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Dr. Alberto Fica

Seccin de Infectologa
Departamento de Medicina
Hospital Clnico Universidad de Chile




Compuestos antimicrobianos


Introduccin
La disponibilidad de compuestos antimicrobianos es un hecho
relativamente reciente en la lucha contra las enfermedades infecciosas y que
no se extiende ms all de un siglo. La capacidad de los microorganismos para
adaptarse a estas molculas mediante procesos de mutacin, adquisicin de
informacin gentica y seleccin, ha permitido que persistan como agentes
infecciosos y ha obligado a la bsqueda permanente de compuestos
antimicrobianos. Cuando ms, la vigencia de estas molculas se extiende a
unas pocas dcadas y muchas veces tienen una corta vida clnicamente til.
No todos los compuestos considerados en este captulo se aplican por
igual en la arena clnica y algunos de ellos son mencionados por razones
histricas. En otros casos, decisiones comerciales han hecho que algunos de
ellos no estn presentes por igual en diferentes pases incluso dentro de la
misma zona geogrfica.

Conceptos bsicos
Definimos como antibitico, a una molcula que existe naturalmente en
el ambiente, sintetizada por organismos vivos y que puede inhibir o destruir otro
microorganismo, habitualmente una bacteria. En contraste, un compuesto
quimioteraputico, es una molcula sintetizada por el hombre. Ambas tipos de
compuestos son denominados colectivamente antimicrobianos y se debe
entender que incluyen no slo compuestos contra bacterias, sino que tambin
dirigidas a parsitos, virus y hongos. Muchas veces en la jerga cotidiana se usa
indistintamente el trmino antibitico como denominacin genrica para todos
los compuestos antibacterianos, aunque en s ello es errneo, ya que algunos
de ellos no son naturales sino que sintticos (o quimioteraputicos).

Familias de compuestos antimicrobianos
Actualmente existen diferentes familias de compuestos antimicrobianos,
entendiendo como tal a un grupo de molculas que tienen una estructura
qumica relacionada y que comparten el mismo mecanismo de accin.
En el caso de los compuestos antibacterianos, estas familias incluyen
molculas tradicionales y otras en desarrollo (tabla). En algunos casos, estas
molculas se agrupan segn el grupo bacteriano al cual estn dirigidos (por ej.
compuestos antituberculosos).






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Tabla. Compuestos antimicrobianos dirigidos contra bacterias.
Pgina
-lactmicos y compuestos relacionados
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenmicos
Inhibidores de -lactamasas
3
3
8
12
13
Glicopptidos
15
Aminoglucsidos
19
Quinolonas
25
Sulfamidas/ trimetroprim
31
Tetraciclinas, incluyendo glicilciclinas
36
Macrlidos, azlidos y lincosamidas
39
Anfenicoles
47
Nitroimidazoles (metronidazol)
49
Nitrofurantona
51
Polimixinas
53
Oxazodilininonas
55
Rifampicina y otros compuestos antituberculosos
En otro documento


Sitios de accin
Los compuestos antimicrobianos actan en sitios especficos en una
especie bacteriana y el efecto final puede ser bactericida o bacteriosttico. La
diversidad de sitios de accin es amplia. La mayor parte de los compuestos
disponibles actan ya sea en la inhibicin de la sntesis de peptidoglicano o en
la inhibicin de la sntesis proteica (tabla).

Tabla. Familias de antimicrobianos y sitios de accin.
Sitio de accin Familias
Alteracin de la pared celular por
inhibicin de la sntesis de
pptidoglicano.
Beta-lactmicos, glicopptidos
Alteracin de la permeabilidad
de la membrana celular.
Aminoglucsidos, Polimixinas
Inhibicin de la sntesis proteica. Aminoglucsidos, macrlidos,
tetraciclinas, cloranfenicol,
lincosamidas, oxazolidinonas,
rifampicina
Inhibicin de la DNA girasa. Quinolonas
Interferencia en la sntesis de
cido flico.
Sulfamidas, trimetroprim


A continuacin se revisarn estas familias y sus mecanismos de accin,
excepto para el caso de las drogas antituberculosas que se revisan en un
documento aparte.


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-lactmicos

Este grupo de antimicrobianos comprende una serie de compuestos
relacionados con una estructura bsica llamada anillo -lactmico. En el caso
de las penicilinas, sta estructura est unida a su vez a un anillo tiazolidona y
en los carbapenmicos, el azufre del anillo es reemplazado por un grupo
metileno. La plasticidad de estos antibiticos se ha logrado por el reemplazo o
adicin de diferentes grupos qumicos en las cadenas laterales. Adems, la
combinacin de ellos con sustancias inhibidoras de -lactamasas, ha permitido
nuevas combinaciones teraputicas.
La importancia de este grupo reside en su diversidad de molculas, el
rango de espectro que se puede encontrar entre ellas (selectivo, ampliado o
amplio), en su excelente perfil de seguridad y en el bajo costo asociado a
muchas de estas molculas.
En esta seccin revisaremos por separados las penicilinas, las
cefalosporinas, los compuestos carbapenmicos y las combinaciones con
inhibidores de -lactamasas.

