Universidade Estadual de Cincias da Sade de Alagoas UNCISAL

TTULO

Avaliao da Influncia de alteraes induzidas por procinticos e
antidiarricos na motilidade e no trnsito gastrintestinal empregando a
Biosusceptometria AC e Eletrogastrografia

BOLSISTA
Jhony Willams Gusmo do Nascimento
Data de Ingresso como Bolsista: 06 de Agosto de 2012
Processo: 123709/2012-1
ORIENTADORA
Luciana Aparecida Cor
TITULO DO PROJETO DE PESQUISA DO ORIENTADOR
Tcnicas biomagnticas: novas abordagens para investigao das
interrelaes entre a motilidade gastrintestinal, parmetros biofarmacuticos e
clnicos
Convnio: 746398/2010 CNPq/FAPEAL
Nmero do processo: 20110714-006-0018-0003
Programa: Programa de Apoio a Ncleos Emergentes - PRONEM - Edital
01/2011


CURSO: Medicina
PERODO: 8




RESUMO
Introduo: A motilidade do trato gastrintestinal (TGI) complexa e dependente
de uma srie de fatores. Doenas que afetam a funo motora do TGI ou a co-
administrao de medicamentos podem influenciar o transporte e a absoro e
a biodisponibilidade de frmacos administrados pela via oral.
Objetivo: O objetivo desse trabalho foi empregar a biosusceptometria AC (BAC)
e a eletrogastrografia (EGG) para avaliar a motilidade e o trnsito
gastrintestinal em indivduos saudveis bem como as alteraes induzidas pela
administrao de procintico e de antidiarrico nesses parmetros.
Mtodos: O protocolo foi aprovado pelo comit de tica local. A BAC e o EGG
foram utilizados para avaliar a motilidade do TGI de 12 voluntrios hgidos, no
perodo ps-prandial e aps administrao de procintico e antidiarreico.
Foram quantificadas a frequencia de contrao em cada fase do estudo, bem
como os parmetros referentes ao trnsito gastrintestinal. Os resultados foram
comparados entre as fases do estudo empregando ANOVA e as diferenas
foram consideradas significativas para p < 0,05.
Resultados: A frequncia de contrao gstrica mdia foi significativamente
diferente entre as fases do estudo (p < 0,001), sendo: 3,45 0,95 cpm na fase
controle, 4,30 0,10 cpm (procintico) e 1,22 1,07 cpm (antidiarreico). Aps
a administrao de antidiarreico, observou-se que, embora o esvaziamento
gstrico tenha sido mais acelerado, o trnsito no intestino delgado e a chegada
ao clon foram mais lentos, comparando-se com o controle (p = 0,001).
Concluses: Com a BAC foi possvel monitorar o esvaziamento e o trnsito
gastrintestinal de partculas magnticas administradas a voluntrios. A
administrao de procintico no influenciou significativamente os parmetros
referentes ao trnsito e a loperamida teve efeito acentuado no tempo de
chegada ao clon.

Palavras-chave: Esvaziamento Gstrico, Biomagnetismo, Procinticos,
Antidiarreicos.


INTRODUO

Nas ltimas dcadas, os estudos sobre a motilidade do trato
gastrintestinal (TGI) foram intensificados em decorrncia da elevada
prevalncia de indivduos com sintomas atribuveis s anormalidades dessa
funo digestiva. Merece ateno, ainda, o fato de que portadores de vrias
doenas sistmicas ou que esto sob terapia medicamentosa contnua,
apresentam queixas digestivas de fisiopatologia mal conhecida. Ademais,
existem diversas classes de doenas consideradas funcionais, para as quais a
explorao extensiva por meio dos recursos diagnsticos convencionais
nenhuma causa revela.
A motilidade do TGI complexa, dependente de uma atividade
interligada entre o sistema nervoso entrico, a musculatura do tubo digestrio e
o contato do alimento com a mucosa. A motilidade varia de um segmento
digestivo para outro, e, conforme as circunstncias, em um mesmo segmento
em diferentes momentos e est relacionada com as fases digestivas pr ou
ps-prandial. Essa variedade de padres possibilitada por um conjunto
intrincado de mecanismos de regulao que envolvem elementos neurais,
humorais, imunes e luminais
1,2
.
Alm disso, uma variedade de doenas que afetam a funo motora do
TGI ou, ainda, a co-administrao de medicamentos pode influenciar o
transporte e a absoro e, tambm, a biodisponibilidade de frmacos
administrados pela via oral
3,4
. No que se refere co-administrao de
medicamentos, importante destacar o papel que essa prtica tem no
tratamento crnico a que muitos pacientes so submetidos.
Procinticos so agentes que estimulam a atividade contrtil da
musculatura lisa gastrintestinal, aumentando a propulso e,
consequentemente, promovendo o deslocamento aboral do contedo luminal.
So considerados frmacos de escolha para tratamento de disfunes motoras
do TGI superior, principalmente aquelas associadas doena do refluxo
gastroesofgico, dispepsia funcional, gastroparesia diabtica e preveno de
nusea e vmito
5,6
.


