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Legalon®

Der Standard in Prävention und Therapie


von Lebererkrankungen

Madaus AG, Köln

Dr. G. Walosek, November 2000

01-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die weltweite Vermarktung (Stand 1999)

Vertrieben in 32 Ländern
Umsatz weltweit (local turnover): 85,0 Mio. DM (46,2 Mio. U$)
Registriert in 44 Ländern

02-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Entwicklung vom Extrakt zur rein dargestellten Hauptwirkkomponente

Legalon® 35 1969 Einführung von Legalon® 35


(35 mg Silymarin/Drg.) (Dragees) als erstes orales
Lebertherapeutikum in
Deutschland

Legalon® 70 1974 Einführung von Legalon® 70


(70 mg Silymarin/Drg.) (Dragees) wegen
des höheren Wirkstoffgehaltes

Legalon® 140 1990 Einführung von Legalon® 140


(140 mg Silymarin/Kps.) (Kapseln) zur Compliance-
Verbesserung

Legalon SIL ® 1984 Einführung von Legalon ®


SIL
(Trockensubstanz für die
(350 mg Silibinin als
i. v. Infusion), das Silibinin-
Silibinindihydrogensuccinat/
Präparat bei Knollenblätter-
Durchstechflasche)
pilzvergiftung

03-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Zusammensetzung

1 Kapsel Legalon® 70
enthält 70 mg Silymarin

1 Kapsel Legalon® 140


enthält 140 mg Silymarin

Silymarin ist ein Gemisch von


Isomeren aus der Klasse der
Flavonoide und wird aus den
Früchten der Mariendistel
(Silybum marianum, syn.
Carduus marianus) extrahiert.

04-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Arzneipflanze

Arzneipflanze: Die Mariendistel


Silybum marianum (L.) GÄRTN.
syn. Carduus marianus L.
Familie der Compositae (Korbblütler)

Verbreitung:
in trockenen Gebieten (z. B. Mittel-
meerraum) beheimatet; ein- oder
zweijährige Pflanze

Historie:
wurde schon in der Antike, besonders
aber im Mittelalter - meist als Galle-
u. Lebermittel - angewandt

Droge:
die reifen, vom Pappus befreiten
Früchte der Mariendistel

05-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Wirkstoff

Ein standardisierter Spezial-Extrakt


aus den Früchten der Mariendistel.

Name: Silymarin

Silymarin=
ein Gemisch der Isomeren Silibinin,
Isosilibinin, Silicristin und Silidianin.

Hauptisomer=
Silibinin, der eigentlich pharmakolo-
gisch aktive Wirkstoff

06-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die zugelassene Indikation, Dosierung, Behandlungsdauer (Deutschland)

● Indikation Legalon®70/140 Toxische Leberschäden;


zur unterstützenden
Behandlung bei chronisch-
entzündlichen Lebererkrankungen
und Leberzirrhose

● Dosierung Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag


Legalon®140 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

● Behandlungsdauer Legalon®70/140 Wochen bis Monate;


Langzeitanwendung
(über Jahre) möglich

07-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die registrierten Indikationen und Dosierungen (Venezuela, Ecuador, Peru)

● Venezuela: Legalon®140 Begleitende Therapie zur Prävention


von Leberfunktionsstörungen
2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

● Ecuador: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden


Behandlung bei chronisch-entzündlichen
Lebererkrankungen und Leberzirrhose
Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag
Legalon®140 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

● Peru: Legalon®70/140 Toxische Leberschäden; zur unterstützenden


Behandlung bei chronisch-entzündlichen
Lebererkrankungen und Leberzirrhose
Legalon®70 3 x 1 - 2 Kps. pro Tag
Legalon®140 2 - 3 x 1 Kps. pro Tag

7a-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Was die Leber leisten muß
Die Leber ist...

● die Stoffwechselzentrale des Körpers


● reguliert den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel
● reguliert den Mineral-, Vitamin- und Hormonhaushalt
● stellt Energie bereit

● die Entgiftungszentrale des Körpers


● entgiftet körperfremde (Schadstoffe aus Nahrungs- und Genußmitteln, Arzneistoffe) und körpereigene Stoffe
(hochtoxisches Ammoniak) und macht sie wasserlöslich zur Ausscheidung über Galle oder Niere

● eine große Drüse und eines der wichtigsten Ausscheidungsorgane des Körpers
● produziert Gallenflüssigkeit (ca. 1 l / Tag) zur Unterstützung der Fettverdauung im Darm
● scheidet mit der Gallenflüssigkeit Stoffwechselprodukte in den Darm aus (z.B. Gallenfarbstoffe, die beim Abbau
der roten Blutkörperchen entstehen)

● ein wichtiges Speicherorgan des Körpers


● speichert Stärke (Glykogen), Vitamine, Spurenelemente und Eisen

● ein Organ, das die Infektabwehr und Wundheilung unterstützt


● fängt über den Darm aufgenommene Krankheitserreger ab
● produziert für die Blutgerinnung notwendige Faktoren

