Revista Brasileira de Anestesiologia 137 Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 Recibido por la Asignatura de Anestesiologa, Dolor y Cuidados Intensivos de la Escuela Paulista de Medicina de laUniversidad Federal de So Paulo (EPM/UNIFESP), SP 1. Anestesilogo, Especializado en Dolor por la EPM/UNIFESP 2. Coordinadora del Sector de Dolor de la Asignatura de Anestesiologa, Dolor y Cuidados Intensivos de la EPM/UNIFESP 3. Profesora Adjunta de la Asignatura de Anestesiologa, Dolor y Cuidados Intensivos de la EPM/UNIFESP 4. Doctor Profesor Asociado 5. Doctor Profesor Titular Sometido el 5 de junio de 2010. Aprobado para su publicacin el 23 de octubre de 2010. Direccib para correspondencia: Dra. Rioko Kimiko Sakata R.Trs de Maio 61-51 V. Clementino 04044-020 So Paulo, SP, Brasil E-mail: riokoks.dcir@epm.br ARTCULO DE REVISIN Citocinas y Dolor Caio Marcio Barros de Oliveira 1 , Rioko Kimiko Sakata, TSA 2 , Adriana Machado Issy 3 , Luis Roberto Gerola 4 , Reynaldo Salomo 5 Resumen: de Oliveira CMB, Sakata RK, Issy AM, Gerola LR, Salomo R Citocinas y Dolor. Justifcativa y objetivos: Las citocinas son sustancias necesarias para la respuesta infamatoria, favoreciendo la cicatrizacin apropiada de la herida. Sin embargo, la produccin exagerada de citocinas proinfamatorias a partir de la lesin puede manifestarse sistmicamente con la ines- tabilidad hemodinmica o disturbios metablicos. El objetivo de esta revisin fue describir los efectos de las citocinas en el dolor. Contenido: Este artculo intenta hacer una revisin de los efectos de las citocinas en el dolor. En enfermedades que se manifestan con un pro- ceso infamatorio agudo o crnico, las citocinas pueden ser reconocidas por las neuronas y utilizadas para desencadenar diversas reacciones celulares que infuyen en la actividad, proliferacin y sobrevida de la clula inmunolgica, como tambin en la produccin y en la actividad de otras citocinas. Las citocinas pueden ser proinfamatorias y antiinfamatorias. Las proinfamatorias tienen una relacin con la fsiopatologa de los sndromes dolorosos. Ya se han descrito las clulas que segregan las citocinas, las citocinas proinfamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7 y FNT) y antiin- famatorias (IL-4, IL-10, IL-13 y FTC), las funciones de cada citocina y tambin cmo ocurre la accin de esas sustancias en el proceso del dolor. Conclusiones: Las citocinas desempean un rol muy importante en el dolor, actuando por medio de diferentes mecanismos en varios locales de las vas de transmisin del dolor. Descriptores: DOLOR: Nociceptores; Citocinas. [Rev Bras Anestesiol 2011;61(2): 138-142] Elsevier Editora Ltda. INTRODUCCIN Las citocinas son polipptidos o glucoprotenas extracelulares, hidrosolubles, variando entre 8 y 30kDa. Se generan por me- dio de diversos tipos de clulas en la regin de la lesin y por clulas del sistema inmunolgico a travs de la activacin de proteinocinasas activadas por mitgeno. A diferencia de las hormonas clsicas, las citocinas no se almacenan como mo- lculas preformadas, y actan especialmente por mecanismos paracrino (en clulas vecinas) y autocrino (en las propias c- lulas productoras) 1,2 . Diferentes tipos de clulas segregan la misma citocina, y una nica citocina puede actuar en diversos tipos de clulas, fenmeno denominado pleiotropa. Las citoci- nas son redundantes en sus actividades, o sea, acciones simi- lares pueden ser desencadenadas por diferentes citocinas. A menudo se forman en cascada, o sea, una citocina estimula sus clulas blanco para que produzcan ms citocinas 3 . Esas sustancias estn vinculadas a receptores especfcos, activan- do mensajeros intracelulares que regulan la transcripcin gni- ca. As, las citocinas infuyen en la actividad, la diferenciacin, la proliferacin y la sobrevida de la clula inmunolgica, como tambin regulan la produccin y la actividad de otras citocinas, que pueden aumentar (proinfamatorias) o atenuar (antiinfa- matorias) la respuesta infamatoria. Algunas citocinas pueden tener acciones pro-(Th1) o antiinfamatorias (Th2), a tono con el microambiente en que se encuentran. Entre las consideradas proinfamatorias, tenemos las interleucinas(IL) 1, 2, 6, 7 y FNT (factor de necrosis tumoral). Las antiinfamatorias son IL-4, IL- 10, IL-13 y FTC (factor transformador de crecimiento ) 2,4 . Las citocinas son mediadores necesarios para conducir la respuesta infamatoria