Xarelto Pi Es

XARELTO
(rivaroxabn) comprimidos, para uso oral

ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIN SOBRE PRESCRIPCIN
Estos aspectos importantes no incluyen toda la informacin necesaria para uti-
lizar XARELTO
(rivaroxabn) con seguridad y de modo ecaz. Consulte la infor-

macin sobre prescripcin completa de XARELTO.
XARELTO (rivaroxabn) comprimidos, para uso oral
Aprobacin inicial en los Estados Unidos: 2011
ADVERTENCIA: (A) LA SUSPENSIN PREMATURA DE XARELTO AUMENTA EL
RIESGO DE EVENTOS TROMBTICOS y (B) HEMATOMA ESPINAL O EPIDURAL
Consulte la informacin sobre prescripcin completa, donde encontrar la
advertencia resaltada completa
LA SUSPENSIN PREMATURA DE XARELTO AUMENTA EL RIESGO DE EVEN-
TOS TROMBTICOS
La suspensin prematura de cualquier anticoagulante, incluso XARELTO,
aumenta el riesgo de eventos trombticos. Para reducir el riesgo, considere el
uso de otro anticoagulante si se suspende XARELTO por una razn distinta a una
hemorragia patolgica o la nalizacin de la terapia (2.2, 2.6, 5.1, 14.1).
HEMATOMA ESPINAL O EPIDURAL
Se han presentado hematomas epidurales o espinales en pacientes tratados con
XARELTO que reciben anestesia neuroaxial o se someten a un procedimiento
espinal. Estos hematomas pueden causar una parlisis a largo plazo o permanente
(5.2, 5.3, 6.2).
Monitoree con frecuencia a los pacientes en busca de signos y sntomas de
deterioro neurolgico y, si se observan, trtelos de manera urgente. Considere los
benecios y riesgos antes de la intervencin neuroaxial en pacientes que reciben
o necesitan recibir anticoagulantes (5.3).
---------------------------CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES -------------------------
Advertencia resaltada 08/2013
Indicaciones y modo de uso (1) 11/2012
Dosis y administracin (2) 11/2012
Dosis y administracin (2.8) 03/2013
Contraindicaciones (4) 11/2012
Advertencias y precauciones (5) 11/2012
Advertencias y precauciones (5.1, 5.8) 08/2013
----------------------------- INDICACIONES Y MODO DE USO ---------------------------
XARELTO es un inhibidor del factor Xa indicado:
para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica en
pacientes con brilacin auricular no valvular (1.1)
para el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar
(EP) y reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP (1.2, 1.3, 1.4)
para la proflaxis de TVP, que puede provocar EP en pacientes que se someten
a ciruga de reemplazo de rodilla o cadera (1.5)
-------------------------------- DOSIS Y ADMINISTRACIN -------------------------------
Tome los comprimidos de 15mg y 20mg con alimentos; tome los comprimidos
de 10mg con o sin alimentos (2.1)
Fibrilacin auricular no valvular:
o Para pacientes con CrCl > 50 mL/min: 20 mg por va oral, una vez al da, con
la comida de la noche (2.3)
o Para pacientes con CrCl de 15 a 50mL/min: 15mg por va oral, una vez al da,
con la comida de la noche (2.3)
Tratamiento de TVP, EP y reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP:
15 mg por va oral dos veces al da, con alimentos, durante los primeros
21das para el tratamiento inicial de TVP o EP aguda. Despus del perodo de
tratamiento inicial, 20mg por va oral una vez al da, con alimentos, durante el
resto del tratamiento y para la reduccin a largo plazo del riesgo de
recurrencia de TVP y EP. (2.4)
Proflaxis de TVP despus de una ciruga de reemplazo de cadera o rodilla:
10mg por va oral, una vez al da, con o sin alimentos (2.5)
----------------- FORMAS DE DOSIFICACIN Y CONCENTRACIONES ------------------
Comprimidos: 10 mg, 15 mg y 20 mg (3)
--------------------------------- CONTRAINDICACIONES -----------------------------------
Hemorragia patolgica activa (4)
Reaccin de hipersensibilidad grave a XARELTO (4)
-------------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ----------------------------
Riesgo de hemorragia: XARELTO puede causar hemorragias graves y mortales.
Evale prontamente los signos y sntomas de prdida de sangre. (5.2)
Hemorragia relacionada con el embarazo: Use XARELTO con precaucin en
mujeres embarazadas, debido al potencial de hemorragia obsttrica o
alumbramiento urgente. Evale prontamente los signos y sntomas de prdida
de sangre. (5.7)
Vlvulas cardiacas prostticas: No se recomienda el uso de XARELTO (5.8)
-------------------------------- REACCIONES ADVERSAS -----------------------------------
La reaccin adversa ms comn (> 5%) fue hemorragia. (6.1)
Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comunquese con
Janssen Pharmaceuticals, Inc. al 1-800-526-7736, o con la FDA al
1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.
------------------------ INTERACCIONES FARMACOLGICAS ----------------------------
Combinaciones de inhibidores e inductores de P-gp e inhibidores e inductores
fuertes de CYP3A4: Evite el uso concomitante (7.1, 7.2)
Anticoagulantes: Evite el uso concomitante (7.3)
------------------------ USO EN POBLACIONES ESPECFICAS ----------------------------
Madres lactantes: interrumpa el medicamento o deje de amamantar (8.3)
Insufciencia renal: Evite el uso o ajuste la dosis segn la CrCl (8.7)
Insufciencia heptica: Evite el uso en pacientes con insufciencia heptica de
categora Child-Pugh B o C, o que tengan cualquier grado de enfermedad
heptica asociada con coagulopata (8.8).
Consulte en 17 la INFORMACIN DE ORIENTACIN PARA EL PACIENTE y la gua
del medicamento.
Modicado: 08/2013
XARELTO
(rivaroxabn) comprimidos Modifcado: 08/2013

