Inmunologa Kuby

Hemoglobinuria paroxstica nocturna:

un defecto de la regulacin de la lisis
por complemento

Entre los padecimientos comunes que
se relacionan con defi ciencias de los componentes
del complemento se incluyen
un incremento de la susceptibilidad a
infecciones bacterianas y lupus eritematoso
sistmico que se vincula con la incapacidad
de depurar inmunocomplejos. La
defi ciencia de las protenas que regulan
la actividad del complemento tambin
puede causar trastornos de consideracin.
Un ejemplo es la hemoglobinuria paroxstica
nocturna o PNH (del ingls paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria), que se
manifi esta por aumento de la fragilidad
de los eritrocitos, que conduce a anemia
hemoltica crnica, pancitopenia (prdida
de glbulos rojos de todos los tipos) y
trombosis venosa (formacin de cogulos
sanguneos). El nombre deriva de la presencia
de hemoglobina en la orina, que se
observa ms a menudo en la primera orina
que se elimina despus del sueo por
la noche. La causa de PNH es un defecto
general de la sntesis de protenas de superfi
cie celular, que afecta la expresin de
dos reguladores del complemento, DAF o
CD55 y MIRL o CD59.
CD55 y CD59 son protenas de superfi
cie celular que funcionan como inhibidores
de la lisis celular mediada por
complemento, pero actan en diferentes
etapas del proceso. El CD55 anula la lisis
celular al inducir la disociacin y desactivacin
de las convertasas de C3 de
las vas clsica, de lectina y alterna (fi g.
7-10b). El CD59 acta ms tarde en la va por unin al complejo C5b678, lo que
inhibe la unin de C9 e impide la formacin
de los poros que destruyen la clula
atacada. Ambas protenas se expresan en
eritrocitos as como en varios otros tipos
de clulas hematopoyticas. La defi ciencia
de estas protenas causa un aumento
considerable en la sensibilidad de las clulas
del hospedador a los efectos lticos
de la actividad del complemento del hospedador.
La PNH, la consecuencia clnica
de la defi ciencia de CD55 y CD59, es una
enfermedad crnica con tiempo medio de
supervivencia de 10 a 15 aos. Las causas
ms comunes de la mortalidad en la PNH
son trombosis venosa, que afecta venas
hepticas, e insufi ciencia progresiva de la
mdula sea.
Una caracterstica peculiar de este raro
pero grave trastorno es el hecho de que
en su patogenia intervienen dos protenas
diferentes. La ocurrencia simultnea de
un defecto gentico en ambas sera menor
que la incidencia de 1 en 100 000 de
la PNH. De hecho, ninguna de ellas es en
s defectuosa en la PNH; el defecto radica
en una modifi cacin postraduccional de
las anclas de pptido que unen las protenas
a la membrana celular. Si bien la mayora
de las protenas que se expresan en
la superfi cie de las clulas tiene secuencias
hidrfobas que atraviesan la bicapa
lipdica de la membrana celular, algunas
protenas se unen por fi jadores glucolipdicos
(glucosil-fosfatidilinositol, o GPI)
enlazados a aminocidos en la protena.





Sin la capacidad de formar anclas de GPI
no existen en la superfi cie celular las protenas
que se fi jan de esta manera, como
CD55 y CD59.
El defecto identifi cado en la PNH se
encuentra temprano en la va enzimtica
para la formacin de fi jador GPI y reside
en el gen pig-a (gen de clase A de complementacin
de fosfatidilinositolglucano).
La transfeccin de clulas de pacientes
que sufren de PNH con un gen pig-a intacto
restablece la resistencia de la clula
a la lisis por complemento del hospedador.
El examen de secuencias pig-a en
personas con PNH revela varios defectos
distintos en este gen ligado al sexo, que
indican un origen somtico del defecto ms
que gentico. Dado que el defecto afecta
numerosas clulas, el tratamiento del
trastorno por terapia gnica no es una
opcin prctica.
Se ha informado un avance reciente
en el tratamiento de la PNH por medio de
un anticuerpo monoclonal humanizado
(cap. 4) que acta en el componente C5
del complemento y de este modo inhibe
los pasos fi nales de la cascada del complemento
y la formacin del complejo de
ataque a membrana. Este anticuerpo, con
el nombre patentado de Eculizumab, se
infundi en algunos pacientes, en quienes
luego se vigil la prdida de eritrocitos
por lisis. Se observ una mejora impresionante
durante un perodo de tratamiento
de 12 semanas con Eculizumab (vase la
fi gura adjunta).
Las caractersticas de la PNH subrayan
el hecho de que el sistema del complemento
es un defensor potente del
hospedador pero asimismo peligroso. Se
requieren sistemas complejos de regulacin
para proteger las clulas del hospedador
de los complejos del complemento
activados creados para lisar intrusos.