hacia las regiones de infeccin y lesin, favoreciendo la cicatrizacin apropiada de la herida. Pero la produccin exagerada de citocinas proinfamatorias a partir de la lesin puede manifestarse sistmicamente con una inesta- bilidad hemodinmica o con disturbios metablicos. Despus de las lesiones o de las infecciones graves, la respuesta exa- cerbada y persistente de citocinas Th1 puede contribuir con las lesiones en el rgano objetivo, conllevando al fracaso mul- tiorgnico y por ende, a la muerte. Las citocinas Th2 pueden minimizar algunos de esos efectos indeseados 1,2,4 . Ya que no se puede clasifcar a las citocinas en cuanto a la clula de origen o en cuanto a la funcin biolgica, se agruparon en interleucinas (IL, numerada secuencialmente de IL-1 a IL-35), factores de necrosis tumoral (FNT), quimio- cinas (citocinas quimiotcticas), interferones (IFN) y factores de crecimiento mesenquimal 2,5 . INTERLEUCINA-1 (IL-1) La IL-1 es primariamente producida por macrfagos y mono- citos, como tambin por clulas no inmunolgicas, tales como ESP.indb 137 25/03/2011 10:41:29 138 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 OLIVEIRA, SAKATA, ISSY Y COL. fbroblastos y clulas endoteliales activadas durante la lesin ce- lular, la infeccin, la invasin y la infamacin. Existen dos tipos conocidos: IL-1 y IL-1, con 31 a 33kDa cada uno. Ellos ac- tan sobre los mismos receptores, IL-1RI y IL-1RII. El IL-1RI se le considera el receptor activo, mientras que el IL-1RII no posee una molcula de transduccin y es funcionalmente inactivo. La IL-1 est estrechamente vinculada con las membranas celula- res y acta por medio de contactos celulares. Ya la IL-1 est sintetizada como una protena precursora (Pro-IL-1), que no es segregada en la forma activa hasta ser metabolizada por la enzi- ma caspasa-1. Recientemente se descubri que, el IL-1 se ex- presa en neuronas nociceptivas del ganglio de la raz dorsal 1,3,5 . La IL-1 produce una infamacin sistmica por medio de la activacin de la ciclooxigenasa-2, con la formacin de PGE 2 en el hipotlamo anterior causando febre. Tambin produce la sustancia-P (SP), xido ntrico (activando la enzima oxido ntrico sintetasa) y molculas de adherencia endotelial. Posee una importante funcin en el desarrollo y en el mantenimiento del dolor postoperatorio 3,5,6 . La IL-1AR (antagonista de receptor), tambin es liberada du- rante la lesin tisular y no posee un efecto agonista tanto in vitro como in vivo. As, ella puede competir con los mismos recep- tores de la IL-1, actuando como un autorregulador endgeno 4 . Aunque tenga una vida media plasmtica de apenas 6 minutos, recientemente se ha venido sugiriendo que la IL-1 tiene una importante funcin en el desarrollo y en el manteni- miento del dolor postoperatorio 1,6 . INTERLEUCINA-2 (IL-2) La IL-2 es una protena de 15kDa, producida principalmente por clulas-T-CD4, y en una menor cantidad, por clulas-T-CD8+. Acta por medio de los receptores IL-2R, IL-2R y IL-2R, usando la va intracelular JAK/STAT (Familia Janus de tirosino- cinasas / factores de transcripcin) para estimular el crecimiento y la proliferacin de linfocitos-T y clulas-B. Tambin induce a la produccin de otras citocinas, como, por ejemplo, IFN y FNT, lo que resulta en la activacin de los monocitos, neutrflos y clulas matadoras naturales. De esa forma, queda demostrado que la IL-2 contribuye para la generacin y la propagacin de las respuestas inmunolgicas especfcas del antgeno 4,5 . En funci- n de que su vida media plasmtica es inferior a los 10 minutos, la IL-2 normalmente no se detecta en las lesiones agudas 1 . Aunque los estudios in vitro indiquen que la IL-2 es pro- infamatoria, su inyeccin intraplantar genera un efecto antihi- peralgsico 7 . La aplicacin de IL-2 en el locus ceruleus de ratones inhibi la sensacin nxica 8 . La IL-2 ha venido siendo extensamente estudiada en apli- caciones clnicas, tales como la terapia oncolgica, la inmu- nodefciencia y el rechazo a los transplantes 9-12 . INTERLEUCINA-4 (IL-4) La IL-4 es una glucoprotena de 15 kDa, con propiedades antiinfamatorias y que es producida por linfocitos -T-CD4, mastocitos, eosinflos y basflos. Posee una accin sobre los linfocitos -T y B, clulas matadoras naturales, mastocitos, sinoviocitos y clulas endoteliales, usando la va JAK/STAT. Induce a la diferenciacin de linfocitos -B para producir IgG e IgE, que son inmunoglobulinas importantes