QA: news N10

Antonio lvarez Analista Funcional Sogeti Espaa

Septiembre 2012
El Testing (Cualificacin) de Equipo

Indice
Necesidad y marco normativo 2
Resumen de las normas aplicables a cualificacin de equipos de laboratorio 6
Terminologa 9
Ciclo de vida de la cualificacin de equipos 12
High Level GxP Risk Assessment 15
Requerimientos de Usuario (URS) 16
Procedimiento operativo estndar (POE, POS, SOP, PNT) 16
Plan Maestro de Validacin/Cualificacin (PMV) 16
Especificaciones Tcnicas y Funcionales 17
Design Qualification (DQ). Cualificacin del Diseo. 17
Installation Qualification (IQ). Cualificacin de la Instalacin 18
Operation Qualification (OQ). Cualificacin de la Operacin 20
Performance Qualification (PQ). Cualificacin del Desempeo 21
Informe de validacin/cualificacin 22
Clasificacin de los Equipos 22
Estrategia de Cualificacin en funcin del tipo de equipo 27
Equipos integrados, complejos o grandes 28
Equipos estndar, pequeos o ya instalados 29
Gestin de las Desviaciones 31
Recualificacin 32
Ejemplos de Warning Letters posteriores a una inspeccin de la FDA sobre la
cualificacin de los equipos. 32
Referencias 35
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Necesidad y marco normativo

El mantenimiento, la verificacin y la calibracin son actividades fundamentales
para asegurar el funcionamiento correcto, en lo referente a su fiabilidad y
exactitud, de los intrumentos o equipos empleados en un laboratorio,
especialmente si stos son laboratorios analticos (empleados en sanidad o
alimentacin) o de control de calidad farmacutica.
Todos los sistemas de calidad implementados en los laboratorios incluyen la
calibracin peridica de los instrumentos, garantizando as la buena calidad de los
datos obtenidos de stos. A este fin existen, tanto en el mbito nacional como
internacional, disposiciones regulatorias para el control de los instrumentos
utilizados para obtener mediciones que pueden afectar a la seguridad, la salud o las
transacciones financieras o privadas.
Es igualmente importante el establecimiento de un sistema de mantenimiento de
los equipos del laboratorio, que puede ser preventivo (evitando fallos, daos o
disfunciones), como correctivo (reparando, sustituyendo o regulando)

La calibracin y la cualificacin de equipos es un requerimiento explcito de las GMP
europeas (Good Manufacturing Practices
1
), extensible de hecho a las guas GxP
(como las GLP o Good Laboratory Practices). El Anexo 15 de las GMP est destinado
a estos temas.

En cuanto a la normativa norteamericana, la FDA (Food and Drug Administration)
incluye las normas GMP en la directiva 21 CFR Part 211 (Current Good
Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
2
). En lo referente a equipos de
laboratorio, se tratan especialmente en la 21 CFR part 210 (Current Good
Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packaging or Holding of
Drugs) y en la 21 CFR part 211.

Otro estndar ampliamente usado, y que recoge las prcticas estandarizadas
internacionalmente para la cualificacin de equipos y sistemas informticos,
incluyendo GMP y 21 CFR, es la gua GAMP (Good Automated Manufacturing
Practices).

1
Las guas para las GMP en Europa se recogen en la directiva EU 91/356/EEC.
2
CFR 211.160 General Requirements: Laboratory controls shall include The calibration of instruments,
apparatus gauges and recording devices at suitable intervals in accordance with an established written
program containing specific directions, schedules and limits for accuracy and precision
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Junto con la consideracin de equipos o instrumentos de laboratorio se aade la
validacin de los sistemas informticos o los componentes de hardware y software,
que a menudo son una parte integral de los equipos de medicin. El Anexo 11 de
las GMP est dedicado a la validacin de sistemas informticos, pero tambin
podemos encontrar entre los estndares ms seguidos a las guas PIC/S (Good
Practices for Computerised Systems in Regulated GxP Environments, document PI
006-2).
Por otra parte, el estndar ISO/IEC 17025 recogi los requisitos generales para que
un laboratorio pudiese considerarse competente (generando resultados
tcnicamente vlidos) en el testing y la calibracin de equipos.

En el 2006 la United States Pharmacopoeia (USP) public un Captulo General
llamado USP <1058> dedicado a la cualificacin de instrumentos analticos, con
objeto de aclarar terminologas y establecer una categorizacin basada en riesgos
(risk-based approach) en funcin del tipo de cualificacin aplicable y que siguiese
una progresin natural desde la instalacin del instrumento hasta la evaluacin de
su desempeo en su marco de trabajo habitual. Por ello se emplean trminos como
Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) y Performance
Qualification (PQ), que son los ms ampliamente utilizados actualmente. El
conjunto de las cualificaciones de un instrumento se engloban dentro del acnimo
AIQ (Analytical Instrument Qualification).

En resumen, todos estos estndares y normativas coinciden en que un equipo debe
estar instalado correctamente antes de que pueda evaluarse su funcionalidad, y los
procesos en los que interviene el equipo deben evaluarse para proporcionar una
evidencia documentada que proporcione un alto grado de certeza en que un
proceso especfico producir consistentemente un resultado de acuerdo con unas
especificaciones predeterminadas y unas caractersticas de calidad.

Para todo equipo utilizado en el laboratorio analtico o de control de calidad, desde
una nevera para refrigerar las muestras hasta un cromatgrafo de gases asociado a
un computador para el procesamiento y graficacin de los resultados, se debe
poder demostrar que satisface el propsito principal para el cual es usado. Esta
condicin es la que se indica en primer lugar en las GxP (especialmente las GLP, o
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Good Laboratory Practices) y en los estndares internacionales (ISO 9001
3
,
ISO/IEC 17025
4
).