08-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Was die Leber belastet - und schließlich krank macht

Alkohol
(Äthanol) Nahrung Bei aller Wichtigkeit und der
(fettreich, einseitig, Vielzahl an Aufgaben hat die
Umweltgifte schadstoffbelastet,
(Lösungs- u. Reinigungs- Pestizidrückstände, Leber einen Nachteil:
mittel in Haushalt u. Konservierungsmittel,
Schimmelpilze etc.)
Sie hat im Inneren keine Nerven.
Industrie)

Sie kann deshalb nicht wie andere


Organe ohne weiteres durch
Schmerzen auf eine chronische
Medikamente
Belastung oder etwaige
angeborene Erkrankungen aufmerksam machen.
Stoffwechsel-
defekte
Hepatitisviren
Deshalb werden Leber-
Bakterien, Parasiten
erkrankungen häufig sehr
(z. B. Würmer) spät erkannt!

09-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die wichtigsten Lebererkrankungen und häufigsten Ursachen
angeborene
Stoffwechseldefekte Viren Alkohol Xenobiotika

Normale Leber

Pathogenese Ursachen
vermehrte Fettablagerung in den Leberzellen; keine 1. Alkoholabusus
Fettleber Entzündungsreaktion; im schwersten Stadium 2. Diabetes mellitus
Bindegewebsneubildung möglich; ansonsten reversibel 3. Xenobiotika

Entzündung des Leberparenchyms; akut und


chronisch; Übergang in Fibrose möglich,
Fibrosierung

Hepatitis 1. Viren /
nicht mehr reversibel Alkoholabusus

Bindegewebsneubildung und Einlagerung 2. Autoimmun-


Fibrose in die Leber (Fibrosierung) –> faktoren
progredienter Umbau des Organs
3. angeborene
Stoffwechsel-
Endstadium des bindegewebigen Umbaus oft defekte
Zirrhose mit letalen Komplikationen wie Blutungen,
Aszites, Koma

Tod Transplantation
(Abb. nach H.K. Seitz, Heidelberg)

10-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Warum chronischer Alkoholkonsum die Leber schädigen kann

Alkohol (Äthanol)
Zellmembranschädigung
durch Reaktion freier Radikale
akute chronische
Einnahme Einnahme
mit Membranbausteinen
(Lipidperoxidation)
Enzym Enzymsystem
ADH (Cyp2E1/MEOS)

toxisches Acetaldehyd

Enzym
Enzym Aldehyd-Oxidase+O2
ALDH

Essigsäure

Acetyl-CoA

Energie
H2O
Citronen Bildung freier Radikale
säure-
CO2 Cyclus (Sauerstoff-Radikale)
(hochreaktive, aggressive
Verbindungen)

11-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Leberzellschädigung durch Lipidperoxidation am Beispiel von CCI4

Ein durch Cytochrom P450 gebilde-


lär tes CCI3-Radikal führt zur Bildung
eines Fettsäureradikals, aus dem
llu
ze
tra

durch Anlagerung von O2 am radi-


ex

kalischen C-Atom (C·) des Fett-


PUFA
säureradikals ein Hydroperoxid
entsteht.
Dieses zerfällt zum einen in

intrazellulär
Malondialdehyd (MDA) und darü-
Lipidchischt ber hinaus in weitere Radikale,
Protein die eine Kettenreaktion auslö-
sen.
Phospholipidmolekül (mit vielfach ungesättigten Fettsäuren = PUFA)
Da ungesättigte Fettsäuren für die
Cytochrom
C CI4
CH CI3 Membranfluidität wichtig sind,
hydrophiler
Pol
P450
C CI3·
Malondi-
aldehyd
führt ihre Peroxidation und

+O2
C-O-OH
Zersetzung zu Störungen von
Bildung freier Radikale
Membranfunktionen und über
ungesättigte Zerfall zu Zerfall zu
Fettsäurekette (z. B. aus Tetrachlorkohlenstoff) weiteren Zerstörung
weiteren von Zellmembranen
(lipophil) Fettsäure- Hydroperoxid Radikalen
Radikal zur Hepatozytenschädigung bzw.
Radikalen

zur Nekrose.
(Allg. u. spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Hrsg. W. Rummel, Wissenschaftsverlag, Mannheim/Wien/Zürich {1987}, 5. Auflage)

12-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Gesundheitliche Risiken durch Alkohol

Alkoholgehalt von Getränken in Vol-%


und Gramm pro Trinkmenge

Getränk Vol.-% Menge pro Alkohol (g) Nach WHO liegen die oberen Grenzen des
Trinkgefäß (l) täglichen Alkoholkonsums
Bier 4-6 0,2 6.0 - 9.5
für Männer bei 40 g reiner Alkohol pro Tag
Weißwein ca. 10 0.1 8.0
für Frauen bei 20 g reiner Alkohol pro Tag
Rotwein ca. 14 0.1 11.0

Korn, Kräuterlikör 32 0.02 5.0


Bei längerdauerndem Überschreiten dieser
Alkoholmengen kann es zur Entwicklung
Doppelkorn 38 0.02 6.0
einer alkoholischen Lebererkrankung
(wie Fettleber, Alkoholhepatitis, alkoholische
Leberzirrhose) kommen.

