1.

INTRODUCCIN
Sin temor a equivocarnos, puede afirmarse que la migraa es la entidad neurolgica con
mayor desarrollo en el captulo de ensayos clnicos en la ltima dcada. Sin duda, este hecho
se ha debido a la reciente aparicin de novedosas alternativas teraputicas en el tratamiento
sintomtico de la migraa, sobre todo el grupo de agonistas serotonrgicos 5-HT
1B/D
, con el
sumatriptn a la cabeza como primer frmaco en cronologa de este grupo
(1)
. La irrupcin de
este grupo farmacolgico no slo ha venido a significar una inestimable mejora en las opciones
de tratamiento antimigraoso, sino que ha supuesto un importante impulso en el desarrollo
metodolgico de los ensayos clnicos en la migraa, el motivo neurolgico ms frecuente de
consulta, tanto para el neurlogo, como para el mdico de Atencin Primaria.
Despus de varias dcadas sin novedades destacadas y, por tanto, hurfanas de ensayos
segn los modernos cnones, la disponibilidad de los agonistas 5-HT
1B/D
antimigraa oblig
al replanteamiento de los ensayos clnicos en este terreno
(2)
. Un terreno, la migraa, en el que
adems el diagnstico clnico es absolutamente subjetivo y dependiente de la capacidad de
expresin del enfermo y de la interpretacin del interrogatorio por parte del profesional mdi-
co.
En medio de este caos, la experiencia inicial con el extenso e histrico desarrollo del suma-
triptn hizo necesaria, pero tambin posible, que el Comit de Ensayos Clnicos de la
International Headache Society (IHS) emanara en 1991 unas recomendaciones generales para
los ensayos clnicos en migraa
(3)
. Estas recomendaciones de la IHS no han de ser tomadas al
pie de la letra como un guin a seguir obligatoriamente ante un ensayo clnico en migraa. Al
ENSAYOS CLNICOS EN MIGRAA
J. Pascual Gmez
Servicio de Neurologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla, Santander.
7
79
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 79
J. Pascual Gmez
80
llamar la atencin sobre los problemas inherentes a cualquier ensayo clnico controlado, su
principal objetivo no ha sido otro que mejorar la calidad de los ensayos clnicos en la migra-
a
(3)
.
Un ensayo clnico controlado en migraa ha de ser considerado como un autntico experi-
mento cientfico en el que se intenta contestar a una cuestin relevante. El interrogante puede
ser demostrar, sin ms, la eficacia de un frmaco o, por ejemplo, explorar el impacto de ese fr-
maco en la calidad de vida del paciente en una entidad como la migraa que la reduce signifi-
cativamente. En este captulo no se revisar la metodologa ms general de los ensayos clnicos
en global (estudios de fases I-IV). El lector interesado en este punto es remitido a revisiones
especficas
(4-7)
.
El tratamiento farmacolgico de la migraa puede dividirse en sintomtico, o tratamiento
agudo de las crisis per se, y tratamiento de fondo o preventivo o profilctico. Por descontado, ambos
aspectos del tratamiento antimigraa requieren diseos de protocolos de ensayos clnicos dife-
renciados y sern desarrollados aqu por separado.
2. ASPECTOS TICOS
Los ensayos controlados en migraa han de llevarse a cabo de acuerdo con la Declaracin
de Helsinki. Los aspectos ticos especficos de los ensayos clnicos en cefalea, que no difieren
en esencia, acaban de ser revisados por la IHS
(8)
.
3. ENSAYOS CLNICOS PARAEL TRATAMIENTO SINTOMTICO DE LAMIGRAA
(3,9)
(TABLAI)
En los ensayos clnicos de tratamiento agudo hay dos aspectos conflictivos que han de tener-
se en cuenta antes de disear el protocolo. Al ser el dolor migraoso un dolor evolutivo, cam-
biante y de resolucin espontnea, surge el problema de la definicin del momento de admi-
nistracin de la medicacin, si precozmente al inicio del ataque o si una vez que el ataque est
complemente desarrollado. Este punto puede ser de importancia crucial en la posterior eva-
luacin de los resultados.
Por otro lado, probablemente menos de un 20% de los migraosos tienen crisis de migra-
a con aura. Aqu habremos de definir tambin el momento de la administracin de la medi-
cacin. Por ejemplo, podemos plantear dar la medicacin durante el aura y estudiar el efecto
que ello tiene sobre la posterior aparicin o no de cefalea.
3.1. Seleccin de pacientes
3.1.1. Criterios diagnsticos
Los pacientes incluidos en un ensayo clnico de migraa han de cumplir estrictamente los
criterios diagnsticos de migraa de la IHS
(10)
(Tabla II). Si bien algunos pacientes son diag-
nosticados, y tratados exitosamente, de migraa en la prctica clnica diaria sin cumplir estric-
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 80
Ensayos clnicos en migraa
81
tamente los citados criterios, en ausencia de tests diagnsticos objetivos es necesaria la rigidez
de criterios diagnsticos en los ensayos clnicos. Hay que recordar que los criterios de la IHS
definen ataques y no pacientes. Algunos tendrn ataques de migraa sin aura, otros ataques
de migraa con aura o a la vez ataques de migraa con y sin aura. Excepto para los ensayos
clnicos especficos de pacientes con migraa con aura, pueden incluirse pacientes con migra-
a con y sin aura en el mismo ensayo clnico, si bien la IHS insiste en que es importante dife-
renciar en los cuadernos de recogida de datos la presencia de aura o no en cada episodio. En
los numerosos ensayos clnicos llevados a cabo desde la publicacin de las recomendaciones
Tabla I Recomendaciones a tener en cuenta en los ensayos clnicos de tratamiento sintomtico de la migraa.