003278-130923
1
INFORMACIN SOBRE PRESCRIPCIN COMPLETA: CONTENIDO*
RIESGO DE EVENTOS TROMBTICOS, (B) HEMATOMA ESPINAL O EPIDURAL
1 INDICACIONES Y MODO DE USO
1.1 Reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica
en brilacin auricular no valvular
1.2 Tratamiento de trombosis venosa profunda
1.3 Tratamiento de embolia pulmonar
1.4 Reduccin del riesgo de recurrencia de trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar
1.5 Proflaxis de trombosis venosa profunda despus de una ciruga de
reemplazo de cadera o rodilla
2 DOSIS Y ADMINISTRACIN
2.1 Informacin importante sobre el efecto de los alimentos
2.2 Cambio de y a XARELTO
2.3 Fibrilacin auricular no valvular
2.4 Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar
(EP) y reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP
2.6 Suspensin para ciruga y otras intervenciones
2.7 Dosis omitida
2.8 Opciones de administracin
3 FORMAS FARMACUTICAS Y CONCENTRACIONES
4 CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Mayor riesgo de eventos trombticos despus de la suspensin
prematura
5.2 Riesgo de hemorragia
5.3 Anestesia o puncin espinal o epidural
5.4 Uso en pacientes con insufciencia renal
5.5 Uso en pacientes con insufciencia heptica
5.6 Uso con inhibidores o inductores de P-gp e inhibidores o inductores fuertes
de CYP3A4
5.7 Riesgo de hemorragia relacionada con el embarazo
5.8 Pacientes con vlvulas cardiacas prostticas
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia de estudios clnicos
6.2 Experiencia posterior a la comercializacin
7 INTERACCIONES FARMACOLGICAS
7.1 Medicamentos que inhiben enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
transporte de medicamentos
7.2 Medicamentos que inducen enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
7.3 Anticoagulantes y NSAID o aspirina
7.4 Interacciones medicamento-enfermedad con medicamentos que inhiben
enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de transporte de medicamentos
8 USO EN POBLACIONES ESPECFICAS
8.1 Embarazo
INFORMACIN DE PRESCRIPCIN COMPLETA
RIESGO DE EVENTOS TROMBTICOS, (B) HEMATOMA ESPINAL O EPIDURAL
A. LA SUSPENSIN PREMATURA DE XARELTO AUMENTA EL RIESGO DE EVEN-
TOS TROMBTICOS
La suspensin prematura de cualquier anticoagulante oral, incluso XARELTO,
aumenta el riesgo de eventos trombticos. Si es necesario interrumpir la
anticoagulacin con XARELTO por una razn distinta de hemorragias
patolgicas o la nalizacin de la terapia, considere la administracin de
otro anticoagulante [vea Dosis y administracin (2.2, 2.6), Advertencias y
precauciones (5.1) y Estudios clnicos (14.1)].
B. HEMATOMA ESPINAL O EPIDURAL
Se han presentado hematomas epidurales o espinales en pacientes tratados
con XARELTO que reciben anestesia neuroaxial o se someten a un
procedimiento espinal. Estos hematomas pueden causar una parlisis a
largo plazo o permanente. Tenga en cuenta estos riesgos al programar
pacientes para procedimientos espinales. Algunos de los factores que
pueden aumentar el riesgo de hematomas epidurales o espinales en estos
pacientes son:
uso de sondas epidurales permanentes
uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasis, tales
como medicamentos antiinamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores
de plaquetas y otros anticoagulantes
antecedentes de punciones epidurales o espinales traumticas o repetidas
antecedentes de deformidad espinal o ciruga espinal
[vea Advertencias y precauciones (5.2, 5.3) y Reacciones adversas (6.2)].
Monitoree con frecuencia a los pacientes en busca de signos y sntomas de
deterioro neurolgico. Si se observa riesgo neurolgico, es necesario un
tratamiento urgente [vea Advertencias y precauciones (5.3)].
Considere los benecios y riesgos antes de la intervencin neuroaxial en
pacientes que reciben anticoagulantes o que los recibirn para
tromboprolaxis [vea Advertencias y precauciones (5.3)].
1 INDICACIONES Y MODO DE USO
1.1 Reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica
en brilacin auricular no valvular
XARELTO est indicado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y
embolia sistmica en pacientes con fbrilacin auricular no valvular.
Hay datos limitados sobre la efcacia relativa del XARELTO y la warfarina para
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica cuando la
terapia con warfarina est bien controlada [vea Estudios clnicos (14.1)].
1.2 Tratamiento de trombosis venosa profunda
XARELTO est indicado para el tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP).
1.3 Tratamiento de embolia pulmonar
XARELTO est indicado para el tratamiento de embolia pulmonar (EP).
1.4 Reduccin del riesgo de recurrencia de trombosis venosa profunda y
embolia pulmonar
XARELTO est indicado para la reduccin del riesgo de recurrencia de trombosis
venosa profunda y embolia pulmonar despus de un tratamiento inicial de
6meses para TVP o EP.
1.5 Prolaxis de trombosis venosa profunda despus de una ciruga de
XARELTO est indicado para la proflaxis de TVP, que puede provocar EP en
pacientes que se someten a ciruga de reemplazo de rodilla o cadera.
2 DOSIS Y ADMINISTRACIN
Indicacin Dosis
Reduccin del riesgo de
accidente cerebrovascular
en brilacin auricular no
valvular (2.3)
CrCl > 50mL/min: 20mg una vez al da, con la
comida de la noche
CrCl de 15 a 50mL/min: 15mg una vez al da, con la
comida de la noche
Tratamiento de TVP (2.4)
Tratamiento de EP (2.4)
15 mg dos veces al da, con alimentos, durante los
primeros 21 das
despus de 21 das, haga la transicin a
20mg una vez al da, con alimentos, durante el resto
del tratamiento
Reduccin del riesgo de
recurrencia de TVP y EP
(2.4)
20mg una vez al da, con alimentos
Prolaxis de TVP despus
de una ciruga de
reemplazo de cadera o
rodilla (2.5)
Reemplazo de cadera: 10mg una vez al da durante
35 das
Reemplazo de rodilla: 10mg una vez al da durante
12 das
2.1 Informacin importante sobre el efecto de los alimentos
Los comprimidos de XARELTO de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos,
mientras que el comprimido de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos [vea
Farmacologa clnica (12.3)].
En el estudio de ecacia para brilacin auricular no valvular, XARELTO se tom
con la comida de la noche.
2.2 Cambio de y a XARELTO
Cambio de y a XARELTO - Al cambiar a los pacientes de warfarina a XARELTO,
suspenda la warfarina e inicie XARELTO en cuanto el cociente internacional
normalizado (INR) sea inferior a 3.0, a fn de evitar perodos con coagulacin
inadecuada.
Cambio de XARELTO a warfarina - No hay datos de estudios clnicos disponibles
como gua para la conversin de pacientes de XARELTO a warfarina. XARELTO
afecta el INR, as que las mediciones del INR efectuadas durante la
administracin conjunta con warfarina tal vez no sean tiles para determinar la
dosis apropiada de warfarina. Un mtodo es interrumpir el XARELTO y comenzar
tanto un anticoagulante parenteral como warfarina en el momento que se habra
tomado la siguiente dosis de XARELTO.
Cambio de XARELTO a anticoagulantes distintos de la warfarina - Para pacientes
que actualmente toman XARELTO y hacen la transicin a un anticoagulante de
accin rpida, interrumpa el XARELTO y administre la primera dosis del otro
anticoagulante (oral o parenteral) al mismo tiempo que se habra administrado la
siguiente dosis de XARELTO [vea Interacciones farmacolgicas (7.3)].
Cambio de anticoagulantes distintos de la warfarina a XARELTO - Para pacientes
que actualmente reciben un anticoagulante distinto de la warfarina, inicie la
administracin de XARELTO de 0 a 2 horas antes de la siguiente administracin
vespertina programada del medicamento (por ejemplo, heparina de bajo peso
molecular o anticoagulante oral distinto de la warfarina) y omita la
administracin del otro anticoagulante. Para heparina no fraccionada que se
administra mediante infusin continua, detenga la infusin y comience la
administracin de XARELTO al mismo tiempo.
2
XARELTO
(rivaroxabn) comprimidos XARELTO
(rivaroxabn) comprimidos
8.2 Trabajo de parto y parto
8.3 Madres lactantes
8.4 Uso peditrico
8.5 Uso geritrico
8.6 Mujeres en edad reproductiva
8.7 Insufciencia renal
8.8 Insuciencia heptica
10 SOBREDOSIS
11 DESCRIPCIN
12 FARMACOLOGA CLNICA
12.1 Mecanismo de accin
12.2 Farmacodinamia
12.3 Farmacocintica
12.6 Prolongacin de QT/QTc
13 TOXICOLOGA NO CLNICA
13.1 Carcinognesis, mutagnesis, disminucin de la fertilidad
14 ESTUDIOS CLNICOS
14.1 Prevencin de accidentes cerebrovasculares en fbrilacin auricular no
valvular
14.2 Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar
(EP) y reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP
16 PRESENTACIN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO
17 INFORMACIN DE ORIENTACIN PARA EL PACIENTE
17.1 Instrucciones de uso para el paciente
17.2 Riesgos de hemorragia
17.3 Procedimientos invasivos o quirrgicos
17.4 Medicamentos y suplementos herbales concomitantes
17.5 Embarazo y hemorragia relacionada con el embarazo
17.6 Lactancia
*No se detallan las secciones o subsecciones omitidas en la informacin sobre
prescripcin completa.
2.3 Fibrilacin auricular no valvular
Para pacientes con eliminacin de creatinina (CrCl) > 50 mL/min, la dosis
recomendada de XARELTO es de 20 mg en forma oral una vez al da, con la
comida de la noche. Para pacientes con CrCl de 15 a 50 mL/min, la dosis
recomendada es de 15 mg una vez al da, con la comida de la noche [vea Uso en
poblaciones especcas (8.7)].
2.4 Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y
reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP
La dosis recomendada de XARELTO para el tratamiento inicial de TVP aguda o
EP es de 15 mg dos veces al da por va oral, con alimentos, durante los primeros
21 das. Despus de este perodo de tratamiento inicial, la dosis recomendada de
XARELTO es de 20 mg por va oral una vez al da, con alimentos,
aproximadamente a la misma hora todos los das. La dosis recomendada de
XARELTO para la reduccin del riesgo de TVP o EP es de 20mg por va oral una
vez al da, con alimentos, aproximadamente a la misma hora todos los das [vea
Estudios clnicos (14.2)].
La dosis recomendada de XARELTO es de 10 mg por va oral una vez al da, con o
sin alimentos. La dosis inicial debe tomarse, como mnimo, 6 a 10horas despus
de la ciruga, una vez que se haya establecido la hemostasis [vea Dosis y
administracin (2.6)].
Para pacientes que se someten a ciruga de reemplazo de cadera, se
recomienda una duracin de 35das para el tratamiento.
Para pacientes que se someten a ciruga de reemplazo de rodilla, se
recomienda una duracin de 12 das para el tratamiento.
2.6 Suspensin para ciruga y otras intervenciones
Si es necesario interrumpir la anticoagulacin para reducir el riesgo de
hemorragia en procedimientos quirrgicos o de otro tipo, XARELTO deber
suspenderse, como mnimo, 24 horas antes del procedimiento para reducir el
riesgo de hemorragia [vea Advertencias y precauciones (5.2)]. Al decidir si un
procedimiento deber posponerse hasta que hayan transcurrido 24 horas desde
la ltima dosis de XARELTO, deber compararse el aumento en el riesgo de
hemorragia con la urgencia de la intervencin. XARELTO deber reiniciarse
despus del procedimiento quirrgico o de otro tipo en cuanto se haya
establecido una hemostasis adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo para la
manifestacin del efecto teraputico es breve [vea Advertencias y precauciones
(5.1)]. Si no puede tomarse un medicamento oral durante o despus de la
intervencin quirrgica, considere la administracin de un anticoagulante
parenteral.
2.7 Dosis omitida
Si no se toma una dosis de XARELTO a la hora programada, administre la dosis
tan pronto como sea posible ese mismo da, como sigue:
Para pacientes que reciben 15 mg dos veces al da: El paciente deber tomar
XARELTO de inmediato para asegurar la ingestin de 30 mg de XARELTO por
da. En este caso especfco, pueden tomarse dos comprimidos de 15 mg al
mismo tiempo. El paciente deber continuar con la ingestin normal de 15 mg
dos veces al da, en la forma recomendada, a partir del da siguiente.
Para pacientes que reciben 20, 15 o 10 mg una vez al da: El paciente deber
tomar la dosis omitida de XARELTO de inmediato.
2.8 Opciones de administracin
Para pacientes incapaces de ingerir los comprimidos enteros, los comprimidos
de XARELTO de 15 mg o 20 mg XARELTO pueden triturarse y mezclarse con pur
de manzana inmediatamente antes de consumirse y administrarse por va oral.
Despus de la administracin de un comprimido triturado de XARELTO de 15 mg
o 20 mg, debern ingerirse alimentos inmediatamente despus de la dosis [vea
Dosis y administracin (2.1, 2.3, 2.4) y Farmacologa clnica (12.3)].
Administracin por tubo nasogstrico (NG) o tubo de alimentacin gstrica:
Despus de confrmar la colocacin gstrica del tubo, pueden triturarse los
comprimidos de XARELTO de 15 mg o 20 mg, suspenderse en 50 mL de agua y
administrarse a travs de un tubo nasogstrico o de un tubo de alimentacin
gstrica. Dado que la absorcin del rivaroxabn depende del sitio de liberacin
del medicamento, evite la administracin de XARELTO en forma distal al
estmago, ya que esto podra reducir la absorcin y, en consecuencia, reducir la
exposicin al medicamento. Despus de la administracin de un comprimido
triturado de XARELTO de 15 mg o 20 mg, deber administrarse alimentacin
enteral inmediatamente despus de la dosis [vea Farmacologa clnica (12.3)].
Los comprimidos triturados de XARELTO de 15 mg o 20 mg son estables en agua
y en pur de manzana hasta por 4 horas. Un estudio de compatibilidad in vitro
indic que no hay adsorcin de rivaroxabn de una suspensin en agua de un
comprimido de XARELTO triturado a un tubo nasogstrico (NG) de PVC o silicona.
3 FORMAS FARMACUTICAS Y CONCENTRACIONES
Comprimidos de 10 mg: redondos, de color rojo claro, biconvexos, recubiertos
con pelcula, con un tringulo que apunta hacia abajo sobre un 10 marcado
en un lado y Xa en el otro.
Comprimidos de 15 mg: redondos, de color rojo, biconvexos, recubiertos con
pelcula, con un tringulo que apunta hacia abajo sobre un 15 marcado en
un lado y Xa en el otro.
Comprimidos de 20 mg: triangulares, de color rojo oscuro, recubiertos con
pelcula, con un tringulo que apunta hacia abajo sobre un 20 marcado en
un lado y Xa en el otro.
4 CONTRAINDICACIONES
XARELTO est contraindicado en pacientes con:
hemorragia patolgica activa [vea Advertencias y precauciones (5.2)]
reaccin de hipersensibilidad grave a XARELTO (por ejemplo, reacciones
analcticas) [vea Reacciones adversas (6.2)]
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Mayor riesgo de eventos trombticos despus de la suspensin prematura
La suspensin prematura de cualquier anticoagulante oral, incluso XARELTO, en
ausencia de una anticoagulacin alternativa adecuada, aumenta el riesgo de
eventos trombticos. Se observ un aumento en el ndice de accidentes cere-
brovasculares durante la transicin de XARELTO a warfarina en estudios clnicos
con pacientes con fbrilacin auricular. Si se suspende XARELTO por una razn
distinta de hemorragias patolgicas o la fnalizacin de la terapia, considere la
administracin de otro anticoagulante [vea Dosis y administracin (2.2, 2.6) y
Estudios clnicos (14.1)].
5.2 Riesgo de hemorragia
XARELTO aumenta el riesgo de hemorragia y puede causar hemorragias graves
o mortales. Al decidir si debe recetarse XARELTO a pacientes con mayor riesgo
de hemorragia, hay que comparar el riesgo de eventos trombticos con el riesgo
de hemorragia.
Evale prontamente cualquier signo o sntoma de prdida de sangre y considere
la necesidad de reemplazo de sangre. Interrumpa la administracin de XARELTO
en pacientes con hemorragia patolgica activa. La vida media de eliminacin
terminal del rivaroxabn es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45 aos de
edad.
No hay un antdoto especfco disponible para el rivaroxabn. Debido a la fuerte
unin con la protena plasmtica, no se espera que el rivaroxabn sea dializable
[vea Farmacologa clnica (12.3)]. No se espera que el sulfato de protamina y la
vitamina K afecten la actividad anticoagulante del rivaroxabn. No hay
experiencia con agentes antifbrinolticos (cido tranexmico, cido
aminocaproico) en personas que reciben rivaroxabn. No hay justifcacin
cientfca de benefcios ni experiencia con hemostticos sistmicos
(desmopresina y aprotinina) en personas que reciben rivaroxabn. Puede
considerarse el uso de agentes inversores procoagulantes, como concentrado
de complejo protrombnico (PCC), concentrado de complejo protrombnico
activado (APCC) o factor recombinante VIIa (rFVIIa), pero no ha sido evaluado en
estudios clnicos.
El uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasis aumenta
el riesgo de hemorragia. Algunos de estos son aspirina, inhibidores de plaquetas
P2Y
12
, otros agentes antitrombticos, terapia fbrinoltica y medicamentos
antiinfamatorios no esteroideos (NSAID) [vea Interacciones farmacolgicas
(7.3)].
El uso concomitante de medicamentos que son inhibidores combinados de P-gp
y CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol y ritonavir), aumenta la exposicin al
rivaroxabn y puede aumentar el riesgo de hemorragia [vea Interacciones
farmacolgicas (7.1)].
5.3 Anestesia o puncin espinal o epidural
Al utilizar anestesia neuroaxial (anestesia espinal o epidural) o puncin espinal,
los pacientes tratados con agentes anticoagulantes para la prevencin de
complicaciones tromboemblicas tienen riesgos de desarrollar hematomas
epidurales o espinales que pueden causar parlisis de larga duracin o
permanente [vea la advertencia resaltada].
Una sonda epidural no deber retirarse antes de que transcurran 18horas desde
la ltima administracin de XARELTO. La siguiente dosis de XARELTO no deber
administrarse antes de que transcurran 6horas desde que se retir la sonda. Si
ocurre una puncin traumtica, la administracin de XARELTO deber
posponerse durante 24horas.
5.4 Uso en pacientes con insuciencia renal
Fibrilacin auricular no valvular
Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl < 15 mL/min, ya que aumenta la
exposicin al medicamento. Evale peridicamente la funcin renal en la forma
clnicamente indicada (es decir, con mayor frecuencia en situaciones en las que
puede disminuir la funcin renal) y ajuste la terapia de manera correspondiente.
Suspenda la administracin de XARELTO en pacientes que desarrollen
insufciencia renal aguda mientras toman XARELTO [vea Uso en poblaciones
especcas (8.7)].
Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y
Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl < 30 mL/min, debido a un
aumento esperado en la exposicin a rivaroxabn y efectos farmacodinmicos
en esta poblacin de pacientes [vea Uso en poblaciones especcas (8.7)].
3
XARELTO
Proflaxis de trombosis venosa profunda despus de una ciruga de reemplazo
de cadera o rodilla
Evite el uso de XARELTO en pacientes con CrCl < 30 mL/min, debido a un
aumento esperado en la exposicin al rivaroxabn y efectos farmacodinmicos
en esta poblacin de pacientes. Observe con atencin y evale prontamente
cualquier signo o sntoma de prdida de sangre en los pacientes con CrCl de
30 a 50mL/min. Los pacientes que desarrollen insufciencia renal aguda mientras
toman XARELTO debern interrumpir el tratamiento [vea Uso en poblaciones
especcas (8.7)].
5.5 Uso en pacientes con insuciencia heptica
No hay datos clnicos disponibles para pacientes con insufciencia heptica
grave.
Evite el uso de XARELTO en pacientes con insuciencia heptica moderada
(Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C), o que tengan cualquier enfermedad
heptica asociada con coagulopata, ya que la exposicin al medicamento y el
riesgo de hemorragia pueden aumentar [vea Uso en poblaciones especcas
(8.8)].
5.6 Uso con inhibidores o inductores de P-gp e inhibidores o inductores
fuertes de CYP3A4
Evite el uso concomitante de XARELTO con combinaciones de inhibidores de
P-gp e inhibidores fuertes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol,
lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir y conivaptn) [vea Interacciones
farmacolgicas (7.1)].
Evite el uso concomitante de XARELTO con medicamentos que sean
combinaciones de inductores de P-gp e inductores fuertes de CYP3A4 (por
ejemplo, carbamazepina, fenitona, rifampina, hierba de San Juan) [vea
Interacciones farmacolgicas (7.2)].
5.7 Riesgo de hemorragia relacionada con el embarazo
XARELTO deber usarse en mujeres embarazadas nicamente si el benefcio
potencial justifca el riesgo potencial para la madre y el feto. No se ha estudiado
la dosifcacin de XARELTO durante el embarazo. El efecto anticoagulante de
XARELTO no puede monitorearse con anlisis de laboratorio normales, ni puede
revertirse con facilidad. Evale con prontitud los signos o sntomas que sugieran
prdida de sangre (por ejemplo, reduccin en los niveles de hemoglobina o
hematocritos, hipotensin o sufrimiento fetal).
5.8 Pacientes con vlvulas cardiacas prostticas
No se han estudiado la seguridad y efcacia de XARELTO en pacientes con
vlvulas cardiacas prostticas. Por lo tanto, no se recomienda el uso de XARELTO
en estos pacientes.
6 REACCIONES ADVERSAS
Las siguientes reacciones adversas tambin se analizan en otras secciones del
etiquetado:
Mayor riesgo de accidente cerebrovascular despus de la suspensin en
brilacin auricular no valvular [vea la Advertencia resaltada y Advertencias y
precauciones (5.1)]
Riesgo de hemorragia [vea Advertencias y precauciones (5.2, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7)]
Hematoma espinal o epidural [vea la Advertencia resaltada y Advertencias y
precauciones (5.3)]
6.1 Experiencia de estudios clnicos
Como los ensayos clnicos se realizan en condiciones muy variables, los ndices
de reacciones adversas observados en ensayos clnicos de un medicamento no
pueden compararse directamente con los ndices en ensayos clnicos de otro
medicamento, y podran no refejar los ndices observados en la prctica clnica.
Durante el desarrollo clnico para las indicaciones aprobadas, se expusieron
16326 pacientes a XARELTO. Estos comprendieron 7111 pacientes que recibieron
15mg o 20mg de XARELTO por va oral una vez al da durante un perodo medio
de 19 meses (5558 durante 12 meses y 2512 durante 24 meses) para reducir el
riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica en fbrilacin auricular
no valvular (ROCKET AF); 4728 pacientes que recibieron 15 mg XARELTO por va
oral dos veces al da durante tres semanas, seguido por 20 mg por va oral una
vez al da (EINSTEIN TVP, EINSTEIN EP), o 20 mg por va oral una vez al da
(EINSTEIN Extension) para el tratamiento de TVP, EP y reducir el riesgo de
recurrencia de TVP EP; y 4487 pacientes que recibieron 10 mg de XARELTO por
va oral una vez al da para proflaxis de TVP despus de una ciruga de
reemplazo de cadera o rodilla (RECORD 1-3).
Hemorragia
Las reacciones adversas ms comunes con XARELTO fueron complicaciones
hemorrgicas [vea Advertencias y precauciones (5.2)].
En el estudio ROCKET AF, las reacciones adversas ms frecuentes asociadas
con la suspensin permanente del medicamento fueron eventos de hemorragia,
con ndices de incidencia del 4.3 % para XARELTO contra 3.1 % para warfarina.
La incidencia de las suspensiones por eventos adversos no hemorrgicos fue
similar en ambos grupos de tratamiento.
En la tabla 1 se muestra el nmero de pacientes que presentaron diversos tipos
de eventos de hemorragia en el estudio ROCKET AF.
Tabla1: Eventos de hemorragia en ROCKET AF*
Parmetro XARELTO
N = 7111
n (%)
ndice de
eventos
(por cada
100 aos-
paciente)
Warfarina
N = 7125
n (%)
ndice de
eventos
(por cada
100 aos-
paciente)
Hemorragia mayor
395 (5.6) 3.6 386 (5.4) 3.5