13-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Warum Umweltgifte, Schadstoffe in Nahrungs- und Genußmitteln sowie Arzneistoffe
die Leber schädigen können

Pestizide, Insektizide, Organ. Lösungsmittel


(Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform,
Trichlorethylen u. a.), Farbstoffe, Lacke
Weil beim Abbau in der Leber
hochreaktive Zwischenprodukte
Potentiell hepatotoxisch wirkende Arzneistoffe (Beispiele)* (z. B. freie Radikale) oder
Laborparameter toxische Verbindungen
bei hepatocellulärer (H) bzw. cholestatischer Reaktion (C)
Reaktion GOT* (GPT)** AP***
entstehen, die zu Leberzell-
H
C
5fach - 500fach erhöht
bis 10fach erhöht
bis 2fach erhöht
bis 10fach erhöht
membranschäden, Entzündun-
H/C 10fach - 100fach erhöht bis 10fach erhöht gen, Stoffwechselentgleisungen
*AST **(ALT) *** (alkal. Phosphatase) und letztlich zum Leber-zelltod
Stoff Reaktion Stoff Reaktion Stoff Reaktion führen können.
Antidepressiva Analgetika/NSA Tuberkulostatika
Amitriptylin H, H/C ASS H Isonicotinsäure-
Doxepin H, H/C Diclofenac H hydrazid (INH) H
Imipramin H, H/C Ibuprofen H Pyrazinamid H
Indometacin H Rifampicin H
Paracetamol H
Phenylbutazon H (C) Antimykotika
Ketoconazol H

*(Quelle: BDA-Leber-Mannal; Hrsg.: Arbeitskreis zur Erarbeitung von diagnost. u. therap. Empfehlungen bei chron. Lebererkrankungen in der Praxis
des Allgemeinmediziners in Zusammenarbeit mit dem Bundesverband der Allgemeinärzte Deutschlands, 1. überarb. Auflage, Emsdetten 1998)

14-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Konsequenzen der Leberzellschädigung

Alkohol, Viren, Unabhängig von den Ursachen (Alkoholabusus,


Toxine, Hypoxie,
Autontigene Sinusendothel Hepatitisviren, Toxine, Autoantigene) kann eine
Leberzellschädigung eine Leberfibrose auslösen.
Hepatozyt
freie Rad
TGFα Azetaldeh
ikale

yd
Die Leberfibrose ist das Ergebnis einer
IL-1
TNF Sternzelle
Dysregulation zwischen Neusynthese und Ab-
PDGF-AA IF-γ
Peroxide
freie Radikale
bFGF bau von Molekülen der extrazellulären Matrix,
bFGF Mediatoren
Kupferzelle
TGF-β2
bFGF
HGF IL-2 IL-1 MΦ insbesondere der Kollagene Typ I und III, die
IL-6
ca. 90% des Leberkollagens repräsentieren.
T-Zelle
TGF-β1 MCP-1
PDGF
bFGF
Dabei werden ruhende Bindegewebszellen
ruhende
Sternzelle
PDGF-AA
TGF-β1
(Sternzellen) durch spezif. Mediatoren und
aktivierter Wachstumsfaktoren in aktivierte Bindegewebs-
Myofibroblast zellen (aktivierte Myofibroblasten) umgewandelt,
portaler Proliferation
Fibroblast Matrixsynthese die durch eine hohe Proliferationsrate und eine
ruhend (Kollagene)
exzessive Synthese von Bindegewebskompo-
Fibrose nenten (vor allem Kollagenen) gekennzeichnet
sind.
Zirrhose

(nach Schuppan et al. 1999)

15-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Konsequenzen der Fibrosierungsvorgänge in der Leber

(nach Schuppan et al. 1999)

15a-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Welche Symptome und Laborwerte weisen auf eine Leberbelastung bzw.
zunehmende Leberfunktionsstörung hin?

Symptome: Der “Schmerz” der Leber ist die Müdigkeit!

● andauernde Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Mangel an Energie


● Oberbauchbeschwerden (Völlegefühl, Aufstoßen, Blähungen, Übelkeit)
● vergrößerte Leber, Ikterus, Juckreiz

Laborwerte:

● die Leberenzyme γ-GT, GPT und GOT (die beiden Transaminasen) zeigen das
Ausmaß einer Leberzellschädigung an, ohne etwas über die Ursachen auszusagen
● erhöhte γ-GT-Werte können auf einen chronischen Leberschaden hinweisen
● erhöhte GPT-Werte können auf einen entzündlichen Vorgang in der Leber hinweisen
● erhöhte GOT-Werte können auf einen schweren Leberschaden mit Leberzelltod
hinweisen

16-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®)

(nach Leng-Peschlow et al. 1991, Boigk et al. 1997, Fuchs et al. 1995, Jia et al. 1998)