Penicilinas
Como en todos los -lactmicos, las cadenas laterales determinan el
espectro antibacteriano y sus propiedades farmacolgicas. El juego central ha
sido la bsqueda de productos estables a las -lactamasas y el lograr actividad
sobre microorganismos gramnegativos.
Las penicilinas se dividen en clases de acuerdo a su actividad
antibacteriana (tabla).

Tabla. Clasificacin de las penicilinas.
Categora Va de administracin
Penicilinas naturales
Penicilina G
Penicilina G potsica o sdica
Penicilina V

Intramuscular
Endovenosa
Oral
Penicilinas resistentes a penicilinasas
Meticilina
Nafcilina
Isoxazolilpenicilinas
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina
Oxacilina

Intramuscular, endovenosa
Intramuscular, endovenosa

Oral, endovenosa
Oral
Oral
Oral, intramuscular, endovenosa
Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina

Oral, intramuscular, endovenosa
Oral
Carboxi e indanil penicilinas
Carbenicilina
Ticarcilina

Oral
Intramuscular, endovenosa
Ureidopenicilinas de espectro extendido
Piperacilina

Intramuscular, endovenosa


Mecanismo de accin, de resistencia y espectro de accin.
Las penicilinas logran su efecto mediante la interferencia con la sntesis
de la pared bacteriana, aunque por mecanismos no claramente comprendidos.
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La sntesis de esta pared involucra numerosos pasos enzimticos (al menos
30). Esta pared contiene pptidoglicano, con numerosas capas en el caso de
los grampositivos y con un bajo nmero en el caso de los gramnegativos. El
pptidoglicano es un conjunto de cadenas de polisacridos con intercalaciones
lineares de N-acetilglucosamina y N-acetil murmico. Las cadenas estn
unidas por enlaces transversales de pptidos de cadena corta.
La sntesis de pptidglicano se divide en 3 etapas: sntesis de
precursores, transporte de ellos a travs de la membrana y creacin de enlaces
transversales (transpeptidacin). Esta ltima etapa le da firmeza a la pared
creando una especie de red. Las penicilinas actan en sta ltima fase
mediante la interaccin con un nmero variable de enzimas dependiendo de la
especie bacteriana. Estas enzimas que ejercen varias funciones en la sntesis
de la pared, se conocen como protenas ligantes de penicilina (PBP en la
literatura anglosajona). La mayor parte de ellas est unida a la membrana
celular. Las PBP se clasifican por su peso molecular en nmeros arbicos,
siendo los nmeros iniciales los de mayor peso, por ejemplo PBP1, PBP2, etc.
Cuando se han descubierto nuevas molculas se intercalan de acuerdo a su
peso molecular correlativo (por ejemplo PBP2a, PBP2b, PBP2x). El efecto
fundamental de las penicilinas se ejerce en las PBP de mayor peso molecular.
A su vez, las PBP de los grampositivos que tienen igual nomenclatura que las
PBP de los gramnegativos no necesariamente tienen la misma funcin celular.

Las penicilinas se unen simultneamente a diferentes PBP pero las
diferentes penicilinas no tienen la misma afinidad por cada una de ellas.
Ello explica que para que ocurra emergencia de resistencia a las
penicilinas (no mediada por -lactamasas) deben ocurrir mutaciones
complementarias en varias PBP.

El espectro de accin se indica en la siguiente tabla. Se puede observar
la restriccin general del espectro hacia grampositivos no productores de -
lactamasas, hacia anaerobios grampositivos y al gnero Neisseria.
Las penicilinas como grupo no tienen actividad sobre el grupo
Bacteroides, agente anaerobio muy importante en las infecciones
polimicrobianas infradiafragmticas. Varios de estos grupos tienen actividad
sobre Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, pero la actividad contra
gramnegativos entricos aparece en las aminopenicilinas y en los 2 ltimos
grupos aunque est limitada por la presencia de -lactamasas. La actividad
sobre enterococo no es universal en todos los grupos y slo en el ltimo de
ellos parece actividad sobre P. aeruginosa. Se puede deducir adems, que la
adicin de un inhibidor de -lactamasas, permitir ampliar el espectro en
aquellas penicilinas con actividad sobre gramnegativos.
Los mecanismos de resistencia a -lactmicos son revisados en extenso
en otro documento. Baste decir aqu que esta resistencia se logra por
modificacin enzimtica (-lactamasas) de gran importancia en gramnegativos,
por alteraciones en las protenas ligantes de penicilina (PBP), importante en
estreptococos o por alteraciones en la permeabilidad.