Hemorragia a un rgano
crtico
91 (1.3) 0.8 133 (1.9) 1.2

Hemorragia mortal 27 (0.4) 0.2 55 (0.8) 0.5
Hemorragia que requiri
la transfusin de 2 uni-
dades de sangre entera o
concentrado de hemates
183 (2.6) 1.7 149 (2.1) 1.3
Hemorragia gastrointestinal 221 (3.1) 2.0 140 (2.0) 1.2
* Para todos los subtipos de hemorragia mayor, los eventos individuales pueden
representarse en ms de una la, y los pacientes individuales pueden tener
ms de un evento.
Defnida como una hemorragia clnicamente evidente asociada con una

reduccin de hemoglobina 2 g/dL, transfusin de 2 unidades de
concentrado de hemates o sangre entera en un sitio crtico o con resultados
mortales. Los accidentes cerebrovasculares hemorrgicos se consideran
como eventos de hemorragia y efcacia. Los ndices de hemorragia mayor,
excluyendo accidentes cerebrovasculares, son de 3.3 por cada 100 aos-
paciente para XARELTO contra 2.9 por cada 100 aos-paciente para warfarina.
La mayora de los eventos fueron intracraneales y comprendieron tambin

eventos intraespinales, intraoculares, pericardiales, intraarticulares,
intramusculares con sndrome compartimental o retroperitoneales.
Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y para
reducir el riesgo de recurrencia de TVP y EP
Estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP
En el anlisis agrupado de los estudios clnicos EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP,
las reacciones adversas ms frecuentes que dieron lugar a la suspensin
permanente del medicamento fueron eventos de hemorragia, con ndices de
incidencia del 1.7% para XARELTO y del 1.5% para enoxaparina/antagonista de
vitamina K (AVK), respectivamente. La duracin media del tratamiento fue de 208
das para los pacientes tratados con XARELTO y de 204 das para los pacientes
tratados con enoxaparina/AVK.
En la tabla 2 se muestra el nmero de pacientes que presentaron eventos de
hemorragia en el anlisis agrupado de los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN
EP.
Tabla2: Eventos de hemorragia* en el anlisis agrupado de los estudios
EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP
Parmetro XARELTO
N = 4130
n (%)
Enoxaparina/
AVK
N = 4116
n (%)
Evento de hemorragia mayor 40 (1.0) 72 (1.7)
Hemorragia mortal 3 (< 0.1) 8 (0.2)
Intracraneal 2 (< 0.1) 4 (< 0.1)
Hemorragia no mortal de un rgano crtico 10 (0.2) 29 (0.7)
Intracraneal
3 (< 0.1) 10 (0.2)

Retroperitoneal
1 (< 0.1) 8 (0.2)

Intraocular
3 (< 0.1) 2 (< 0.1)

Intraarticular
0 4 (< 0.1)
Hemorragia no mortal de un rgano no
crtico
27 (0.7) 37 (0.9)
Reduccin en Hb 2 g/dL 28 (0.7) 42 (1.0)
Transfusin de 2 unidades de sangre
entera o concentrado de hemates
18 (0.4) 25 (0.6)
4
XARELTO
Tabla2: Eventos de hemorragia* en el anlisis agrupado de los estudios
EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP
Parmetro XARELTO
N = 4130
n (%)
Enoxaparina/
AVK
N = 4116
n (%)
Hemorragia no mayor clnicamente relevante 357 (8.6) 357 (8.7)
Cualquier hemorragia 1169 (28.3) 1153 (28.0)
*
Evento de hemorragia ocurrido despus de la aleatorizacin y hasta 2 das
despus de la ltima dosis del medicamento del estudio. Aunque un paciente
haya tenido 2 o ms eventos, se cuenta una sola vez en una categora.
Programa de tratamiento en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP:

XARELTO 15 mg dos veces al da durante 3 semanas, seguido por 20 mg una
vez al da; enoxaparina/AVK [enoxaparina: 1mg/kg dos veces al da, AVK: dosis
ajustadas individualmente para obtener un INR objetivo de 2.5 (rango: 2.0-3.0)]
Eventos de hemorragia mayor emergentes del tratamiento con al menos > 2

sujetos en el grupo de tratamiento agrupado
Hemorragia mayor que no fue mortal ni en un rgano crtico, pero que provoc
una reduccin de Hb 2 g/dL o la transfusin de 2 unidades de sangre
Estudio EINSTEIN Extension
En el estudio clnico EINSTEIN Extension, las reacciones adversas ms
frecuentes asociadas con la suspensin permanente del medicamento fueron
eventos de hemorragia, con ndices de incidencia del 1.8 % para XARELTO
contra 0.2% para los grupos de tratamiento con placebo. La duracin media del
tratamiento fue de 190 das para los grupos de tratamiento con XARELTO y
placebo.
En la tabla 3 se muestra el nmero de pacientes que presentaron eventos de
hemorragia en el estudio EINSTEIN Extension.
Tabla3: Eventos de hemorragia* en el estudio EINSTEIN Extension
Parmetro XARELTO
20 mg
N = 598
n (%)
Placebo
N = 590
n (%)
Evento de hemorragia mayor
4 (0.7) 0
Reduccin en Hb 2 g/dL 4 (0.7) 0
Transfusin de 2 unidades de sangre
2 (0.3) 0
Gastrointestinal 3 (0.5) 0
Menorragia 1 (0.2) 0
Hemorragia no mayor clnicamente relevante 32 (5.4) 7 (1.2)
Cualquier hemorragia 104 (17.4) 63 (10.7)
*
Evento de hemorragia ocurrido despus de la aleatorizacin y hasta 2 das
despus de la ltima dosis del medicamento del estudio. Aunque un paciente
haya tenido 2 o ms eventos, se cuenta una sola vez en una categora.
Programa de tratamiento: XARELTO 20mg una vez al da; placebo correspondi-

ente una vez al da
No hubo eventos de hemorragia mortal o de rganos crticos.

Prolaxis de trombosis venosa profunda despus de una ciruga de reemplazo
de cadera o rodilla
En los estudios clnicos RECORD, el ndice general de incidencia de reacciones
adversas que provocaron la interrupcin permanente del tratamiento fue del
3.7% con XARELTO.
Los ndices de eventos de hemorragia mayor y de cualquier evento de
hemorragia observado en pacientes de los estudios clnicos RECORD se
presentan en la tabla 4.
Tabla4: Eventos de hemorragia
*
en pacientes sometidos a cirugas de
reemplazo de cadera o rodilla (RECORD1-3)
XARELTO
10mg
Enoxaparina
Total de pacientes tratados N = 4487

n (%)
N = 4524
n (%)
Hemorragia mortal 1 (< 0.1) 0
Hemorragia a un rgano crtico 2 (< 0.1) 3 (0.1)
Hemorragia que requiri una nueva
ciruga
7 (0.2) 5 (0.1)
Tabla4: Eventos de hemorragia
*
en pacientes sometidos a cirugas de
reemplazo de cadera o rodilla (RECORD1-3) (continuacin)
Hemorragia en un sitio extraquirrgico
que requiri la transfusin de > 2
unidades de sangre entera o concentrado
de hemates
4 (0.1) 1 (< 0.1)
Cualquier evento de hemorragia
261 (5.8) 251 (5.6)

Estudios de ciruga de cadera N = 3281
n (%)
N = 3298
n (%)
Hemorragia mortal 1 (< 0.1) 0
Hemorragia a un rgano crtico 1 (< 0.1) 1 (< 0.1)
ciruga
2 (0.1) 1 (< 0.1)
que requiri la transfusin de > 2 uni-
dades de sangre entera o concentrado de
hemates
3 (0.1) 1 (< 0.1)
201 (6.1) 191 (5.8)

Estudio de ciruga de rodilla N = 1206
n (%)
N = 1226
n (%)
Hemorragia mortal 0 0
Hemorragia a un rgano crtico 1 (0.1) 2 (0.2)
ciruga
5 (0.4) 4 (0.3)
que requiri la transfusin de > 2 uni-
dades de sangre entera o concentrado de
hemates
1 (0.1) 0
60 (5.0) 60 (4.9)
*
Eventos de hemorragia que ocurrieron en cualquier momento posterior a la
primera dosis del medicamento del estudio doble ciego (lo cual pudo haber
sido anterior a la administracin del medicamento activo) y hasta dos das
despus de la ltima dosis del medicamento del estudio doble ciego. Los pa-
cientes pueden tener ms de un evento.
Incluye el perodo controlado por placebo de RECORD 2, la dosis de enoxapa-

rina fue de 40mg una vez al da (RECORD 1-3)

Incluye eventos de hemorragia mayor
Despus del tratamiento con XARELTO, la mayora de las complicaciones de
hemorragia mayor (60%) ocurrieron durante la primera semana despus de la
ciruga.
Otras reacciones adversas
En la tabla 5 se presentan las reacciones adversas no hemorrgicas informadas
en 1 % de los pacientes tratados con XARELTO en el estudio EINSTEIN
Extension.
Tabla5: Otras reacciones adversas
*
informadas por 1% de los pacientes
tratados con XARELTO en el estudio EINSTEIN Extension
Clase de sistema u rgano
Trmino preferido
XARELTO
N = 598
n (%)
Placebo
N = 590
n (%)
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal superior 10 (1.7) 1 (0.2)
Dispepsia 8 (1.3) 4 (0.7)
Dolor de dientes 6 (1.0) 0
Trastornos generales y afecciones del sitio de
administracin
Fatiga 6 (1.0) 3 (0.5)
Infecciones e infestaciones
Sinusitis 7 (1.2) 3 (0.5)
Infeccin del tracto urinario 7 (1.2) 3 (0.5)
Trastornos musculoesquelticos y de los tejidos
conectivos
Dolor de espalda 22 (3.7) 7 (1.2)
Osteoartritis 10 (1.7) 5 (0.8)
5
XARELTO
Tabla5: Otras reacciones adversas
*
informadas por 1% de los pacientes
tratados con XARELTO en el estudio EINSTEIN Extension
(continuacin)
Trastornos respiratorios, torcicos y
mediastnicos
Dolor orofarngeo 6 (1.0) 2 (0.3)
*

Reaccin adversa (con riesgo relativo > 1.5 para XARELTO en comparacin
con el placebo) que ocurri despus de la primera dosis y hasta 2 das
despus de la ltima dosis del medicamento del estudio. Las incidencias se
basan en el nmero de pacientes, no en el nmero de eventos. Aunque un
paciente haya tenido 2 o ms reacciones adversas clnicas, se cuenta una
sola vez en una categora. El mismo paciente puede aparecer en distintas
categoras.
Las reacciones no hemorrgicas informadas en 1 % de los pacientes tratados
con XARELTO en los estudios RECORD 1 a 3 se presentan en la tabla 6.
Tabla6: Otras reacciones adversas al medicamento
*
informadas por 1% de
los pacientes tratados con XARELTO en los estudios RECORD 1 a 3
Clase de sistema u rgano
Reaccin adversa
XARELTO
10mg
(N = 4487)
n (%)
Enoxaparina
(N = 4524)
n (%)
Lesin, envenenamiento y complicaciones del
procedimiento
Secrecin de la herida 125 (2.8) 89 (2.0)
Trastornos musculoesquelticos y de los tejidos
conectivos
Dolor en una extremidad 74 (1.7) 55 (1.2)
Espasmo muscular 52 (1.2) 32 (0.7)
Trastornos del sistema nervioso
Sncope 55 (1.2) 32 (0.7)
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
Prurito 96 (2.1) 79 (1.8)
Ampolla 63 (1.4) 40 (0.9)
*
Reaccin adversa que ocurri en cualquier momento posterior a la primera
dosis del medicamento doble ciego, lo cual pudo haber sido anterior a la
administracin del medicamento activo, y hasta dos das despus de la ltima
dosis del medicamento del estudio doble ciego.
Incluye el perodo controlado por placebo de RECORD 2, la dosis de

