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DOLOR
DORIXINA
n 1930,R aphael K urzrok y C harles L ieb observa r o n
que el sem en hum ano poda contraer o relajar tiras
de tero in vitro.Por su part e ,Van E uler,en 1935,
denom in prostaglandinas a un cido liposoluble con
accin sobre m sculo liso del extracto de prstat a .
H acia 1962,se identificaron las dos prim eras prostaglandinas:PG E y
P G F,las cuales provenan del cido araquidnico,cido graso car-
b oxlico insaturado de 20 carbonos con cuatro dobles ligaduras ini-
ciando en la posicin om ega 6 que produce el cido 5,8,11,14-
e i c o s at e t r a e n o i c o.A ctualm ente se sabe que el cido araquidnico (fos-
folpido de la m em brana) es el precursor de va rias autacoides que
i n t e rvienen en dive rsos procesos fisiolgicos del organism o (leu-
c o t ri e n o s , p r o s t a g l a n d i n a s , t r o m b oxanos y factor activador plaque-
t a ri o ) .L as prostaglandinas se han constituido en una fam ilia de auta-
coides potentes con gran actividad biolgica e im portancia clnica en
m ltiples padecim ientos.
1
L a biosntesis de los eicosanoides em pieza cuando el tejido es
expuesto a un estm ulo fisiolgico o pat o l gi c o,con la liberacin de
fosfolpidos de la m em brana celular,a consecuencia de diferentes est-
m u l o s :m e c n i c o s ,i n m u n o l gi c o s ,qum icos u horm onales (factores
de crecim iento,c i t o c i n a s ,adenosina de fosfat o,b r a d i c i n i n a ,t r o m b i n a
y colagenasa). El fosfolpido es rpidam ente m etabolizado a cido
araquidnico por accin de la fosfolipasa A
2
y posteri o rm ente es ox i-
genado por dos tipos de enzim as: c i c l o oxigenasa (m icrosm ica) y
l i p o oxigenasa (citoslica). L a sntesis de prostaglandinas, p r o s t a-
noides y trom boxanos se lleva a cabo m ediante la cicloox i g e n a s a
(prostaglandina H sintetasa),m ism a que produce una prostaglandina
i n t e rm edia PG H
2
.
2
Prostaglandinas:cido liposolublecon accin
sobreel msculo liso del extracto deprstata.

Prostaglandinas
y D olor
A u t o r :
D r. Octavio Amancio
C h a s s i n .
Mdico Adscrito al Serv i c i o
de Farmacologa Clnica del
Hospital General de Mxico.
E
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2 2 Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica
E xisten dos isoform as de la cicloox i g e n a s a ,l a
C O X 1 y la C O X 2.En trm inos sencillos,l a
C O X 1 es la enzim a constitutiva que inter-
viene en la sntesis de trom boxano A
2
en pla-
queta y m acrfagos, P G I
2
en plaquetas y
clula endotelial y PG E
2
en tero, ova ri o,
o s t e o c l a s t o s , rin y estm ago entre otros
t e j i d o s.L a C O X 2 es una enzim a inducible
o ri ginada por el estm ulo m ecnico e
i n m u n o l gico (inflam at o rio) que prom ueve
la form acin de dive rsos m ediadores proin-
f l a m at o ri o s ,p rincipalm ente prostaglandinas-
prostanoides (E
2
, D
2
, I
2
) . L a sntesis de
P G D ,P G E ,P G F,PG I y T X A se efecta a
t r avs de isom erasas y sintetasas especficas.
U na vez sintetizadas las prostaglandinas,s o n
liberadas de la clula por difusin facilitada
m ediante el transportador de prostaglandinas y
otros transportadores no caracteri z a d o s. E s t e
t r a n s p o rtador de PG s es un polipptido que se
encuentra en m uy pocas clulas y cuya expre-
sin est regulada por el estm ulo fsico y
h u m o r a l . L a PG I no es transportada por la
PG T ni biotransform ada cuando pasa por el
p u l m n .D ebido a que los eicosanoides tienen
una vida m edia de segundos a pocos m inutos,
stos deben ser liberados m uy cerca de los sitios
de sntesis para producir su efecto fisiolgi c o.
2
Se conocen va rios receptores en el hom bre y
en el rat n :c u atro para la PG E (E P
1
- E P
4
) ,
dos para PG D (D P
1
y D P
2
) y un receptor
para PG F
2
a l f a ,P G I
2
,T X A
2
( F P,IP y T P ) .