Seleccin de pacientes
Definicin de migraa Usar criterios diagnsticos de la IHS
Otras cefaleas Permitidas si son bien reconocidas y < 6 das/mes > 1 ao
Frecuencia de episodios Entre 1 y 6 al mes
Duracin desde el inicio > 1 ao
Duracin de la observacin 3 meses retrospectiva o 1 mes prospectiva
Edad de inicio < 50 aos
Edad a la inclusin 18 a 65 aos
Sexo Tanto varones como mujeres
Uso de otros frmacos Ver texto
Diseo del estudio
Ciego Utilizar diseos doble-ciego
Placebo Inclusin recomendada
Cruzado/no cruzado Usar ambos diseos (ver texto)
Estratificacin No recomendada
Dosis Margen tan amplio como sea posible
Ruta de administracin Va parenteral en los ensayos iniciales, si es posible
Momento de administracin Ambas, temprana y tarda
Nmero de episodios tratados Cruzados: 1-2 ataques, no cruzados: 2-4 ataques
Medicacin de rescate Permitida despus de 2 horas
Evaluacin de resultados
Diarios Utilizar diarios lo ms sencillos posible
N de ataques resueltos en 2 h Parmetro primario de eficacia
Duracin de los ataques Debe ser recogido
Intensidad del dolor Usar una escala verbal de 4 puntos
Medicacin de rescate Puede utilizarse como parmetro de eficacia
Severidad de los ataques Escala de 4 puntos verbal
Evaluacin de la medicacin Escala de 4 puntos verbal
Presencia de nusea/vmitos Debe recogerse
Anlisis estadstico
Clculo del tamao muestral Utilizar el parmetro de eficacia primario
Intervalos de confianza Muy recomendables
Tomadas de referencias 3 y 9
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 81
J. Pascual Gmez
82
de la IHS, sin embargo, no se han encontrado, en ninguno de ellos, diferencias significativas
de respuesta entre los pacientes de migraa sin aura y aqullos con el diagnstico de migraa
con aura.
3.1.2. Frecuencia de los episodios
En los ensayos de tratamiento sintomtico lo recomendable es incluir pacientes con entre 1
y 6 episodios de dolor al mes. Deben existir al menos 24 horas libres de dolor entre cada ataque,
para permitir la correcta identificacin de los ataques individuales. Si bien estos nmeros son
arbitrarios, incluir pacientes con menos de una crisis al mes en un ensayo clnico de migraa
prolongara excesivamente el estudio, mientras que los pacientes con ms de 6 crisis al mes pro-
bablemente presenten algunos episodios de cefalea de tensin y no de migraa o padezcan cefa-
lea en relacin con abuso de analgsicos.
3.1.3. Cronologa de la migraa
La IHS recomienda que los pacientes incluidos en un ensayo clnico tengan una historia de
migraa de, al menos, un ao de evolucin
(3)
. Parece lgico admitir esta restriccin si tenemos
en cuenta que la migraa es un diagnstico subjetivo y que hay otras cefaleas que, durante un
perodo breve de tiempo, pueden remedar a la migraa.
Lo ideal sera que para estos pacientes hubiera una historia retrospectiva documentada de
migraa de al menos 3 meses. Para ensayos de tratamiento sintomtico no es necesaria la his-
toria prospectiva.
Menos del 3% de los migraosos comienzan con crisis de dolor por encima de los 50 aos.
La recomendacin actual sobre este punto es, por tanto, excluir a aquellos pacientes con crisis
compatibles con migraa con y sin aura de inicio a partir de los 50 aos de edad.
Tabla II Criterios diagnsticos de migraa sin aura
(10)
.
A. Por lo menos haber presentado 5 episodios que cumplan los criterios B-D
B. Ataques de cefalea cuya duracin vara entre 4 y 72 horas (sin tratar o tratados con xito)
C. La cefalea ha de tener, al menos, dos de las siguientes caractersticas:
1. Localizacin unilateral
2. Calidad pulstil
3. Intensidad moderada-grave (inhibe o impide las actividades diarias)
4. Se agrava al subir escaleras o con actividades fsicas de rutina similares
D. Durante todo el ataque de cefalea ha de haber, al menos, uno de los siguientes sntomas
1. Nuseas, vmitos o ambos
2. Fotofobia y fonofobia
E. Se ha de cumplir, al menos, una de las siguientes caractersticas:
1. La historia clnica, las exploraciones fsica y neurolgica no sugieren cefalea secundaria
2. La historia, las exploraciones fsica y neurolgica o ambas, sugieren este trastorno, pero queda
descartado por investigaciones apropiadas
3. Este trastorno est presente, pero los ataques de migraa no aparecen por primera vez en
ntima relacin temporal con dicho trastorno
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 82
Ensayos clnicos en migraa
83
En cuanto a la edad de inclusin de los pacientes, se ha mantenido clsicamente la restric-
cin de no incluir pacientes por debajo de los 18 aos ni por encima de los 65 aos. Para los pri-
meros se requiere un protocolo especfico
(11)
; los segundos estn en mayor riesgo de padecer
enfermedad cerebrovascular u otras entidades que incrementan el riesgo de efectos adversos
con frmacos experimentales.
3.1.4. Sexos
La migraa es ms frecuente en mujeres, que adems consultan ms que los varones. Mujeres
y varones deben ser incluidos en estos ensayos. Es importante que el investigador haga el esfuer-
zo especfico de incluir varones, ya que el predominio femenino suele estar muy exagerado
en estos ensayos.
3.1.5. Utilizacin concomitante de otros frmacos
Las recomendaciones de la IHS desaconsejan cualquier tipo de tratamiento concomitante.