en las respuestas alrgicas y antihelmnticas. Acta sobre los macrfagos acti- vados reduciendo los efectos de las citocinas IL-1, FNT, IL-6 e IL-8, e inhibiendo la produccin de radicales libres de oxge- no. Adems, aumenta la susceptibilidad de los macrfagos a los efectos de los glucocorticoides 2,4 . La IL-4 posee un potencial teraputico en muchas situa- ciones clnicas como por ejemplo, en la soriasis, osteoartritis, linfoma y en el asma 13-16 . INTERLEUCINA-6 (IL-6) La IL-6 es una glucoprotena de 22 a 27kDa, segregada por muchos tipos de clulas, como los macrfagos, monocitos, eosinflos, hepatocitos y de la gla, siendo FNT e IL-1 po- tentes inductores. Causa febre y activa el eje hipotlamo- -hipofsario-adrenal, usando los receptores (IL-6R) y la subunidad gp130 (glucoprotena 130, miembros de la su- perfamilia de receptor de citocina de la clase I). Tiene una relacin estructural con IL-4, factor inhibidor de leucemia, eri- tropoyetina y factor neurotrfco ciliar 2,4 . Esa interleucina es uno de los ms precoces e importan- tes mediadores de la induccin y el control de la sntesis y la liberacin de protenas de la fase aguda por los hepatocitos durante los estmulos dolorosos, como el trauma, la infeccin, la operacin y la quemadura. Posteriormente a la lesin, las concentraciones plasmticas de IL-6 se detectan en 60 minu- tos, con un pico entre 4 y 6 horas, pudiendo persistir durante 10 das. Se considera el marcador ms relevante del grado de lesin tisular durante un procedimiento quirrgico, en que el aumento excesivo y prolongado est asociado a una morbili- dad postoperatoria mayor 1,17-19 . La IL-6 es una citocina pro-infamatoria que genera la ma- durez y la activacin de los neutrflos, la madurez de los ma- crfagos y la diferenciacin/mantenimiento de los linfocitos -T citotxicos y de las clulas matadoras naturales. Adems, ac- tiva los astrocitos y la microgla, regulando la expresin de los neuropptidos posterior a la lesin neuronal, y contribuyendo as para su regeneracin. Pero tambin ejerce propiedades antiinfamatorias durante la lesin, por liberar receptores so- lubles de FNT (sFNTRs) e IL-1AR 1,4,5 . INTERLEUCINA-10 (IL-10) La IL-10 es un polipptido no glucosilado con cerca de 18kDa, sintetizado en clulas inmunolgicas y en tejidos neuroendo- crinos y neurales. Su receptor (IL-10R) pertenece a la familia de receptores de citocina de clase II, similar a los receptores para interferones. La produccin de IL-10 se perjudica por muchas citocinas, como IL-4, IL-13 y la IFN, y tambin por su propia autorregulacin 1,2,5 . ESP.indb 138 25/03/2011 10:41:29 Revista Brasileira de Anestesiologia 139 Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 CITOCINAS Y DOLOR Inhibe las citocinas proinfamatorias, principalmente FNT, IL-1 y la IL-6, producidas por macrfagos y monocitos activa- dos, estimulando la produccin endgena de citocinas antiin- famatorias. Adems, aumenta la proliferacin de mastocitos e impide la produccin de IFN por las clulas matadoras na- turales 3,4 . Sus efectos de supresin sobre las clulas Th1 pueden ser clnicamente tiles en la prevencin al rechazo de transplan- tes y para tratar las enfermedades autoinmunes mediadas por clulas-T, como la esclerosis mltiple y la diabetes melli- tus tipo-1. Un efecto benfco tambin puede ser observado en la sepsis, artritis reumatoide y soriasis. Por otra parte, el antagonismo de IL-10 puede tener un efecto satisfactorio du- rante la activacin de clulas-B policlonal e hiperglobulinemia en pacientes con SIDA (sndrome de la inmunodefciencia ad- quirida) 20-24 . INTERLEUCINA-13 (IL-13) La IL-13 posee unas caractersticas estructurales y funciona- les similares a la IL-4, de la cual se diferencia por no estimular la proliferacin de los blastocitos inducidos por mitgeno o clones de linfocitos -T y no promover la expresin de CD8 en clones de linfocitos T CD4. Se trata de una citocina antiin- famatoria producida principalmente por clulas-T-CD4. Acta en linfocitos -B y monocitos, inhibiendo la produccin de xi- do ntrico y de varias citocinas, como IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, protena infamatoria de macrfago -1, IFN y FNT. Adems de eso, aumenta la sntesis de IL-1AR 1,4 . INTERLEUCINA-17 (IL-17) Actualmente llamada IL-17A, es el prototipo de la familia IL- 17, siendo una glucoprotena homodimrica de 155 amino- cidos vinculada a un radical disulfto. Es