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Tabla. Espectro de accin de diferentes grupos de penicilinas.
Categora Espectro
Penicilinas naturales Gram positivos no productores de -lactamasas,
incluyendo Actinomyces, Listeria y Corynebacterium
diphteriae
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Resistentes a penicilinasas Estafilococos y estreptococos

Aminopenicilinas Grampositivos incluyendo Actinomyces, Listeria y
Corynebacterium diphteriae y gramnegativos no
productores de -lactamasas
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Carboxi e indanil penicilinas Grampositivos y gramnegativos, incluso algunas cepas
productoras de -lactamasas
Anaerobios grampositivos
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Ureidopenicilinas Grampositivos y gramnegativos, incluyendo algunas cepas
de P. aeruginosa y algunas cepas de gramnegativos
productores de -lactamasas.
Anaerobios grampositivos
Enterococo
Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae

Farmacologa.
El porcentaje de absorcin oral de las penicilinas es variable as como el
efecto de los alimentos sobre ella. El compuesto de mayor absorcin es
amoxicilina y slo amoxicilina y Penicilina V se absorben sin interferencia por
alimentos. La interferencia de los alimentos se explica por la degradacin de la
molcula en presencia de un medio cido. Todas las penicilinas
antiestafiloccicas son degradadas en un medio cido y deben ser indicadas
sin alimentos.

Tabla. Propiedades farmacocinticas de las penicilinas.
Concentracin
Plasmtica peak
g/mL
Vida media en
horas ante
funcin renal

Compuesto* Absorcin
en %
Interferencia
alimentos
% unin a
protenas
% metabolizado Total Libre Normal < 10
ml/min.
Efecto
Falla
heptica
en vida
media
Na+
mEq/g
Penicilina G 20 S 55 20 2 0,9 0,5 10 + 2,7
Penicilina V 60 No 80 55 4 0,8 1 4
Cloxacilina 50 S 94 20 10 0,6 0,5 1 ++
Ampicilina 40 S 17 10 3,5 2,9 1 8 ++ 3,4
Amoxicilina 75 No 17 10 7,5 6,2 1 9 +
Piperacilina Mnima 50 1,3 4 ++ 1,8
Ticarcilina Mnima 50 15 1,2 15 ++ 4,7
*:Dosis de 500 mg en ayunas

Las penicilinas se unen en grado variable a protenas y determinan
diferentes concentraciones de droga libre. Los menores porcentajes de unin a
protenas se asocian a ampicilina y amoxicilina, pero las concentraciones son
ms altas con sta ltima debido a su mayor absorcin. En contraste, la mayor
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unin a protenas se asocia a cloxacilina. Slo la droga libre es capaz de
ejercer un efecto antibacteriano.
La mayor ruta de excrecin de las penicilinas es por va renal y en forma
inalterada. La eliminacin renal es por excrecin en el tbulo renal, lo que
ocurre en forma rpida y explica la corta vida media de estos compuestos. El
probenecid bloquea la excrecin renal y al mismo tiempo interfiere con la unin
de las penicilinas a la albmina, determinando un aumento de droga libre. La
importancia de la excrecin renal explica la necesidad de ajustar las dosis en
caso de falla renal avanzada (< 10 ml/min.), excepto en el caso de las
cloxacilinas. La hemodilisis remueve las penicilinas (excepto cloxacilina) y se
requiere una reposicin de la dosis (tabla).

Tabla. Ajustes de dosis de penicilinas en pacientes con falla renal
avanzada.
Compuesto Dosis con clearence de
creatinina < 10 ml/min.
Dosis despus de
hemodilisis
Penicilina G 1,6 M cada 6 h S, misma dosis
Penicilina V 250 mg cada 6 h Si, 250 mg
Cloxacilina Sin cambios No
Ampicilina 500 a 100 mg cada 8 h S, 500 mg
Amoxicilina 500 mg cada 12 h S, 250 mg
Piperacilina 3 g cada 8-12 h S, 2 gramos


Las penicilinas son metabolizadas en el hgado en un porcentaje menor
(tabla pgina anterior) y la excrecin biliar es baja excepto en el caso de las
penicilinas antipseudomnicas. A pesar de ello, las penicilinas (penicilina G y
las aminopenicilinas) logran altas concentraciones, aproximadamente 10 veces
mayores a las plasmticas siempre y cuando no exista obstruccin de la va
biliar.
La distribucin de las penicilinas alcanza diferentes sitios tales como el
pulmn, el hgado, el rin (con o sin deshidratacin), msculo, hueso y
placenta. Las concentraciones en abscesos, odo medio, pleura, peritoneo y
membrana sinovial en presencia de inflamacin son suficientes para inhibir a la
mayor parte de las bacterias susceptibles. La distribucin en el ojo, en el LCR y
prstata es nula en ausencia de inflamacin. La penetracin al LCR de las
penicilinas aumenta significativamente en presencia de meningitis y permite
concentraciones teraputicas siempre y cuando las CIM sean muy bajas.