El tratamiento preventivo para la migraa ha de ser retirado con al menos un mes de antela-
cin. Slo admiten contraceptivos orales y frmacos para otras indicaciones, siempre y cuando
no interaccionen con el frmaco objeto de estudio, sean bien tolerados y su dosis se haya man-
tenido estable durante 6 meses.
Otros criterios de exclusin en este punto son: pacientes con abuso de medicacin sinto-
mtica (10 o ms das al mes), pacientes que abusen de alcohol u otros frmacos, pacientes alr-
gicos a medicaciones del mismo grupo farmacolgico, pacientes que hayan tomado medicacin
antidepresiva o antipsictica los tres meses previos a la inclusin en el estudio y mujeres sexual-
mente activas y en edad frtil que no practiquen contracepcin.
El principal problema en este punto no es otro que la medicacin preventiva. Si bien las reco-
mendaciones de la IHS no la autorizan, en los ltimos aos la tendencia general ha sido la de
ir permitiendo el empleo de medicacin preventiva a partir de la fase IIb, siempre y cuando no
exista interaccin farmacolgica con el tratamiento sintomtico objeto de estudio. Hay varias
razones que hacen aconsejable esta permisividad en determinadas situaciones. La primera es
tica: parece poco justificada la retirada de un tratamiento preventivo durante un perodo de
tiempo relativamente largo para, muchas veces, tratar un episodio lgico y a veces con place-
bo. Por otro lado, en ningn momento se ha demostrado, ms bien todo lo contrario, diferen-
cias de respuesta en estos ensayos entre las crisis de migraa en pacientes con y sin tratamien-
to preventivo. Hay otra razn prctica para mantener el tratamiento preventivo cual es inten-
tar que el ensayo clnico refleje, en lo posible, las situaciones clnicas que se vivirn en la vida
real cuando muchos de los pacientes que utilizan tratamiento agudo estarn siendo tratados
tambin con medicacin preventiva.
3.1.6. Diseo general de los ensayos
3.1.6.1. Aleatorizacin y placebo. Como norma general los ensayos controlados de tratamien-
to agudo han de ser doble ciego. Dejando aparte determinados ensayos piloto, estos frmacos
slo podrn ser evaluados adecuadamente en estudios aleatorizados, doble ciego. Segn ha
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 83
J. Pascual Gmez
84
venido a corroborar la experiencia acumulada con este tipo de ensayos, y a pesar de las posi-
bles implicaciones ticas, la inclusin de un brazo de placebo en estos ensayos es obligatoria
cuando: a) queremos evaluar el efecto antimigraa de un determinado frmaco, y b) cuando
dos frmacos presumiblemente activos y eficaces van a ser comparados entre s. Siguiendo las
recomendaciones de la IHS no sera obligatorio incluir un brazo de placebo cuando compare-
mos entre s dos frmacos que ya sabemos son eficaces en el tratamiento agudo de la migraa.
El efecto placebo en el tratamiento agudo de la migraa oscila entre el 15 y el 70%, de ah que
el primer paso en la evaluacin de cualquier frmaco es su comparacin frente al placebo. La
experiencia ha demostrado que el porcentaje del efecto placebo aumenta si el brazo de placebo
es minoritario en el ensayo, al incrementarse las expectativas de alivio de los tratamientos, no
slo por parte del paciente, sino tambin por parte del mdico participante en el ensayo. De esto
se deduce la necesidad de incluir un brazo con placebo lo suficientemente amplio como para
evitar este fenmeno.
En cuanto al tipo de ensayo, en general, tanto los diseos cruzados, como los no-cruza-
dos o paralelos pueden ser utilizados. Slo en aquellos ensayos en los que existan tres bra-
zos, con placebo y dos frmacos sera ms recomendable utilizar un diseo cruzado. No es nece-
saria en ningn caso la estratificacin en este tipo de ensayos.
3.1.6.2. Dosis, va y momento de administracin. En lo referente a la dosis a testar de un deter-
minado frmaco, lo ideal sera estudiar el mayor margen de dosis posible y en varios ensayos.
Aunque lo ideal sera establecer estas dosis a partir de estudios piloto que definieran los nive-
les plasmticos teraputicos para cada frmaco, puede afirmarse que la informacin en lo
concerniente a la relacin dosis-efecto no existe para los frmacos antimigraa.
Sin perjuicio de explorar posteriormente otras vas, la va de administracin recomendable
para testar inicialmente la posible eficacia de un frmaco es la parenteral. Hay que tener en cuen-
ta que durante una crisis de migraa la absorcin de cualquier frmaco se ve interferida por los
trastornos gastrointestinales ligados a las crisis de migraa, como nuseas y vmitos. En cuan-
to al momento de administracin de estos frmacos en el seno de una crisis de migraa, es reco-
mendable estudiar el efecto de los mismos, tanto al inicio del episodio, como cuando ste est
en su acm. Si bien muchos pacientes pueden identificar desde el principio de la crisis los epi-
sodios de migraa graves, en otros pacientes esto no es as.
3.1.6.3. Nmero de episodios a tratar y medicacin de rescate. Aunque lo ideal sera tratar un buen
nmero de episodios con un mismo frmaco, esto no suele ser posible en los ensayos contro-
lados, en los que se acepta que el paciente trate uno de dos ataques si el ensayo es cruzado y
entre dos y cuatro en los ensayos paralelos. Intentar tratar un mayor nmero de ataques, por
un lado, prolongara tediosamente el ensayo clnico y, por otro, obligara a administrar excesi-
vamente el placebo.