17-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen von Silymarin/Silibinin (Legalon®)
... in der Positionierung “Prävention von Leberschäden”

Radikalfängerfunktion(Antioxidans)

Verhindert Zellmembranzerstörung
durch
● Abfangen freier Radikale
● Hemmung der Lipidperoxidation
Silymarin/ ● Entlastung physiologischer
Silibinin Entgiftungsmechanismen

Membranstabilisierung

Schützt vor dem Eindringen


toxischer Substanzen

(Fantozzi et al. 1986, Müzes et al. 1991, Lang et al. 1993, Campos et al. 1989, Muriel, Mourelle, 1990)

17a-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Membraneffekte von Silibinin/Silymarin (Legalon®)

Silibinin kann die Aufnahme von


Besetzung von α-Amanitin-Bindungsstellen durch Silibinin Toxinen in die Leberzelle verhindern.
Dies betrifft spezifisch die Gifte des
Intrazellulärraum
grünen Knollenblätterpilzes (α-Amanitin,
Phallodine). Bei einer Silibinin-
Konzentration, wie sie i.v. erreicht wird
(Legalon® SIL), werden Bindungsstellen
bzw. Transportsysteme für diese Gifte an
der Zellmembran blockiert, so daß z. B.
α-Amanitin nicht mehr in die Zelle ein-
dringen kann bzw. sein enterohepatischer
Extrazellulärraum
Kreislauf unterbrochen wird.
In die Zellmembran inkorporiertes Silibinin
Eine Stabilisierung von Zellmembranen
wird durch Interaktion von Silibinin mit
Membrankomponenten erreicht, wobei
physiologische gradientengesteuerte und
aktive Ein-/Austransportprozesse der
Leber nicht beeinträchtigt werden.

(Faulstich et al. 1980, Münter et al. 1986, Wissemann 1979, Parasassi et al. 1984)

18-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Auf die Überlebensrate (Maus)

Phalloidin und α-Amanitin sind Gifte des


Knollenblätterpilzes, die schon in
geringen Dosierungen tödlich wirken.
In einem experimentellen Versuch wurde
gezeigt, daß durch eine Behandlung mit
Silymarin die Überlebensrate von
Mäusen, die mit Phalloidin oder
α-Amanitin vergiftet wurden, dosisab-
hängig ansteigt bis zu einem 100 %igen
Schutz. Legalon® SIL, eine lösliche und
injizierbare Form des Legalons®, gehört
heute zur Standardbehandlung der
Knollenblätterpilzvergiftung

(Vogel 1980)

19-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®)
am Beispiel der Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen

(Venezuela et al. 1985, Dehmlow et al. 1996a, Campos et al. 1989, Müzes et al. 1990, Feher et al. 1990)

20-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Radikalfängerfunktion von Silymarin/Silibinin (Legalon®) am Beispiel der
Verstoffwechslung von Alkohol bzw. Fremdstoffen.

Bei einer Vielzahl von potentiell hepatotoxisch wirkenden Substanzen kann es durch ihre
Verstoffwechslung zur Bildung freier Radikale kommen und dadurch zu einer als
Kettenreaktion ablaufenden Peroxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in
Biomembranen (Lipidperoxidation).
Dies führt zu einer Zerstörung von Zellmembranen und damit auch zu einer negativen
Beeinflussung von Stoffwechselprozessen mit der Konsequenz der Leberzellschädigung.

Silibinin besitzt wegen seiner phenolischen Struktur die Eigenschaft, als Radikalfänger
zu wirken. Es kann damit die pathophysiologische Kettenreaktion der Lipidperoxidation
wirksam unterbrechen.
Durch seine Radikalfängereigenschaft trägt Silibinin auch zum Erhalt bzw. zur
Normalisierung physiologischer Entgiftungsmechanismen bzw. Radikalfänger bei
(Glutathion, antioxidativ wirkendes Enzym wie Superoxid - Dismutase/SOD).
So wird nach akuter Intoxikation mit Paracetamol oder Äthanol durch Silibinin der
Glutathionabfall in der Leber, gleichzeitig die Lipidperoxidation von Zellmembranen und
der Anstieg von Transaminasen im Serum verhindert.

21-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -

DNS
Silibinin

Zellkern (Transkription)
(Chromosomen)
B
ase

Polymerase C
er RN
olym S-P

RNS-
P oly
S- me
RN ras
e A

m-RNS t-RNS r-RNS


(genetische Information) (Aktivierung der Aminosäuren) (Aufbau der Ribosomen)

Zytoplasma (Translation)
Ribosomen
(Proteinbiosynthese)

Proteine
(Regenerationsprozesse)

Zellmetabolismus
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

22-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Steigerung der Regenerationsleistung der Leber
- Molekulare Prozesse im Hepatozyten und Einfluß von Silibinin (Legalon®) -