Comentarios sobre penicilinas especficas.
Las penicilinas de depsito incluyen la penicilina G benzatina y la
penicilina G procana. Se administran por va intramuscular. La liberacin es
ms lenta en el caso de penicilina benzatina permitiendo concentraciones tiles
por 15 a 30 das. En la caso de penicilina procana, las concentraciones
teraputicas alcanzan unas 12 horas. El uso de dos dosis aumenta la
concentracin peak.
Cloxacilina es un compuesto estable a las penicilinasas y por ello es
utilizado ampliamente para el manejo de infecciones estafiloccicas. Las
aminopenicilinas tienen la ventaja de que no tienen resistencia cruzada con
penicilina cuando el mecanismo es mediado por mutaciones en las PBP y por
ello permanecen como una alternativa teraputica en estos casos. Amoxilicina,
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ticarcilina y piperacilina han sido combinados con inhibidores de -lactamasas
(cido clavulnico, tazobactam), permitiendo recuperar un espectro perdido y
han ampliado sus horizontes de aplicacin clnica.

Dosis habituales de diferentes penicilinas.
Las dosis habituales de estos preparados se presentan en la siguiente
tabla.

Tabla. Dosis habituales de penicilinas en pacientes adultos.
Compuesto Dosis Va
Penicilina G
Penicilina G Procana
Penicilina G Benzatina
25000 a 500000 UI/Kg./da en 6 dosis
300000-600000 UI c/12h
1,2 a 2,4 MUI c/15-30 d
EV
IM
IM
Penicilina V 125-500 mg/Kg./6h Oral
Ampicilina

25-50 mg/Kg./d en 4 dosis
100-200 mg/Kg./d en 4-6 dosis
Oral
EV
Amoxicilina 25-50 mg/Kg./d en 2-3 dosis Oral
Cloxacilina 25-100 mg/Kg./ en 4 dosis Oral
Piperacilina 200-300 mg/Kg./d en 4 dosis EV

Efectos adversos.
La reaccin adversa ms emblemtica que ocurre con las penicilinas es
la reaccin alrgica, aunque como se ve en la tabla anexa, otras
manifestaciones adversas tambin ocurren con frecuencia.

Tabla. Efectos adversos asociados a penicilinas.
Tipo de reaccin Frecuencia
%
Asociado
preferentemente a
Alrgicas
Mediada por IgE: anafilaxia, urticaria precoz
Anticuerpos citotxicos: anemia hemoltica
Complejo antgeno-anticuerpo: Enf. del suero
Hipersensib. retardada: dermatitis contacto


0,004 a 0,4
Rara
Rara
4-8

Penicilina G
Penicilina G
Penicilina G
Aminopenicilinas
Idiopticas
Rash cutneo, Fiebre o Urticaria de comienzo
tardo (72h)


4-8

Aminopenicilinas
Gastrointestinales
Diarrea o enterocolitis


2-5

Aminopenicilinas
Hematolgicas
Anemia hemoltica
Neutropenia
Disfuncin plaquetaria

Rara
1-4
3

Penicilina G
Penicilina G, otras
Carbenicilina,
Ticarcilina
Heptica
Aumento de transaminasas


1-4

Oxacilina, carbenicilina
Electroltica
Sobrecarga de sodio
Hipokalemia
Hiperkalemia aguda


Variable
Variable
Rara

Ticarcilina
Ticarcilina
Penicilina G
Neurolgica
Convulsiones, conductas bizarras


Rara

Penicilina G, Procana
Renal
Nefritis intersticial

1-2

Meticilina
8
Cistitis hemorrgica Rara Meticilina

Las manifestaciones alrgicas pueden involucrar diferentes mecanismos
y en raros casos producir cuadros anafilcticos. La erupcin cutnea puede ser
mediada por hipersensibilidad retardada y tal vez por anticuerpos IgM a
productos de degradacin mayor o menores. Las manifestaciones
gastrointestinales ocurren por disbacteriosis y en algunos casos por C. difficile.
La anemia hemoltica es muy rara y tiene una prueba de Coombs
positiva. El mecanismo de la neutropenia es desconocido pero al parecer dosis
dependiente y reversible. La disfuncin plaquetaria es explicada por la unin de
las penicilinas al receptor de ADP en las plaquetas y ocurre cuando se
administran altas dosis.
La nefritis intersticial se manifiesta con fiebre, rash, eosinofilia,
proteinuria, eosinofiluria, hematuria y falla renal no oligrica. Es reversible al
retirar la droga en forma precoz. La aplicacin de dosis masiva de penicilinas
tiene el riesgo de hipokalemia por el exceso de carga aninica no reabsorbible
presente en el tbulo distal que secundariamente altera la excrecin de H
+
. Las
dosis altas tambin se asocian al riesgo de convulsiones, un riesgo que
tambin puede aparecer en pacientes con falla renal a dosis menores.