La medicacin de rescate ha de ser permitida transcurridas dos horas de la administracin
de la medicacin objeto de estudio. Se ha de tener especial cuidado en no recomendar como
medicacin de rescate medicaciones del mismo grupo farmacolgico o que puedan interac-
cionar con el frmaco objeto de estudio. Una vez administrada la medicacin de rescate, el
tratamiento ha de ser evaluado como un fracaso.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 84
Ensayos clnicos en migraa
85
3.2. Evaluacin de los resultados
3.2.1. Nmero de crisis resueltas en 2 horas
El parmetro clave de eficacia ha de ser el nmero de episodios resueltos las dos horas sub-
siguientes a la administracin de la medicacin objeto de estudio, siempre y cuando el pacien-
te no haya tomado medicacin de rescate. La evaluacin de la eficacia tras perodos ms largos
de tiempo, por ejemplo, no parece sea adecuado, ni desde el punto de vista tico, ni desde el
punto de vista prctico. Para la evaluacin de frmacos en administracin parenteral pueden
utilizarse perodos ms cortos, por ejemplo de una hora.
El criterio de resolucin de una crisis es actualmente objeto de una viva discusin. La inten-
sidad del dolor ha de establecerse segn una escala subjetiva: 0 = sin dolor; 1 = dolor leve
(no interfiere con las tareas habituales); 2 = dolor moderado (interfiere, pero no impide las tare-
as habituales); y 3 = grave (impide las tareas habituales, obligando a guardar reposo). Se
considera alivio del dolor (criterio denominado Glaxo, al ser utilizado en los ensayos pio-
neros con sumatriptn) al paso de dolor grave o moderado a leve o sin dolor. La IHS, sin embar-
go, recomienda actualmente utilizar como criterio el paso de dolor grave o moderado a sin
dolor (pain free). Ambos criterios ofrecen informacin complementaria y deben ser recogi-
dos en los estudios al uso
(12)
. La tendencia ms actual es la de expresar los parmetros de efi-
cacia, alivio o pain free una vez descontado el porcentaje de respuesta al placebo (ganancia
teraputica).
3.2.2. Duracin de los episodios
La duracin de los episodios es un parmetro influenciable por muchas variables, por ejem-
plo, por la toma de medicacin de rescate, y no puede ser recomendado como criterio funda-
mental de eficacia. En todo caso, el paciente ha de recoger en el diario de migraa la hora de
inicio del ataque, el momento exacto en el que tom la medicacin objeto del estudio, y aquel
en el que desapareci el dolor y las manifestaciones asociadas a la crisis de migraa.
3.2.3. Medicacin de rescate
La medicacin de rescate ha de ser permitida 2 horas despus de la medicacin del estudio.
La toma o no de medicacin de rescate se correlaciona bien con la eficacia de estos frmacos,
por lo que siempre ha de ser incluido en su evaluacin.
3.2.4. Presencia de sntomas asociados
La presencia de nuseas o vmitos ha de ser asesorada al menos hasta 2 horas despus de
la administracin de la medicacin del ensayo. Hay que tener en cuenta que ser difcil la dife-
renciacin entre nusea-vmitos como sntoma asociado a la crisis de migraa de nusea-vmi-
tos como efecto adverso de la medicacin objeto de estudio.
Otros sntomas asociados fcilmente evaluables por su frecuencia son la sonofobia y la foto-
bobia, que han de ser recogidos al menos hasta 2 horas despus de la administracin de la medi-
cacin del estudio
(13)
.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 85
J. Pascual Gmez
86
3.2.5. Evaluacin global de la medicacin
En la evaluacin de este criterio es recomendable emplear una escala verbal simple que vaya
desde sin efecto a efecto excelente. Es un criterio til al ofrecer una visin subjetiva global de la
relacin eficacia/efectos adversos. Es especialmente recomendable en los ensayos finales de efi-
cacia y tolerancia a largo plazo.
4. ENSAYOS CLNICOS DE TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAMIGRAA
(3,14)
(TABLAIII)
4.1. Seleccin de pacientes
4.1.1. Criterios diagnsticos
Los pacientes han de cumplir los criterios de migraa enunciados por la IHS
(10)
. Las consi-
deraciones aqu seran las mismas que para los ensayos de tratamiento sintomtico. La presencia
de otras cefaleas (interval headaches) se permite siempre y cuando sean bien diferenciadas
de las crisis de migraa por el enfermo.
4.1.2. Frecuencia de los episodios
La frecuencia de los episodios recomendable ha de estar comprendida entre 2 y 6 al mes.
Deben exigirse 24 horas sin dolor entre cada episodio de migraa. La frecuencia mxima de las
interval headaches no debe ser superior a 6 crisis al mes.
4.1.3. Cronologa de las crisis
De cara a evitar posibles errores diagnsticos, la historia de migraa ha de remontarse a ms
de un ao atrs. Debera exigirse tambin, previamente a la inclusin de un paciente en un estu-
dio de tratamiento preventivo, un seguimiento prospectivo de al menos 3 meses y un segui-
miento previo a la inclusin, de un mnimo de un mes que venga a confirmar la frecuencia de
los episodios. Adems, y como ya se ha comentado para los ensayos de tratamiento sintom-
tico, la edad de inicio de la migraa ha de estar por debajo de los 50 aos de edad, no siendo
recomendable incluir a los pacientes en estos ensayos si la edad del enfermo es superior a los
65 aos.
4.1.4. Frmacos concomitantes
En los ensayos iniciales de eficacia/seguridad no debera permitirse ningn tipo de medi-
cacin concomitante. En ensayos posteriores se podran autorizar frmacos, tales como anti-
conceptivos orales u otros, siempre y cuando el paciente los haya tomado ms de 6 meses y sin
efectos adversos.