Die Information zur Bildung einer spezifischen Eiweiß- kommt es zu einer vermehrten Bildung von Ribosomen
struktur ist in der DNA (=DNS) des genetischen Materials und als Folge daraus auch zu einer Steigerung der
im Zellkern (Steuerzentrale) festgelegt. Jede pflanzliche gesamten Eiweißsynthese.
und tierische Zelle besitzt die drei DNA-abhängigen
Gleichsinnig mit der Erhöhung der rRNA-Synthese und
Enzyme RNA-Polymerase I, II und III, die im Zellkern für
der erhöhten Proteinbiosyntheseleistung der Leberzelle
die Transkription der DNA in unterschiedliche Typen von
läuft eine Steigerung der DNA-Synthese (um ca. 25%)
Ribonukleinsäuren (RNA=RNS) verantwortlich sind.
und somit der Regenerationsgeschwindigkeit ab.
– Die Polymerase I (A) ist zuständig für die Transkription
Diese findet allerdings ausschließlich in teilungsakti-
der rRNAs, Bausteine der Ribosomen, an denen,
vem Gewebe nach erfolgter Vorschädigung – z.B. durch
Nähmaschinen gleich, die Proteinbiosynthese abläuft.
Hepatektomie oder hepatotoxische Substanzen – statt.
– Die Polymerase II (B) synthetisiert die mRNAs, welche
In entarteten Zellen (Hepatoma-, Hela- und Burkitt-
die Träger der genetischen Information für die Protein-
Lymphoma-Zellkulturen), in denen die DNA-Synthese
synthese an den Ribosomen sind.
schon maximal gesteigert ist, beeinflusst Silibinin die
– Die Polymerase III (C) bildet die kleinen tRNAs, welche Replikations- und Transkriptionsrate nicht, so daß eine
die für die Eiweißsynthese notwendigen Aminosäuren tumorprofilierende Wirkung auszuschließen ist.
aktivieren und übertragen.
Als Ursache für die Stimulierung der RNA-Polymerase I
An die Synthese dieser RNA-Typen schließt sich dann die (A) durch Silibinin ist eine Verwechslung mit zelleigenen
eigentliche Proteinbiosynthese an. Effektoren (Steroide) anzunehmen. Es konnte gezeigt
werden, daß Silibinin kompetitiv an gereinigte, isolierte
Durch Anlagerung von Silibinin an die RNA-Polymera-
Steroidrezeptoren bindet!
se I (A) wird dieses Enzym zu einer vermehrten und
schnelleren Bildung von rRNA angeregt. Sekundär
(nach Sonnenbichler et al. 1996)

23-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Verminderung der hepatischen Fibrosierung

(Schuppan et al. 1994)

24-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Wirkungen
Verminderung der hepatischen Fibrosierung

(Boigk et al. 1997)

25-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit
Spezialextrakt MZ 80

Silibinin ...
lösliches Silibinin

durch natürliche Begleitstoffe

... natürliches Vorkommen in den Früchten


durch Extraktion
hoch Silibinin angereicherter
Extrakt, aber schlechter
lösliche Silibinin-Kristalle
durch Zusammenlagerung

... nach dem Extrahieren aus den Früchten

spezieller Hilfsstoff

optimal lösliches Silibinin


im Spezialextrakt MZ 80
... der Natur wieder angepasst.

26-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit
Spezialextrakt MZ 80 – Schneller mehr Wirkstoff am Wirkort Leber –

Silibinin-Freisetzung Der Spezialextrakt MZ 80 in


Legalon® ist aufgrund eines
freigesetzter Arzneistoff {% des ermittelten Gehaltes}

patentierten Herstellungsver-
fahrens besonders hoch mit
Silibinin, der Hauptwirkkompo-
nente des Silymarins, angerei-
chert.
Seine im Vergleich zu anderen
Silymarin-Präparaten deutlich
bessere und schnellere
Silibinin-Löslichkeit ermöglicht
eine überlegene Wirkstofffreiset-
zung im Verdauungstrakt.
*Legalon®140 (Spezialextrakt MZ80) Hersteller: MADAUS AG, Köln
Dadurch erreicht mehr Wirkstoff
M1 Filmtbl. CH.-B.: 5722435 M4 Kapseln CH.-B.: 30101 M7* Kapseln CH.-B.: 303567
M2 Filmtbl. CH.-B.: 0911E2 M5 Kapseln CH.-B.: 206013 M8 Dragees CH.-B.: 140040 schneller den Wirkort Leber.
M3 Kapseln CH.-B.: DC116B M6 Dragees CH.-B.: 240070 M9* Kapseln CH.-B.: 317589

Vergleich des in vitro-Freisetzungsverhaltens von Silibinin aus Fertigarzneimitteln, Untersuchungsmethode: USP XXII - Dissolutionstest (Schulz et al., Arzneim.- Forsch./ Drug Res. 45 (I) Nr.1,61-64, 1995)
Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) gilt die für Legalon® 140 Madaus gemessene Silibinin-Freisetzung auch für Legalon® 70 Madaus.