Cefalosporinas

Las cefalosporinas son compuestos relacionados con las penicilinas
cuya estructura base es el ncleo Cefem. Las sustituciones en las cadenas
laterales, principalmente en las posiciones 3 y 7 han permitido desarrollar
diferentes generaciones de cefalosporinas. La modificacin en la posicin 3 ha
permitido alterar el metabolismo y farmacocintica de estas molculas y los
cambios en la posicin 7, sus propiedades antibacterianas.
La clasificacin ms aceptada de las cefalosporinas las divide en
generaciones, clasificacin que considera fundamentalmente mejoras
progresivas el espectro antibacteriano (tabla).
Las generaciones revelan una optimizacin del espectro sobre los
bacilos gramnegativos, gracias a la estabilidad frente a las -lactamasas y al
mismo tiempo sin perder en forma significativa su espectro sobre organismos
grampositivos. Sin embargo, esta estabilidad frente a las -lactamasas no
incluye en general las enzimas ms complejas detectadas en los hospitales y
en menor grado en la comunidad. Las -lactamasas que limitan el espectro de
las cefalosporinas son las de espectro extendido (denominadas
abreviadamente BLEE) y las del grupo C cuando son producidas en grandes
cantidades (ver documento sobre resistencia). Las cefalosporinas de cuarta
generacin demuestran una mayor estabilidad frente a este tipo de -
lactamasas ms complejas pero la resistencia a ellas se ha desarrollado
rpidamente. Un aspecto notable es la penetracin al SNC observada en los
compuestos de tercera generacin en adelante y la actividad sobre
estafilococos y enterococos resistentes en las de quinta generacin. Las
cefalosporinas con actividad sobre P. aeruginosa se conocen tambin como
cefalosporinas antipseudomnicas e incluyen compuestos de tercera
(ceftazidima o cefoperazona) o cuarta generacin (cefpirome o cefepime).

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Tabla. Generaciones de cefalosporinas.
Generacin e integrantes Caractersticas
Primera generacin
Cefalotina
Cefazolina
Cefradina
Cefadroxilo

Espectro sobre grampositivos
Escasa actividad sobre gramnegativos
Segunda generacin
Cefuroxime
Cefaclor
Cefprozil
Cefamicinas (cefoxitin, cefotetan)

Incorporacin de actividad sobre gramnegativos por
estabilidad frente a -lactamasas comunitarias
Espectro sobre anaerobios en el caso de cefamicinas
Tercera generacin
Cefotaxima
Ceftizoxime
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima
Cefixime
Ceftibuteno
Cefpodoxime

dem al anterior
Penetracin al SNC
Actividad antipseudomnica en algunos integrantes
Cuarta generacin
Cefpirome
Cefepime

Mayor estabilidad frente a diversas -lactamasas
Actividad antipseudomnica
Quinta generacin
Ceftobiprole
Espectro sobre S. aureus resistente a meticilina y sobre
enterococo resistente a vancomicina

Las cefalosporinas ni tienen actividad sobre los microorganismos
anaerobios, excepto en el caso de las cefamicinas (cefoxitina y cefotetan),
molculas que no estn disponibles en muchos pases. El mecanismo de
accin es similar a lo descrito previamente para las penicilinas, excepto que las
PBP involucradas no son necesariamente las mismas. Los mecanismos de
resistencia a las cefalosporinas y a otros antibiticos se revisan en un
documento aparte.

Farmacologa.
La biodisponibilidad de las cefalosporinas orales es limitada y ello
explica concentraciones plasmticas mucho ms limitadas que las logradas con
las cefalosporinas de uso endovenoso. La mayor parte de las cefalosporinas
tiene slo una va de administracin, sea oral o endovenosa y la gran
excepcin es cefuroxime. Sin embargo para lograr su absorcin, la
presentacin oral de sta cefalosporina existe como cefuroxime axetil, molcula
esterificada que luego de su absorcin, es separada del ster por esterasas
intestinales dejando la droga activa. Cefpodoxime, cefalosporina de segunda
generacin, sigue el mismo principio de una molcula esterificada.
Dentro de cada generacin (primera a tercera) hay cefalosporinas orales
y endovenosas, caracterstica que otorga gran plasticidad teraputica.
En general, los alimentos no interfieren en la absorcin de las
cefalosporinas, existiendo algunas excepciones donde sta diminuye (cefaclor
y ceftibuteno) o aumenta (cefuroxime y cefpodoxime).
10
En forma transversal, la principal va de excrecin de estos compuestos es
renal y ello permite altas concentraciones urinarias pero tambin la necesidad
de un ajuste de dosis en pacientes con falla renal. En el caso de ceftriaxona y
cefoperazona existe un importante componente de excrecin biliar, que
determina en el primer caso la precipitacin de la molcula como sales de
calcio y el riesgo de desarrollar barro biliar, especialmente en nios. Por su
excrecin biliar, estos 2 antibiticos no necesitan ajuste de dosis en pacientes
con falla renal. Tampoco son removidos por hemodilisis. En contraste, gran
parte de las cefalosporinas requieren una dosis de refuerzo despus de una
sesin de dilisis. Los pacientes con falla heptica severa afectan la
farmacocintica de cefoperazona pero no la de ceftriaxona.


