Inmunologa. Curso 2009-10.

Tema 19
1

TEMA 19: TOLERANCIA INMUNOLGICA. Concepto y desarrollo
histrico. Tolerancia central y perifrica. Tolerancia materno-fetal.


OBJETIVOS
- Conocer y distinguir los conceptos de tolerancia e ignorancia
inmunolgicas.
- Conocer el significado de la autotolerancia y su importancia en el
funcionamiento del Sistema Inmune (S.I.).
- Comprender los mecanismos responsables de la tolerancia de linfocitos B y T.
- Relacionar la autotolerancia con el desarrollo del S.I. en el feto

CONCEPTOS
TOLERANCIA: Incapacidad del sistema inmune para reaccionar frente a un
antgeno especfico (cuando un antgeno induce tolerancia se le denomina
tolergeno). La tolerancia puede desarrollarse para todos los epitopos de un
antgeno o slo para algunos de ellos.
AUTOTOLERANCIA: Tolerancia frente a los antgenos del propio organismo
(capacidad del organismo para reconocer autoantgenos y no reaccionar frente a
ellos). Si falla la autotolerancia se establece la autoinmunidad.
IGNORANCIA INMUNOLGICA: Incapacidad del organismo para reconocer
ciertos antgenos, bien sean propios o extraos.

CARACTERSTICAS DE LA TOLERANCIA
Es especfica de Ag
Puede inducirse: en linfocitos B, linfocitos T o ambos.
En los rganos generadores de linfocitos y en los rganos linfoides
perifricos.
Depende del estado de maduracin de los linfocitos (en muchos casos se
desarrolla durante la etapa fetal)
Se pierde tras la eliminacin del Ag.
Tiene especificidad y memoria

Inmunologa. Curso 2009-10. Tema 19
2
FACTORES QUE INDUCEN TOLERANCIA
1- Dependientes del animal y del sistema inmune
a. Madurez del S.I.: linfocitos indiferenciados
b. Edad del animal: inmadurez inmunolgica
c. Constitucin gentica
2- Dependientes del antgeno
a. Estado fsico: molculas solubles, no agregadas, pequeas, poco
complejas
b. Naturaleza qumica: aminocidos dextrgiros
c. Densidad de epitopos: molculas sencillas y repetidas
3- Dependientes de las condiciones de administracin del Ag
a. Va de administracin: oral, a veces intravenosa
b. Dosis muy altas o muy bajas de Ag


MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA
TOLERANCIA CENTRAL:
Evita la maduracin de los linfocitos presentes en los rganos linfoides
generadores (timo y mdula sea), capaces de reconocer los autoantgenos. El
proceso se realiza mediante un mecanismo de DELECCION CLONAL y
eliminacin por apoptosis (muerte celular) (Figura 1). Tambin interviene la
edicin del receptor.

TOLERANCIA PERIFRICA:
Provoca la inactivacin o la muerte celular de los linfocitos B y T
autorreactivos en los rganos linfoides perifricos (bazo y ndulos linfticos).
El proceso se lleva a cabo por un mecanismo de ANERGIA CLONAL y
eliminacin por apoptosis Tambin se produce la supresin de la activacin de
los linfocitos T efectores por clulas reguladoras (clulas T supresoras) a dosis
muy bajas de Ag (Figura 1).






Inmunologa. Curso 2009-10. Tema 19
3


Figura 1: Mecanismos generales de autotolerancia en linfocitos



MECANISMOS DE TOLERANCIA
1- DELECCIN CLONAL:
Eliminacin fsica mediante apoptosis de linfocitos inmaduros auto-reactivos en los
rganos linfoides centrales. Como resultado, el repertorio de LT y LB maduros que
abandonan los rganos centrales para ir a los tejidos perifricos son los que no
responden a auto-antgenos presentes en timo y mdula sea.