Todos los receptores de las prostaglandinas
actan a travs del receptor de m em brana
acoplado a la protena G (Tabla 1).L a gene-
racin de dolor por prostaglandinas se debe a
la activacin de los receptores IP y EP
2
q u e
estim ulan a la protena G s,p r o m u e ven la pro-
duccin de A M Pc com o segundo m ensajero y
p r ovocan la dism inucin del um bral en term i-
naciones nociceptivas peri f ricas a estm ulos
f s i c o s , qum icos y horm o n a l e s. L as PG E
2
( E P
1
) y PG I
2
(IP) operan sobre las neuronas
s e n s o riales peri f ri c a s , colum na ve rtebral y
cerebro para provocar hiperalgesia.D urante el
proceso inflam at o ri o,la liberacin de prosta-
glandinas depende del sitio de la inflam acin y
del tipo de estm ulo que lo ori gine (m ecnico,
qum ico o inm unolgi c o ) .A s i m i s m o,las pros-
taglandinas increm entan la sensibilidad al est-
m ulo doloroso e intervienen en la alodinia (una
respuesta dolorosa a un estm ulo generalm ente
no doloroso).O tras prostaglandinas (PG D
2
y
P G F
2
) tam bin participan en la produccin
de dolor a nivel peri f rico y central.
3 , 4
Estudios in vitroe in vivoen anim ales estable-
cen que durante los procesos inflam at o ri o s
aum enta la concentracin de prostaglandinas
y de C O X 2.La ciclooxigenasa 2 es una enzi-
m a que norm alm ente no se encuentra en los
m o n o c i t o s ,m a c r f a g o s ,f i b r o b l a s t o s ,c o n d r o-
citos y clulas endoteliales;sin em bargo,c u a n-
do existe una estim ulacin con citocinas
i n f l a m at o ri a s ,factores de crecim iento o endo-
t oxinas se eleva la concentracin de C O X 2 de
10 a 80 ve c e s.L a inyeccin intram uscular de
P G E
2
sensibiliza y activa m s de 50 por cien-
to de la fibra m ielinizada A delta (grupo III) y
no m ielinizada C (grupo IV ) de rodilla de
g at o,con pocos efectos en la rodilla de rat a .E n
c a m b i o, la PG I
2
tiene una m ejor actividad
sobre la articulacin de la rat a .L a capacidad
de las prostaglandinas para sensibilizar a los
receptores del dolor a estm ulos m ecnicos y
qum icos es consecuencia de una reduccin
del um bral de los nociceptores polim odales de
las fibras nerviosas C . Se sabe que las dos
c i c l o oxigenasas estn presentes en la infla-
m acin de las art i c u l a c i o n e s.
3
L a va s o d i l at a c i n ,increm ento de la perm e a b i-
lidad y el dolor son tres efectos clsicos de la
inflam acin aguda que reflejan los efectos de la
C O X 2 y la actividad de las prostaglandinas y
l e u c o t ri e n o s , adem s de actuar de m anera
s i n r gica con histam ina y bradicininas. L o s
m astocitos generan en m ayor cantidad PG D
2
,
la cual se asocia a reacciones alrgicas y asm a,
m ientras que los m acrfagos son responsables
2 3
DOLOR
DORIXINA
de la produccin de PG E
2
y T X A
2
.L os m as-
tocitos y m acrfagos son clulas que norm a l-
m ente intervienen en los procesos inflam at o-
rios de algunas enferm e d a d e s.
A n no se ha establecido el papel de la C O X 1
en la produccin de PG s que participen en la
f i s i o p atologa del dolor. D i ve rsos estudios
sealan que la C O X 1 est im plicada al inicio
de la respuesta inflam at o ri a ; los m astocitos
producen PG D ,dependiente de C O X 1,en los
p rim eros 30 m inutos posteriores al estm ulo.
Por otro lado, se sabe que esta enzim a se
encuentra aum entada en algunos procesos
i n f l a m at o rios (enferm edad alrgica de vas
a r e a s ,colitis) sin tener datos concluye n t e s.N o
o b s t a n t e , el hecho de que el cido acetilsa-
liclico y los A I N E s inhiban am bas enzim as
para conseguir su efecto farm a c o l gi c o,i n d i c a
que la C O X 1 puede contri buir en algunos teji-
dos a la aparicin del dolor.
4
G eneralm ente la alodinia se observa en
f o rm a de dolor neuroptico que se presenta
en la m dula espinal com o una sensibi-
lizacin de las neuronas en inflam acin pe-
ri f ri c a .Estudios con interleucina- 1 c i t o c i-
n a ,m uestran que sta ori gina dao peri f ri-
Tabla 1.Receptores de Prostaglandinas y Tromboxanos, su Mecanismo de
Accin y su Principal Efecto Fisiolgico .