predominantemente producida por linfocitos-T-CD4, actuando como un homod- mero de 35kDa en linfocitosT. La IL-17A es pro-infamato- ria, y conduce a la formacin de IL-6 y IL-8 (quimiocina), y de la molcula de adhesin intercelular en fbroblastos hu- manos 2,4 . FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (FNT) El FNT, tambin conocido como caquectina, es una citocina pro-infamatoria producida principalmente por monocitos, ma- crfagos y linfocitos -T, que abundan en el peritoneo y en el tejido esplncnico. Tambin est presente en las neuronas y clulas de la gla, desempeando funciones importantes tanto en la hiperalgesia infamatoria como en la neuroptica. El FNT se presenta en dos formas: una transmembrana de 26 kDa y otra segregada de 17kDa, ambas biolgicamente activas. Est estructuralmente relacionado con la lintotoxina- (LT, tambin llamada FNT), y posee los mismos receptores, FNTR1 (55kDa) y FNTR2 (75kDa). El FNTR1 se expresa ex- clusivamente en neuronas y est asociado a la mayora de los efectos biolgicos del FNT, incluyendo las respuestas infa- matorias y la apoptosis. Ya el FNTR2 aparece principalmente en macrfagos y monocitos en el ganglio de la raz dorsal, estimulando la proliferacin de los linfocitos-T, fbroblastos y clulas matadoras naturales 1-3 . Posteriormente al procedimiento quirrgico, al trauma o du- rante las infecciones, el FNT es uno de los mediadores ms precoces y potentes de la respuesta infamatoria. Aunque su vida media plasmtica sea de apenas 20 minutos, es suf- ciente para provocar cambios metablicos y hemodinmicos importantes, y activar distalmente otras citocinas. El FNT es un potente inductor de metabolismo muscular y caquexia, por estimular la liplisis e inhibir la Lipoprotena lipasa. Otras acciones del FNT consisten en activar la coagulacin, esti- mular la expresin o la liberacin de molculas de adhesin, PGE 2 , factor activador de plaquetas, glucocorticoides y eico- sanoides, e infuir en la apoptosis celular 4,5 . El FNT presenta una gran afnidad por los receptores so- lubles de FNT (sFNTRs), que se derivan de los dominios ex- tracelulares de los FNTRs. La activacin de sFNTRs produce una respuesta antagonista endgena a la actividad sistmica excesiva del FNT. Sin embargo, debemos darnos cuenta de que los sFNTRs pueden causar efectos indeseados porque sirven como transportadores o reservas bioactivas de FNT en la circulacin 1 . FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO (FTC) El FTC es una citocina antiinfamatoria, con cerca de 13kDa y 112 aminocidos en su composicin. Comprende cinco iso- formas diferentes: FTC1 a 5. Al FTC1 se le encuentra en las meninges, plexo coroides, ganglios y nervios perifricos. El FTC inhibe la produccin de IL-1, IL-2, IL-6 y FNT, e in- duce el IL-1AR. Su RNA mensajero ser inducido despus de la axotoma y puede estar involucrado en un mecanismo de retroalimentacin negativa para limitar la activacin glial. El FTC1 tambin impide que los macrfagos sinteticen el xido ntrico, estando ese ltimo fuertemente implicado en el desarrollo del dolor neuroptico 3,4 . CITOCINAS Y NOCICEPCIN El dolor y el sistema inmunolgico se infuyen mutuamente, lo que hace difcil determinar si el bloqueo de la nocicepci- n contribuye para la reduccin de la produccin de citocinas proinfamatorias, o viceversa, con la reduccin de la formaci- n de citocinas proinfamatorias resultando en un dolor me- nos intenso 25 . La idea tradicional del micro-ambiente post-trauma revela que la migracin de leucocitos asociados a la infamacin es la responsable de la segregacin de los mediadores qumicos que generan el dolor. Sin embargo, las evidencias actuales nos sugieren que la funcin de la respuesta infamatoria en la generacin de dolor no est limitada apenas por efectos ESP.indb 139 25/03/2011 10:41:29 140 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 OLIVEIRA, SAKATA, ISSY Y COL. producidos por la migracin de los leucocitos. De esa forma se cree, que las citocinas proinfamatorias que participan en el proceso nxico pueden originarse en las clulas inmunol- gicas, neuronales y gliales (microgla y astrocitos), tanto en el sistema nervioso perifrico como en el central, y que esas molculas pueden desencadenar efectos a corto y largo pla- zo, con una eventual hiperexcitabilidad crnica y alteraciones en la expresin fenotpica de los nociceptores, procesamiento anormal de las seales nxicas y