Em contrapartida, existem condies em que a inibio da atividade
motora do TGI uma abordagem teraputica necessria, principalmente em
certos casos de diarria aguda ou crnica. Nesses casos, a administrao de
agentes constipantes ou antidiarricos tem como objetivos retardar o trnsito
intestinal e diminuir o contedo hdrico, funes mediada pela estimulao de
receptores opioidrgicos presentes no intestino
7
.
Avaliar a funo motora do TGI bem como suas alteraes, decorrentes
de doenas ou da administrao de frmacos, tem sido efetuada por diversas
tcnicas, sendo algumas consideradas o padro-ouro
8
. No entanto, a
exposio radiao ionizante, como nas radiografias contrastadas
empregando marcadores radio-opacos, ou na cintilografia, ou ainda o fato de
serem mtodos invasivos, como a manometria, implica em limitaes e
desconforto ao paciente
8
.
Estudos desenvolvidos nos ltimos anos vem procurando estabelecer,
de modo promissor, as bases para o emprego de mtodos biomagnticos em
Gastroenterologia. Dentre esses mtodos, a Biosusceptometria de Corrente
Alternada (BAC) merece destaque e desponta como uma tcnica inovadora
para avaliar diversos parmetros relacionados motilidade do TGI
9,10,11
. Alm
de ser um mtodo no invasivo e livre de radiao ionizante, a BAC possui um
custo de implantao baixo, comparativamente aos mtodos vigentes
11
.
A Eletrogastrografia (EGG) consiste no registro no-invasivo da
atividade eltrica gstrica obtida por meio de eletrodos de superfcie
12
. Essa
atividade eltrica possui dois componentes essenciais para desencadear o
processo de contrao mecnica: ondas lentas (slow waves) e potenciais em
ponta (spikes)
12
. Fisiologicamente, a contrao mecnica do rgo ativada
quando as ondas lentas atingem um limiar, disparam os potenciais em ponta
que, por sua vez, iniciam a contrao. A atividade eltrica est atrelada
atividade de contrao mecnica sendo que falhas nesse acoplamento
resultam em diferentes condies clnicas.
O objetivo desse trabalho foi empregar a BAC para avaliar a motilidade e
o trnsito gastrintestinal em indivduos saudveis bem como as alteraes na
motilidade e o trnsito gastrintestinal induzidas pela administrao de
procintico (domperidona) e de antidiarrico (loperamida);


MATERIAL E MTODOS
Instrumentao
A BAC uma tcnica que utiliza sensores magnticos para monitorar a
resposta de materiais magnticos ao campo aplicado no meio biolgico
13
. Os
sensores so constitudos por bobinas de excitao e deteco, em arranjo
coaxial, que promovem a induo de fluxo magntico (Fig. 1). Ao aproximar o
sensor do marcador magntico ocorre variao do fluxo magntico e nessa
diferena est a informao biolgica que ser monitorada
14
. A BAC capaz
de monitorar a atividade contrtil do TGI e o trnsito gastrintestinal dos
marcadores por meio de sinais e imagens magnticas
14
.
As ferritas so os materiais magnticos mais usados e sua elevada
susceptibilidade magntica potencializam a resposta quando um campo
magntico externo aplicado continuamente, no sendo necessria a
magnetizao prvia do material
14
. Alm disso, esses materiais no so
txicos, so insolveis e no so absorvidos pelas mucosas do TGI
15
.







Fig. 1- Sensor magntico constitudo por dois pares de bobinas de induo. (1)
Bobina de excitao externa e (2) bobina de deteco interna. A bobina de
excitao induz fluxo magntico no material e a resposta detectada.