Algunos extractos de los estndares sobre la necesidad de la cualificacin
de equipos:

Debe disponerse de una evidencia que justifique la verificacin de los parmetros
operativos y los lmites para las variables crticas de un equipo. Adicionalmente la
calibracin, limpieza, mantenimiento preventivo, procedimientos operativos,
formacin de operadores y registros de resultados deben estar documentados
(Anexo 15 de las GMP).
Antes de ser puesto en servicio, un equipo (incluyendo aquellos usados en la
obtencin de muestras) debe ser calibrado o chequeado para confirmar que cumple
con la especificacin de requerimientos del laboratorio, as como con las
especificaciones estndar (ISO/IEC 17025 5.5.2).
Las instrucciones de uso y mantenimiento de los equipos deben estar
disponibles (ISO/IEC 17025 5.5.3).

En el 2010 la OMS (Organizacin Mundial de la Salud) emiti una serie de
recomendadciones para los laboratorios de control de calidad de productos
farmacuticos (Informe Tcnico n 957), que viene a resumir lo que se expone en
otros estndares internacionales, y en el que resumidamente se dice:
- Los equipos del laboratorio deben someterse a calificaciones de diseo,
instalacin, operativa y de desempeo.

3
En la Norma ISO 9000 se establecen las definiciones generales relativas a la calidad, mientras que la
Norma ISO/IEC 17000 (Evaluacin de la conformidad Vocabulario y principios generales) establece
definiciones que se refieren especficamente a la certificacin y la acreditacin de laboratorios.
4
La norma europea EN ISO/IEC 17025 Requisitos generales relativos a la competencia de los
laboratorios de ensayo y calibracin viene a reemplazar a las antiguas normas EN 45001:1989 (UNE 66-
501-91 Criterios generales para el funcionamiento de los laboratorios de ensayo [UNE, 1991]) y ISO/IEC
Guide 25:1990 General requirements for the competence of calibration and testing laboratories [ISO,
1990]). La versin oficial espaola, la UNE-EN ISO/IEC 17025, fue publicada en julio de 2000 y es
simplemente una traduccin de la norma europea.

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- El desempeo de equipos debe ser verificado a intervalos apropiados de
acuerdo con un plan establecido por el laboratorio, adecuado al tipo de
equipo.
- Se deben establecer procedimientos especficos de cualificacin,
mantenimiento y calibracin para cada tipo de equipo de medicin, teniendo
en cuenta el tipo de equipo, el grado de utilizacin y las recomendaciones
del proveedor.
- Slo personal autorizado debe operar los equipos, instrumentos y
dispositivos.
- Los Procedimientos normalizados de trabajo (PNTs) sobre el uso,
mantenimiento, verificacin, calificacin y calibracin de equipos,
instrumentos y dispositivos (incluyendo los manuales pertinentes provistos
por el fabricante) deben conservarse actualizados y estar fcilmente
disponibles para el uso del personal apropiado junto con una lista de las
fechas en que deben realizarse las verificaciones y/o calibraciones.
- Los procedimientos deben incluir las instrucciones para la manipulacin,
transporte y almacenamiento seguro del equipo. Al reinstalarlo, se requiere
una recalificacin del equipo para asegurar que funcione apropiadamente.
- Deben mantenerse registros de cada equipo, instrumento u otro dispositivo
usado para realizar ensayos, verificaciones y/o calibraciones.
- Los registros deben incluir por lo menos lo siguiente:
o la identidad del equipo, instrumento u otro dispositivo;
o el nombre del fabricante, y el modelo del equipo, nmero de serie, u
otra identificacin nica;
o la calificacin, verificacin y/o calibracin requerida;
o la ubicacin actual, donde corresponda;
o las instrucciones del fabricante del equipo, si estuvieran disponibles,
o una indicacin de su ubicacin;
o las fechas, resultados y copias de los registros, verificaciones y
certificados de todas las calibraciones, ajustes, criterios de
aceptacin y la fecha de la prxima cualificacin, verificacin y/o
calibracin;
o el mantenimiento efectuado hasta la fecha y el plan de
mantenimiento; y
o la historia de cualquier dao, mal funcionamiento, modificacin o
reparacin.
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Resumen de las normas aplicables a cualificacin de equipos de
laboratorio
5

- El laboratorio debe estar provisto con todos los equipos para el muestreo, la
medicin y el ensayo, requeridos para la correcta ejecucin de los ensayos
y/o de las calibraciones (incluido el muestreo, la preparacin de los tems de
ensayo y/o de calibracin y el procesamiento y anlisis de los datos de
ensayo y/o de calibracin).
- En aquellos casos en los que el laboratorio necesite utilizar equipos que
estn fuera de su control permanente, debe asegurarse de que se cumplan
los estndares y normas aplicables, as como los requisitos especficos
previamente establecidos.
- Los equipos y su software utilizado para los ensayos, las calibraciones y el
muestreo deben permitir lograr la exactitud requerida y deben cumplir con
las especificaciones pertinentes para los ensayos y/o las calibraciones
concernientes.
- Se deben establecer programas de calibracin para las magnitudes o los
valores esenciales de los instrumentos cuando dichas propiedades afecten
significativamente a los resultados.
- Antes de poner en servicio un equipo (incluido el utilizado para el muestreo)
se lo debe calibrar o verificar con el fin de asegurar que responde a las
exigencias especificadas del laboratorio y cumple las especificaciones
normalizadas pertinentes.
- Los equipos deben ser operados por personal autorizado. Las instrucciones
actualizadas sobre el uso y el mantenimiento de los equipos (incluido
cualquier manual pertinente suministrado por el fabricante del equipo)
deben estar disponibles para ser utilizadas por el personal del laboratorio.
- Cada equipo y su software utilizado para los ensayos y las calibraciones, que
sea importante para el resultado, debe, en la medida de lo posible, estar
unvocamente identificado.
- Se deben establecer registros de cada componente del equipamiento y su
software que sea importante para la realizacin de los ensayos o las
calibraciones. Los registros deben incluir por lo menos lo siguiente:
o la identificacin del equipo y su software.
o el nombre del fabricante, la identificacin del modelo, el nmero de
serie u otra identificacin nica.
o las verificaciones de la conformidad del equipo con la especificacin.
o la ubicacin actual, cuando corresponda.