exacerbacin de los proce- sos de dolor. Esos efectos son causados directamente por las citocinas o por los mediadores formados bajo su control 26-28 . Las primeras citocinas formadas posteriormente a la le- sin tisular o infeccin son IL-1 y FNT, que actan direc- tamente sobre los receptores especfcos de las neuronas sensitivas y que conllevan a la sntesis en cascada de otros efectores, como otras citocinas, quimiocinas, prosta- noides, neurotrofnas, xido ntrico, cininas, lpidos, trifosfato de adenosina (ATP) y miembros de la va del complemento. Esos elementos, a su vez, causan una proliferacin e hiper- trofa de las clulas gliales en el sistema nervioso central, liberando citocinas proinfamatorias relevantes, como FNT, IL-1 y IL-6, y formando una compleja red de activacin in- terdependiente 3,25,27,28 . El FNT reduce la intensidad mnima de respuesta para la activacin de las fbras nerviosas perifricas del tipo C relativas a los estmulos mecnicos, a travs del desborda- miento de plasma, generando alodinia mecnica. l aumenta las corrientes inicas en los canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina en las neuronas del ganglio de la raz dorsal (GRD), a travs de la activacin de receptores FNTR1 y de la proteinocinasa activada por mitgeno p38 (p38 MAPK). A ese, en general, se le puede encontrar junto con los canales de sodio Na v 1.8 en el GRD, y su fosforilacin directa provoca un aumento en la densidad de la corriente, lo que contribuye para el dolor infamatorio y neuroptico. El FNT tambin acta en la conductancia de los canales de potasio por medio de la activacin de la PKC, lo que afecta la capacidad de que las clulas gliales permitan la salida de potasio intracelular y remuevan el glutamato liberado despus de un estmulo, resultando en una mayor vulnerabilidad neuronal 2,29 . La SP acta como un neurotransmisor, neuromodulador o como un factor trfco por medio de la vinculacin a los re- ceptores neurocinina-1. El pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), es un potente vasodilatador y tambin est involucrado en la induccin del dolor. La IL-1 estimula la liberacin de SP y CGRP, mientras que la IL-6 favorece la sntesis de SP en las neuronas sensitivas. El FNT induce a la produccin de SP en los ganglios simpticos. La IL-1 tambin activa los receptores B1 de bradicinina, generando la hiperalgesia trmica. El FNT y la IL-1 activan los recepto- res B2, causando la hiperalgesia infamatoria. La propia bra- dicinina puede inducir a la secrecin de FNT y IL-1 a partir de macrfagos, formando un ciclo vicioso de nocicepcin. Es importante destacar que la IL-1 aislada es incapaz de esti- mular las neuronas del GRD, pero con IL-6 y FNT, produce un aumento rpido de la sensibilidad de TRPV1 y de la libe- racin de CGRP, lo que conlleva a la sensibilizacin trmica. El FNT, la IL-1 y la IL-6 son potentes inductores de la ciclo- oxigenasa-2 y, como consecuencia, de la PGE 2 , tanto en la regin de la lesin como en la mdula espinal, aumentando la sensibilidad de las neuronas a los estmulos dolorosos qu- micos, trmicos y mecnicos. Adems, muchas acciones de FNT y IL-1 se llevan a cabo por el NGF, a travs del vnculo con los receptores de tirosinocinasa -A (trkA). En los tejidos infamados, el NGF genera la proliferacin, degranulacin y liberacin de los mediadores infamatorios de los macrfagos, inclusive el propio NGF, produciendo un ciclo de auto activa- cin. En el sistema nervioso, el NGF acta tanto perifrica como centralmente por medio de la alteracin gentica y de la regulacin post-translacional de los receptores y de los ca- nales inicos (como TRPV1, PKA, PKC, MAPK y los canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina), induciendo la hiperal- gesia trmica y mecnica. El NGF tambin puede provocar la sensibilizacin perifrica por la activacin de la 5-lipoxigena- sa, la cual convierte el cido araquidnico en leucotrienos, y esos hacen con que los aferentes sean nociceptivos excita- bles a los estmulos trmicos y mecnicos 2,25,28,30-32 . Las quimiocinas son pequeas protenas, segregadas por las clulas sanguneas perifricas, neuronas o clulas gliales, que ejercen la mayor parte de las funciones a travs de la activacin de receptores acoplados a la protena-G (CCR1, CCR2, CCR5, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1). Son los respon- sables primarios de la migracin de leucocitos hacia la regi- n de la