Receptor Protena G Efector Efecto
Subunidad alfa
RELAJANTE
IP Gs Aumenta AMPc Vasodilatacin
Inhibe agregacin plaquetaria
Flujo sanguneo renal
Dolor
DP1 Gs Aumenta AMPc Alergia
Asma
EP2 Gs Aumenta AMPc Dolor
Flujo sanguneo renal
Maduracin del vulo y
fertilizacin
EP4 Gs Aumenta AMPc Resorcin sea
CONTRCTIL
EP1 Gq Estimula FLC-DAG-Calcio Dolor
intracelular.
FP Gq Estimula FLC-DAG-Calcio Contraccin uterina
intracelular.
TP Beta Gq Estimula FLC-DAG-Calcio Vasoconstriccin
TP Alfa intracelular. Agregacin plaquetaria
INHIBIDOR
EP3 Gi DisminuyeAMPc Fiebre
Aumenta corriente K
+
QUIMIO ATRACCIN
DP2 Quimiotactismo

2 4 Foro de Investigacin y Tratamiento del Dolor para la Comunidad Mdica


co y no at r aviesa la barrera hem at o e n c e f l i c a ,
induce la C O X 2 y m PG Es en las clulas que
cubren la barr e r a . L a form acin de PG E
entra al cerebro y lquido cefalorr a q u d e o,
induce la activacin de receptores en las neu-
ronas e increm enta la excitabilidad neuronal,
t r a n s f o rm ando as un estm ulo no doloroso
en doloroso,es decir,c o nv i e rte un dao pe-
ri f rico en una respuesta dolorosa central sin
la transm isin del im pulso nerv i o s o.
4 , 5
Por otro lado,un hecho que perm ite establecer
el papel de las prostaglandinas en la fisiopa-
tologa del dolor es el em pleo de m edicam en-
tos que inhiben la sntesis de estos autacoides,
con la consecuente dism inucin o ausencia en
la percepcin del dolor. L os inhibidores
inespecficos de la ciclooxigenasa y los inhi-
bidores especficos de C O X 2 pueden contro-
lar el proceso inflam at o ri o.
2
E l efecto antinoci-
c e p t i vo de los A I N E s ,y recientem ente de los
c ox i b s ,est perfectam ente dem ostrado en la
prctica clnica,la m ayora de ellos son eficaces
en los procesos inflam at o rios donde se ha sen-
sibilizado a los receptores del dolor a estm ulos
m ecnicos y qum icos que generalm ente son
i n d o l o r o s.A d e m s ,su accin analgsica y anti-
i n f l a m at o ria resuelve con m ejor eficacia el
dolor postoperat o ri o.
O tro dato que com prueba la im portancia de
las prostaglandinas en la produccin del dolor
es el uso de corticoesteroides en procesos
i n f l a m at o ri o s , ya que estos m edicam entos
inhiben a la fosfolipasa A
2
, enzim a respon-
sable de la conve rsin del fosfolpido de la
m em brana en cido araquidnico,m e t a b o l i t o
esencial en la sntesis de prostaglandinas,
prostaciclinas y trom box a n o.
F i n a l m e n t e , se debe sealar que las pros-
taglandinas no son los nicos m ediadores
que participan en la produccin de dolor y
en la inflam acin, otras sustancias con-
t ri bu yen al efecto doloroso y,al asociarse con
las prostaglandinas, increm entan la intensi-
dad o duracin del dolor. Por ejem plo, l a s
citocinas colaboran com o m ediadores de la
inflam acin en la fisiopatologa de la art ri t i s ,
pues estim ulan a los condrocitos,o s t e o c l a s-
t o s ,o s t e o b l a s t o s ,fibroblastos y sinov i o c i t o s ,
m ism os que ocasionan un crecim iento exce-
s i vo de la m em brana sinov i a l , p r o l i f e r a c i n
de fibroblastos,produccin excesiva de enzi-
m as que degradan tejido conectivo por
s i n ov i o c i t o s , fibroblastos y condrocitos,
sobreproducin de prostaglandinas por
fibroblastos y excesiva reabsorcin de calcio
por las clulas del hueso.L a produccin de
prostaglandinas por los fibroblastos favo r e c e
la respuesta inflam at o ria y aum enta el est-
m ulo doloroso.
9
E l estudio de los m ecanism os que interv i e n e n
en la fisiopatologa del dolor,el desarrollo de
m odelos anim ales (cepas de anim ales con
deficiencia de receptores especficos) que
e valen la produccin del dolor y la elabo-
racin de m edicam entos diri gidos a los recep-
t o r e s ,har posible que algn da se controle
uno de los sntom as que ha acom paado al
hom bre desde su nacim iento,el dolor.
PRXIMO NMERO
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