Eletrogastrogramas so registros no invasivos da atividade eltrica
gstrica obtidos por meio de amplificador, eletrodos e placa de aquisio A/D
12
.
Eletrodos do tipo Ag-AgCl so posicionados na superfcie abdominal, na regio


correspondente projeo gstrica e conectados ao amplificador e placa de
aquisio. Os sinais eltricos so adquiridos continuamente e armazenados em
computador.
Casustica
O estudo foi aprovado pelo Comit de tica da Universidade Estadual de
Cincias da Sade de Alagoas e foi realizado em conformidade com a
Declarao de Helsinki e suas revises (protocolo 1685). Os participantes
foram devidamente informados sobre as caractersticas das pesquisas e
assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Participaram do
estudo 12 indivduos de ambos os sexos, maiores de 18 anos que no
apresentaram queixas relacionadas ao TGI, no tinham restries quanto ao
uso dos frmacos propostos, no estavam em tratamento com frmacos que
pudessem interferir com a motilidade do TGI, tais como antimuscarnicos,
opiides e macroldeos.
Todos os voluntrios foram avaliados em 3 fases da pesquisa: Fase I:
ps pradial; Fase II: procintico e Fase III: antidiarreico, conforme descrito a
seguir:
Fase I: os voluntrios em jejum prvio de 12 horas receberam uma
refeio padronizada composta por 2 fatias de po (50 g), 2 fatias de queijo (40
g), 2 fatias de presunto (40 g) e 200 ml de suco de laranja (61% de
carboidratos, 22% de protenas, 18% de gordura; 550 Kcal). Em seguida,
ingeriram com auxlio de 200 ml de gua, cpsulas contendo 4,00 g ferrita em
p (MnZnFe
2
O
3
, 53 75m; Imag, Brasil). Os sinais eltricos foram
adquiridos durante 15 min posicionando-se os eletrodos para EGG na regio
de projeo gstrica. Aps esse perodo, o sensor BAC (Br4Science, Brasil) foi
utilizado para monitorar a superfcie abdominal em grades de pontos 5x5
desenhadas na regio de projeo gstrica e colnica (Fig. 2). Esses
monitoramentos foram realizados em intervalos de 10 min durante um perodo
de 8 horas e foram utilizados para obter a distribuio de intensidade do campo
magntico e as imagens magnticas correspondentes aos intervalos de tempo
definidos.


Fase II: aos voluntrios em jejum prvio de 12 horas, foi administrado 10
mg de domperidona (Peridal, Medley) e aps 30 min, receberam a refeio
padronizada descrita anteriormente. Logo aps a refeio, foram administradas
com auxlio de 200 ml de gua cpsulas contendo 4,00 g de ferrita. A atividade
eltrica foi registrada durante 15 min e o sensor BAC foi utilizado para
monitorar a regio abdominal seguindo o protocolo descrito.
Fase III: aos voluntrios foram administrados 2 mg de loperamida
(Imosec, Jansen-Cilag) e, aps um perodo de 30 min, receberam a refeio
padronizada e os marcadores magnticos. As medidas seguiram os protocolos
descritos anteriormente.

Fig. 2- Representao esquemtica da matriz quadrada (pontos em cinza)
desenhada em torno da regio de projeo gstrica e colnica para o
monitoramento com o sensor BAC.

Anlise dos dados
Os sinais eltricos foram adquiridos com freqncia de 20 Hz/canal,
armazenados em formato ASCII e analisados em ambiente MatLab
(Mathworks, Inc.). A anlise digital de sinais para quantificar as freqncias de
contrao gstrica empregou principalmente a Transformada Rpida de Fourier


(FFT) utilizando filtros passa-banda tipo Butterworth com freqncia de corte
entre 1 cpm e 6 cpm.
A quantificao dos parmetros referentes ao trnsito gastrintestinal foi
realizada por meio da obteno de imagens magnticas a partir da distribuio
de intensidade do campo magntico, sendo processadas e quantificadas
seguindo protocolos desenvolvidos previamente
13,16
. A localizao do sinal
magntico foi obtida atravs da transferncia de dados para sistemas de
coordenadas, de acordo com as referncias anatmicas externas.
Os valores correspondentes variao da rea das imagens magnticas
foram utilizados para obter as curvas de esvaziamento gstrico vs. tempo e
tempo de chegada ao clon vs. tempo. Aplicando momento estatstico
17
foram
calculados os seguintes parmetros: tempo mdio de esvaziamento gstrico
(MGET), que representa a quantidade de material magntico que esvazia do
estmago em funo do tempo t; tempo mdio de chegada ao clon proximal
(MCAT), que indica a quantidade de material magntico que alcana a regio
do clon proximal em funo do tempo t; tempo mdio de trnsito no intestino
delgado (MTTI), que foi calculado como sendo a diferena entre MCAT e
MGET. Esses parmetros foram quantificados e comparados nas diferentes
fases do estudo. Tambm foram obtidos os coeficientes de variao (CV), em
porcentagem (%), calculados como sendo o quociente do desvio padro sobre
a mdia para cada um dos parmetros avaliados. Os resultados foram
apresentados como mdia desvio padro e foram comparados entre os
grupos aplicando ANOVA. As diferenas foram consideradas significativas para
p < 0,05. As anlises e quantificao dos dados foram realizadas em ambiente
MatLab (Mathworks Inc., USA) e Origin (OriginLab, Co., USA).