lesin tisular o infeccin, y tambin participan en la transmisin sinptica y en la formacin de los sistemas de segundo mensajero en las neuronas y clulas de la gla, fa- voreciendo el proceso nxico. Con base en la presencia y en la posicin de los primeros residuos de cistena, se hace una clasifcacin en cuatro grupos: quimiocinas CC (RAN- TES, MCP-1/CCL2, MIP-1 y MIP-1), que poseen dos cis- tenas adyacentes; quimiocinas CXC (IL-8, SDF1), con un aminocido entre los dos residuos de cistena; quimiocinas C (linfotactina); y quimiocinas CX3C (fractalquina), con tres aminocidos entre dos cistenas 3,4,33 . Las quimiocinas CXC, tales como SDF-1, actan por medio de receptores CXCR4 en neuronas y/o astrocitos, in- fuyendo en la liberacin del glutamato, y afectando la excita- bilidad y la apoptosis neuronal. La IL-8 provoca la expresin de GABA en las sinapsis centrales. La MCP-1/CCL2 modifca negativamente las corrientes inducidas por GABA y/o facilita los eventos de excitacin txicos en el sistema nervioso cen- tral de ratones 2,34 . La MCP-1/CCL2 est distribuida principalmente en las neuronas del ganglio de la raz dorsal y del cuerno dorsal de la mdula espinal. Posee una alta afnidad por los receptores CCR2 y es un potente quimiotctico y activador de monoci- tos, clulas-T, clulas matadoras naturales y eosinflos. En el ganglio de la raz dorsal, puede estimular las neuronas no- ciceptivas primarias por un proceso autocrino y/o paracrino, tal vez debido a un fenmeno de excitacin cruzada intragan- glinica. Adems, la MCP-1/CCL2 sintetizada en el ganglio de la raz dorsal, se desplaza hacia el cuerno dorsal de la mdula, donde altera la actividad de neuronas post-sinpticas y clulas gliales, facilitando la transmisin nxica 2,3 . ESP.indb 140 25/03/2011 10:41:29 Revista Brasileira de Anestesiologia 141 Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 CITOCINAS Y DOLOR El efecto quimiotctico de RANTES alcanza una variedad de leucocitos, incluyendo monocitos, macrfagos, microgla, clulas-T, eosinflos, basflos y neuronas del ganglio de la raz dorsal, a travs de los receptores CCR1, CCR3 y CCR5. La RANTES tiene su importancia en las neuropatas perifri- cas dolorosas asociadas al HIV-1, aumentando la entrada de calcio en las neuronas sensitivas a travs de CCR5 35 . La MIP-1 posee una mayor afnidad por los receptores CCR1, CCR3 y CCR5, y produce una movilizacin de calcio en los astrocitos, neuronas y en los leucocitos, aumentando la excitabilidad. Particularmente, la activacin de los recep- tores CCR1 provoca una desensibilizacin de las neuronas del ganglio de la raz dorsal a los agonistas de receptores opioides , probablemente por reducir la cantidad de esos receptores en la membrana. Tambin acta sobre los recep- tores TRPV1 de las neuronas nociceptivas, exacerbando la sensibilidad trmica 2,28 . La fractalquina es el nico miembro de la familia CX3C, compuesta por 373 aminocidos. Aparece en la membrana plasmtica de las clulas endoteliales, macrfagos, clulas dendrticas y de casi todas las neuronas sensitivas, como tambin en el cuerno dorsal de la mdula espinal. Despus de sufrir una accin de la encima catepsina -S, su forma solu- ble es liberada y funciona como un agente quimiotctico para clulas -T, monocitos, clulas matadoras naturales y micro- gla. Se supone que la fractalquina soluble active los recep- tores CX3CR1, presentes exclusivamente en la microgla del sistema nervioso central, conllevando a la fosforilacin de la enzima p38 MAPK, con la consecuente liberacin de los me- diadores infamatorios, y estableciendo as un sistema de re- troalimentacin positiva que puede contribuir para un estado de dolor crnico 2,33 . En la mdula espinal, el FNT y la IL-1 provocan el au- mento de la actividad de los receptores AMPA o NMDA, mientras la IL-1 y la IL-6 inhiben las corrientes inicas indu- cidas por GABA y glicina en los nociceptores de la lmina-II de Rexed, lo que demuestra claramente, que esas citocinas proinfamatorias favorecen el aumento de la excitabilidad de las neuronas 36 . El FNT tambin reduce la expresin del gen transportador de glutamato y la recaptacin de glutamato por otros transportadores gliales, lo que estimula el procesa- miento nxico espinal 37 . En las neuronas del hipocampo, el FNT genera una mayor expresin de la subunidad GluR1 de receptores AMPA en la superfcie celular. Ese hecho viene acompaado de una reduccin de la