27-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Die Produktbesonderheit
Spezialextrakt MZ 80 – Garantiert bessere Bioverfügbarkeit –

Silibinin-Plasmaspiegel
Durch die überlegene Wirkstofffrei-
ng/ml
1200 setzung des Spezialextraktes MZ 80
M9 Legalon® 140 MADAUS Spezialextrakt MZ 80
1100 wird Silibinin aus Legalon® besser
M4 Silymarin-Prüfpräparat (Kapseln)
1000 M9 M1 Silymarin-Prüfpräparat (Filmtabletten)
und schneller aus dem Verdauungs-
900
trakt resorbiert als aus Vergleichs-
800
präparaten.
700
Legalon® garantiert damit eine
600
M4
nachweisbar höhere Bioverfüg-
500 barkeit des Wirkstoffes.
400

300
M1
200

100

0
0 4 8 12 16 20 24 h

Silibinin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven nach Verabreichung der drei verschiedenen Prüfpräparate an Probanden, Mittelwerte +/- SEM. (Schulz, H.-U. et al.: Arzneim.- Forsch./Drug Res. 45 (I), Nr. 1,
61-64, 1995). Aufgrund der gleichen Wirkstoffpräparation (Spezialextrakt MZ 80) und der nachgewiesenen Dosislinearität gilt die für Legalon® 140 MADAUS ermittelte Silibinin-Bioverfügbarkeit auch für
Legalon® 70 MADAUS. (Weyhenmeyer et al., Int. J. Clin. Pharmacol. Therap. Toxicol. Vol. 30, 4, 134-138, 1992).

28-10/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Klinische Ergebnisse

Silymarin/Silibinin (Legalon®) hat in vielfältigen experimentellen Modellen eine


gesicherte hepatoprotektive, kurative und regenerationsfördernde Wirkung gezeigt.

Jüngste Untersuchungen am Tier und erste klinische Hinweise zeigen darüber


hinaus für Silymarin (Legalon®) eine antifibrotische Wirkung.

Aufgrund ihrer Häufigkeit haben toxische Leberschäden durch Alkoholabusus


einen hohen Stellenwert und erfordern eine wirksame medikamentöse Therapie.

Klinische Studien mit Legalon® bei toxischen Leberschäden werden seit mehr als
20 Jahre durchgeführt und zeigen signifikante Verbesserungen verschiedener, beim
chronisch-toxischen Leberschaden veränderter Parameter.

29-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter

Verlängerung der Überlebenszeit: Steigerung der mittleren 4 Jahres- Ferenci et al. 1989
Überlebensrate

Verminderung der hepatischen Abfall des Serum-Fibrose-Markers Feher et al. 1989


Fibrosierungsaktivität: Prokollagen-III-Peptid Schuppan et al. 1998

Verminderung von Entzündung Beschleunigter Abfall erhöhter z. B. Fintelmann u. Albert, 1980


und Nekrosen: Transaminasen Lahtinen, 1981; Di Mario, 1981;
Salmi u. Sarna, 1982; Feher et al.
1989; Schuppan et al. 1998

Verbesserung der subjektiven Abnahme von Einzelsmptomen u. des Frerick et al. 1990;
Beschwerden: Symptomen-Gesamtsummenscores Grüngreiff et al. 1995;
Schuppan et al. 1998

Reduktion der radikalbedingten Abfall des Malondialdehyds im Serum Müzes et al. 1990;
Lipidperoxidation:

Verbesserung des physiologi- Abfall von Glutathion und Müzes et al. 1990;
schen Antioxidantienstatus: Superoxiddismutase Feher et al. 1990

Reduktion von Erfaßt durch Histologie Salmi u. Sarna, 1982;


Lebergewebeschäden: Feher et al. 1989

Verbesserung der diabetischen Abnahme der Blutglukose, des Velussi et al. 1997
Stoffwechsellage und der Insulinbedarfs und Abfall des
Lipidperoxidation: Malondialdehyds

30-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten (alkoholinduziert sowie nicht-alkoholinduziert) unter Legalon® -
bzw. Placebobehandelung - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

Kumulativer
Anteil
Überlebender

(Life-table-Analyse nach Kaplan-Meier, Wilcoxon-Breslov-Test, P = 0,036, Mantel-Cox-Test P= 0,058)

Die mittlere 4-Jahres-Überlebensrate betrug für Patienten mit Leberzirrhose, die mit Silymarin
in einer täglichen Dosis von 420 mg behandelt wurden, 58 ± 9 % gegen über 39 ± 9 % für
Patienten der Placebogruppe.

(Ferenci et al. 1989)

31-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 92 Patienten mit alkoholinduzierter Leberzirrhose unter Legalon®- bzw. Placebobehandlung -

Kumulativer
Anteil
Überlebender

- (Wilcoxon-Breslow-Test, P=0,011; Mantel-Cox-Test, P=0,012).

Auch für die Untergruppe der Zirrhose-Patienten mit alkoholischer Genese wurde -verglichen mit der
Placebogruppe - eine erhöhte mittlere 4-Jahres- Überlebensrate ermittelt (p< 0,01), während bei
Patienten, deren Zirrhose nicht durch Alkohol hervorgerufen wurde, die Überlebensraten durch die
Silymarin-Therapie nicht signifikant beeinflußt wurden.