5
Basado fundamentalmente en la ISO/IEC 17025
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o las instrucciones del fabricante, si estn disponibles, o la referencia a
su ubicacin.
o las fechas, los resultados y las copias de los informes y de los
certificados de todas las calibraciones, los ajustes, los criterios de
aceptacin, y la fecha prevista de la prxima calibracin.
o el plan de mantenimiento, cuando corresponda, y el mantenimiento
llevado a cabo hasta la fecha.
o todo dao, mal funcionamiento, modificacin o reparacin del equipo.
- El laboratorio debe tener procedimientos para la manipulacin segura, el
transporte, el almacenamiento, el uso y el mantenimiento planificado de los
equipos de medicin con el fin de asegurar el funcionamiento correcto y de
prevenir la contaminacin o el deterioro.
- Los equipos que hayan sido sometidos a una sobrecarga o a un uso
inadecuado, que den resultados dudosos, o se haya demostrado que son
defectuosos o que estn fuera de los lmites especificados, deben ser
puestos fuera de servicio. Se deben aislar para evitar su uso o se deben
rotular o marcar claramente como que estn fuera de servicio hasta que
hayan sido reparados y se haya demostrado por calibracin o ensayo que
funcionan correctamente.
- El laboratorio debe examinar el efecto del defecto o desvo de los lmites
especificados en los ensayos y/o las calibraciones anteriores y debe aplicar
el procedimiento de no conformidad.
- Los equipos bajo el control del laboratorio que requieran una calibracin,
deben ser rotulados, codificados o identificados de alguna manera para
indicar el estado de calibracin, incluida la fecha en la que fueron calibrados
por ltima vez y su fecha de vencimiento o el criterio para la prxima
calibracin.
- Cuando, por cualquier razn, el equipo quede fuera del control directo del
laboratorio, ste debe asegurarse de que se verifican el funcionamiento y el
estado de calibracin del equipo y de que son satisfactorios, antes de que el
equipo sea reintegrado al servicio.
- Se deben proteger los equipos de ensayo y de calibracin, tanto el hardware
como el software, contra ajustes que pudieran invalidar los resultados de los
ensayos y/o de las calibraciones.
- Cuando se utilicen computadoras o equipos automatizados para captar,
procesar, registrar, informar, almacenar o recuperar los datos de los
ensayos o de las calibraciones, el laboratorio debe asegurarse de que:
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o el software desarrollado por el usuario est documentado con el
detalle suficiente y haya sido convenientemente validado, de modo
que se pueda asegurar que es adecuado para el uso.
o se establecen e implementan procedimientos para proteger los datos;
tales procedimientos deben incluir, pero no limitarse a, la integridad
y la confidencialidad de la entrada o recopilacin de los datos, su
almacenamiento, transmisin y procesamiento.
o se hace el mantenimiento de las computadoras y equipos
automatizados con el fin de asegurar que funcionan adecuadamente
y que se encuentran en las condiciones ambientales y de operacin
necesarias para preservar la integridad de los datos de ensayo o de
calibracin.
- Control de calidad de los resultados de calibracin, mantenimiento y
validacin de equipos
o El laboratorio debe tener procedimientos de control de la calidad para
realizar el seguimiento de la validez de los ensayos y las calibraciones
llevados a cabo. Los datos resultantes deben ser registrados en
forma tal que se puedan detectar las tendencias y, cuando sea
posible, se deben aplicar tcnicas estadsticas para la revisin de los
resultados. Dicho seguimiento debe ser planificado y revisado y
puede incluir, entre otros, los elementos siguientes:
el uso regular de materiales de referencia certificados y/o un
control de la calidad interno utilizando materiales de
referencia secundarios;
la participacin en comparaciones interlaboratorios o
programas de ensayos de aptitud;
la repeticin de ensayos o calibraciones utilizando el mismo
mtodo o mtodos diferentes;
la repeticin del ensayo o de la calibracin de los objetos
retenidos;
la correlacin de los resultados para diferentes caractersticas
de un tem.





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Terminologa

Instrumento
Dispositivo (qumico, elctrico, hidrulico, magntico, mecnico, ptico,
pneumtico) utilizado para probar, observar, medir, monitorizar, alterar, generar,
registrar, calibrar, manejar o controlar propiedades fsicas, movimientos u otras
caractersticas de determinados objetos.
Segn la gua GAMP (Good Automated Manufacturing Practices) un Instrumento
Analtico es un sistema de laboratorio con un hardware y un software integrados
destinado a la realizacin de medidas y la produccin de datos relacionados con las
mismas. Por tanto, para la GAMP, el concepto de instrumento se corresponde ms
con le definicin de equipo, que se puede ver a continuacin.

Equipo
6

Dispositivo o conjunto de componentes que ejecutan un proceso para producir un
resultado. Conjunto de componentes utilizados para la medicin analtica, junto con
el firmware u otros componentes destinados a facilitar los procesos implicados o
realizar tareas mecnicas
7
.
En un Sistema Computerizado el Equipo es controlado por una computadora con un
sistema informtico, encargado de recoger y procesar los datos de las mediciones
procedentes del equipo.

Cualificacin vs Validacin
La Cualificacin es la accin de comprobar y documentar que cualquier instalacin,
sistema y equipo est instalado apropiadamente, y/o funciona correctamente y
conduce a los resultados esperados.
Las cualificaciones incorporan todas las comprobaciones, pruebas y documentos
necesarios que establezcan que el equipo y los sistemas auxiliares son capaces de
cumplir con los requerimientos predeterminados y las funciones para las que fueron
destinados

6
Se suele considerar que el instrumento es un componente del Equipo, aunque usualmente se tratan
como sinnimos, y en el contexto del presente artculo se pueden tratar como tales.
7
Segn la CFR 211 un Equipo puede ser Automatico, Electrnico o Mecnico. Un Automatic Equipment
incluye un computador y un sistema de datos.
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La validacin
8
es el conjunto de actividades realizadas con el fin de comprobar y
documentar que cualquier proceso, procedimiento o mtodo, conduce efectiva y
consistentemente a los resultados esperados.