Otras medicaciones preventivas antimigraa han de ser retiradas 3 meses antes del inicio
del ensayo. Si bien cualquier medicacin sintomtica est permitida, deben excluirse aquellos
enfermos que abusen de estos frmacos, alcohol o cualquier psicofrmaco.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 86
Ensayos clnicos en migraa
87
4.2. Diseo del ensayo
4.2.1. I nclusin de placebo
El carcter caprichoso y subjetivo de la migraa y el elevado efecto placebo invalidan, como
norma general, los ensayos abiertos o simple-ciego en la evaluacin de la profilaxis de la migra-
Tabla III Recomendaciones a tener en cuenta en los ensayos clnicos de tratamiento preventivo de la migraa.
Seleccin de pacientes
Definicin de migraa Usar criterios diagnsticos de la IHS
Otras cefaleas Permitidas si son bien reconocidas y < 6 das mes
Frecuencia de episodios Entre 2 y 6 al mes
Duracin desde el inicio > 1 ao
Duracin de la observacin 3 meses retrospectiva o 1 mes prospectiva
Edad de inicio < 50 aos
Edad a la inclusin 18 a 65 aos
Sexo Tanto varones como mujeres
Uso de otros frmacos Ver texto
Diseo del estudio
Ciego Utilizar diseos doble-ciego
Placebo Inclusin recomendada, ver texto
Cruzado/no cruzado Usar ambos diseos (ver texto)
Aleatorizacin Aleatorizar en pequeos bloques
Estratificacin Por nmero de ataques en situacin basal
Registro basal Prospectivo durante 1 mes
Duracin del tratamiento Al menos 3 meses
Dosis Margen tan amplio como sea posible
Medicacin sintomtica Mantener la habitual previa al estudio
Visitas de control Cada 4 semanas
Evaluacin de resultados
Diarios Uso recomendado
Frecuencia Parmetro primario de eficacia
N de das con migraa Parmetro auxiliar de eficacia
Duracin de ataques Debe ser recogido
Intensidad del dolor Usar una escala verbal de 4 puntos
ndices de cefalea No recomendados
Medicacin sintomtica Debera recogerse
Severidad de los ataques Escala de 4 puntos verbal
Respuesta a la medicacin 50% de reduccin de frecuencia
Preferencias del paciente No recomendado
Anlisis estadstico
Clculo del tamao muestral Utilizar el parmetro de eficacia primario (frecuencia de crisis)
Intervalos de confianza Muy recomendables
Tomadas de referencias 3 y 14
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 87
J. Pascual Gmez
88
a. En la evaluacin inicial de aquellos frmacos completamente nuevos y digseados especfi-
camente para la prevencin de la migraa, pueden ser aceptables ensayos abiertos exploratorios.
Los ensayos doble-ciego han de ser como regla general frente a placebo. La comparacin
entre un frmaco que ya ha demostrado eficacia sobre placebo y los frmacos preventivos al
uso presenta problemas, de hecho la inmensa mayora de estos ensayos no han ofrecido dife-
rencias. Sin embargo, si los resultados de estos ensayos se analizan crticamente, salta a la vista,
que el nmero de pacientes incluidos en estos ensayos comparativos suele ser claramente insu-
ficiente
(15,16)
. Otro factor importante en estos ensayos comparativos es que la eficacia de ambos
frmacos, puede ser debida simplemente a la evolucin espontnea de la migraa y no al
efecto preventivo. Es necesaria tambin en estos ensayos, por tanto, la inclusin de un brazo
placebo. La tasa de respuesta al placebo en estos ensayos suele oscilar entre un 20 y un 40%
(15,16)
.
4.2.2. Diseo de los grupos de tratamiento
En las citadas recomendaciones de la IHS no hubo consenso sobre la idoneidad en estos ensa-
yos del diseo cruzado o no cruzado
(3,14)
. La ventajas de los ensayos con grupos cruzados es que
son aproximadamente 8 veces ms potentes que los no cruzados y que necesitan un nmero
menor de enfermos por estudio. Los inconvenientes de este tipo de estudios son, sin embargo,
importantes. Los estudios cruzados llevan implcita la posibilidad de un efecto carryover,
la necesidad de un largo perodo de tratamiento (prolongado todava ms por la necesidad de
perodos de lavado) causa frecuente de abandonos, y la frecuente prdida del ciego en el estu-
dio al aparecer ms frecuentemente efectos adversos. Por tanto, aunque el diseo cruzado es el
ms apropiado para estos estudios, presenta importantes inconvenientes de ndole prctico. El
diseo de los grupos en s suele ser complejo
(17,18)
.
En cuanto al tamao de los grupos, para los ensayos con dos brazos (placebo y frmaco a
estudiar) ha de ser relativamente pequeo. El tamao de los ensayos con tres brazos (compa-
racin entre dos frmacos activos versus placebo) es ms complicado de calcular
(19)
. Adiferen-
cia de los ensayos sintomticos, en los de tratamiento preventivo s es recomendable estratifi-
car a los pacientes en grupos de tratamiento segn el nmero de episodios de migraa cada
mes, por ejemplo, > 3 ataques cada mes y < 3 ataques cada mes. La estratificacin no es nece-
saria en los ensayos con diseo cruzado.
4.2.3. Duracin del tratamiento y perodos de lavado
Los perodos de tratamiento deben prolongarse por un mnimo de 3 meses. Hay que tener
en cuenta que el efecto de estos frmacos se establece de forma gradual (entre 2 y seis semanas),
de ah que sean necesarios perodos de observacin de tres meses o incluso algo ms largos, 4
o 5 meses, si los frmacos tienen una vida media prolongada
(20)
. En opinin de este autor, sin
embargo, la evaluacin de la eficacia de estos frmacos ms all de este perodo de tiempo no
constituye una medida del todo fiable, dado que la migraa es una entidad sumamente capri-
chosa en la frecuencia e intensidad de los episodios.