enoxaparina fue de 40mg una vez al da (RECORD 1-3)
Otra experiencia de estudios clnicos: En un estudio de investigacin de
pacientes enfermos mdicamente agudos tratados con comprimidos de 10 mg
de XARELTO, se observaron casos de hemorragia pulmonar y de hemorragia
pulmonar con bronquiectasia.
6.2 Experiencia posterior a la comercializacin
Se han identifcado las siguientes reacciones adversas durante el uso de
rivaroxabn despus de su aprobacin. Debido a que estas reacciones fueron
informadas de manera voluntaria en una poblacin de tamao desconocido, no
siempre es posible realizar un clculo confable de su frecuencia o establecer
una relacin causa-efecto de la exposicin al medicamento.
Trastornos de la sangre y del sistema linftico: agranulocitosis
Trastornos gastrointestinales: hemorragia retroperitoneal
Trastornos hepatobiliares: ictericia, colestasis, hepatitis citoltica
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad, reaccin anaflctica, choque
anaflctico, angioedema
Trastornos del sistema nervioso: hemorragia cerebral, hematoma subdural,
hematoma epidural, hemiparesia
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: sndrome de Stevens-Johnson
7 INTERACCIONES FARMACOLGICAS
El rivaroxabn es un substrato de CYP3A4/5, CYP2J2 y los transportadores de
P-gp y casete de unin a ATP G2 (ABCG2). Los inhibidores e inductores de estas
enzimas CYP450 o transportadores (por ejemplo, P-gp) pueden provocar cambios
en la exposicin a rivaroxabn.
7.1 Medicamentos que inhiben enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
En estudios de interaccin farmacolgica que evaluaron el uso concomitante
con medicamentos que son inhibidores combinados de P-gp y CYP3A4
(ketoconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina y fuconazol), se observaron
aumentos en la exposicin al rivaroxabn y efectos farmacodinmicos (es decir,
inhibicin del factor Xa y prolongacin de TP). Los aumentos en la exposicin
fueron del 30 % al 160 %. Los aumentos signifcativos en la exposicin al
rivaroxabn pueden aumentar el riesgo de hemorragia [vea Farmacologa clnica
(12.3)].
Si los datos sugieren que es poco probable que un cambio en la exposicin
afecte el riesgo de hemorragia (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), no se
requieren precauciones durante la administracin conjunta con medicamentos
que son inhibidores combinados de P-gp y CYP3A4.
Evite la administracin concomitante de XARELTO con inductores de P-gp e
inductores fuertes de CYP3A4 [vea Advertencias y precauciones (5.6)].
7.2 Medicamentos que inducen enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
Los resultados de los estudios de interaccin farmacolgica y de los anlisis
farmacocinticos poblacionales de los estudios clnicos indican que la
administracin conjunta de XARELTO con una combinacin de inductor de P-gp
e inductor fuerte de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitona) redujo la
exposicin al rivaroxabn en hasta un 50%. Tambin se observaron reducciones
similares en los efectos farmacodinmicos. Estas reducciones en la exposicin
al rivaroxabn pueden disminuir la ecacia [vea Farmacologa clnica (12.3)].
Evite el uso concomitante de XARELTO con medicamentos que sean
combinaciones de inductores de P-gp e inductores fuertes de CYP3A4 (por
ejemplo, carbamazepina, fenitona, rifampina, hierba de San Juan) [vea
Advertencias y precauciones (5.6)].
7.3 Anticoagulantes y NSAID o aspirina
Las dosis nicas de enoxaparina y XARELTO administradas en forma
concomitante causaron un efecto aditivo en la actividad contra el factor Xa. Las
dosis nicas de warfarina y XARELTO causaron un efecto aditivo en la inhibicin
del factor Xa y TP. El uso concomitante de aspirina se ha identifcado como un
factor de riesgo independiente de hemorragia mayor en los estudios de efcacia.
Se sabe que los NSAID aumentan las hemorragias, y el riesgo de hemorragia
puede incrementar al usar NSAID de manera concomitante con XARELTO. La
administracin conjunta del inhibidor de agregacin de plaquetas clopidogrel y
XARELTO caus un aumento en el tiempo de hemorragia en algunos sujetos [vea
Evite el uso concurrente de XARELTO con otros anticoagulantes debido al mayor
riesgo de hemorragia, a menos que el benefcio exceda el riesgo. Evale
prontamente cualquier signo o sntoma de prdida de sangre si los pacientes
son tratados en forma concomitante con aspirina, otros inhibidores de
agregacin de plaquetas o NSAID [vea Advertencias y precauciones (5.2)].
7.4 Interacciones medicamento-enfermedad con medicamentos que inhiben
Los pacientes con insufciencia renal que reciben una dosis completa de
XARELTO en combinacin con medicamentos clasicados como combinaciones
de inhibidores de P-gp e inhibidores dbiles o moderados de CYP3A4 (por
ejemplo, amiodarona, diltiazem, verapamilo, quinidina, ranolazina, dronedarona,
felodipina, eritromicina y azitromicina) pueden tener incrementos en la
exposicin, en comparacin con pacientes con funcin renal normal y sin uso de
inhibidores, ya que se afectan ambas vas de eliminacin del rivaroxabn.
XARELTO debe usarse en pacientes con CrCl de 15 a 50 mL/min que reciben en
forma concomitante combinaciones de inhibidores de P-gp e inhibidores dbiles
o moderados de CYP3A4 solamente si el benefcio potencial justifca el posible
riesgo [vea Farmacologa clnica (12.3)].
8 USO EN POBLACIONES ESPECFICAS
8.1 Embarazo
Embarazo de categora C
No hay estudios adecuados o bien controlados del uso de XARELTO en mujeres
embarazadas, y no se ha establecido la dosifcacin para mujeres embarazadas.
Use XARELTO con precaucin en pacientes embarazadas, debido al potencial de
hemorragia relacionada con el embarazo o alumbramiento urgente con un
anticoagulante que no es fcilmente reversible. El efecto anticoagulante de
XARELTO no puede monitorearse con anlisis de laboratorio normales. Estudios
reproductivos en animales mostraron que no existe mayor riesgo de
malformaciones estructurales, pero aumenta el ndice de prdidas de embarazo
despus de la implantacin en conejos. XARELTO nicamente deber usarse en
el embarazo si el benefcio potencial justifca el riesgo potencial para la madre y
el feto [vea Advertencias y precauciones (5.7)].
El rivaroxabn cruza la placenta en animales. Estudios reproductivos en
animales han mostrado pronunciadas complicaciones hemorrgicas maternas
en ratas, y mayor incidencia de prdida de embarazo despus de la implantacin
en conejos. El rivaroxabn increment la toxicidad fetal (ms reabsorciones,
menor nmero de fetos vivos y reduccin en el peso corporal fetal) cuando las
conejas embarazadas recibieron dosis orales de 10 mg/kg de rivaroxabn
durante el perodo de organognesis. Esta dosis corresponde a unas 4 veces la
exposicin humana del medicamento no unido, segn comparaciones de ABC
con la dosis humana ms alta recomendada, de 20mg/da. El peso corporal fetal
disminuy al administrar dosis orales de 120 mg/kg a ratas embarazadas. Esta
dosis corresponde a unas 14 veces la exposicin humana del medicamento no
unido.
8.2 Trabajo de parto y parto
La seguridad y efcacia de XARELTO durante el trabajo de parto y el parto no se
han estudiado en estudios clnicos. Sin embargo, en estudios con animales, la
6
XARELTO
hemorragia materna y la muerte materna y fetal ocurrieron con la dosis de
rivaroxabn de 40 mg/kg (aproximadamente 6 veces la exposicin humana
mxima del medicamento no unido con la dosis humana de 20mg/da).
8.3 Madres lactantes
No se sabe si el rivaroxabn se excreta en la leche humana. El rivaroxabn o
sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas. Dado que muchos
medicamentos se excretan en la leche humana, y por el potencial de reacciones
adversas graves causadas por el rivaroxabn en nios amamantados, deber
tomarse la decisin de interrumpir el amamantamiento o interrumpir el XARELTO,
teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
8.4 Uso peditrico
No se han establecido la seguridad y efectividad en pacientes peditricos.
8.5 Uso geritrico
Del nmero total de pacientes en los estudios clnicos RECORD 1-3 que
evaluaron XARELTO, cerca del 54 % tenan 65 aos de edad o ms, y
aproximadamente el 15 % eran > 75 aos. En el estudio ROCKET AF, cerca del
77% tenan 65aos de edad o ms, y aproximadamente el 38% eran >75aos.
En los estudios EINSTEIN TVP, EP y Extension, cerca del 37% tenan 65aos de
edad o ms, y aproximadamente el 16 % eran > 75 aos. En estudios clnicos, la
efcacia de XARELTO en adultos mayores (65 aos de edad o mayores) fue
similar a la observada en pacientes menores de 65aos. Los ndices de eventos
trombticos y hemorrgicos fueron ms altos en estos pacientes mayores, pero
el perfl riesgo-benefcio fue favorable en todos los grupos de edades [vea
Farmacologa clnica (12.3) y Estudios clnicos (14)].
Las mujeres en edad reproductiva que requieren anticoagulacin debern
hablar sobre la planifcacin del embarazo con su mdico.
8.7 Insuciencia renal
En un estudio farmacocintico, en comparacin con sujetos sanos con
eliminacin normal de creatinina, la exposicin al rivaroxabn aument en
aproximadamente un 44% a 64% en sujetos con insufciencia renal. Tambin se
observaron incrementos en los efectos farmacodinmicos [vea Farmacologa
clnica (12.3)].
En el estudio ROCKET AF, los pacientes con CrCl de 30 a 50 mL/min recibieron
XARELTO 15 mg una vez al da, lo que result en concentraciones sricas de
rivaroxabn y resultados clnicos similares a los de aquellos pacientes con mejor
funcin renal que recibieron XARELTO 20 mg una vez al da. No se estudiaron
pacientes con CrCl de 15 a 30 mL/min, pero se espera que la administracin de
XARELTO15 mg una vez al da produzca concentraciones sricas de rivaroxabn
similares a las de aquellos pacientes con funcin renal normal [vea Dosis y
administracin (2.3)].
Tratamiento de TVP o EP y reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP

En los estudios EINSTEIN, los pacientes con valores de CrCl <30mL/min durante
la seleccin fueron excluidos de los estudios. Evite el uso de XARELTO en
pacientes con CrCl<30mL/min.
Proflaxis de TVP despus de una ciruga de reemplazo de cadera o rodilla
El anlisis combinado de los estudios de efcacia clnica RECORD 1-3 no mostr
un incremento en el riesgo de hemorragia de los pacientes con CrCl de 30 a
50 mL/min e informaron de un posible aumento de tromboembolia venosa total
en esta poblacin. Observe con atencin y evale prontamente cualquier signo o
sntoma de prdida de sangre en los pacientes con CrCl de 30 a 50mL/min. Evite
el uso de XARELTO en pacientes con CrCl < 30mL/min.
8.8 Insuciencia heptica
En un estudio farmacocintico, en comparacin con sujetos sanos con funcin
heptica normal, se observaron aumentos del 127 % en el ABC en sujetos con
insufciencia heptica moderada (Child-Pugh B).
No se ha evaluado la seguridad ni la farmacocintica de XARELTO en pacientes
con insufciencia heptica grave (Child-Pugh C) [vea Farmacologa clnica (12.3)].
Evite el uso de XARELTO en pacientes con insuciencia heptica moderada
(Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) o que tengan cualquier grado de
enfermedad heptica asociada con coagulopata.
10 SOBREDOSIS
Una sobredosis de XARELTO puede causar hemorragia. Interrumpa el XARELTO
e inicie la terapia apropiada si ocurren complicaciones de hemorragia asociadas
con una sobredosis. No hay un antdoto especfco disponible para el
rivaroxabn. La exposicin sistmica al rivaroxabn no aumenta con dosis
nicas > 50 mg, debido a la absorcin limitada. Puede considerarse el uso de
carbn activado para reducir la absorcin en caso de sobredosis de XARELTO.
Debido a la fuerte unin con la protena plasmtica, no se espera que el
rivaroxabn sea dializable [vea Advertencias y precauciones (5.2) y
11 DESCRIPCIN
Rivaroxabn, un inhibidor del factor Xa, es el ingrediente activo de los
comprimidos de XARELTO, con el nombre qumico 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-
oxo-4-morfolinil)fenil]1,3-oxazolidina-5-il}metil)-2-tiofenecarboxamida. La frmula
molecular del rivaroxabn es C
19
H
18
ClN
3
O
5
S y el peso molecular es de 435.89. La
frmula estructural es:
Rivaroxabn es un (S)-enantimero puro. Es un polvo inodoro, no higroscpico,
blanco a amarillento. El rivaroxabn solo es ligeramente soluble en solventes
orgnicos (por ejemplo, acetona, glicol de polietileno 400) y es prcticamente
insoluble en agua y medios acuosos.
Cada comprimido de XARELTO contiene 10 mg, 15 mg o 20 mg de rivaroxabn.
Los ingredientes inactivos de XARELTO son: croscarmelosa sdica, hipromelosa,
lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y lauril
sulfato sdico. Adems, la mezcla exclusiva del recubrimiento de pelcula usado
para los comprimidos de XARELTO de 10 mg es Opadry
rosado, y para los

comprimidos de XARELTO de 15 mg es Opadry
rojo, y contiene xido frrico

rojo, hipromelosa, glicol de polietileno 3350 y dixido de titanio; para los
II rojo oscuro, y contiene xido

frrico rojo, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo (parcialmente
hidrolizado), talco y dixido de titanio.
12 FARMACOLOGA CLNICA
12.1 Mecanismo de accin
XARELTO es un inhibidor de factor Xa oralmente biodisponible que bloquea en
forma selectiva el sitio activo del factor Xa y no requiere un cofactor (como
antitrombina III) para la actividad. La activacin del factor X a factor Xa (FXa) a
travs de las vas intrnsecas y extrnsecas tiene un papel central en la cascada
de coagulacin sangunea.
12.2 Farmacodinamia
Se observ en humanos la inhibicin dependiente de la dosis de la actividad del
factor Xa y el tiempo de protrombina (TP) Neoplastin
, el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa) y HepTest
se prolongan en forma
dependiente de la dosis. El rivaroxabn tambin infuye en la actividad antifactor
Xa.
12.3 Farmacocintica
Absorcin
La biodisponibilidad absoluta del rivaroxabn depende de la dosis. Para la dosis
de 10mg, se calcula que es del 80% al 100% y no es afectada por los alimentos.
Los comprimidos de XARELTO de 10mg pueden tomarse con o sin alimentos. La
biodisponibilidad absoluta con una dosis de 20 mg en estado de ayuno es de
aproximadamente el 66 %. La administracin conjunta de XARELTO con
alimentos aumenta la biodisponibilidad de la dosis de 20mg (aumento del ABC y
C
mx
medios en un 39 % y 76 %, respectivamente, con alimentos). Los
comprimidos de XARELTO de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos [vea
Dosis y administracin (2.1)].
Las concentraciones mximas (C
mx
) del rivaroxabn aparecen de 2 a 4 horas
despus de ingerir el comprimido. La farmacocintica del rivaroxabn no fue
afectada por medicamentos que alteran el pH gstrico. La administracin
conjunta de XARELTO (dosis nica de 30 mg) con el antagonista de receptor H
2