Tabla. Caractersticas farmacolgicas de diferentes cefalosporinas.
Compuesto Dosis en
adultos*
Va Efecto
alimentos
en
absorcin
[peak] en
g/mL
(dosis)
T
1/2
h
[LCR]
en
g/mL
%
unin
a
protenas
Excrecin
1 G
Cefazolina
Cefadroxilo
Cefradina
Cefalexina

1 g c/8h
500 mg c/12h
500 mg c/6h
500 mg c/6h


ev
oral
oral
oral


Sin efecto
Sin efecto
Sin efecto

80 (1g)
16 (0,5g)
18 (0,5g)
18 (0,5g)

1,8
1,2
0,7
0,7

80
20
10
10

Renal
Renal
Renal
Renal
2 G
Cefuroxime
Cefuroxime**
Cefaclor
Cefprozil


1,5 g c/8h
500 mg c/12h
500 mg c/8h
500 mg c/12h

ev
oral
oral
oral


Aumenta
Disminuye
Sin efecto

100 (1,5g)
8-9 (0,5g)
13 (0,5g)
10 (0,5g)

1,3
1,3
0,8
1,2

1,1-1,7

35
35
25
42

Renal
Renal
Renal
Renal
3 G
Cefixime
Cefpodoxime***
Ceftibuteno
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefoperazona
Ceftazidima


400 mg c/24h
400 mg c/12h
400 mg c/24
2g c/6-8h
1-2g c/12h
2g c/8-12h
2g c/8h

oral
oral
oral
ev
ev
ev
ev

Sin efecto
Aumenta
Disminuye

3,9 (0,4g)
4 (0,4g)
15 (0,4g)
130 (2g)
250 (2g)
250 (2g)
160 (2g)

3,7
2,2
2,5
1,0
8,0
2,0
1,8




5,6-44
1,2-39

0,5-30

67
40
63
35
83-96
87-93
17

Renal 50%
Renal
Renal
Renal
Renal 50% -Biliar 40%
Biliar 70% - Renal 25%
Renal
4 G
Cefepime
Cefpirome

1-2g c/8-12h
1-2g c/12h

ev
ev

130 (2g)
100 (1g)

2,1
2,0

3,3-5,7
1,3-7,5

20
10

Renal
Renal
*:Infecciones graves; **:cefuroxime axetil; ***: cefpodoxime proxetil

Con pocas excepciones las cefalosporinas logran concentraciones
tisulares adecuadas en muchos tejidos, con la excepcin del SNC que depende
de la generacin involucrada. Estos tejidos incluyen el pulmn, la pleura, la
membrana sinovial, el pericardio, el peritoneo, el aparato genital y los riones.
La penetracin en el SNC es propia de las cefalosporinas de tercera y cuarta
generacin y limitada e insuficiente en el caso de las cefalosporinas de primera
o segunda generacin. A pesar de que se han obtenido concentraciones
detectables con cefuroxime, se han asociado a un fracaso clnico en pacientes
tratados por meningitis bacteriana.

Efectos adversos.
Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas tienen un buen perfil de
seguridad global y con pocas excepciones, los efectos adversos son similares
para todo el grupo (tabla). Las cefalosporinas producen dolor al ser
administradas por va intramuscular, molestia que puede ser controlada con
lidocana en la inyeccin.
Las manifestaciones alrgicas ms graves (inmediatas o aceleradas)
mediadas por IgE son muy raras de observar con cefalosporinas y ms
infrecuentes que lo detectado con penicilinas. Dentro de las alergias, el rash
con o sin eosinofilia llega a ocupar un 3% de los tratamientos. Habitualmente
11
ocurre despus de los 7 das de tratamiento. A su vez las reacciones alrgicas
cruzadas a cefalosporinas suceden hasta en un 7% de los pacientes con
antecedentes de alergia a penicilinas.