subunidad GluR2 que supuestamente, es el resultado del aparecimiento rpido de canales AMPA/KA permeables al calcio y de la menor con- centracin de receptores AMPA impermeables al calcio en la membrana neuronal. El aumento en la expresin de recep- tores AMPA est mediado por FNTR1 y demanda la accin de la inositol trifosfato kinasa. Esos cambios provocados en la densidad de los receptores AMPA inducidos por el FNT glial, pueden ser los responsables de la reordenacin de las sinapsis neuronales 2 . Al contrario de los efectos nociceptivos descritos sobre las citocinas proinfamatorias, el FNT, la IL-1 y la IL-6, tambin estimulan la sntesis de los receptores y los pptidos opioides en el ganglio de la raz dorsal, que son axonalmente transpor- tados a los tejidos perifricos infamados, contribuyendo as para la analgesia. Con la misma intencin, las quimiocinas aumentan el nmero de leucocitos portadores de pptidos opioides en la regin lesionada 38,39 . CONCLUSIN Muchos trabajos clnicos han venido utilizando los anticuer- pos para neutralizar citocinas especfcas en el tratamiento del accidente vascular enceflico, enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunes, cicatrizacin de heridas y escle- rosis lateral amiotrfca, como tambin el uso local o sistmico de citocinas antiinfamatorias o de antagonistas de citocinas proinfamatorias (como glucocorticoides, talidomida y pen- toxiflina) en el dolor crnico. Esos antagonistas o citocinas antiinfamatorias podran romper el ciclo de hiperexcitabilidad de las neuronas sensitivas, generando un nuevo abordaje te- raputico no opioide para el dolor patolgico causado por la infamacin o por la lesin nerviosa perifrica 2, 3, 5, 28 . REFERENCIAS 01. Lin E, Calvano SE, Lowry SF Infammatory cytokines and cell res- ponse in surgery. Surgery, 2000;127:117-126. 02. Sommer C, White F - Cytokines, Chemokines, and Pain, em: Beaulieu P, Lussier D, Porreca F et al. Pharmacology of Pain. 1st Ed, Seattle, IASP Press, 2010;279-302. 03. Zhang JM, An J Cytokines, infammation, and pain. Int Anesthesiol Clin 2007;45:27-37. 04. Curfs JH, Meis JF, Hoogkamp-Korstanje JA A primer on cytoki- nes: sources, receptors, effects, and inducers. Clin Microbiol Rev, 1997;10:742-780. 05. Raeburn CD, Sheppard F, Barsness KA et al. Cytokines for surge- ons. Am J Surg, 2002;183:268-273. 06. Wolf G, Livshits D, Beilin B et al. Interleukin-1 signaling is requi- red for induction and maintenance of postoperative incisional pain: genetic and pharmacological studies in mice. Brain Behav Immun, 2008;22:1072-1077. 07. Song P, Zhao ZQ, Liu XY Expression of IL-2 receptor in dorsal root ganglion neurons and peripheral antinociception. Neuroreport, 2000;11:1433-1436. 08. Guo H, Zhao ZQ Inhibition of nociceptive withdrawal refex by mi- croinjection of interleukin 2 into rat locus coeruleus. Neuropeptides, 2000;34:216-220. 09. Ali G, Boldrini L, Lucchi M et al. Treatment with interleukin-2 in malig- nant pleural mesothelioma: immunological and angiogenetic assess- ment and prognostic impact. Br J Cancer, 2009;101:1869-1875. 10. Chavez AR, Buchser W, Basse PH et al. Pharmacologic administra- tion of interleukin-2. Ann N Y Acad Sci 2009;1182:14-27. 11. Ohira M, Ishiyama K, Tanaka Y et al. Adoptive immunotherapy with liver allograft-derived lymphocytes induces anti-HCV activity after liver transplantation in humans and humanized mice. J Clin Invest, 2009;119:3226-3235. 12. Sellier P, Lafuente-Lafuente C, Bergmann JF Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med, 362:270-271. 13. Kurtz DM, Tschetter LK, Allred JB et al. Subcutaneous interleukin-4 (IL-4) for relapsed and resistant non-Hodgkin lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group, NCCTG 91-78-51. Leuk Lymphoma, 2007;48:1290-1298. 14. OByrne PM Cytokines or their antagonists for the treatment of asth- ma. Chest, 2006;130:244-250. ESP.indb 141 25/03/2011 10:41:29 142 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 61, N o 2, Marzo-Abril, 2011 OLIVEIRA, SAKATA, ISSY Y COL. 15. Ren X, Li J, Zhou X et al. Recombinant murine interleukin 4 protein therapy for psoriasis in a transgenic VEGF mouse model. Dermatolo- gy, 2009;219:232-238. 16. Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A et al. Intra-articular injection of interleukin-4 decreases nitric oxide production by chondrocytes and ameliorates subsequent destruction of cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis Cartilage, 2008;16:764- 771. 