ranitidina (150 mg dos veces al da), el anticido hidrxido de aluminio o
hidrxido de magnesio (10mL) o XARELTO (dosis nica de 20mg) con el inhibidor
de la bomba de protones omeprazol (40 mg una vez al da), no mostr ningn
efecto en la biodisponibilidad y exposicin del rivaroxabn.
La absorcin del rivaroxabn depende del sitio de liberacin del medicamento
en el tracto gastrointestinal. Se inform una reduccin del 29% y 56% en el ABC
y la C
mx
, en comparacin con el comprimido, al liberar el granulado de
rivaroxabn en el intestino delgado proximal. La exposicin se reduce an ms
cuando el medicamento se libera en el intestino delgado distal, o colon
ascendente. Evite la administracin de XARELTO en forma distal al estmago, ya
que esto podra reducir la absorcin y, en consecuencia, reducir la exposicin al
medicamento.
En un estudio con 44 sujetos sanos, las medias de los valores de ABC y C
mx

para 20 mg de rivaroxabn administrados en forma oral como comprimido
triturado mezclado con pur de manzana fueron similares a los del comprimido
entero. Sin embargo, para el comprimido triturado suspendido en agua y
administrado a travs de un tubo nasogstrico, seguido por alimentos lquidos,
solo la media de la ABC fue similar a la del comprimido entero, y la C
mx
fue un
18% ms baja.
Distribucin
La unin a protena plasmtica del rivaroxabn en el plasma humano es de
aproximadamente un 92 % a 95 %, siendo la albmina el principal componente
de unin. El volumen de estado estable de la distribucin en sujetos sanos es de
aproximadamente 50L.
Metabolismo
Cerca del 51 % de una dosis de [
14
C]-rivaroxabn administrada en forma oral se
recuper como metabolitos en orina (30 %) y heces (21 %). La degradacin
oxidante catalizada por CYP3A4/5 y CYP2J2 y la hidrlisis son los principales
7
XARELTO
sitios de biotransformacin. El rivaroxabn sin cambio fue la fraccin
predominante en plasma, sin metabolitos circulantes mayores o activos.
Excrecin
Despus de la administracin oral, aproximadamente una tercera parte de la
dosis absorbida es excretada sin cambio en la orina, con las dos terceras partes
restantes excretadas como metabolitos inactivos en la orina y las heces. En un
estudio de fase 1, despus de la administracin oral de una dosis de
[
14
C]-rivaroxabn, el 66 % de la dosis radioactiva se recuper en orina (36 %
como medicamento sin cambios) y el 28 % se recuper en heces (7 % como
medicamento sin cambios). El medicamento sin cambios se excreta a la orina,
principalmente a travs de secrecin tubular activa y, en menor medida, por
medio de fltracin glomerular (relacin aproximada de 5:1). El rivaroxabn es un
substrato de las protenas transportadoras de efujo P-gp y ABCG2 (tambin
abreviada Bcrp). Se desconoce la afnidad entre el rivaroxabn y las protenas
transportadoras de inujo.
El rivaroxabn es un medicamento de baja eliminacin, con eliminacin
sistmica de aproximadamente 10 L/h en voluntarios sanos despus de
administracin intravenosa. La vida media de eliminacin terminal del
rivaroxabn es de 5 a 9 horas en sujetos sanos de 20 a 45aos de edad.
Poblaciones especfcas
Sexo
El sexo no infuy en la farmacocintica o farmacodinamia de XARELTO.
Raza
Se encontr que los sujetos japoneses sanos tuvieron, en promedio, una
exposicin entre un 20 % y 40 % ms alta, en comparacin con otros grupos
tnicos, incluidos los chinos. Sin embargo, estas diferencias en exposicin se
redujeron al corregir los valores para considerar el peso corporal.
Ancianos
En estudios clnicos, los sujetos ancianos presentaron mayores concentraciones
plasmticas de rivaroxabn que los sujetos ms jvenes, con valores medios de
ABC casi un 50% ms altos, debido principalmente a la menor eliminacin renal
y corporal total (aparente). Los cambios en la funcin renal relacionados con la
edad pueden tener un papel en este efecto de la edad. La vida media de
eliminacin terminal es de 11 a 13 horas en los ancianos [vea Uso en
Peso corporal
Los extremos en peso corporal (< 50 kg o > 120 kg) no infuyeron (menos del
25%) en la exposicin al rivaroxabn.
Insuciencia renal
La seguridad y farmacocintica de XARELTO de dosis nica (10mg) se evaluaron
en un estudio con sujetos sanos [CrCl 80mL/min (n=8)] y sujetos con diversos
grados de insufciencia renal (vea la tabla 7). En comparacin con sujetos sanos
con eliminacin normal de creatinina, la exposicin al rivaroxabn aument en
sujetos con insufciencia renal. Tambin se observaron incrementos en los
efectos farmacodinmicos.
Tabla7: Aumento porcentual de los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos del rivaroxabn con respecto a lo normal en
sujetos con insuciencia renal, a partir de un estudio dedicado de
insuciencia renal
Parmetro
CrCl (mL/min)
50 a 79
N = 8
30 a 49
N = 8
15 a 29
N = 8
Exposicin ABC 44 52 64
(% de aumento con respecto a lo
normal)
C
mx
28 12 26
Inhibicin de FXa ABC 50 86 100
normal)
E
mx
9 10 12
Prolongacin de TP ABC 33 116 144
normal)
E
mx
4 17 20
TP = tiempo de protrombina; FXa = factor de coagulacin Xa; ABC = rea bajo la
curva de concentracin o efecto; C
mx
= concentracin mxima; E
mx
= efecto
mximo; y CrCl=eliminacin de creatinina
Insuciencia heptica
La seguridad y farmacocintica de XARELTO de dosis nica (10mg) se evaluaron
en un estudio con sujetos sanos (n = 16) y sujetos con diversos grados de
insufciencia heptica (vea la tabla 8). No se estudiaron pacientes con
insufciencia heptica grave (Child-Pugh C). En comparacin con sujetos sanos
con funcin heptica normal, se observaron incrementos signifcativos en la
exposicin al rivaroxabn en sujetos con insuciencia heptica moderada
(Child-Pugh B). Tambin se observaron incrementos en los efectos
farmacodinmicos.
Tabla8: Aumento porcentual de los parmetros farmacocinticos y
farmacodinmicos del rivaroxabn con respecto a lo normal en
sujetos con insuciencia heptica, a partir de un estudio dedicado
de insuciencia heptica
Parmetro
Clase de insuciencia heptica
(Clase Child-Pugh)
Leve Moderada
(Child-Pugh A)
N = 8
(Child-Pugh B)
N = 8
Exposicin ABC 15 127
normal)
C
mx
0 27
Inhibicin de FXa ABC 8 159
normal)
E
mx
0 24
Prolongacin de TP ABC 6 114
normal)
E
mx
2 41
TP = tiempo de protrombina; FXa = factor de coagulacin Xa; ABC = rea bajo la
curva de concentracin o efecto; C
mx
= concentracin mxima; E
mx
= efecto
mximo
Interacciones farmacolgicas
Estudios in vitro indican que el rivaroxabn no inhibe las principales enzimas
citocromo P450 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 y 3A4, ni induce CYP1A2, 2B6,
2C19 o 3A4. Datos in vitro tambin indican un bajo potencial inhibidor del
rivaroxabn para transportadores P-gp y ABCG2.
Medicamentos que inhiben enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
En estudios de interaccin farmacolgica que evaluaron el uso concomitante
con medicamentos que son inhibidores combinados de P-gp y CYP3A4, se
observaron los siguientes aumentos en la exposicin al rivaroxabn. Tambin se
observaron incrementos similares en los efectos farmacodinmicos (es decir,
inhibicin del factor Xa y prolongacin de TP). Los aumentos signifcativos en la
exposicin al rivaroxabn pueden aumentar el riesgo de hemorragia.
Ketoconazol (combinacin de inhibidor de P-gp e inhibidor fuerte de CYP3A4):
El ABC y la C
mx
de estado estable del rivaroxabn aumentaron en un 160% y
70 %, respectivamente. Tambin se observaron incrementos similares en los
efectos farmacodinmicos.
Ritonavir (combinacin de inhibidor de P-gp e inhibidor fuerte de CYP3A4): El
ABC y la C
mx
de dosis nica de rivaroxabn aumentaron en un 150 % y 60 %,
respectivamente. Tambin se observaron incrementos similares en los efectos
farmacodinmicos.
Claritromicina (combinacin de inhibidor de P-gp e inhibidor fuerte de
CYP3A4): El ABC y la C
mx
de dosis nica de rivaroxabn aumentaron en un
50 % y 40 %, respectivamente. Los aumentos ms pequeos en la exposicin
observados para la claritromicina en comparacin con el ketoconazol o
ritonavir tal vez se deban a la diferencia relativa en la inhibicin de P-gp.
Eritromicina (combinacin de inhibidor de P-gp e inhibidor moderado de
CYP3A4): Tanto el ABC como la C
mx
de dosis nica de rivaroxabn
aumentaron en un 30%.
Fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4): El ABC y la C
mx
de dosis nica de
rivaroxabn aumentaron en un 40% y 30%, respectivamente.
Medicamentos que inducen enzimas citocromo P450 3A4 y sistemas de
En un estudio de interaccin farmacolgica, la administracin conjunta de
XARELTO (dosis nica de 20mg con alimentos) con un medicamento que es una
combinacin de inductor de P-gp e inductor fuerte de CYP3A4 (rifampicina con
dosis ajustada hasta 600 mg una vez al da) dio lugar a una reduccin
aproximada del 50 % y 22 % en el ABC y la C
mx
, respectivamente. Tambin se
observaron reducciones similares en los efectos farmacodinmicos. Estas
reducciones en la exposicin al rivaroxabn pueden disminuir la ecacia.
Anticoagulantes
En un estudio de interaccin farmacolgica, las dosis nicas de enoxaparina
(40 mg, subcutnea) y XARELTO (10 mg) administradas en forma concomitante,
causaron un efecto aditivo en la actividad contra el factor Xa. La enoxaparina no
afect la farmacocintica del rivaroxabn. En otro estudio, las dosis nicas de
warfarina (15 mg) y XARELTO (5 mg) causaron un efecto aditivo en la inhibicin
del factor Xa y TP. La warfarina no afect la farmacocintica del rivaroxabn.
Medicamentos antiinamatorios no esteroideos (NSAID) y aspirina
En el estudio ROCKET AF, el uso concomitante de aspirina (casi exclusivamente
con una dosis de 100 mg o menos) durante la fase doble ciega se identifc
como un factor de riesgo independiente de hemorragia mayor. Se sabe que los
NSAID aumentan las hemorragias, y el riesgo de hemorragia puede incrementar
al usar NSAID de manera concomitante con XARELTO. En un estudio de
interaccin farmacolgica de dosis nica, no se observaron interacciones
8
XARELTO
farmacocinticas o farmacodinmicas despus de la administracin
concomitante de naproxeno o aspirina (cido acetilsaliclico) con XARELTO.
Clopidogrel
En dos estudios de interaccin farmacolgica donde se administraron
conjuntamente clopidogrel (dosis inicial de 300 mg seguida por una dosis diaria
de mantenimiento de 75mg) y XARELTO (dosis nica de 15 mg) en sujetos sanos,
se observ un incremento en el tiempo de hemorragia a 45 minutos en
aproximadamente el 45 % y 30 % de los sujetos en estos estudios,
respectivamente. El cambio en el tiempo de hemorragia fue de unas dos veces el
incremento mximo observado en cualquiera de los medicamentos en forma
independiente. No hubo cambio en la farmacocintica de ninguno de los
medicamentos.
Interacciones medicamento-enfermedad con medicamentos que inhiben
A partir de datos farmacocinticos simulados, los pacientes con insufciencia
renal que reciben una dosis completa de XARELTO en combinacin con
medicamentos clasifcados como combinaciones de inhibidores de P-gp e
inhibidores dbiles o moderados de CYP3A4 pueden tener incrementos en la
exposicin, en comparacin con pacientes con funcin renal normal y sin uso de
inhibidores, ya que se afectan ambas vas de eliminacin del rivaroxabn.
Aunque pueden esperarse aumentos en la exposicin al rivaroxabn en estas
condiciones, los resultados de un anlisis en el estudio ROCKET AF, que permiti
el uso concomitante con combinaciones de inhibidores de P-gp e inhibidores
dbiles o moderados de CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem,
verapamilo, cloranfenicol, cimetidina y eritromicina), no mostraron un
incremento en las hemorragias en pacientes con CrCl de 30 a < 50 mL/min
[cociente de peligro (95 % IC): 1.05 (0.77, 1.42)] [vea Uso en poblaciones
especcas (8.7)].
Medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o sistemas de transporte de
medicamentos
Adems, no se observaron interacciones farmacocinticas signifcativas en
estudios comparativos de administracin concomitante de rivaroxabn 20 mg y
dosis nica de 7.5 mg de midazolam (substrato de CYP3A4), dosis nica de
0.375 mg una vez al da de digoxina (substrato de P-gp), o dosis nica de 20 mg
una vez al da de atorvastatina (substrato de CYP3A4 y P-gp) en voluntarios
sanos.
12.6 Prolongacin de QT/QTc
En un estudio minucioso de QT en hombres y mujeres sanos de 50 aos de edad
y mayores, no se observaron efectos de prolongacin de QTc para XARELTO
(15mg y 45mg, dosis nica).
13 TOXICOLOGA NO CLNICA
13.1 Carcinognesis, mutagnesis, disminucin de la fertilidad
El rivaroxabn no fue carcinognico al administrarse por sonda gstrica oral a
ratones o ratas por hasta 2 aos. Las exposiciones sistmicas (ABC) del
rivaroxabn no unido en ratones machos y hembras con las dosis ms alta
probada (60 mg/kg/da) fueron de 1 y 2 veces, respectivamente, la exposicin
humana de medicamento no unido con la dosis humana de 20 mg/da. Las
exposiciones sistmicas de medicamento no unido en ratas machos y hembras
con la dosis ms alta probada (60 mg/kg/da) fueron de 2 y 4 veces,
respectivamente, la exposicin humana.
El rivaroxabn no fue mutagnico en bacterias (prueba de Ames) ni clastognico
en clulas pulmonares de hmster chino V79 in vitro, ni en la prueba de
microncleo de ratn in vivo.
No se observ ningn deterioro de la fertilidad en ratas machos o hembras al
administrar hasta 200 mg/kg/da rivaroxabn en forma oral. Esta dosis produjo
niveles de exposicin, basados en el ABC sin unin, de al menos 13 veces la
exposicin en humanos que reciben 20mg de rivaroxabn al da.
14 ESTUDIOS CLNICOS
14.1 Prevencin de accidentes cerebrovasculares en brilacin auricular no
valvular
La evidencia de la efcacia y seguridad de XARELTO se deriv del estudio
ROCKET AF, un estudio multinacional, doble ciego, de comparacin de XARELTO
(con una dosis de 20 mg una vez al da con la comida de la noche en pacientes
con CrCl > 50 mL/min, y 15 mg una vez al da con la comida de la noche en
pacientes con CrCl de 30 a <50mL/min), con warfarina (dosis ajustada a INR 2.0
a 3.0), para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistmica
no de sistema nervioso central (SNC) en pacientes con fbrilacin auricular (FA)
no valvular.
Los pacientes deban tener uno o ms de los siguientes factores de riesgo
adicionales de accidente cerebrovascular:
accidente cerebrovascular anterior (isqumico o de tipo desconocido), ataque
isqumico transitorio (AIT) o embolia sistmica no de SNC, o
2 o ms de los siguientes factores de riesgo:
o edad 75aos,
o hipertensin,
o insufciencia cardiaca o fraccin de eyeccin ventricular izquierda 35%, o
o diabetes mellitus
El estudio ROCKET AF fue un estudio de no inferioridad diseado para demostrar
que XARELTO preservaba ms del 50% del efecto de la warfarina en accidentes
cerebrovasculares y embolias sistmicas no de SNC, tal como se estableci en
estudios anteriores controlados por placebo de warfarina en fbrilacin auricular.
Un total de 14264 pacientes fueron aleatorizados y se les dio seguimiento en el
estudio del tratamiento durante una mediana de 590 das. La media de la edad
fue de 71 aos y el puntaje CHADS
2
medio fue de 3.5. La poblacin estuvo
formada por un 60 % hombres, 83 % caucsicos, 13 % asiticos y 1.3 % negros.
Hubo antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistmica no
de SNC en el 55% de los pacientes, y el 38% de los pacientes no haba tomado
un antagonista de vitamina K (AVK) en las 6 semanas anteriores a la evaluacin
de seleccin. Las enfermedades concomitantes de los pacientes en este estudio
incluyeron hipertensin (91 %), diabetes (40 %), insufciencia cardiaca
congestiva (63%) e infarto miocrdico anterior (17%). En la base, el 37% de los
pacientes tomaba aspirina (casi exclusivamente con una dosis de 100 mg o
menos), y unos cuantos pacientes tomaban clopidogrel. Los pacientes se
inscribieron en Europa Oriental (39 %); Norteamrica (19 %); Asia, Australia, y
Nueva Zelanda (15 %); Europa Occidental (15 %); y Latinoamrica (13 %). Los
pacientes aleatorizados a warfarina tuvieron un porcentaje de tiempo medio
dentro del rango objetivo INR de 2.0 a 3.0 del 55 %, ms bajo durante los
primeros meses del estudio.
En el estudio ROCKET AF, se demostr que XARELTO era no inferior a warfarina
para el criterio de valoracin compuesto primario de tiempo a primera
ocurrencia de accidente cerebrovascular (de cualquier tipo) o embolia sistmica
no de SNC [cociente de peligro (95 % IC): 0.88 (0.74, 1.03)], pero no se demostr
la superioridad a la warfarina. No hay experiencia sufciente para determinar
cmo se comparan XARELTO y warfarina cuando la terapia con warfarina est
bien controlada.
En la tabla 9 se presentan los resultados generales para el criterio de valoracin
compuesto primario y sus componentes.
Tabla9: Resultados de criterio de valoracin compuesto primario del estudio
ROCKET AF
XARELTO Warfarina XARELTO
contra
warfarina
Evento
N = 7081
n (%)
ndice de
eventos
(por cada
100 aos-
paciente)
N = 7090
n (%)
ndice de
eventos
(por cada
100 aos-
paciente)
Cociente
de
peligro
(95% IC)
Criterio de
valoracin
compuesto
primario*
269 (3.8) 2.1 306 (4.3) 2.4
0.88
(0.74,
1.03)
Accidente
cerebrovascular
253 (3.6) 2.0 281 (4.0) 2.2
Accidente
cerebrovascular
hemorrgico
33 (0.5) 0.3 57 (0.8) 0.4
Accidente
cerebrovascular
isqumico
206 (2.9) 1.6 208 (2.9) 1.6
Accidente
cerebrovascular
de tipo
desconocido
19 (0.3) 0.2 18 (0.3) 0.1
Embolia sistmica
no de SNC
20 (0.3) 0.2 27 (0.4) 0.2
* El criterio de valoracin compuesto primario era el tiempo a la primera ocurrencia
de accidente cerebrovascular (de cualquier tipo) o embolia sistmica no de SNC.
Se muestran los datos de todos los pacientes aleatorizados con seguimiento
hasta la notifcacin del centro de que terminara el estudio.
La fgura 1 es un grfco del tiempo desde la aleatorizacin hasta la ocurrencia
del primer evento de criterio de valoracin primario en los dos brazos de
tratamiento.
9
XARELTO
Figura 1: Tiempo a la primera ocurrencia de accidente cerebrovascular (de
cualquier tipo) o embolia sistmica no de SNC, por grupo de
tratamiento
La efcacia de XARELTO fue, por lo general, uniforme en los subgrupos
principales.
El protocolo del estudio ROCKET AF no estipul la anticoagulacin despus de
interrumpir el medicamento del estudio, pero los pacientes con warfarina que
completaron el estudio por lo general se mantuvieron con warfarina. Los
pacientes con XARELTO por lo general fueron cambiados a warfarina sin un
perodo de administracin conjunta de warfarina y XARELTO, de manera que no
tuvieron anticoagulacin adecuada despus de interrumpir el XARELTO hasta
lograr un INR teraputico. Durante los 28 das siguientes al trmino del estudio,
hubo 22 accidentes cerebrovasculares en los 4637 pacientes que tomaban
XARELTO, contra 6 en los 4691 pacientes que tomaban warfarina.
Unos cuantos pacientes del estudio ROCKET AF se sometieron a cardioversin
elctrica para fbrilacin auricular. Se desconoce la utilidad de XARELTO para
evitar accidentes cerebrovasculares y embolias sistmicas posteriores a la
cardioversin.
14.2 Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) y
Estudios EINSTEIN de trombosis venosa profunda y EINSTEIN de embolia
pulmonar
Se estudio XARELTO para el tratamiento de TVP o EP y para la reduccin del
riesgo de recurrencia de TVP y EP en los estudios EINSTEIN TVP (para
trombosis venosa profunda) y EINSTEIN EP (para embolia pulmonar), los cuales
fueron estudios multinacionales, abiertos, de no inferioridad,