Dado el efecto progresivo y acumulativo de estos frmacos, en los estudios con diseo
cruzado la duracin recomendada para el perodo de lavado es de un mes. En todo caso, este
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 88
Ensayos clnicos en migraa
89
perodo debe exceder el tiempo requerido para eliminar, tanto la totalidad del frmaco, como
sus efectos, lo cual suele ser imposible de conocer.
4.2.4. Eleccin de la dosis
Lo ideal sera explorar el rango de dosis ms amplio que sea posible y en ensayos clnicos
diferentes. La eleccin de la dosis de estos frmacos es un punto crucial. Esta decisin suele
basarse en los datos de farmacocintica y farmacodinamia de los ensayos de fases iniciales y de
la presumible incidencia y severidad de los efectos adversos de un frmaco que habr de tomar-
se un mnimo de tres meses. Todo ello hace que las dosis exploradas suelan ser subptimas.
Otro punto de especial importancia en lo referente a las dosis es la eleccin de las mismas
en los ensayos clnicos comparativos. En este sentido no hay establecida relacin alguna
dosis/efecto para estos frmacos, por lo que la eleccin de la dosis en ensayos comparativos
depende del anlisis juicioso de la experiencia clnica previa.
4.2.5. Tratamiento sintomtico
En general, lo recomendable sera permitir que el paciente siguiera con su tratamiento sin-
tomtico habitual, si bien no debieran permitirse cambios en el mismo durante el ensayo. Si el
tratamiento sintomtico habitual no es eficaz puede y debe modificarse antes del inicio de estu-
dio.
4.3. Evaluacin de los resultados
La evaluacin de los resultados debe basarse en la informacin recogida en un diario de cefa-
leas, en el que deben de especificarse claramente los parmetros que consideraremos a conti-
nuacin. Idealmente el diario no ha de incluir otros parmetros, que complicaran innecesa-
riamente la recogida de datos.
4.3.1. Frecuencia de los episodios
La frecuencia de los episodios durante 4 semanas constituye el principal parmetro de efi-
cacia a tener en cuenta. El nmero de crisis ha de ser recogido independientemente de su dura-
cin. Para considerar que una crisis de migraa es diferente a la anterior han de haber trans-
currido al menos 24 horas. La frecuencia de las cefaleas distintas a las migraosas (interval
headaches) ha de ser, asimismo, recogida.
Al ser el principal parmetro de eficacia, la respuesta a un frmaco en funcin de la fre-
cuencia ha de ser establecida. Se considerar que el paciente ha respondido al tratamiento
preventivo cuando la frecuencia haya disminuido ms de un 50% en comparacin con el per-
odo basal.
4.3.2. Nmero de das con migraa
Es un parmetro de eficacia alternativo al de frecuencia y duracin de los episodios. Su ven-
taja principal es su simplicidad. Al menos en la fase inicial de evaluacin de un frmaco, sin
embargo, la frecuencia propiamente dicha es preferible a este parmetro.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 89
J. Pascual Gmez
90
4.3.3. I ntensidad de los episodios
Para evaluar este punto se debe emplear la misma escala verbal de 0 a 3 ya comentada en el
punto 3.2.1. para los ensayos de tratamiento sintomtico. En los ensayos de tratamiento pre-
ventivo la evaluacin subjetiva de la intensidad de los episodios es compleja, dado que el pacien-
te la ha de consignar con un nico valor, cuando la intensidad de los episodios vara en el tiem-
po. Adems, la intensidad de los episodios puede verse interferida por el tratamiento sinto-
mtico administrado. Todo esto hace que la intensidad de los episodios no pueda considerar-
se como un parmetro de eficacia tan potente como lo es la frecuencia.
4.3.4. Duracin en horas
Los pacientes han de recoger en el diario el momento de inicio y terminacin de las crisis
de dolor. Este parmetro tiene una importancia muy secundaria en la evaluacin de la eficacia
de cualquier tratamiento preventivo. Por un lado, la duracin de los episodios se ve modifica-
da por el tratamiento sintomtico. Por otro, es difcil de recoger en muchas ocasiones, por ejem-
plo, si el paciente se ha dormido durante un episodio.
4.3.5. ndices de cefalea
Los ndices de cefalea han sido ampliamente empleados en la evaluacin de la eficacia de
estos frmacos. Los ndices utilizan frecuencia x intensidad o frecuencia x intensidad x dura-
cin. Tanto la intensidad como la duracin presentan, como acabamos de revisar, problemas
considerables para ser considerados como parmetros fiables de eficacia. La IHS no recomien-
da, por ello, la utilizacin de estos ndices en este tipo de ensayos clnicos
(3)
.
4.3.6. Consumo de frmacos sintomticos
En referencia a este parmetro deben recogerse en el diario durante 4 semanas: 1) el nme-
ro de crisis tratadas con medicacin sintomtica, y 2) el nmero de comprimidos u otras for-
mulaciones.
Dado que no puede, por razones ticas ni prcticas, estandarizarse en estos ensayos la medi-
cacin sintomtica, este parmetro ha de ser considerado como un parmetro de eficacia a tener
en cuenta pero de segundo orden, al no permitir las comparaciones fiables entre pacientes.