Resultados
Todos os participantes completaram as fases propostas no estudo e os
procedimentos foram bem tolerados. A maioria dos participantes eram
mulheres (57%), e tinham idades entre18 e 25 anos (21,33 1,11).


A figura 3 ilustra as imagens magnticas obtidas pela BAC em um
voluntrio. Essa sequncia de imagens mostra a chegada do material
magntico na regio gstrica (t= 0). Nos instantes subsequentes, observa-se
diminuio da rea segmentada (t = 255 min) que caracterizou o esvaziamento
gstrico. A chegada do material magntico ao clon proximal (t = 360 min) foi
evidenciada pelo aumento gradual da rea da imagem segmentada.

Fig. 3- Imagens magnticas obtidas em diferentes intervalos de tempo. Nas
quatro imagens esto representados os contornos anatmicos: rebordo costal,
cicatriz umbilical e cristas ilacas.

A partir das imagens magnticas foram obtidas as curvas de
esvaziamento gstrico e do trnsito intestinal, calculadas como sendo a
variao da rea das imagens em funo do tempo. A figura 4 representa os
perfis trnsito gastrintestinal obtidos para um voluntrio avaliado nas fases I, II
e III.






Fig. 4 - Exemplos de curvas de esvaziamento gstrico e trnsito gastrintestinal
obtidas para um indivduo avaliado durante a fase controle (A), procintico (B)
e antidiarreico (C) . As setas indicam o tempo mdio de esvaziamento (MGET)
e de chegada ao clon (MCAT), respectivamente.


Os resultados referentes ao trnsito gastrintestinal dos voluntrios esto
apresentados na Tabela 1. Foram observadas diferenas nos parmetros aps
a administrao do antidiarreico (p < 0,001). Observou-se que, embora o
esvaziamento gstrico tenha sido mais acelerado, o trnsito no intestino
delgado e a chegada ao clon foram mais lentos, comparando-se com o
controle.

Tabela 1- Valores obtidos para o trnsito gastrintestinal e variao inter-
indivduos.


MGET MTTI MCAT



Fase I
mdia DP 105 22 182 33 287 15

CV
inter
(%)
21 % 18% 5%

Fase II
mdia DP 123 16 156 24 301 13
CV
inter
(%) 13% 15% 4%

Fase III
mdia DP 89 20* 229 24 328 35
CV
inter
(%) 22% 10% 11%


p
< 0,001 < 0,001 < 0,001
MGET, tempo mdio de esvaziamento gstrico; MTTI, tempo
mdio de trnsito intestinal; MCAT, tempo mdio de chegada
ao clon; CV inter, coeficiente de variao inter-indivdual

*Comparado com a Fase II
Comparado com a Fase I
Comparado com a Fase I






A figura 5 um exemplo tpico dos sinais eltricos (EGG) que ilustra a
atividade de contrao gstrica em um voluntrio avaliado nas diferentes fases
do estudo. Na figura 5 (A) esto os sinais eltricos que caracterizam a
freqncia tpica de contrao do estmago do homem em 3 ciclos por minuto
(cpm). Nas figuras 5 (B) e 5 (C) esto os sinais eltricos obtidos no mesmo
voluntrio sob o efeito do procintico e do antidiarreico, respectivamente.
Observa-se que a administrao desses frmacos provocou diminuio na
amplitude das contraes. A anlise dos eletrogastrogramas mostrou que a
frequncia de contrao gstrica mdia encontrada foi 3,45 0,95 cpm na fase
I, 4,30 0,10 cpm na fase II e 1,22 1,07 cpm na fase III. Foi observada uma
diferena significativa entre as fases (p = 0,001).











Fig. 5 - Eletrogastrogramas obtidos em um voluntrio avaliado nas fases I,
controle (A), procintico (B) e antidiarreico (C). Houve diminuio na amplitude
das contraes gstricas aps a administrao dos frmacos.