De acuerdo con USP 1058 los instrumentos se Cualifican, mientras que los procesos
se Validan.
Segn la FDA la cualificacin determina si el instrumento ha sido correctamente
construido, mientras que la validacin determina si se est usando el instrumento
correcto.
Siguiendo a la USP, la cualificacin de instrumentos es la evidencia documental de
que un instrumento se comporta correctamente de cuerdo con el uso al que est
dedicado, y es adecuadamente mantenido y calibrado. En esta definicin no se
incluye la formacin a los usuarios del instrumento, o la validacin de los mtodos
analticos que utiliza el instrumento para obtener los resultados. Por tanto, la
cualificacin sirve para justificar el uso continuado del instrumento, pero por s sola
no asegura la calidad de los datos obtenidos.
En la figura siguiente se presenta un esquema de la jerarqua existente entre la
cualificacin de equipos como fundamento en el que se basa la validacin de
mtodos, dirigida a su vez por los procedimientos de control de calidad.



Validacin de los mtodos
La gama y la exactitud de los valores que se obtienen empleando mtodos
validados (por ejemplo, la incertidumbre de los resultados, el lmite de deteccin, la
selectividad del mtodo, la linealidad, el lmite de repetibilidad y/o de
reproducibilidad, la robustez ante influencias externas o la sensibilidad cruzada

8
El trmino Verificacin, definido por la ISO/ IEC Guide 2 como la confirmacin mediante examen y
provisin de evidencias de que se cumplen los requerimientos especificados, puede considerarse como
un trmino sinnimo al de Validacin.
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frente a las interferencias) tal como fueron fijadas para el uso previsto, deben
responder a los requerimientos previamente especificados.
El laboratorio debe validar los mtodos no normalizados, los mtodos que disea o
desarrolla, los mtodos normalizados empleados fuera del alcance previsto, as
como las ampliaciones y modificaciones de los mtodos normalizados, para
confirmar que son aptos para el fin previsto.

Para el caso de los mtodos aplicables al manejo de los equipos, se emplean
habitualmente las siguientes tcnicas de validacin:
- calibracin utilizando patrones de referencia o materiales de referencia.
- comparacin con resultados obtenidos con otros mtodos.
- comparaciones interlaboratorios.
- evaluacin sistemtica de los factores que influyen en el resultado.
- evaluacin de la incertidumbre de los resultados basada en el conocimiento
cientfico de los principios tericos del mtodo y en la experiencia prctica.

Cuando se introduzca algn cambio en los mtodos no normalizados validados, se
ha de documentar el impacto de dichos cambios y, si correspondiera, se ha de
realizar una nueva validacin
La validacin puede incluir los procedimientos para el muestreo, la manipulacin y
el transporte.
La validacin incluye la especificacin de los requisitos, la determinacin de las
caractersticas de los mtodos, una verificacin de que los requisitos pueden
satisfacerse utilizando el mtodo, y una declaracin sobre la validez.

Calibracin vs Cualificacin
Ambas tienen en comn el uso de estndares trazables y la consideracin de
intervalos de validez para los valores de los parmetros a comprobar. Adems
ambas requieren: un Plan y un Calendario, unos procedimientos estandarizados de
trabajo, un personal cualificado y unos criterios de conformidad/rechazo.
La calibracin:
- Ajusta y corrige los valores o atributos resultantes de la medida realizada
con un instrumento.
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- Requiere una estimacin de la incertidumbre asociada a la medida con un
instrumento especfico.
- Afecta bsicamente a la precisin de la medida.
La cualificacin:
- Verifica el comportamiento del instrumento respecto a unas tolerancias
previamente establecidas.
- No genera factores de correccin o estimaciones de la incertidumbre.
- Afecta bsicamente a: precisin, sensibilidad, selectividad, estabilidad.

Segn la ISO/IEC Guide 99 (International Vocabulary of Metrology, VIM
9
) la
Calibracin es el conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones
especificadas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema
de medicin (por ejemplo, peso, temperatura y pH), registros, y controles, o los
valores representados por una medicin de un material, y el correspondiente valor
conocido de un estndar de referencia. Deben ser establecidos los lmites para la
aceptacin de los resultados de medicin.
La calibracin sirve para confirmar que las medidas hechas con un instrumento son
consistentes con otras medidas; que el instrumento es suficientemente preciso, y
que el instrumento es fiable.

Ciclo de vida de la cualificacin de equipos

La cualificacin de equipos se divide en cuatro etapas, durante las cuales se
comprueba desde su diseo y su instalacin correctos, hasta la evidencia
documental de su correcto mantenimiento y calibracin, pasando por la verificacin
de sus funcionalidades. Ests etapas se denominan: Design Qualification (DQ)
10
,
Installation Qualification (IQ), Operational Qualification (OQ) y Performance
Qualification (PQ).



9
La principal organizacin europea emisora de estndares relacionadas con la metrologa es la European
Association of National Metrology Institutes (EURAMET).
10
Dependiendo de la funcin y operacin del instrumento, la cualificacin del diseo de un instrumento
estndar disponible comercialmente puede ser omitida, ya que las cualificaciones de la instalacin, de la
operacin y del desempeo pueden ser consideradas como indicadores suficientes de su diseo
adecuado.
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Para completar estas fases es necesario recurrir a documentacin adicional para
planificar y realizar las pruebas de cualificacin. El conjunto de fases junto con la
documentacin asociada constituyen la llamada Qualification Documentation
Framework, tal como se ve en la figura siguiente:



Existe un diagrama muy utilizado para ilustrar la relacin entre los diferentes
documentos y fases de una cualificacin, llamado Diagrama en V:

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El diagrama en V nos puede mostrar al mismo tiempo el ciclo de vida de los
instrumentos basado en las cualificaciones y verificaciones realizadas desde su
adquisicin hasta su retirada, tal como puede verse en la figura siguiente (basada
en la gua GAMP 5).