4.3.7. Anlisis de la calidad de vida
El anlisis de los cambios inducidos por una intervencin teraputica en la calidad de vida
del paciente, ha sido empleado como medida de eficacia en un buen nmero de patologas. Las
recomendaciones de la IHS no consideran este parmetro en la evaluacin de estos ensayos
(3)
.
Sin embargo, en los ltimos aos el anlisis de la calidad de vida ha desembarcado con fuerza
en la evaluacin de los ensayos clnicos en migraa
(21)
. Se han diseado incluso cuestionarios
especficos para la medicin de parmetros de calidad de vida (cuestionarios de calidad de
vida de migraa de 24 horas) en ensayos de tratamiento sintomtico
(22,23)
. En nuestra opi-
nin, sin embargo, estos cuestionarios, relativamente complejos de rellenar y muy subjetivos,
no aaden informacin relevante a la que se obtiene con los parmetros recogidos en el diario
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 90
Ensayos clnicos en migraa
91
de cefaleas. El principal obstculo en la evaluacin de este parmetro en estos ensayos, estriba
en lo difcil que es encontrar cambios medibles en calidad de vida en perodos tan cortos de
tiempo, como puede ser tratar una crisis de migraa. La migraa, sin embargo, disminuye de
forma relevante la calidad de vida de la gente que la padece
(24)
, y parece obvio que los ensayos
de tratamiento preventivo son los ideales para observar posibles cambios en la calidad de vida
inducidos por un frmaco. Los cuestionarios de calidad de vida incluyen, en general, las siguien-
tes categoras: 1) estado fsico y capacidades funcionales; 2) estado psicolgico y de bienestar,
3) interacciones sociales; y 4) estatus y factores econmicos
(25)
.
Existen dos grandes tipos de instrumentos de medicin de calidad de vida. Los instru-
mentos genricos estn diseados para testar la calidad de vida en global y son aplicables a una
gran variedad de poblaciones y a todo tipo de patologas. De los instrumentos genricos des-
tacaremos, sobre todo el denominado SF-36, al ser el instrumento de calidad de vida ms uti-
lizado y perfectamente aplicable a los ensayos de tratamiento preventivo antimigraa
(26)
.
El SF-36 es sencillo de contestar, se encuentra validada la versin castellana
(27)
y consta de
36 cuestiones que exploran 3 grandes dominios de calidad de vida con 10 tems de calidad de
vida. Cada uno de estos tems tiene una puntuacin terica mxima de 100. Los 3 grandes domi-
nios del SF-36 son: estado funcional (funcin fsica 10 cuestiones-, limitaciones por problemas
fsicos 4 cuestiones-, actividad emocional 3 cuestiones- y actividad social 2 cuestiones),
bienestar (salud mental 5 cuestiones-, vitalidad 4 cuestiones- y dolor corporal 2 cuestio-
nes-) y salud global (percepciones de salud 6 cuestiones-). Cuando se han comparado los resul-
tados con este test de los pacientes con migraa con sujetos control subjetivamente sanos, se
han encontrado siempre diferencias significativas en todos los dominios del cuestionario, tanto
en estudios de base poblacional
(28)
o poblacin restringida
(29,30)
, como en las series clnicas
(31)
. Los
tems del test ms afectados por la migraa son los de dolor corporal, funcin fsica, funcin
social y limitaciones por problemas fsicos. Incluso cuando se ajustan los resultados de los estu-
dios en funcin de la comorbilidad, particularmente por la depresin, las diferencias con la
poblacin control siguen siendo significativas
(28,31)
. Una de las ventajas de este instrumento es
que permite comparar la influencia en la calidad de vida condicionada por las diversas enfer-
medades. Por poner un ejemplo, un estudio reciente del Grupo de Estudio de Cefaleas de la
Sociedad Espaola de Neurologa ha revelado que la calidad de vida del paciente migraoso
que acude a las consultas de neurologa, es similar a la del paciente diabtico de edad y sexo
comparables
(24)
.
Los instrumentos de medicin de calidad de vida especficos miden la calidad de vida en
un determinado segmento de la poblacin o una determinada patologa. Recientemente se ha
validado internacionalmente un cuestionario especfico de calidad de vida diseado para la
migraa. Este cuestionario, conocido con las siglas del MSQL (migraine specific quality of life
questionnaire), ha de ser considerado como complementario de cuestionarios ms genricos
como el SF-36
(32)
.
Estos cuestionarios estn concebidos para ser autoadministrados por parte del paciente, por
lo que hemos de evitar que un observador externo o nosotros mismos colabore en su cumpli-
mentacin. La calidad de vida es un parmetro a evaluar longitudinalmente, de ah que ya
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 91
J. Pascual Gmez
92
hemos comentado que su medicin puntual tenga una importancia casi anecdtica. En los ensa-
yos de tratamiento preventivo han de establecerse mediciones prefijadas y reiteradas de cali-
dad de vida, por ejemplo, cada 4 semanas. Hay que evitar, en lo posible, autoadministrar estos
cuestionarios inmediatamente tras una crisis incapacitante de migraa, lo cual puede sesgar los
resultados.
4.3.8. Anlisis estadstico
El modo de calcular el tamao muestral necesario en funcin de la frecuencia de los episo-
dios para los ensayos preventivos, cruzados o no, ha sido ya publicado
(19)
. Estos anlisis han
permitido concluir que el diseo cruzado es 8 veces ms potente que el de grupos paralelos para
la deteccin de eficacia. Las comparaciones entre los diferentes grupos (frmacos, placebo) han
de hacerse tomando como referencia, tanto el perodo de tratamiento, como el perodo basal
(3)
.
En todos los anlisis comparativos de resultados han de incluirse los intervalos de con-
fianza
(33)
. Es inaceptable cualquier afirmacin de eficacia o comparabilidad de un frmaco sin
ofrecer los intervalos de confianza.