DISCUSSO
O trnsito gastrintestinal de partculas magnticas foi avaliado pela BAC
e os resultados mostraram que frmacos procinticos e antidiarreicos
influenciam esse parmetro. Avaliar o trnsito gastrintestinal por meio de
tcnicas no-invasivas que permitem a obteno de imagens, fornecem
informaes complementares para melhor compreender as interaes entre a
fisiologia e o comportamento de partculas ingeridas em diferente segmentos
do TGI
3,18
. A BAC rene algumas caractersticas que possibilitam sua utilizao
como um mtodo alternativo s tcnicas que necessitam do uso de
radiofrmacos. Assim, por meio da ingesto de alimentos ou formas
farmacuticas magneticamente marcadas possvel caracterizar o trnsito
atravs de imagens
14,19
.
O trnsito gastrintestinal um parmetro fisiolgico importante, sendo
influenciado por uma srie de fatores incluindo o estado prandial, doenas e
frmacos
20
. Com a BAC foi possvel caracterizar os perfis do esvaziamento
gstrico e do trnsito gastrintestinal no perodo ps-prandial e sob a influncia
de frmacos procinticos e antidiarreicos (Fig. 4).
Procinticos so agentes que estimulam a atividade contrtil da
musculatura lisa do TGI, aumentando a propulso e o deslocamento aboral do
contedo luminal
21
. So considerados frmacos de escolha para tratamento de
disfunes motoras do TGI superior, principalmente aquelas associadas
doena do refluxo gastroesofgico, dispepsia funcional, gastroparesia diabtica
e preveno de nusea e vmito
8
.
A domperidona um antagonista dopaminrgico especfico, sendo
utilizada clinicamente como procintico e antiemtico
22
. So reconhecidos dois
subtipos de receptores dopaminrgicos - D1 e D2, cuja estimulao causa
efeitos inibitrios na motilidade gastrintestinal: reduo do tnus do esfncter
esofgico inferior, reduo do tono e da presso intragstrica e diminuio da
motilidade antroduodenal
5,22
. O bloqueio dos receptores dopaminrgicos por
antagonistas seletivos, como a domperidona, resulta no efeito procintico
23,24
.
Esse frmaco foi administrado aos voluntrios para mimetizar uma condio
patolgica na qual a motilidade gstrica estaria alterada. Apesar da diminuio


observada na amplitude das contraes registradas pelo EGG (Fig. 5), os
resultados obtidos nesse estudo mostraram que a dose administrada (10 mg)
no provocou alteraes significativas nos parmetros avaliados (Tabela 1).
Estudos recentes sugerem a administrao de 10-20 mg trs vezes ao dia para
que a domperidona exera seu efeito procintico
25
. Tornam-se necessrias
anlises mais detalhadas para elucidar se os efeitos da domperidona estariam
relacionados com a dose administrada e com o tempo de tratamento.
Existem condies em que a inibio da atividade motora do TGI uma
abordagem teraputica necessria, principalmente em certos casos de diarria
aguda ou crnica
26
. A loperamida o frmaco de primeira escolha, sua ao
sendo relativamente seletiva sobre o intestino, visto que pouco absorvida e
no atravessa a barreira hematoenceflica
27,28,29
. A ao anti-diarreica
mediada atravs receptores opioidrgicos presentes na parede intestinal que,
uma vez estimulados, diminuem o peristaltismo em vrios segmentos do
intestino
30
.
Nosso estudo mostrou que a loperamida promoveu um aumento na taxa
de esvaziamento gstrico, comparando-se com o controle (Tabela 1). Esse
efeito j foi demonstrado previamente em outros estudos e pode estar
relacionado com aumento do tnus da parede gstrica
31
. Trata-se de um efeito
paradoxal, visto que outros estudos relatam atraso no esvaziamento gstrico
causado por opiides. Anlises mais detalhas sero realizadas para elucidar
essa ao da loperamida.
Concluindo, nossos resultados mostraram que a BAC uma tcnica
adequada para monitorar o esvaziamento gstrico e o trnsito gastrintestinal de
partculas magnticas administradas a voluntrios. Observou-se que a
administrao de procintico no influenciou significativamente os parmetros
referentes ao trnsito e que a loperamida teve efeito acentuado no tempo de
chegada ao clon. A BAC uma tcnica que vem sendo utilizada para avaliar
diferentes parmetros referentes motilidade do TGI do homem. A
versatilidade dessa tcnica possibilita diversas aplicaes clnicas e os
resultados contribuem para um melhor entendimento dos parmetros
fisiolgicos do TGI, visto que se trata de um sistema complexo com importantes


interaes envolvendo a assimilao de nutrientes, a eliminao de resduos,
bem como absoro e biodisponibilidade de frmacos.


























Agradecimentos
Os autores agradecem FAPEAL e ao CNPq pelo apoio financeiro concedido
ao projeto (PRONEM: 201109714-006-0018-003) e pela Bolsa de Iniciao
Cientfica (PIBIC: 123709/2012-1)






















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