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High Level GxP Risk Assessment

Es un documento cuyo objetivo es evaluar y documentar el impacto GxP (GMP,
GLP, ) que puede tener el equipo, basndonos en las especificaciones generales
dependientes del tipo de equipo (ver apartado sobre Clasificacin de equipos) y de
las operaciones a las cuales est dedicado.
De esta evaluacin depender la valoracin de la necesidad o no de cualificar el
equipo. Si el equipo es de algn modo GxP-Relevante ser necesario su
cualificacin.
A partir de este documento se una evaluacin de riesgos, o Risk Assessment, ms
detallada, centrada en aquellos riesgos identificados como relevantes.

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Requerimientos de Usuario (URS)

Es un documento que se entrega al proveedor previamente seleccionado
11
, y
donde se define claramente los requerimientos que ha de cumplir el equipo, de
manera que pueda verificarse y documentarse su cumplimiento. Entre estos
requerimientos constan las funciones a desempear (el qu, no el cmo).
De forma general los requerimientos especificados sern de tipo: funcional, tcnico,
de calidad y de seguridad.
Los requerimientos suelen ordenarse segn su criticidad, dependiente de su GxP-
relevancia y en general de su impacto en la calidad del producto o de los
resultados, tal como se determin en el anlisis de riesgos previo (Risk Assessment
12
).
El anlisis de riesgos y la clasificacin de los requerimientos segn su criticidad o
impacto sirve para determinar posteriormente qu pruebas de cualificacin se han
de llevar a cabo y con qu profundidad, con objeto de verificar el cumplimiento de
los requisitos.

Procedimiento operativo estndar (POE, POS, SOP, PNT)

Tambin llamado Procedimiento Normalizado de Trabajo (PNT) o Standard
Operating Procedure (SOP). Documento oficial que detalla los pasos y las
instrucciones para ejecutar operaciones relacionadas con el uso del equipo (ej.
operacin de equipo, mantenimiento y limpieza; validacin; limpieza de
instalaciones y control ambiental; muestreo e inspeccin).

Plan Maestro de Validacin/Cualificacin (PMV)

Es el documento donde se define la estrategia a seguir para llevar a cabo la
cualificacin de los equipos, los procedimientos para manejar las desviaciones, los
componentes del equipo y sus responsabilidades, las normativas a aplicar, la
documentacin a generar, etc.
Es un documento de alto nivel que establece un plan de validacin global para el
proyecto completo y resume la filosofa y el enfoque general a ser usado por el

11
Habitualmente, en un Sistema de Control de Calidad del Laboratorio, existe un proceso previo de
evaluacin y seleccin del proveedor.
12
En algunos casos el propio proveedor del equipo suministra un anlisis de riesgos, como el Anlisis
Modal de Fallos y Efectos (AMFE).
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laboratorio para establecer un desempeo adecuado. ste provee la informacin del
programa de trabajo de validacin del laboratorio y define los detalles y
cronograma para el trabajo de validacin a ser ejecutado, incluyendo una
declaracin de responsabilidades de aquellos que implementan el plan.

Siguiendo el Anexo 15 de las GMP, el PMV debe contener al menos:
- La poltica de validacin
- La estructura organizacional de las actividades
- El sumario de las herramientas, sistemasy equipos a usar para los
protocolos e informes
- Planificacin y calendario de las tareas
- Control de cambios
- Referencia a la documentacin empleada

Especificaciones Tcnicas y Funcionales

Se trata de un documentos que habitualmente proporciona el proveedor del aparato
y que sirven para verificar el cumplimiento de requisitos. Aqu se describen las
funciones que puede realizar el equipo y las operaciones o tareas que el usuario
tiene que llevar a cabo para hacer cada una de las funciones.
Las especificaciones tcnicas definen la arquitectura del equipo, sus conexiones
elctricas, sus componentes, interfaces, controladores, etc.
Entre las especificaciones tcnicas y funcionales podemos encontrar, segn el tipo
de equipo, las referentes al software utilizado para el manejo del aparato y la
ejecucin de sus funciones, de manera que se podran dividir las especificaciones en
las propias del Software y las del Hardware del equipo.

Design Qualification (DQ). Cualificacin del Diseo.

Evidencia documentada de que las instalaciones, sistemas de apoyo, servicios,
equipos y procesos se han diseado en concordancia con los requisitos de GxP.
Se utiliza en el momento de disear un nuevo instrumento.
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Habitualmente es el proveedor quien realiza y ejecuta la DQ, aunque el usuario a
veces la repite on-site (es lo que en otros mbitos se denominan pruebas FAT y
SAT
13
) con objeto de asegurar:
- Que el instrumento es adecuado para el uso al que se destina
- Que el proveedor/constructor ha seguido un sistema de calidad para la
obtencin y prueba del equipo.
- Que el proveedor dispone de los recursos adecuados para la instalacin, el
soporte y la formacin.

Installation Qualification (IQ). Cualificacin de la Instalacin

Es la verificacin documentada de que las actividades desarrolladas para la
instalacin del equipo en el entorno en el que ha de operar estn de acuerdo con
las recomendaciones del fabricante y corresponden a las especificaciones aprobadas
en el diseo, quedando el equipo correctamente instalado y funcionando en
concordancia con las especificaciones establecidas.

Una cualificacin tpica de la instalacin incluye entre otros:
Verificacin de cumplimiento de especificaciones.

Verificacin de las condiciones de instalacin.

Verificacin de la correcta instalacin.

Implementacin del Archivo Maestro

Hoja de vida (Descripcin del equipo)

Informacin del fabricante.

Especificaciones de Diseo del equipo.

Informacin de la Orden de Compra.

13
FAT = Factory Acceptance Tests, SAT = Site Acceptance Tests. Las pruebas FAT las realiza el
constructor o proveedor del equipo, mientras que las pruebas SAT las lleva a cabo el usuario.
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Especificaciones del equipo en planta.

Informacin de mantenimiento.

Lista de SOPs aplicables.

Lista de insumos que utiliza el equipo o para su mantenimiento.

Especificaciones de sistema de apoyo crtico.

Caractersticas de los sistemas de control y monitoreo.

Calibracin.

Mantenimiento preventivo.

Listado de repuestos.

Descripcin del equipo auxiliar.

Planos de instalacin.

Calibracin de instrumentos.

Desarrollo de la documentacin involucrada.