El tratamiento con Eculizumab de pacientes con PNH alivia
la hemoglobinuria. Se muestra el nmero de das con paroxismo
(inicio del ataque) por paciente por mes en el mes
previo al tratamiento (barra izquierda) y para un perodo de
tratamiento de 12 semanas con el frmaco (barra derecha).
[De P. Hillmen et al., 1004. New England Journal of Medicine 350:6,
552-59.]

Defi ciencias de complemento

Se han descrito defi ciencias genticas de cada uno de los componentes
del complemento. Las defi ciencias homocigotas de cualesquiera
de los componentes tempranos de la va clsica (C1q,
C1r, C1s, C4 y C2) muestran sntomas similares, en especial un
incremento notable de enfermedades por inmunocomplejos
como lupus eritematoso sistmico, glomerulonefritis y vasculitis.
Los efectos de estas defi ciencias destacan la importancia de
las reacciones tempranas del complemento en la generacin
de C3b y la funcin crtica de este ltimo en la solubilizacin
y depuracin de inmunocomplejos. Adems de las enfermedades
por inmunocomplejos, los pacientes con estas defi ciencias
de complemento pueden sufrir infecciones recurrentes por
bacterias pigenas (que forman pus), como estreptococos y
estafi lococos. Estos microorganismos son grampositivos y, por
consiguiente, resisten los efectos lticos del complejo de ataque
a membrana (MAC). No obstante, los componentes tempranos
del complemento casi siempre impiden infecciones recurrentes por mediacin de una reaccin infl
amatoria localizada y opsonizacin
de las bacterias. Las defi ciencias de factor D y properdina
componentes tempranos de la va alterna se relacionan al
parecer con infecciones por Neisseria, pero no con enfermedades
por inmunocomplejos. Se ha demostrado que la defi ciencia
de MBL es relativamente comn y da por resultado infecciones
pigenas graves en neonatos y nios. Los nios con esta defi -
ciencia son ms propensos a las infecciones de vas respiratorias.
Asimismo, tal defi ciencia es dos o tres veces mayor en pacientes
con SLE que en sujetos normales, y determinadas formas mutantes
son prevalentes en portadores crnicos de hepatitis B.
Los sujetos con defi ciencias de C3 tienen las manifestaciones
clnicas ms graves, lo cual refl eja el papel central del C3
en la activacin de C5 y la formacin del MAC. El primer paciente
que se identifi c con una defi ciencia de C3 fue un nio
que padeca infecciones bacterianas graves frecuentes y tena el
diagnstico inicial de agammaglobulinemia. Despus de que las
pruebas mostraron concentraciones normales de inmunoglobulinas,
se descubri una defi ciencia de C3. Este caso destaca
la funcin crtica del sistema del complemento en la conversin
de una respuesta de anticuerpo humoral en un mecanismo
de defensa efi caz. La mayora de las personas con defi ciencia de
C3 sufre infecciones bacterianas recurrentes y puede presentar
enfermedades por inmunocomplejos.
Las concentraciones de C4 varan considerablemente en la
poblacin, y es posible que las personas con valores ms bajos
presenten mayor incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
Los genes que codifi can C4 se encuentran en el locus de histocompatibilidad
mayor (cap. 8), y el nmero de genes C4 vara de
dos a siete copias en un individuo. Estudios recientes vinculan
las concentraciones ms bajas determinadas genticamente con
un mayor riesgo de lupus eritematoso sistmico.
Los sujetos con defi ciencias homocigotas de los componentes
que participan en el desarrollo de MAC padecen infecciones
meningoccicas y gonoccicas recurrentes por especies de
Neisseria. En personas normales estas bacterias gramnegativas
suelen ser sensibles a lisis mediada por complemento o se eliminan
por la actividad opsonizante de C3b. Los individuos con
defi ciencia de MAC rara vez tienen enfermedades por inmunocomplejos,
lo cual sugiere que producen sufi ciente C3b para
depurar inmunocomplejos. Como hecho interesante, una defi -
ciencia de C9 no induce sntomas clnicos, lo que indica que no
siempre se requiere MAC completo para la lisis mediada por
complemento.
Se han informado asimismo defi ciencias congnitas de protenas
reguladoras del complemento. El inhibidor C1 (C1Inh)
regula la activacin de la va clsica y previene la activacin excesiva
de C4 y C2 por C1. La defi ciencia de C1Inh es un padecimiento
autosmico dominante, con frecuencia de 1 en 1 000. La
defi ciencia origina un padecimiento llamado angioedema hereditario,
que se manifi esta en clnica por edema localizado de
los tejidos, con frecuencia consecutivo a traumatismos, pero en
ocasiones sin causa conocida. El edema puede identifi carse
en tejido subcutneo o dentro del intestino, en donde causa
dolor abdominal, o en vas respiratorias superiores, en las que
provoca obstruccin potencialmente letal.
Estudios en seres humanos y animales de experimentacin
con defi ciencias homocigotas de componentes del complemento
son la principal fuente de informacin sobre el papel de los
componentes del complemento individuales en la inmunidad.
Estas observaciones han sido ampliadas en gran medida por estudios
en ratones con desactivaciones gnicas sometidos a ingeniera
gentica para suprimir la expresin de componentes del
complemento especfi cos. Las investigaciones sobre la actividad
del complemento in vivo en estos animales han permitido analizar
el complejo sistema de protenas del complemento y asignar
acciones biolgicas precisas a cada uno.