que compararon
XARELTO (con una dosis inicial de 15 mg dos veces al da, con alimentos,
durante las tres primeras semanas, seguido por 20 mg de XARELTO una vez al
da, con alimentos) con 1 mg/kg de enoxaparina dos veces al da durante un
perodo mnimo de cinco das con AVK, y luego solamente AVK despus de
alcanzar el INR objetivo (2.0 a 3.0). Se excluyeron de los estudios los pacientes
que requirieron tromboectoma, insercin de fltro caval o el uso de un agente
fbrinoltico, as como los pacientes con eliminacin de creatinina < 30 mL/min,
enfermedad heptica signifcativa o hemorragia activa. La duracin prevista del
tratamiento fue de 3, 6 o 12meses, segn la evaluacin del investigador antes de
la aleatorizacin.
Un total de 8281 pacientes (3449 en EINSTEIN TVP y 4832 en EINSTEIN EP)
fueron aleatorizados y se les dio seguimiento en el estudio del tratamiento
durante una media de 208 das en el grupo de XARELTO y de 204das en el grupo
de enoxaparina/AVK. La media de la edad fue de aproximadamente 57 aos. La
poblacin estuvo formada por un 55% hombres, 70% caucsicos, 9% asiticos
y aproximadamente 3% negros. Cerca del 73% y 92% de los pacientes tratados
con XARELTO en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP, respectivamente,
recibieron un tratamiento inicial con anticoagulante parenteral durante una
mediana de 2 das. Los pacientes tratados con enoxaparina/AVK en los estudios
EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP recibieron tratamiento con anticoagulante
parenteral durante una mediana de 8 das. Aproximadamente el 12 % de los
pacientes de ambos grupos de tratamiento tomaron aspirina como medicamento
antitrombtico concomitante en el tratamiento. Los pacientes aleatorizados a
AVK tuvieron un porcentaje de tiempo medio no ajustado dentro del rango
objetivo INR de 2.0 a 3.0 del 58 % en el estudio EINSTEIN TVP y del 60 % en el
estudio EINSTEIN EP, con los valores ms bajo en el primer mes del estudio.
En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP, el 49 % de los pacientes tuvieron
TVP o EP idioptica en la base. Otros factores de riesgo fueron un episodio
previo de TVP o EP (19 %), ciruga o traumatismo reciente (18 %), inmovilizacin
(16 %), uso de medicamentos que contenan estrgeno (8 %), afecciones
tromboflicas conocidas (6%) o cncer activo (5%).
En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP se demostr que XARELTO era no
inferior a la enoxaparina/AVK para el criterio de valoracin compuesto primario
de tiempo a primera ocurrencia de TVP recurrente o EP no mortal o mortal
[cociente de peligro de EINSTEIN TVP (95 % IC): 0.68 (0.44, 1.04); cociente de
peligro de EINSTEIN EP (95 % IC): 1.12 (0.75, 1.68)]. En cada estudio, la
conclusin de no inferioridad se bas en el lmite superior del intervalo de
confanza del 95% para un cociente de peligro inferior a 2.0.
En la tabla 10 se presentan los resultados generales para el criterio de
valoracin compuesto primario y sus componentes en los estudios EINSTEIN
TVP y EINSTEIN EP.
Tabla10: Resultados para el criterio de valoracin compuesto primario* en los
estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP, poblacin con intencin de
tratamiento
Evento
XARELTO
20 mg
Enoxaparina/
AVK
Cociente de
peligro,
XARELTO contra
enoxaparina/
AVK
(95% IC)
Estudio EINSTEIN TVP
N = 1731
n (%)
N = 1718
n (%)
Criterio de valoracin com-
puesto primario
36 (2.1) 51 (3.0) 0.68 (0.44, 1.04)
Muerte (EP) 1 (<0.1) 0
Muerte (no puede
excluirse EP)
3 (0.2) 6 (0.3)
EP y TVP sintomticas 1 (< 0.1) 0
Solo EP sintomtica
recurrente
20 (1.2) 18 (1.0)
Solo TVP sintomtica
recurrente
14 (0.8) 28 (1.6)
Estudio EINSTEIN EP
N = 2419
n (%)
N = 2413
n (%)
Criterio de valoracin com-
puesto primario
50 (2.1) 44 (1.8) 1.12 (0.75, 1.68)
Muerte (EP) 3 (0.1) 1 (< 0.1)
Muerte (no puede
excluirse EP)
8 (0.3) 6 (0.2)
EP y TVP sintomticas 0 2 (< 0.1)
Solo EP sintomtica
recurrente
23 (1.0) 20 (0.8)
Solo TVP sintomtica
recurrente
18 (0.7) 17 (0.7)
* Para el anlisis de efcacia de criterio de valoracin primario, se consideraron
todos los eventos confrmados desde la aleatorizacin hasta el fnal de la
duracin prevista del tratamiento (3, 6 o 12 meses), sin importar la duracin
real del tratamiento. Si el mismo paciente tuvo varios eventos, es posible que
se haya contado para varios componentes.
Programa de tratamiento en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP:

XARELTO 15 mg dos veces al da durante 3 semanas, seguido por 20 mg una
vez al da; enoxaparina/AVK [enoxaparina: 1mg/kg dos veces al da, AVK: dosis
ajustadas individualmente para obtener un INR objetivo de 2.5 (rango: 2.0 a
3.0)]
Las fguras 2 y 3 son grfcos del tiempo desde la aleatorizacin hasta la
ocurrencia del primer evento de criterio de valoracin primario en los dos
grupos de tratamiento de los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP,
respectivamente.
10
XARELTO
Nmero de sujetos en riesgo
Das desde la aleatorizacin
n
d
ic
e
s

d
e

e
v
e
n
t
o
s

a
c
u
m
u
la
d
o
s

(
%
)
Cociente de peligro
(95 % IC):
XARELTO
Warfarina
XARELTO
Warfarina
Figura 2: Tiempo a la primera ocurrencia del criterio de valoracin compuesto
de TVP recurrente o EP no mortal o mortal por grupo de tratamiento
(poblacin con intencin de tratamiento), estudio EINSTEIN TVP
Days from Randomization
Number of Patients at Risk
Enoxaparin/VKA (N= 1718)
XARELTO (N= 1731)
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

E
v
e
n
t

R
a
t
e

(
%
)
2.5
3.0
3.5
4.0
1616
1668
1581
1648
1565
1635
1368
1424
1358
1412
1301
1369
380
400
362
369
342
364
325
345
297
309
264
266
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
HR (95% CI):
0.68 (0.44, 1.04)
Enoxaparin/VKA
XARELTO
de TVP recurrente o EP no mortal o mortal por grupo de tratamiento
(poblacin con intencin de tratamiento), estudio EINSTEIN EP
Enoxaparin/VKA (N= 2413)
XARELTO (N= 2419)
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