Descripcin del equipo y su capacidad de trabajo.

En algunos contextos se denominan Tests de Commissioning aquellos que en
realidad no suponen la realizacin de una prueba, sino que son simplemente la
comprobacin de la existencia de ciertos elementos o comportamientos, a modo de
checklist o lista de comprobacin. Por ejemplo, la verificacin de los siguientes
puntos, a la hora de cualificar un aparato, pueden considerarse Tests de
Commissioning:
- Esquemas elctricos y neumticos (cableado, identificacin de componentes)
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- Elementos instalados (modelo, nmero de serie)
- Condiciones de instalacin
- Parmetros de configuracin
- Tomas de tierra
- Software instalado
- Hardware instalado
- Posicionamiento correcto
- Verificacin del estado externo
- Comprobacin del etiquetado correcto
- Listado de partes o recambios
- Verificacin de conexiones correctas
- Caracterizacin de los componentes
- Caracterizacin de los sensores
- Verificacin del semforo indicador

A menudo el Commissioning se lleva a cabo antes de la cualificacin propiamente
dicha y de la validacin de procesos o mtodos.

Operation Qualification (OQ). Cualificacin de la Operacin

Es la verificacin de que los equipos funcionan en la forma esperada y son capaces
de operar satisfactoriamente sobre todo el rango de los parmetros operacionales
para los que han sido diseados.
Habitualmente la OQ se centra en asegurar de manera documentada que los
requerimientos definidos como GxP-Crticos se cumplen y el equipo opera tal como
se ha especificado.
Las pruebas de la OQ pueden seguir una estrategia modular (diferentes modos o
tipos de funciones con las que opera el aparato) o centrada en la tipologa de
riesgos (acceso y seguridad, funciones GMP-crticas, etc).
A menudo, y especialmente en el caso de que el equipo tenga un software
asociado, o almacene y transmita datos, se realizan tambin pruebas de
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cumplimiento de normativas como la FDA 21 CFR part 11 (registros y firmas
electrnicas) y otros requisitos relacionados con la seguridad y accesibilidad.

Segn el anexo 15 de las GMP, la OQ debe ser siempre posterior a la IQ, y tiene
que incluir al menos:
- Pruebas desarrolladas para la verificacin de los procesos, sistemas y
equipos implicados.
- Pruebas que incluyan una condicin o conjunto de condiciones relacionadas
con los lmites operativos superiores e inferiores (llamadas condiciones del
peor caso
14
).

La finalizacin exitosa de la OQ conlleva al mismo tiempo la finalizacin de los
procesos de calibracin, mantenimiento preventivo y limpieza, as como la
formacin de los usuarios, dejando al equipo listo para su uso en el entorno
productivo (paso del entorno de pruebas al entorno de produccin, tambin llamado
Release).

Performance Qualification (PQ). Cualificacin del Desempeo

Verificacin documentada de que un equipo o sistema funciona consistentemente
en su entorno y condiciones normales de trabajo.
Aqu se demuestra la efectividad y reproducibilidad de los procesos realizados con
el equipo, bajo dos tipos de condiciones: las normales de operacin y los lmites de
operacin (peor caso).
En esta fase se asegura de manera documentada, fundamentalmente:
- El total cumplimiento de las URS
- El equipo y todos sus componentes trabajan integradamente y de la forma
esperada en el conjunto de los sistemas del laboratorio, en un entorno
normal de produccin, con el personal responsable de su uso debidamente
formado.


14
Peor caso: Condicin o conjunto de condiciones que abarcan los lmites superiores e inferiores de un
proceso, para parmetros y circunstancias de operacin, incluidas en los SOPs, que tienen la mayor
probabilidad de fallar en un producto o proceso al ser comparado con las condiciones ideales. Tales
condiciones no incluyen necesariamente fallas en el producto o en el proceso.

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Para esta cualificacin se suele emplear el producto considerado como worst case
(peor caso) o aquel que implica el uso de un mayor nmero de funcionalidades del
equipo, o de las funcionalidades ms complejas, en un entorno real de trabajo.

Para que esta fase pueda darse por concluida debe verificarse que existen y son
correctos los correspondientes Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNTs o
SOPs), as como los registros de mantenimiento, calibracin y operacin, y los
registros de formacin de los usuarios.
Adems, los tests de PQ se realizan sobre una base peridica, de modo que se
verifique que el equipo permanece en un estado validado, tras aplicar
correctamente los correspondientes procedimientos de operacin, de calibracin y
de mantenimiento.

Aunque la PQ se describe como una fase separada, en algunos casos se integra
dentro de la OQ, con la condicin de llevarse a cabo en un entorno real, en lugar de
un entorno de pruebas.

Informe de validacin/cualificacin

Documento en el cual se renen y sintetizan los registros, resultados y la
evaluacin de un programa de validacin/cualificacin finalizado.
Se recogen todas las actividades ejecutadas, las incidencias ocurridas y cmo se
han cerrado, las acciones pendientes, las desviaciones respecto al procedimiento
establecido (en el Plan Maestro de Validacin) y la documentacin generada.
Puede contener adems, propuestas para el mejoramiento de los procesos y/o
equipos.

Clasificacin de los Equipos

La categorizacin de los equipos es utilizada para determinar la documentacin y la
tipologa y profundidad de las pruebas de cualificacin que hay que aplicar. Una vez
justificado que un equipo pertenece a un tipo determinado se justifica al mismo
tiempo por qu se realiza la cualificacin de determinada manera y por qu se
incluye o excluye cierta documentacin, o por qu esta documentacin incluye o
excluye ciertos apartados.