Tabla. Efectos adversos asociados al uso de cefalosporinas.
Tipo de reaccin Frecuencia %
Reacciones de hipersensibilidad
Rash mculopapular
Urticaria
Prurito
Anafilaxis o angioedema
Enfermedad del suero
Eosinofilia


1-3%



Rara
1-7%
Hematolgicas
Neutropenia reversible
Trombocitosis
Test de Coombs positivo


<1%
2-5%
1-5%
Anormalidades de la coagulacin
Hipoprotrombinemia (asociado a cefoperazona o moxalactam)
Disminucin de la agregacin plaquetaria (moxalactam)



Gastrointestinales
Alteraciones pruebas hepticas
Diarrea por disbacteriosis o por C. difficile
Barro biliar (asociado a ceftriaxona)


1-7%

20%
Nefrotoxicidad
Nefritis intersticial


Rara
Flebitis 1-5%

Cerca del 1% de los pacientes experimentan una neutropenia reversible
con las cefalosporinas y un 5% trombocitosis. A pesar de que una fraccin
pueda tener un test de Coombs positivo, rara vez hay anemia hemoltica.
Las anormalidades de la coagulacin asociadas a hipoprotrombinemia
se observan en pacientes tratados con cefoperazona o combinaciones de esta
cefalosporina con inhibidores de -lactamasas. Ello ocurre por la interferencia
con la sntesis de los factores de coagulacin vitamina K dependientes. La
frecuencia de este fenmeno es variable (4 a 68%) y aumenta especialmente
en pacientes con enfermedad heptica, desnutricin, ciruga gastrointestinal
reciente o falla renal. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias es mucho
menor. Se recomienda la monitorizacin peridica del INR o profilaxis
semanales con vitamina K en pacientes con alto riesgo de hipoprotrombinemia.
El desarrollo de barro biliar es una propiedad exclusiva de ceftriaxona
debida a su alta excrecin biliar y a su precipitacin con sales de calcio. Este
fenmeno es frecuente y generalmente asintomtico en adultos, puede ser
detectado por ecografa y es reversible a los pocos das o semanas de terminar
el tratamiento. Los nios desarrollan enfermedad sintomtica con dolor
abdominal con mayor frecuencia y por eso algunos priorizan el uso de
cefotaxima en lugar de ceftriaxona.
Las cefalosporinas rara vez se asocian a nefrotoxicidad y pueden
aumentar el riesgo ante el uso concomitante con aminoglucsidos (cefotetan y
12
ceftazidima). Cefoperazona se asocia a una reaccin tipo disulfiram cuando los
pacientes beben alcohol.

Compuestos carbapenmicos

Estos compuestos involucran 3 molculas qumicamente relacionadas:
imipenem, meropenem y ertapenem, las que tienen una gran estabilidad frente
a muchos tipos de -lactamasas, incluyendo las de espectro extendido (BLEE)
y las de tipo C. Por esta caracterstica, tienen un amplio espectro de actividad
sobre grampositivos, gramnegativos y anaerobios (tabla).
Imipenem y meropenem tienen actividad sobre P. aeruginosa y A.
baumannii, una caracterstica ausente en ertapenem. Ninguno de ellos tiene
actividad sobre otros BGN no fermentadores tales como Stenotrophomona
maltophilia o Burkhloderia cepacia, sobre Enterococcus faecium, sobre cepas
de enterococo resistentes a penicilina no mediada por -lactamasas o sobre S.
aureus resistente a meticilina (SAMR). La actividad sobre anaerobios excluye a
C. difficile. Otras bacterias que son susceptibles a estos compuestos incluyen
al gnero a Nocardia, Actinomyces y Campylobacter.

Tabla. Propiedades de 3 compuestos carbapenmicos.
Variable Imipenem Meropenem Ertapenem
Espectro Grampositivos
BGN entricos
Anaerobios
P. aeruginosa
A. baumannii

Grampositivos
BGN entricos
Anaerobios
P. aeruginosa
A. baumannii

Grampositivos
BGN entricos
Anaerobios

Sin actividad sobre Stenotrophomona
Burkhloderia
E. faecium
SAMR
Stenotrophomona
Burkhloderia
E. faecium
SAMR
Stenotrophomona
Burkhloderia
E. faecium
SAMR

Administracin

EV EV EV o IM
Dosis 500 mg c/6h 1 g c/8h 1 g al da
% unin protenas

20% 2% 85-95%
[peak] g/mL

60-70 50-60 150
Paso a SNC*

+ (1,1-2,3 g/mL) + (0,3-6,5 g/mL)** +
Excrecin

Renal Renal Renal
Efecto
dehidropeptidasa
renal 1

Hidrlisis Estable Estable
Uso Cilastatina

Necesario No requiere No requiere
Neurotoxicidad

+ Raro +
Costo relativo ++ +++ +
*: con meninges inflamadas; **: con una dosis de 2g c/8h ev