(Ferenci et al. 1989)

32-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verlängerung der Überlebenszeit
- Überlebenskurve von 170 Leberzirrhose-Patienten unter Legalon® - bzw. Placebobehandlung unter Berücksichtigung des
Schweregrades der Lebererkrankung zu Beginn der Studie -

Kumulativer
Anteil
Überlebender

(Child A: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,031, Mantel-Cox-Test P =0,016; Child B: Wilcoxon-Breslov-Test P = 0,65; Mantel-Cox-Test P = 0,86).

Bei Patienten, die zu Studienbeginn in die Child-Klasse A eingestuft worden waren (ohne Angaben zur
Ätiologie), konnte die Überlebensrate durch die Silymarin-Therapie signifikant gebessert werden
(P = 0,03). Bei den ursprünglichen in die Child-Klasse B oder C eingestuften Patienten wiesen die
Überlebensraten in den beiden Gruppen keine Unterschiede auf.
(Ferenci et al. 1989)

33-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Effekt von Legalon® (3x 140 mg Silymarin/Tag) auf die Serumkonzentration von PIIIP bei Patienten
mit chronischen alkoholtoxischen Leberschäden - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

(Prokollagen-III-Peptid ist ein Serum-Fibrose-Marker zur Abschätzung der aktuellen Fibrosierungsaktivität der Leber)

Unter einer 6-monatigen Behandlung mit Legalon® nahm die PIIIP-Konzentration im Serum um ein
Drittel ab, während sie sich in der Placebo-Gruppe nicht signifikant vom Ausgangswert unterschied.
Der Alkoholkonsum war in beiden Gruppen vergleichbar.
(Feher et al. 1989)

34-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Fettleber-,
Fettleberhepatitis- und Zirrhose- Patienten mit Ausgangswerten über der Norm (PIIIP > 0,8 E/ml)
(Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)

Der vor Therapiebeginn erhöhte PIIIP-Wert sank bei 47 % der Patienten mit Fettleber, bei 41%
der Fettleberhepatitis- und bei 26 % der Zirrhosepatienten in den Normbereich.
(Schuppan et al. 1998)

35-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verminderung der hepatischen Fibrosierungsaktivität
- Veränderung der PIIIP-Werte nach 15-wöchiger Legalon® 140 Therapie (2-3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei
Leberzirrhosepatienten mit erhöhten bzw. stark erhöhten Ausgangswerten (PIIIP: > 0,8-1,5 E/ml bzw. > 1,5 E/ml)
(Referenzbereich: 0,3 - 0,8 E/ml) - (Drug monitoring)

In der Gruppe der Zirrhose-Patienten erreichten 32% mit erhöhten (0,8 - 1,5 E/ml) bzw. 12% mit stark
erhöhten ( >1,5 E/ml) PIIIP-Ausgangswerten den Normbereich. Darüber hinaus konnte für die Patienten,
deren PIIIP-Werte den Normbereich nach Therapie verfehlten, dennoch eine deutliche Besserung
beobachtet werden.
(Schuppan et al. 1998)

36-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verminderung von Entzündungen und Nekrosen
- Verlauf der Transaminasenwerte GOT und GPT unter Behandlung mit Legalon® (3 x 140 mg Silymarin/Tag)
bzw. Placebo bei Patienten mit Leberzirrhose - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

Erhöhte Transaminasenwerte waren unter Legalon®-Therapie nach 6 Monaten signifikant sowohl


gegenüber dem Ausgangswert als auch gegenüber den Werten der Placebogruppe vermindert.
Die Alkoholzufuhr war in beiden Gruppen unter der Therapie vergleichbar.

(Feher et al. 1998)

37-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung subjektiver Beschwerden
- Veränderung von Einzelsymptomen nach 15-wöchiger Legalon® 140-Therapie (2 - 3 x 140 mg Silymarin/Tag) bei Patienten
mit Fettleber, Fettleberhepatitis und Leberzirrhose (multizentrische Anwendungsbeobachtung bei 978 Patienten) -

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Gerade die Leitsymptome chronischer Lebererkrankungen wie Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit
und Oberbauchdruck, aber auch Flatulenz und Völlegefühl wurden von Patienten am häufigsten beklagt.
Am Ende der Behandlungsphase waren viele Patienten von ihrer Symptomatik befreit so z. B. von Übelkeit,
Inappetenz und Juckreiz bzw. es wurden hohe Besserungsraten bei den Beschwerden verminderte
Leistungsfähigkeit, Müdigkeit und Oberbauchdruck beobachtet.
(Schuppan et al. 1998)

38-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Reduktion der Radikal - bedingten Lipidperoxidation
- Veränderung von Malondialdehyd im Serum von Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden zu Beginn und nach 6 monatiger
Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo - (doppelblind, randomisiert, placebokontrolliert)

Malondialdehyd (MDA)