Deleccin clonal (apoptosis)

TOLERANCIA CENTRAL
Maduracin de clones no especficos de
los autoantgenos presentes en los
rganos linfoides centrales
Autoantgeno presente
en el rgano linfoide
central

R
G
A
N
O
S

L
I
N
F
O
I
D
E
S

C
E
N
T
R
A
L
E
S






Anergia clonal (apoptosis)

TOLERANCIA PERIFRICA
Autoantgeno en los
tejidos perifricos
Respuesta inmunitaria a
los antgenos extraos
Antgeno
extrao
Linfocitos
maduros

R
G
A
N
O
S

L
I
N
F
O
I
D
E
S

P
E
R
I
F

R
I
C
O
S


Linfocitos
inmaduros
Precursor linfoide
Inmunologa. Curso 2009-10. Tema 19
4
Linfocitos T: se produce en el timo en dos fases:
1 Fase de Seleccin positiva: eliminacin de timocitos CD4+CD8+que no
reconocen CMH propio. El resto de timocitos pasan a la siguiente fase.
2 Fase de Seleccin negativa: eliminacin por apoptosis de los timocitos
con gran avidez por un auto-antgeno unido a CMH.
Linfocitos B: se produce en la mdula sea
La deleccin clonal en los LB inmaduros que tienen IgM de membrana pero
no IgD.

2- EDICIN DEL RECEPTOR:
LB en mdula sea:
Si LB inmaduro reconoce un auto-antgeno puede volver a expresar RAG1 y
RAG2 y reordenar cadenas ligeras y pesadas, dando lugar a un nuevo
BCR. Si este BCR no reconoce auto-Ag, el LB sale a la circulacin
sangunea.
Si el LB que reconoce auto-Ag no puede expresar RAG1 y RAG2 se elimina
por apoptosis.
LT en el timo:
En los timocitos con gran avidez por un auto-antgeno unido a CMH, el TCR
puede ser modificado por la edicin del receptor (similar a los LB).

3- ANERGIA CLONAL
Inactivacin funcional de linfocitos, dando lugar a la falta de respuesta tras el
contacto con el antgeno.
Se produce por la ausencia de la segunda seal de activacin del linfocito: faltan
las molculas co-estimuladoras para el LB (CD154 del linfocito Th) y para el LT
(CD80/CD86 de la CPA).
Como resultado, el linfocito no se activa, se vuelve anrgico y muere por apoptosis
(Figura 2).

Inmunologa. Curso 2009-10. Tema 19
5

Figura 2. Activacin y anergia clonal de los linfocitos B y T

4- INDIFERENCIA O IGNORANCIA CLONAL
Los linfocitos autorreactivos coexisten con el autoantgeno, pero permanecen
inactivos por:
- baja afinidad por el autoantgeno
- baja concentracin de autoantgenos (secuestrados)

5- SUPRESIN DE LINFOCITOS O DE SU FUNCIONALIDAD
Generalmente a nivel perifrico.
Inhibicin del linfocito T autorreactivo en el lugar de encuentro con el autoantgeno
especfico por accin de los linfocitos T reguladores (supresores) (Tema 18).



Inmunologa. Curso 2009-10. Tema 19
6
TOLERANCIA INMUNOLGICA MATERNO-FETAL:

El feto es en general, un 50% diferente a su madre en su antigenicidad
relacionada con el CMH y por tanto, debera inducir una respuesta inmunitaria
especfica humoral y celular citotxica de rechazo con muerte y expulsin del feto.
Sin embargo, la tolerancia materno-fetal se mantiene hasta el nacimiento.
Los mecanismos de tolerancia materno-fetal incluyen una red compleja de
citoquinas (como la TGF1, interleuquina responsable de la tolerancia inmunitaria
que se genera a nivel de mucosas), clulas inmunosupresoras dependientes de
hormonas (macrfagos y linfocitos TCD8) y hormonas de accin local a nivel del
tero materno.

Cuadro-esquema de la tolerancia inmunolgica
(A rellenar por el alumno)


PREGUNTAS
1. Qu factores pueden inducir la tolerancia?
2. Cmo explicas la falta de respuesta inmune a ciertos autoantgenos que se
producen tras el nacimiento?
3. Cmo explicas la tolerancia a un Ag extrao, por ejemplo un xenoantgeno?
4. Qu consecuencias tiene la prdida de tolerancia a autoantgenos?
5. Cmo se consigue evitar el rechazo hacia el feto en una gestacin normal?




Tolerancia Descripcin Lugar y tipo de
linfocito
Mecanismos

Central





Perifrica