BIBLIOGRAFA
1. Pascual J. Sumatriptn. Neurologa 1994; 8: 352-357.
2. Pilgrim AJ. Lessons learned from the clinical development of sumatriptan. En: Olesen J, Tfelt-Hansen (ed.).
Headache treatment: trial methodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 119-124.
3. International Headache Society Committe on Clinical Trials in Migraine. Guidelines for controlled trials in migrai-
ne. First edition. Cephalalgia 1991; 11: 1-12.
4. Goods CS. The principles and practice of clinical trials. Churchill Livingstone, Edinburgh 1976.
5. Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. John Wiley & Sons, New York 1983.
6. Spilker B. Guide to clinical studies and developing protocols. Raven Press, New York 1984.
7. Meinert CL. Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, New York 1986.
8. Etnical isues in headache research and management: report and recommendations of the etnics subcommittee
of the International Headache Society. Cephalalgia 1988; 18: 505-529.
9. Steiner TJ. Ethical aspects of headache treatment trials. En: Olesen J, Tfelt-Hansen (ed.). Headache treatment:
trial methodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 71-78.
10. Tfelt-Hansen P. Methodology of treatment trials for acute migraine attacks. En: Olesen J, Tfelt-Hansen (ed.).
Headache treatment: trial methodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 111-118.
11. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic crite-
ria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia 1985; 8 (Suppl. 7) 1-96.
12. Hockaday JM. Problems in childhood migraine. Neuroepidemiology 1987; 6: 234-238.
13. Tfelt-Hansen P. Complete relief (IHS criterion) or no or mild pain (Glaxo criterion)? Estimation of relative power
in placebo-controlled clinical trials of sumatriptan. En: Olesen J, Tfelt-Hansen (ed.). Headache treatment: trial met-
hodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 157-160.
14. Llewelyn JG, Findley LJ, Gross MLP. Migraine symptoms: which cause the most distress? En: Olesen J, Tfelt-
Hansen (ed.). Headache treatment: trial methodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 153-156.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 92
Ensayos clnicos en migraa
93
15. Massiou H, Tzourio C, Bousser MG. Methodology of treatment trials for migraine prophylaxis. En: Olesen J,
Tfelt-Hansen (ed.). Headache treatment: trial methodology and new drugs. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 125-
134.
16. Tfelt-Hansen P. Efficacy of beta-blockers in migraine. A critical review. Cephalalgia 1986; 6 (Suppl. 5): 15-24.
17. Olesen J. The role of calcium entry blockers in the prophylaxis of migraine. Eur Neurol 1986; 25: (Suppl. 1): 72-
79.
18. Olesen J, Krabbe AE, Tfelt-Hansen P. Methodological aspects of prophylactic drug trials in migraine. Cephalalgia
1981; 1: 127-141.
19. Lewis JA. Migraine trials: crossover or parallel group. Neuroepidemiology 1987; 6: 198-208.
20. Tfelt-Hansen P, Nielsen SL. Patient numbers needed in prophylactic migraine trials. Neuroepidemiology 1987; 6:
214-219.
21. Sorensen P, Hansen K, Olesen J. A placebo-controlled, double-blind, crossover trial of flunarizine in common
migraine. Cephalalgia 1986; 6: 7-14.
22. Dahlf CGH. Health-realted quality of life under six months treatment of migraine an open clinic- based lon-
gitudinal study. Cephalalgia 1995; 15: 414-422.
23. Hartmaier SL, Santanello NC, Epstein RS, Silberstein SD. Development of a brief 24-hour migraine specific qua-
lity of life questionnaire. Headache 1995; 35: 320-329.
24. Santanello NC, Hartmaier SL, Epstein RS, Silberstein SD. Validation of a new quality of life questionnaire for
acute migraine headache. Headache 1995; 35: 330-337.
25. Lanez JM, Pascual J, Leira R y cols. Quality of life and migraine: a multicenter spanish study. Headache 1998; 38:
389.
26. Schipper H, Clinch J, Powell V. Definitions and conceptual issues. En: Spilker B (ed.). Quality of life assessments
in clinical trials. Raven Press, New York 1990: 11-24.
27. Ware JE, Sherbourne CD. The MOS 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). Conceptual framework and item
selection. Med Care 1992; 30: 473-483.
28. Alonso J, Prieto L, Ant JM. La versin espaola del SF-36 Health Survey (Cuestionario de Salud SF-36): un ins-
trumento para la medida de los resultados clnicos. Med Clin 1995; 104: 771-776.
29. Essink-Boot ML, van Royen L, Krabbe P, Bonsell GJ, Rutten FFH. The impact of migraine on health status. Headache
1995; 35: 200-206.
30. Michel P, Dartigues JF, Lindoulsi A, Henry P. Loss of productivity and quality of life in migraine sufferers among
french workers: results from the GAZEL cohort. Headache 1997; 38: 427-435.
31. Durham CF, Alden KR, Dalton JA y cols. Quality of life and productivity in nurses reporting migraine. Headache
1998; 38: 427-435.
32. Osterhaus JT, Trowsend RJ, Gandeck B, Ware JE. Measuring functional status and well-being of patients with
migraine headache. Headache 1994; 34: 337-343.
33. Jhingran P, Osterhaus JT, Miller DW, Lee JT, Kircdoerfer L. Development and validation of migraine-specific
quality of life questionnaire. Headache 1998; 38: 295-302.
34. Gardner MJ, Altman DG. Confidence intervals rather than P values: estimation rather than hypothesis testing.
Br Med J 1986; 292: 746-750.
Interiores 23/9/03 10:03 Pgina 93