17. Gebhard F, Pfetsch H, Steinbach G et al. Is interleukin 6 an early ma- rker of injury severity following major trauma in humans? Arch Surg, 2000;135:291-295. 18. Hong JY, Lim KT Effect of preemptive epidural analgesia on cytokine response and postoperative pain in laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancer. Reg Anesth Pain Med, 2008;33:44-51. 19. Kato M, Suzuki H, Murakami M et al. Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin-8, and granulocyte colony-stimulating factor during and after major abdominal surgery. J Clin Anesth 1997;9:293- 298. 20. Asadullah K, Sabat R, Friedrich M et al. Interleukin-10: an important immunoregulatory cytokine with major impact on psoriasis. Curr Drug Targets Infamm Allergy, 2004;3:185-192. 21. Docke WD, Asadullah K, Belbe G, et al. Comprehensive biomarker monitoring in cytokine therapy: heterogeneous, time-dependent, and persisting immune effects of interleukin-10 application in psoriasis. J Leukoc Biol 2009;85:582-593. 22. Lee M, Park H, Youn J et al. Interleukin-10 plasmid construction and delivery for the prevention of type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci 2006;1079:313-319. 23. Min CK, Kim BG, Park G et al. IL-10-transduced bone marrow me- senchymal stem cells can attenuate the severity of acute graft-versus- -host disease after experimental allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2007;39:637-645. 24. Pott GB, Sailer CA, Porat R et al. Effect of a four-week course of interleukin-10 on cytokine production in a placebo-controlled study of HIV-1-infected subjects. Eur Cytokine Netw 2007;18:49-58. 25. Shavit Y, Fridel K, Beilin B Postoperative pain management and proinfammatory cytokines: animal and human studies. J Neuroimmu- ne Pharmacol 2006;1:443-451. 26. Watkins LR, Maier SF Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol Rev, 2002;82:981-1011. 27. Obata H, Eisenach JC, Hussain H et al. Spinal glial activation contri- butes to postoperative mechanical hypersensitivity in the rat. J Pain, 2006;7:816-822. 28. Miller RJ, Jung H, Bhangoo SK et al. Cytokine and chemoki- ne regulation of sensory neuron function. Handb Exp Pharmacol, 2009;(194):417-449. 29. Hudmon A, Choi JS, Tyrrell L et al. Phosphorylation of sodium chan- nel Na(v)1.8 by p38 mitogen-activated protein kinase increases current density in dorsal root ganglion neurons. J Neurosci 2008;28:3190-3201. 30. McMahon S, Bennett D, Bevan S Infammatory Mediators and Mo- dulators of Pain, em: McMahon S, Koltzenburg M - Wall and Melzacks Textbook of Pain. 5th Ed, Philadelphia, Elsevier Churchill Livingstone, 2006;49-72. 31. Buvanendran A, Kroin JS, Berger RA et al. Upregulation of pros- taglandin E2 and interleukins in the central nervous system and pe- ripheral tissue during and after surgery in humans. Anesthesiology, 2006;104:403-410. 32. Cunha TM, Verri WA Jr, Fukada SY et al. TNF-alpha and IL-1beta mediate infammatory hypernociception in mice triggered by B1 but not B2 kinin receptor. Eur J Pharmacol, 2007;573:221-229. 33. Abbadie C, Bhangoo S, De Koninck Y et al. Chemokines and pain mechanisms. Brain Res Rev, 2009;60:125-134. 34. Miller RJ, Banisadr G, Bhattacharyya BJ CXCR4 signaling in the regulation of stem cell migration and development. J Neuroimmunol 2008;198:31-38. 35. Bhangoo S, Ren D, Miller RJ et al. Delayed functional expression of neuronal chemokine receptors following focal nerve demyelination in the rat: a mechanism for the development of chronic sensitization of peripheral nociceptors. Mol Pain, 2007;3:38. 36. Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK et al. Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synap- tic and neuronal activity in the superfcial spinal cord. J Neurosci 2008;28:5189-5194. 37. Niederberger E, Schmidtko A, Coste O et al. The glutamate trans- porter GLAST is involved in spinal nociceptive processing. Biochem Biophys Res Commun, 2006;346:393-399. 38. Puehler W, Zollner C, Brack A et al. Rapid upregulation of mu opioid receptor mRNA in dorsal root ganglia in response to periphe- ral infammation depends on neuronal conduction. Neuroscience, 2004;129:473-479. 39. Rittner HL, Brack A, Stein C The other side of the medal: how che- mokines promote analgesia. Neurosci Lett, 2008;437:203-208. ESP.indb 142 25/03/2011 10:41:29