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Desde un punto de vista funcional, los equipos que solemos encontrar en los
laboratorios qumicos son de tres tipos:
- Equipos de uso general o de soporte, que no sirven para realizar mediciones
o que tienen una influencia mnima en las mismas. Es el caso de agitadores,
recipientes no volumtricos, calefactores, ventiladores, etc. En general
necesitan solamente un mantenimiento de limpieza y chequeo general, y
unos registros bsicos de mantenimiento peridico.
- Equipos volumtricos (frascos, pipetas, buretas) e instrumentos de medida
como hidrmetros, viscmetros, termmetros, cronmetros,
espectrmetros, cromatgrafos, balanzas, etc. El uso y mantenimiento
adecuados de estos equipos es crtico para obtener resultados correctos. La
mayora estn sometidos a calibraciones peridicas y procedimientos
estrictos de mantenimiento preventivo y correctivo.
- Estndares y patrones para mediciones fsicas (pesos, termmetros de
referencia, etc)
Sobre estos tres tipos podemos encontrar Computadores y procesadores de datos,
que captan, gestionan y procesan datos recibidos de los instrumentos.

Un ejemplo de tipologa de los equipos del laboratorio en funcin de su importancia,
que a su vez determina la frecuencia de chequeo, se puede ver en la tabla
siguiente:


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Actualmente se usan principalmente dos clasificaciones, la americana de la USP
(United States Pharmacopoeia), y la europea de la GAMP (Good Automated
Manufacturing Practices).

En ambos casos la categorizacin se basa en la criticidad o riesgo asociado al
equipo, lo que suele estar en relacin directa con la complejidad del mismo. En este
sentido se tiene en cuenta:
- La madurez del producto.
- El historial de uso del equipo en industrias reguladas.
- El conocimiento aportado por el proveedor en la tecnologa usada por el
equipo.
- Los sistemas de gestin de calidad aplicados por el proveedor en el montaje,
configuracin y/o mantenimiento del equipo hasta el momento de ponerlo a
disposicin del usuario.
- La criticidad de las funciones cubiertas por el equipo, desde el punto de vista
del negocio y de las GxP.

Segn la gua USP <1058> AIQ los equipos de laboratorio se pueden agrupar en
tres categoras:
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- El Grupo A lo forman equipos de bajo riesgo que requieren solamente la
observacin para verificar que funcionan correctamente. Es el caso de los
agitadores, hornos, morteros, mezcladores magnticos, baos snicos, etc.
Requieren simplemnte un Certificado de Funcionalidad.
- El Grupo B contiene equipos que miden un parmetro crtico y que requieren
una calibracin peridica. Aqu tenemos balanzas, pHmetros,
temporizadores, pipetas, centrfugas, termmetros, viscmetros,
refrigeradores, etc. Tpicamente requieren un Certificado de Calibracin y
utilizan estndares trazables y entornos controlados de pruebas.
- El grupo C lo forman equipos de alto riesgo y elevada complejidad,
multicomponentes, como por ejemplo HPLC, LCMS, Espectrmetros de
masas, Espectrmetros de Absorcin atmica, microscopios electrnicos,
lectores de microplacas, Espectrmetros de rayos X, autoanalizadores o GC
(Gas Chromatography). Habitualmente estn controlados por un computador
y requieren una cualificacin peridica (IQ, OQ y PQ). Requieren protocolos
de control de cambios y personal entrenado, as como trazabilidad de
resultados y estndares para la cualificacin.

En la tabla siguiente se resumen las categoras de equipos segn la USP y los
requerimientos de cualificacin, junto con algunos ejemplos:



Por otra parte, la GAMP incluye la GMP adaptada al caso de sistemas
automatizados; se centra en el software, pero tiene un apartado dedicado a los
equipos de laboratorio. Establece una categorizacin tanto del software
15
como de

15
Clasificacin GAMP para el software:
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los equipos. Para el caso de los equipos se consideran siete categoras, detalladas
en la tabla siguiente (se compara al mismo tiempo con las categoras de USP).



Ejemplos de equipos de cada categora:


Category 1 operating system
Category 2 firmware
Category 3 commercial off the shelf (COTS)
Category 4 configurable COTS
Category 5 custom software.
La categora G de equipos es equivalente a la Categora 5 de software, en cuanto a los
requerimientos de validacin. La categora E equivale a la categora 3 de software y la F equivale
a la categora 4. No obstante, desde el punto de vista del proveedor de equipos, todos los
instrumentos analticos se deben desarrollar como si fuesen de Categora 5.

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En la tabla siguiente se muestran los requerimientos exigibles en la cualificacin
segn la categora de equipo, segn la GAMP:




Estrategia de Cualificacin en funcin del tipo de equipo

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Equipos integrados, complejos o grandes

Se corresponden con la categora C de la USP o con categoras superiores a la D
para la GAMP.



TP: Test Plan, DL:Deficiency List, TS: Test Specification, R: Release for the next
phase.
Los pasos habituales para la cualificacin y los responsables que intervienen son los
siguientes:
1. Se definen los requerimientos (URS) para el equipo y se contrastan con las
especificaciones funcionales proporcionadas por el proveedor. Se identifican
las no conformidades (requisitos no contemplados en las especificaciones
funcionales).
2. En ocasiones se requiere una evaluacind del proveedor, en funcin de la
complejidad del equipo y de su impacto en el negocio y en las GMP.
3. El usuario, con el soporte del proveedor, prepara la especificacin de la
configuracin, para identificar cmo ha de configurarse el equipo para cubrir
los requerimientos funcionales.
4. En el momento de recibir el equipo, el proveedor proporciona formacin a
los usuarios clave (key users). El equipo es entonces configurado y
verificado por el usuario segn las especificaciones.
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5. Se especifican los requerimientos, segn su criticidad, que deben ser
verificados, preparando los casos de prueba (Test Cases) y los Test Scripts.
6. Se ejecuta la cualificacin de la instalacin (IQ) para confirmar que el equipo
se instala y configura correctamente, su estado de calibracin y
mantenimiento es el adecuado (se dispone de los registros de calibracin y
mantenimiento), y se dispone de la documentacin tcnica y de los
manuales de usuario, mantenimiento y calibracin.
7. Se ejecuta la cualificacin de la operacin (OQ), para confirmar que el
equipo opera tal como se espera, incluyendo las funcionalidades que se han
evaluado como crticas (prioritarias o de alto riesgo) en una evaluacin de
riesgos previa. Tambin se comprueba que la seguridad fsica y lgica es la
adecuada, con trazabilidad de los datos (audits, logs, registro de accesos y
errores,).
En la OQ tambin se comprueba que las interfaces del equipo con otros sistemas
operan correctamente y con seguridad.
8. Se realiza la PQ para confirmar que el equipo se ajusta a los flujos de
trabajo y las necesidades de negocio del laboratorio en su modo de trabajo
cotidiano o ms frecuente, trazndolo con los requisitos de usuario.
Se verifica tambin que los usuarios del equipo han sido adecuadamente formados.