FIGURA 7-15 Depuracin de inmunocomplejos circulantes
por reaccin con receptores para productos del complemento
en eritrocitos y eliminacin de estos complejos por receptores
en macrfagos en hgado y bazo. Debido a que los eritrocitos
tienen menos receptores que los macrfagos, estos ltimos pueden
eliminar los complejos de los eritrocitos a medida que pasan a travs
del hgado o el bazo. La defi ciencia en este proceso puede conducir a
dao renal debido a la acumulacin de inmunocomplejos.

http://www.complement-genetics.uni-mainz.de/
http://www.complement-genetics.uni-mainz.de/compdef.htm
(editar)





























JANEWAY







Los defectos de componentes del complemento causan
funcin inmunitaria humoral defectuosa
No sorprende que el espectro de infecciones relacionadas con defi ciencias del
complemento se superponga considerablemente con el que se observa en sujetos
con defi ciencias de la produccion de anticuerpos (fi g. 12-12). Los defectos de la
activacion de C3, y de C3 en si, se relacionan con una amplia gama de infecciones
piogenas, incluso por S. pneumoniae, lo que recalca la importancia de C3 como
una opsonina que promueve la fagocitosis de bacterias. En cambio, los defectos
de los componentes de ataque de membrana del complemento (C5-C9) tienen
efectos mas limitados, y originan exclusivamente susceptibilidad a bacterias del
genero Neisseria. Esto indica que la defensa contra estas bacterias, que pueden
sobrevivir dentro de las celulas, esta mediada por lisis extracelular por el complejo
de ataque de membrana. Los datos de estudios de poblacion grandes efectuados
en Japon, donde la infeccion endemica por N. meningitidis es rara, muestran
que el riesgo cada ano de infeccion por este microorganismo es de alrededor de
1 en 2 000 000 para una persona sana. Esto se compara con un riesgo de 1 en 200
en la misma poblacion para una persona con una defi ciencia hereditaria de una
de las proteinas del complejo de ataque de membrana (incremento de 10 000
veces). Los componentes tempranos de la via del complemento clasica tienen
particular importancia para la eliminacion de complejos inmunitarios y celulas
apoptosicas, que pueden causar alteraciones patologicas importantes en enfermedades
autoinmunitarias, como lupus eritematoso sistemico. En el capitulo 14
se comenta este aspecto de la defi ciencia hereditaria de complemento.
Otro grupo de enfermedades se produce por defectos de las proteinas que
controlan el complemento. Las personas que carecen de factor acelerador de descomposicion
(DAF) y CD59, que protegen la superfi cie de las celulas del cuerpo
contra activacion de complemento, destruyen sus propios eritrocitos. Esto origina
la hemoglobinuria paroxistica nocturna (seccion 2-22). Una consecuencia mas
notoria de la perdida de una proteina reguladora del complemento se observa en
pacientes con defectos del inhibidor de C1, que causan el sindrome conocido
como edema angioneurtico hereditario. Ademas de inhibir las proteasa de
serina C1r y C1s y, de este modo, regular el inicio de la via clasica de la activacion
del complemento, el inhibidor de C1 inhibe dos proteasa de serina que participan en la
activacion por contacto del sistema de coagulacion de la sangre: factor XIIa
(factor Hageman activado) y calicreina.
La defi ciencia de inhibidor de C1 ocasiona incapacidad para regular las vias
tanto de coagulacion de la sangre como de activacion del complemento, lo que
conduce a produccion excesiva de mediadores vasoactivos que causan acumulacion
de liquido en los tejidos (edema) e hinchazon de la epiglotis que puede
originar sofocacion. Estos mediadores son bradicinina, producida por el desdoblamiento
del cininogeno de alto peso molecular por calicreina, y la cinina C2,
producida por la actividad de C1s sobre C2b.
Las defi ciencias de lectina fi jadora de manosa (MBL), que inicia la activacion
del complemento en la inmunidad innata (seccion 2-12), se observan con relativa
frecuencia (5% de la poblacion). La defi ciencia de MBL puede relacionarse con
una inmunodefi ciencia leve con un exceso de infeccion bacteriana en etapas
tempranas de la ninez.