E
v
e
n
t

R
a
t
e

(
%
)
2.5
3.0
3.5
4.0
2316
2350
2295
2321
2280
2311
2155
2180
2146
2167
2113
2133
835
837
787
794
773
785
746
757
722
725
675
672
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
HR (95% CI):
1.12 (0.75, 1.68)
Enoxaparin/VKA
XARELTO
Estudio EINSTEIN Extension
Se estudi XARELTO para la reduccin del riesgo de recurrencia de TVP y EP en
el estudio EINSTEIN Extension, un estudio multinacional, doble ciego, de
superioridad, que compar XARELTO (20 mg una vez al da, con alimentos) con
placebo en pacientes que haban completado 6 a 14 meses de tratamiento para
TVP o EP despus del evento agudo. La duracin prevista del tratamiento fue de
6 o 12meses, segn la evaluacin del investigador antes de la aleatorizacin.
Un total de 1196 pacientes fueron aleatorizados y se les dio seguimiento en el
estudio del tratamiento durante una media de 190 das para los grupos de
tratamiento con XARELTO y placebo. La media de la edad fue de
aproximadamente 58 aos. La poblacin estuvo formada por un 58 % hombres,
78 % caucsicos, 8 % asiticos y aproximadamente 2 % negros.
Aproximadamente el 12 % de los pacientes de ambos grupos de tratamiento
tomaron aspirina como medicamento antitrombtico concomitante en el
tratamiento. En el estudio EINSTEIN Extension, cerca del 60 % de los pacientes
tuvo antecedentes de TVP ndice proximal sin evento de EP y el 29 % de los
pacientes tuvo EP sin evento de TVP sintomtica. Cerca del 59 % de los
pacientes tuvo TVP o EP idioptica. Otros factores de riesgo fueron episodios
anteriores de TVP o EP (16 %), inmovilizacin (14 %), condiciones tromboflicas
conocidas (8%) o cncer activo (5%).
En el estudio EINSTEIN Extension se demostr que XARELTO era superior al
placebo para el criterio de valoracin compuesto primario de tiempo a primera
ocurrencia de TVP recurrente o EP no mortal o mortal [cociente de peligro (95%
IC): 0.18 (0.09, 0.39)].
En la tabla 11 se presentan los resultados generales para el criterio de
valoracin compuesto primario y sus componentes.
Tabla11: Resultados para el criterio de valoracin compuesto primario* en el
estudio EINSTEIN Extension, poblacin con intencin de tratamiento
Evento
XARELTO
20 mg
N = 602
n (%)
Placebo
N = 594
n (%)
XARELTO contra
placebo
Cociente de
peligro
(95% IC)
Criterio de valoracin compuesto
primario
8 (1.3) 42 (7.1)
0.18 (0.09, 0.39)
Valor p=<0.0001
Muerte (EP) 0 1 (0.2)
Muerte (no puede excluirse EP) 1 (0.2) 0
EP sintomtica recurrente 2 (0.3) 13 (2.2)
TVP sintomtica recurrente 5 (0.8) 31 (5.2)
* Para el anlisis de efcacia de criterio de valoracin primario, se consideraron
todos los eventos confrmados desde la aleatorizacin hasta el fnal de la
duracin prevista del tratamiento (6 o 12 meses), sin importar la duracin real
del tratamiento.
La fgura 4 es un grfco del tiempo desde la aleatorizacin hasta la ocurrencia
del primer evento de criterio de valoracin primario en los dos grupos de
tratamiento.
de TVP recurrente o EP no mortal o mortal por grupo de tratamiento (poblacin
con intencin de tratamiento), estudio EINSTEIN Extension
Placebo (N= 594)
XARELTO (N= 602)
0
0
1
2
3
4
5
6
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

E
v
e
n
t

R
a
t
e

(
%
)
7
8
9
10
582
590
570
583
559
577
522
552
468
503
453
491
164
171
138
138
134
133
110
114
93
92
85
81
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
HR (95% CI):
0.18 (0.09, 0.39)
Placebo
XARELTO
XARELTO fue estudiado en 9011 pacientes (4487 tratados con XARELTO, 4524
tratados con enoxaparina) en los estudios RECORD 1, 2 y 3.
Los dos estudios clnicos aleatorizados, doble ciegos (RECORD 1 y 2) con
pacientes que se someteran a ciruga electiva de reemplazo total de cadera,
compararon XARELTO 10 mg una vez al da, comenzando al menos 6 a 8 horas
(aproximadamente el 90% recibieron dosis de 6 a 10 horas) despus del cierre de
la herida, contra enoxaparina 40mg una vez al da iniciada 12horas despus de la
ciruga. En los estudios RECORD 1 y 2, un total de 6727 pacientes fueron
aleatorizados y 6579 recibieron el medicamento del estudio. La media de la edad
[desviacin estndar (DE)] fue de 63 12.2 (rango de 18 a 93) aos, con un 49%
de los pacientes >65aos y un 55% de los pacientes de sexo femenino. Ms del
82 % de los pacientes fueron caucsicos, 7 % fueron asiticos y menos del 2 %
fueron negros. Los estudios excluyeron pacientes que se someteran a reemplazo
total de cadera bilateral en etapas, pacientes con insufciencia renal grave
defnida como una eliminacin de creatinina estimada < 30 mL/min, y pacientes
con enfermedad heptica signifcativa (hepatitis o cirrosis). En el estudio RECORD
1, la duracin media de la exposicin ( DE) a XARELTO y enoxaparina activos fue
de 33.3 + 7.0 y 33.6 + 8.3 das, respectivamente. En el estudio RECORD 2, la
duracin media de la exposicin a XARELTO y enoxaparina activos fue de 33.5 +
6.9 y 12.4 + 2.9 das, respectivamente. Despus del da 13, se continu con el
placebo oral en el grupo de enoxaparina durante el resto del estudio doble ciego.
Los datos de ecacia de RECORD 1 y 2 se presentan en la tabla 12.
XARELTO
11
Nmero de pacientes en riesgo
n
d
ic
e
s

d
e

e
v
e
n
t
o
s

a
c
u
m
u
la
d
o
s

(
%
)
Cociente de peligro
(95 % IC):
n
d
ic
e
s

d
e

e
v
e
n
t
o
s

a
c
u
m
u
la
d
o
s

(
%
)
Cociente de peligro
(95 % IC):
n
d
ic
e
s

d
e

e
v
e
n
t
o
s

a
c
u
m
u
la
d
o
s

(
%
)
Cociente de peligro
(95 % IC):
Enoxaparina/VKA
XARELTO
Enoxaparina/VKA (N= 1718)
XARELTO (N= 1731)
Enoxaparina/VKA
XARELTO
Enoxaparina/VKA (N= 2413)
XARELTO (N= 2419)
Tabla12: Resumen de los resultados clave del anlisis de ecacia de
pacientes sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera,
poblacin con intencin de tratamiento modicada
RECORD1 RECORD2
Dosis y
duracin del
tratamiento
XARELTO
10 mg una
vez al da
Enoxaparina
40 mg una
vez al da

RRR
*
,
Valor p
XARELTO
10 mg una
vez al da
Enoxaparina

40 mg una
vez al da
RRR
*
,
Valor p
Nmero de
pacientes
N = 1513 N = 1473 N = 834 N = 835
TEV total 17 (1.1%) 57 (3.9%) 71% (95%
IC: 50, 83),
p < 0.001
17 (2.0%) 70 (8.4%) 76% (95%
IC: 59, 86),
p < 0.001
Componentes del TEV total
TVP proximal 1 (0.1%) 31 (2.1%) 5 (0.6%) 40 (4.8%)
TVP distal 12 (0.8%) 26 (1.8%) 11 (1.3%) 43 (5.2%)
EP no mortal 3 (0.2%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 4 (0.5%)
Muerte
(cualquier
causa)
4 (0.3%) 4 (0.3%) 2 (0.2%) 4 (0.5%)
Nmero de
pacientes
N = 1600 N = 1587 N = 928 N = 929
TEV mayor
3 (0.2%) 33 (2.1%) 91% (95%

IC: 71, 97),
p < 0.001
6 (0.7%) 45 (4.8%) 87% (95%
IC: 69, 94),
p < 0.001
Nmero de
pacientes
N = 2103 N = 2119 N = 1178 N = 1179
TEV
sintomtica
5 (0.2%) 11 (0.5%) 3 (0.3%) 15 (1.3%)
*
Reduccin relativa en el riesgo; IC = intervalo de confanza

Incluye el perodo controlado con placebo de RECORD 2

TVP proximal, EP no mortal o muerte relacionada con TEV
Un estudio clnico aleatorizado, doble ciego (RECORD 3) con pacientes que se
someteran a ciruga electiva de reemplazo total de rodilla, compar XARELTO 10
mg una vez al da, comenzando al menos 6 a 8 horas (aproximadamente el 90 %
recibieron dosis de 6 a 10 horas) despus del cierre de la herida, contra
enoxaparina. En el estudio RECORD 3, el rgimen de enoxaparina fue de 40mg una
vez al da, comenzando 12horas antes de la ciruga. La media de la edad (DE) de
los pacientes en el estudio fue de 68 9.0 (rango de 28 a 91) aos, con un 66% de
los pacientes >65aos. El 68% de los pacientes fueron de sexo femenino. El 81%
de los pacientes fueron caucsicos, menos del 7 % fueron asiticos y menos del
2 % fueron negros. El estudio excluy pacientes con insufciencia renal grave
defnida como una eliminacin de creatinina estimada < 30 mL/min, y pacientes
con enfermedad heptica signifcativa (hepatitis o cirrosis). La duracin media de
la exposicin ( DE) a XARELTO y enoxaparina activos fue de 11.9 + 2.3 y 12.5 + 3.0
das, respectivamente. Los datos de efcacia se presentan en la tabla 13.
Tabla13: Resumen de los resultados clave del anlisis de ecacia de
pacientes sometidos a ciruga de reemplazo total de rodilla,
poblacin con intencin de tratamiento modicada
RECORD3
Dosis y duracin del trata-
miento
XARELTO
10 mg una
vez al da
Enoxaparina
40 mg una
vez al da

RRR
*
,
Valor p
Nmero de pacientes N = 813 N = 871
TEV total 79 (9.7%) 164 (18.8%) 48%
(95% IC: 34, 60),
p < 0.001
Componentes de eventos que contribuyeron al TEV total
TVP proximal 9 (1.1%) 19 (2.2%)
TVP distal 74 (9.1%) 154 (17.7%)
EP no mortal 0 4 (0.5%)
Muerte (cualquier causa) 0 2 (0.2%)
TEV mayor
9 (1.0%) 23 (2.5%) 60%

(95% IC:14, 81),
p = 0.024
TEV sintomtica 8 (0.7%) 24 (2.0%)
*
Reduccin relativa en el riesgo; IC = intervalo de confanza
TVP proximal, EP no mortal o muerte relacionada con TEV