Equipos estndar, pequeos o ya instalados

Se corresponden con la categora B de la USP o con categoras inferiores a la D en
la GAMP.
No hace falta realizar un Test Plan especfico para cada fase de cualificacin. En su
lugar se define un Protocolo de Validacin general. S que se redacta un documento
Test Specification para cada fase, que se incorpora como anexo del Protocolo de
Validacin.

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Los anexos al protocolo de Validacin/Cualificacin para este tipo de mquinas
incluirn:
- Validation Document List
- Test Specification for IQ
- Test Specification for OQ
- Test Specification for PQ

Los pasos habituales para la cualificacin y los responsables que intervienen son los
siguientes:

1. Se definen los requerimientos (URS) para el equipo y se contrastan con las
especificaciones funcionales proporcionadas por el proveedor. Se identifican
las no conformidades (requisitos no contemplados en las especificaciones
funcionales).
2. Puede ser necesaria una evaluacin del proveedor, en funcin de la
complejidad del equipo y de su impacto en el negocio y en las GMP.
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3. El usuario determina la prioridad de los tests a realizar, en funcin de los
requisitos y los riesgos asociados. Se preparan los casos de prueba y los test
scripts.
4. Usualmente los tests incluyen una IQ y una combinacin de OQ y PQ. La IQ
verifica que el equipo, incluyendo hardware, software, backups y
documentacin, se ha entregado correctamente; que las condiciones del
lugar donde va a instalarse (temperatura, humedad, polvo, vibraciones,
interferencias, ) son correctas; que se instala correctamente; y que est
calibrado y con un mantenimiento correcto.
5. La OQ/PQ verifica: las funciones crticas (identificadas en una evaluacin
previa de la prioridad de las funciones) y su cumplimiento con los
requerimientos; la seguridad fsica y lgica de los datos; la formacin de los
usuarios; los procedimientos cubiertos por el equipo; la precisin y
reproducibilidad de las mediciones; las funcionalidades no utilizadas no
estn accesible o no causan problemas; la operatividad continua y a largo
plazo no ve modifica la capacidad del equipo.

Ejemplo de entornos en los que se ejecutan las diferentes cualificaciones y
departamentos responsables:




Gestin de las Desviaciones

Ha de existir un registro de las incidencias o desviaciones que puedan ocurrir en
cada una de las fases de cualificacin, detallndose su grado de criticidad
(basndose en su GxP-relevancia), su responsable y el plazo estimado para su
cierre.
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Una incidencia se considera crtica cuando impacta directamente en el buen
funcionamiento del equipo, pudiendo alterar la calidad del producto o resultado, o
cuando supone un incumplimiento de GxP (especialmente GMP o GLP).
El esquema genera de gestin de las desviaciones, dentro del ciclo de vida de las
cualificaciones, se muestra en la figura siguiente:





Recualificacin
La recualificacin puede deberse a una nueva implementacin o modificacin en el
sistema gestionado mediante la Gestin de Cambios, o porque se ha cumplido la
cantidad de tiempo que marca la legislacin y normativas internas desde la ltima
cualificacin (normalmente 3 aos).
Normalmente no hay implementacin de funcionalidades nuevas, y la recualificacin
se limita a la verificacin de la cualificacin inicial, comprobacin del estado de la
mquina, del mantenimiento y las calibraciones peridicas realizadas, etc,
reflejando los resultados en un informe.

Ejemplos de Warning Letters posteriores a una inspeccin de la FDA sobre
la cualificacin de los equipos.
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Inadequate laboratory equipment calibration program: failure to have written
procedures describing specific calibration instructions and limits .

Failure to conform to the USP section 41 for weight and balance determination.

The inspection revealed that erroneous values are being used to perform the
minimum weight studies.

No certification to a recognised standard for the weights set used for checking the
balance.

The calibration procedure for HPLC systems is inadequate in that it did not include
integrator and detectors linearity, injectors reproducibility, and accuracy of
temperature settings for column heater and detector.

There are no predetermined acceptance criteria for the HPLC auto sampler
calibration.

The calibration procedure for GC systems is inadequate as it did not address
calibration of flow rates, accuracy of temperature settings for column and injection
port temperature, injectors reproducibility, and detectors linearity.

Temperature and flowrate calibration checks were not performed on GC headspace
unit.

Procedures for UV/VIS Spectrophotometer only assesses linearity using alkaline
potassium chromate solution at one wavelength when analytical tests are
performed at various wavelengths. The procedures does not include functional tests
such as wavelength accuracy, photometric accuracy, and reproducibility within
ranges of intended use for the instrument.

The calibration for dissolution apparatus does not evaluate parameters such as
shaft wobble and shaft centering.
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Calibration raw data and results obtained for the performance qualification of
analytical instruments is not being checked for accuracy and completeness by a
second analyst or laboratory supervisor.



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Referencias
ISO/IEC 17025:2005 General requirements for the competence of testing and
calibration laboratories.
ISO 9001:2008 Quality Management Systems - Requirements
OECD Principles of Good Laboratory Practice (GLP): 1998
ISO 5725-1, Exactitud (veracidad y precisin) de los resultados y mtodos de
medicin. Parte 1. Principios generales y definiciones
ISO 9000:2, Sistemas de gestin de la calidad. Fundamentos y vocabulario
ISO 9001:2000, Sistemas de gestin de la calidad. Requisitos
ISO 10012:2003, Sistemas de gestin de las mediciones. Requisitos para los
procesos de medicin y los equipos de medicin.

Para ms informacin:
Antonio lvarez Analista Funcional Sogeti Espaa
antonio.alvarez@sogeti.com