Ein Maß für die gesteigerte Lipidperoxidation ist die Konzentration von Malondialdehyd (MDA) im Serum.
Die bei Patienten mit alkoholtoxischen Leberschäden unter Legalon® -Therapie beobachtete deutliche
Abnahme der MDA-Konzentration im Serum ist als Zeichen antiperoxidativer Wirkung zu werten.
(Müzes et al. 1990)

39-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung des physiologischen Antioxidantienstatus
- Veränderungen in der Aktivität der Superoxid-Dismutase (SOD), gemessen in Erythrozyten und Lymphozyten von Patienten
mit Leberzirrhose vor und nach 6 monatiger Therapie mit Legalon® (420 mg Silymarin/Tag) bzw. Placebo -

Im Rahmen des Fremdstoffabbaus können O2- und OH-Radikale entstehen, die Radikalkettenreaktionen in
Gang setzen und Doppelbindungen ungesättigter Lipide peroxidativ angreifen (Lipidperoxidation).
Diese aktiven Sauerstoffverbindungen werden normalerweise durch protektive Enzymsysteme der Leber
wie Superoxid-Dismutase oder Glutathionperoxidase eliminiert. Eine subnormale SOD-Aktivität bei
Patienten mit Leberzirrhose alkoholtoxischer Genese wird durch Gabe von Silymarin signifikant gesteigert.
(Feher et al. 1990)

40-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen Therapie
mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) -
(offen, randomisiert, kontrolliert)

Verschiedene Studien haben gezeigt, daß Diabetespatienten mit


Leberzirrhose wegen einer Insulinresistenz einer Insulinbehandlung
bedürfen.
Da chronische alkoholinduzierte Leberschäden teilweise auf die
Lipidperoxidation von Leberzellmembranen zurückzuführen sind, können
antioxidativ wirkende Substanzen zur Behandlung bzw. zur Prävention
von Leberschäden durch freie Radikale hilfreich sein. Daher war es Ziel
dieser Studie zu prüfen, ob eine Langzeitbehandlung mit Legalon® bzgl.
der Reduktion der Lipidperoxidation und der Insulinresistenz bei
zirrhotischen Diabetespatienten wirksam ist.

(Velussi et al. 1997)

41-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation

210 210

200 200
(mg/100 ml)

(mg/100 ml)
190 190

180 180

170 170
Kontrolle
Legalon ®
* p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle
160 160
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate Monate

Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl die Nüchtern -Blutzucker-


als auch die Tagesblutzucker-Konzentrationen von zirrhotischen Diabetes- Patienten.

(Velussi et al. 1997)

41a-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Insulinspiegels und Insulinbedarfs bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während
einer 12 monatigen Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger
Standardbehandlung (Kontrolle) -
30 60

25 55
(mU/ml)

(U/Tag)
20 50

15 45

Kontrolle
Legalon ®
* p < 0.05; ** p < 0.01 vs Kontrolle
10 40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate Monate

Legalon® reduziert statistisch signifikant sowohl den Insulinspiegel als auch den täglichen
Insulinbedarf von zirrhotischen Diabetes-Patienten.
(Velussi et al. 1997)

42-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter
Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage und der Lipidperoxidation
- Abnahme des Malondialdehydspiegels bei Diabetikern mit alkoholischer Leberzirrhose während einer 12 monatigen
Therapie mit Legalon® (600 mg Silymarin/Tag) plus Standardbehandlung bzw. alleiniger Standardbehandlung (Kontrolle) -

2,8
Kontrolle Malondialdehyd
Legalon ®
Gesunde
2,4
(µmol\l)

2,0

1,6

1,2

* p < 0.01 vs Kontrolle


0,8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Monate

Legalon® reduziert statistisch signifikant den Malondialdehyd- Blutspiegel von zirrhotischen


Diabetes- Patienten annährend in den Normbereich. Dies ist als Zeichen einer deutlichen
Abnahme lipidperoxidativer Prozesse zu werten.
(Velussi et al. 1997)

43-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Der Einfluß auf klinische Parameter

Legalon® hat in Anwendungsbeobachtungen an annährend


5000 Patienten mit toxischen Leberschäden
aufgrund verschiedener Ursachen gezeigt, daß Legalon®

wirksam

und ausgesprochen

gut verträglich ist

(Inzidenz der NW: 0,8 - 1,6 % –> hauptsächlich leichte gastrointestinale Symptome wie Durchfall, Völlegefühl, Blähungen)

44-11/2000 Dr. Walosek


Legalon®: Der Standard in Prävention und Therapie von Lebererkrankungen
Das Fazit

Legalon® schützt die Leberzellmembranen vor


dem Angriff toxischer Substanzen

Legalon® stimuliert die Regeneration geschädigter Leberzellen

Legalon® normalisiert die Leberfunktion

Legalon® hat eine antifibrotische Wirkung

Legalon® hat eine ausgezeichnete Verträglichkeit

Legalon® ist mit über 200 publizierten


wissenschaftlichen Untersuchungen
das am besten dokumentierte Lebertherapeutikum

45-11/2000 Dr. Walosek