16 PRESENTACIN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO
Los comprimidos de XARELTO (rivaroxabn) estn disponibles en las
concentraciones y presentaciones que se indican a continuacin:
Los comprimidos de 10 mg son redondos, de color rojo claro, biconvexos,
recubiertos con pelcula, marcados con un tringulo que apunta hacia abajo
sobre un 10 marcado en un lado y Xa en el otro. Los comprimidos se
entregan en los envases indicados:
NDC 50458-580-30 Frasco con 30 comprimidos
NDC 50458-580-10 Envase de blster con 100 comprimidos (10 tarjetas de
blster con 10 comprimidos cada una)
Los comprimidos de 15 mg son redondos, de color rojo, biconvexos,
recubiertos con pelcula, con un tringulo que apunta hacia abajo sobre un
15 marcado en un lado y Xa en el otro. Los comprimidos se entregan en
los envases indicados:
Los comprimidos de 20 mg son triangulares, de color rojo oscuro, recubiertos
con pelcula, con un tringulo que apunta hacia abajo sobre un 20 marcado
en un lado y Xa en el otro. Los comprimidos se entregan en los envases
indicados:
Almacene a 25 C (77 F) o a temperatura ambiente; oscilaciones permitidas
entre 15 C y 30 C (59 F y 86 F) [ver temperatura ambiente controlada USP].
Mantenga el producto fuera del alcance de los nios.
17 INFORMACIN DE ORIENTACIN PARA EL PACIENTE
Consulte el etiquetado para pacientes aprobado por la FDA (gua del
medicamento).
17.1 Instrucciones de uso para el paciente
Recomiende a los pacientes que tomen XARELTO nicamente en la forma
indicada.
Recuerde a los pacientes que no interrumpan XARELTO sin antes hablar con
su mdico.
Recomiende a los pacientes con fbrilacin auricular que tomen XARELTO una
vez al da con la comida de la noche.
Recomiende a los pacientes con TVP o EP que tomen los comprimidos de
XARELTO de 15 mg o 20 mg con alimentos, aproximadamente a la misma hora
todos los das [vea Dosis y administracin (2.4)].
Recomiende a los pacientes que no pueden ingerir los comprimidos enteros
que trituren XARELTO y lo combinen con un poco de pur de manzana,
seguido por alimentos [vea Dosis y administracin (2.8)].
Para pacientes que requieren un tubo nasogstrico o un tubo de alimentacin
gstrica, indique al paciente o cuidador que triture el comprimido de XARELTO
y lo mezcle con un poco de agua antes de administrarlo a travs del tubo [vea
Dosis y administracin (2.8)].
Si se omite una dosis, recomiende al paciente que tome XARELTO tan pronto
como sea posible ese mismo da, y que contine el da siguiente con el
rgimen de dosis diaria recomendado.
17.2 Riesgos de hemorragia
Recomiende a los pacientes que informen a su mdico de cualquier
hemorragia o moretn inusual. Informe a los pacientes que las hemorragias
podran tardar ms tiempo que lo habitual en detenerse, y que podran tener
hemorragias o moretones con mayor facilidad al ser tratados con XARELTO
[vea Advertencias y precauciones (5.2)].
Si los pacientes han tenido anestesia neuroaxial o puncin espinal y, sobre
todo, si estn tomando NSAID o inhibidores de plaquetas en forma
concomitante, recomiende a los pacientes que estn atentos a los signos y
sntomas de hematoma espinal o epidural, tales como hormigueo,
insensibilidad (en especial en las extremidades inferiores) y debilidad
muscular. Si ocurre alguno de estos sntomas, recomiende al paciente que se
comunique de inmediato con su mdico [vea la Advertencia resaltada].
17.3 Procedimientos invasivos o quirrgicos
Indique a los pacientes que informen a su mdico que estn tomando XARELTO
antes de programar cualquier procedimiento invasivo.
17.4 Medicamentos y suplementos herbales concomitantes
Recomiende a los pacientes que informen a sus mdicos y odontlogos si estn
tomando, o piensan tomar, cualquier medicamento recetado o de venta libre, o
XARELTO
12
suplementos herbales, para que sus mdicos puedan evaluar las posibles
interacciones [vea Interacciones farmacolgicas (7)].
17.5 Embarazo y hemorragia relacionada con el embarazo
Recomiende a las pacientes que informen de inmediato a su mdico si se
embarazan o piensan embarazarse durante el tratamiento con XARELTO [vea
Uso en poblaciones especcas (8.1)].
Recomiende a las mujeres embarazadas que reciben XARELTO que informen
de inmediato a su mdico de cualquier hemorragia o sntoma de prdida de
sangre [vea Advertencias y precauciones (5.7)].
17.6 Lactancia
Recomiende a las pacientes que hablen con su mdico si estn amamantando o
piensan amamantar durante el tratamiento anticoagulante [vea Uso en
Recomiende a las pacientes que puedan embarazarse que hablen con su
mdico sobre la planeacin del embarazo [vea Uso en poblaciones especcas
(8.6)].
Ingrediente activo hecho en Alemania
Producto terminado fabricado por:
Janssen Ortho, LLC
Gurabo, PR 00778
Fabricado para:
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Titusville, NJ 08560
Con licencia de:
Bayer HealthCare AG
51368 Leverkusen, Alemania
Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011
10185207
GUA DEL MEDICAMENTO
XARELTO
(za-REL-to)
(rivaroxabn)
comprimidos
Lea esta gua del medicamento antes de comenzar a usar
XARELTO y cada vez que vuelva a surtir su receta. Puede haber
nueva informacin. Esta gua del medicamento no reemplaza la
conversacin con su mdico acerca de su enfermedad o su
tratamiento.
Cul es la informacin ms importante que debo conocer
acerca de XARELTO?
Para personas que toman XARELTO para brilacin auricular:
Las personas con brilacin auricular (un latido cardiaco
irregular) tienen mayor riesgo de formacin de cogulos
sanguneos en el corazn, los cuales pueden viajar al cerebro y
causar un accidente cerebrovascular, o a otras partes del
cuerpo. XARELTO reduce la probabilidad de que sufra un
accidente cerebrovascular, al ayudar a evitar que se formen
cogulos. Si deja de tomar XARELTO, podra aumentar el riesgo
de que se forme un cogulo sanguneo.
No deje de tomar XARELTO sin antes hablar con el mdico
que se lo recet. Si deja de tomar XARELTO, aumenta su
riesgo de un accidente cerebrovascular.
Si es necesario que deje de tomar XARELTO, su mdico podra
recetarle otro medicamento anticoagulante para evitar la
formacin de cogulos sanguneos.
XARELTO puede causar hemorragias, las cuales pueden ser
graves y, en raros casos, causar la muerte. Esto se debe a que
XARELTO es un medicamento anticoagulante que reduce la
formacin de cogulos sanguneos. Mientras toma XARELTO,
es probable que tenga moretones con mayor facilidad y que
las hemorragias tarden ms en detenerse.
Usted podra tener mayor riesgo de hemorragia si toma
XARELTO y otros medicamentos que aumentan el riesgo de
hemorragia, como los siguientes:
aspirina o productos que contienen aspirina
medicamentos antiinfamatorios no esteroideos (NSAID)
warfarina sdica (Coumadin
, Jantoven
)
cualquier medicamento que contenga heparina
clopidogrel (Plavix
)
otros medicamentos para prevenir o tratar cogulos
sanguneos
Informe a su mdico si est tomando cualquiera de estos
medicamentos. Pregunte al mdico o el farmacutico si no
tiene certeza de si su medicamento es uno de los detallados
arriba.
Llame a su mdico u obtenga ayuda mdica de inmediato si
presenta cualquiera de los siguientes signos o sntomas de
hemorragia:
hemorragia inesperada o hemorragia que dure mucho
tiempo, por ejemplo:
o hemorragias nasales frecuentes
o hemorragia inusual en las encas
o hemorragia menstrual ms abundante que lo normal, o
hemorragia vaginal
hemorragia grave o que no pueda controlar
orina de color rojo, rosado o marrn
heces de color rojo brillante o negras (semejantes a
alquitrn)
tos con sangre o cogulos sanguneos
vmito con sangre o vmito con aspecto de caf molido
dolores de cabeza, mareos o debilidad
dolor, hinchazn o nuevo drenaje en sitios de heridas
XARELTO
13
Cogulos de sangres espinales o epidurales (hematoma). Las
personas que toman anticoagulantes, como XARELTO, y a las
cuales se les inyecta medicamento en la regin espinal y
epidural, o que son sometidas a una puncin espinal, tienen
riesgo de formar un cogulo de sangre que podra causar una
prdida permanente o de larga duracin de la capacidad de
movimiento (parlisis). Su riesgo de formar un cogulo de
sangre espinal o epidural es mayor si:
o se le coloca un tubo delgado, llamado catter epidural, en la
espalda para administrarle ciertos medicamentos.
o toma medicamentos antiinamatorios no esteroideos
(NSAID) o medicamentos para evitar la coagulacin de la
sangre
o tiene antecedentes de punciones epidurales o espinales
difciles o repetidas
o tiene antecedentes de problemas espinales o ha tenido
ciruga de columna vertebral.
Si toma XARELTO y recibe anestesia espinal o una puncin
espinal, su mdico deber vigilarlo atentamente en busca de
sntomas de cogulos sanguneos espinales o epidurales.
Informe de inmediato a su mdico si tiene hormigueo,
adormecimiento o debilidad muscular, sobre todo en las piernas
y los pies.
XARELTO no es para pacientes con vlvulas cardiacas arti-
ciales.
Vea Cules son los posibles efectos secundarios de
XARELTO? para obtener ms informacin sobre los efectos
secundarios.
Qu es XARELTO?
XARELTO es un medicamento de venta con receta que se
utiliza para:
o reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y cogulos
sanguneos en personas que tienen una afeccin mdica
conocida como brilacin auricular. En la brilacin
auricular, una parte del corazn no late como debe. Esto
puede provocar la formacin de cogulos sanguneos, los
cuales pueden viajar al cerebro y causar un accidente
cerebrovascular, o a otras partes del cuerpo.
o tratar los cogulos de sangre en las venas de las piernas
(trombosis venosa profunda) o de los pulmones (embolia
pulmonar) y reducir el riesgo de que vuelvan a ocurrir.
o reducir el riesgo de formacin de un cogulo sanguneo en
las piernas y los pulmones de personas que han tenido una
ciruga de reemplazo de cadera o rodilla.
Se desconoce si XARELTO es seguro y efcaz en nios.
Quin no debe tomar XARELTO?
No tome XARELTO si:
actualmente tiene ciertos tipos de hemorragias anormales.
Hable con su mdico antes de tomar XARELTO si tiene
hemorragias inusuales.
es alrgico al rivaroxabn o a cualquiera de los ingredientes
de XARELTO. Consulte al nal de este folleto la lista completa
de ingredientes de XARELTO.
Qu debo decirle a mi mdico antes de tomar XARELTO?
Antes de tomar XARELTO, informe a su mdico si usted:
alguna vez ha tenido problemas de hemorragias
tiene problemas hepticos o renales
tiene cualquier otra afeccin mdica
est embarazada o planea embarazarse. Se desconoce si
XARELTO podra daar al beb por nacer. Informe de
inmediato a su mdico si se embaraza mientras est tomando
XARELTO. Si toma XARELTO durante el embarazo, informe de
inmediato a su mdico si tiene cualquier hemorragia o
sntomas de prdida de sangre.
amamanta o piensa amamantar. Se desconoce si XARELTO
pasa a la leche materna. Usted y su mdico debern decidir si
tomar XARELTO o amamantar.
Informe a todos sus mdicos y odontlogos que est tomando
XARELTO. Ellos debern hablar con el mdico que le recet
XARELTO antes de que usted tenga cualquier ciruga o
procedimiento mdico u odontolgico.
Informe al mdico sobre todos los medicamentos que usa,
incluidos los recetados y de venta libre, las vitaminas y los
suplementos herbales. Algunos de sus otros medicamentos
pueden afectar la forma en que funciona XARELTO. Ciertos
medicamentos pueden aumentar su riesgo de hemorragias. Vea
Cul es la informacin ms importante que debo conocer
acerca de XARELTO?.
En particular, informe a su mdico si toma:
ketoconazol (Nizoral
)
itraconazol (Onmel
, Sporanox
)
ritonavir (Norvir
)
lopinavir/ritonavir (Kaletra
)
indinavir (Crixivan
)
carbamazepina (Carbatrol
, Equetro
, Tegretol
, Tegretol
-XR,
Teril
, Epitol
)
fenitona (Dilantin-125
, Dilantin
)
fenobarbital (Solfoton
)
rifampina (Rifater
, Rifamate
, Rimactane
, Rifadin
)
hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
Pregunte a su mdico si no tiene certeza de si su medicamento
es uno de los detallados arriba.
Sepa cules son los medicamentos que est tomando.
Mantenga una lista para mostrrsela al mdico o farmacutico
cuando reciba un nuevo medicamento.
Cmo debo tomar XARELTO?
Tome XARELTO exactamente como se lo recet el mdico.
No cambie la dosis ni deje de tomar XARELTO, a menos que su
mdico se lo indique.
Su mdico le dir cunto XARELTO tomar y cundo tomarlo.
Su mdico puede cambiar la dosis si es necesario.
Si toma XARELTO para:
o brilacin auricular:
Tome XARELTO 1 vez al da con la comida de la noche.
Si omite una dosis de XARELTO, tmela tan pronto lo re-
cuerde ese mismo da. Luego, tome la siguiente dosis a la
hora programada.
o cogulos de sangre en las venas de las piernas o de los
pulmones:
Tome XARELTO una o dos veces al da, segn lo haya
recetado su mdico.
Tome XARELTO con alimentos a la misma hora todos los
das.
Si omite una dosis de XARELTO:
y toma XARELTO 2 veces al da: Tome XARELTO en
cuanto lo recuerde ese mismo da. Podr tomar 2 dosis
al mismo tiempo para compensar la dosis omitida.
Luego, tome la siguiente dosis a la hora programada.
y toma XARELTO 1 vez al da: Tome XARELTO en cuanto
lo recuerde ese mismo da. Luego, tome la siguiente
dosis a la hora programada.
o ciruga de reemplazo de cadera o rodilla:
Tome XARELTO 1 vez al da, con o sin alimentos.
Si omite una dosis de XARELTO, tmela tan pronto lo re-
cuerde ese mismo da. Luego, tome la siguiente dosis a la
hora programada.
14
Si tiene difcultades para tragar el comprimido entero, hable
con su mdico sobre otras maneras de tomar XARELTO.
Su mdico decidir durante cunto tiempo deber tomar
XARELTO.

No deje de tomar XARELTO sin antes hablar con su
mdico.
Su mdico podr interrumpir el XARELTO durante un breve
perodo antes de una ciruga o procedimiento mdico u
odontolgico. Su mdico le dir cundo deber volver a tomar
XARELTO despus de la ciruga o del procedimiento.
No se quede sin XARELTO. Surta de nuevo su receta de
XARELTO antes de que se acabe. Al salir del hospital despus
de un reemplazo de cadera o rodilla, asegrese de tener
XARELTO disponible para que no omita dosis.
Si toma demasiado XARELTO, vaya a la sala de emergencias
del hospital ms cercano o llame de inmediato a su mdico.
Cules son los posibles efectos secundarios de XARELTO?
Vea Cul es la informacin ms importante que debo
conocer acerca de XARELTO?.
Informe a su mdico si tiene algn efecto secundario que le
moleste o que no desaparezca.
Llame a su mdico para consultarlo sobre los efectos
secundarios. Puede informar de los efectos secundarios a la
FDA, al 1-800-FDA-1088.
Cmo debo almacenar XARELTO?
Almacene XARELTO a temperatura ambiente, entre 20 y 25 C
(68 y 77 F).
Mantenga XARELTO y todos los medicamentos fuera del
alcance de los nios.
Informacin general sobre XARELTO.
En ocasiones, se recetan medicamentos para nes distintos a
los indicados en una gua de medicamento. No utilice XARELTO
para una afeccin para la que no fue recetado. No administre
XARELTO a otras personas, aun cuando tengan la misma
afeccin. Podra causarles daos.
Esta gua del medicamento resumen la informacin ms
importante sobre XARELTO. Si desea obtener ms informacin,
hable con su mdico. Puede solicitar al mdico o farmacutico
informacin sobre XARELTO redactada para profesionales
mdicos.
Para obtener ms informacin, llame al 1-800-526-7736 o visite
www.XARELTO-US.com.
Cules son los ingredientes de XARELTO?
Componente activo: rivaroxabn
Componentes inactivos: croscarmelosa sdica, hipromelosa,
lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa
microcristalina y lauril sulfato sdico.
La mezcla exclusiva de la pelcula de recubrimiento de los
rosado y
contiene: rojo de xido frrico, hipromelosa, glicol de polietileno
3350 y dixido de titanio.
rojo y contiene:
rojo de xido frrico, hipromelosa, glicol de polietileno 3350 y
dixido de titanio.
II rojo oscuro y
contiene: rojo de xido frrico, glicol de polietileno 3350, alcohol
de polivinilo (parcialmente hidrolizado), talco y dixido de titanio.
Esta gua del medicamento ha sido aprobada por la U.S. Food
and Drug Administration (Administracin de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos, FDA).
15
Producto terminado fabricado por:
Janssen Ortho, LLC
Gurabo, PR 00778
Fabricado para:
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Titusville, NJ 08560
Con licencia de:
Bayer HealthCare AG
51368 Leverkusen, Alemania
Modifcado: Agosto de 2013
Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2011
Las marcas comerciales pertenecen a sus respectivos
propietarios.
10185207
003278-130923

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(rivaroxabn) comprimidos, para uso oral

(rivaroxabn) con seguridad y de modo ecaz. Consulte la infor-

(rivaroxabn) comprimidos Modifcado: 08/2013

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

395 (5.6) 3.6 386 (5.4) 3.5

91 (1.3) 0.8 133 (1.9) 1.2

Defnida como una hemorragia clnicamente evidente asociada con una

La mayora de los eventos fueron intracraneales y comprendieron tambin

3 (< 0.1) 10 (0.2)

1 (< 0.1) 8 (0.2)

3 (< 0.1) 2 (< 0.1)

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

Programa de tratamiento en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP:

Eventos de hemorragia mayor emergentes del tratamiento con al menos > 2

Programa de tratamiento: XARELTO 20mg una vez al da; placebo correspondi-

No hubo eventos de hemorragia mortal o de rganos crticos.

Total de pacientes tratados N = 4487

261 (5.8) 251 (5.6)

201 (6.1) 191 (5.8)

Incluye el perodo controlado por placebo de RECORD 2, la dosis de enoxapa-

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

Incluye el perodo controlado por placebo de RECORD 2, la dosis de

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

rosado, y para los

rojo, y contiene xido frrico

II rojo oscuro, y contiene xido

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

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Programa de tratamiento en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EP:

(rivaroxabn) comprimidos XARELTO

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3 (0.2%) 33 (2.1%) 91% (95%

9 (1.0%) 23 (2.5%) 60%

TVP proximal, EP no mortal o muerte relacionada con TEV

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