La resistencia a los compuestos carbapenmicos es explicada por 3
mecanismos: a) carbapenemasas (como sucede en S. maltophilia y en algunos
13
casos de P. aeruginosa y A. baumannii); b) PBP sin afinidad por estos
compuestos (Enterococcus faecium) o c) por disminucin en la permeabilidad
mediada por mutacin en porinas especficas de la pared externa
(habitualmente D2), como sucede en cepas de P. aeruginosa o A. baumannii
con resistencia adquirida.
Los compuestos carbapenmicos se eliminan por excrecin renal y en el
caso de imipenem, sta molcula es hidrolizada por una peptidasa renal
denominada dehidropeptidasa 1 y que se ubica en el tbulo proximal. Adems,
de degradar la molcula, esta enzima genera metabolitos nefrotxicos y por
ello es necesario coadministrar cilastatina, un compuesto que inhibe esta
enzima y por lo tanto el riesgo de nefrotoxicidad, permitiendo adems contar
con concentraciones urinarias de imipenem.
Por su eliminacin principalmente renal, en estos 3 casos se deben
ajustar las dosis en pacientes con falla renal y todos estos compuestos son
metabolizados (ya sea a nivel heptico o renal) por hidrlisis, aunque en un
bajo porcentaje (30%). Esta caracterstica determina grandes concentraciones
de la droga en la orina.
Los compuestos carbapenmicos se distribuyen ampliamente en el
organismo, penetrando incluso al SNC, logrando all concentraciones 5 g/mL
en presencia de inflamacin menngea.
Estos compuestos tienen un alto perfil de seguridad, destacando entre
los efectos adversos, reacciones alrgicas cruzadas con penicilinas y la
aparicin de convulsiones, un riesgo infrecuente, pero especialmente asociado
a imipenem (1,5%). Los factores de riesgo son mltiples e incluyen patologa
previa o concurrente del SNC, antecedentes de convulsiones y uso de dosis
altas o no corregidas en pacientes ancianos o con falla renal. El riesgo de sta
complicacin es mucho menos frecuente con meropenem y ertapenem ocupa
una situacin intermedia.
Imipenem y meropenem son utilizados habitualmente como drogas de
ltima lnea por su espectro, estabilidad a -lactamasas complejas. Tienen un
alto costo. Ertapenem compite con otros esquemas para el manejo de
infecciones polimicrobianas intra-abdominales o de piel y tejidos blandos pero
por su alto costo es usada infrecuentemente. Ha encontrado ms aplicaciones
para el tratamiento de infecciones por BGN productores de BLEE.


Inhibidores de beta-lactamasas

Estos compuestos se unen con estas enzimas, antagonizan en forma
irreversible su efecto y adems, tienen un discreto efecto antibacteriano.
Existen 3 molculas disponibles: cido clavulnico, sulbactam y tazobactam.
Tienen efecto slo sobre un grupo especfico de -lactamasas, tpicamente del
grupo A, que se asocian principalmente a enterobacterias, anaerobios y
estafilococos. No inhiben las enzimas del grupo C, asociadas por ejemplo a P.
aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter freundii o Serratia.
Las combinaciones disponibles siguen dictados comerciales (tabla). El
espectro antibacteriano depende en gran medida del -lactmico asociado ya
que existen mnimas diferencias entre los inhibidores respecto a su potencia y
aspectos farmacolgicos. Slo los preparados con cido clavulnico pueden
ser administrados por va oral. Las combinaciones con tazobactam y sulbactam
14
slo existen para uso endovenoso. Ninguna de stas molculas tiene un paso
significativo al LCR. Acido clavulnico acta como un inductor de -lactamasas,
efecto no asociado con los otros 2 inhibidores. Esta caracterstica tiene efectos
negativos ya que facilita la expresin de este mecanismo de resistencia (en
bacterias con enzimas inducibles) en diferentes especies.

Tabla. Inhibidores de -lactamasas y sus propiedades.
Clavulnico Tazobactam Sulbactam
Preparados
disponibles
Amoxicilina-
clavulnico

Piperacilina-
Tazobactam
Sulbactam-
Cefoperazona
Ampicilina-Sulbactam

Va administracin Oral o ev Slo ev Slo ev

Eliminacin Renal 20-60%
Metabolizacin

Principalmente renal Principalmente renal
Penetracin al LCR mnima mnima Mnima

Ajuste en falla renal S
<30 ml/min.
S
<40 ml/min.
S
<30 ml/min.

Inductor -
lactamasas
S No No

Acido clavulnico. La absorcin de cido clavulnico no es afectada por
los alimentos o por cationes. Su vida media es muy similar a la de amoxicilina y
no se acumula, salvo una funcin renal < 10 ml/min. El cido clavulnico se
degrada en metabolitos que se eliminan por el pulmn, heces y orina. La
penetracin es adecuada en bilis, odo medio, pulmn, pleura, peritoneo, pero
la vida media es corta en varios de estos lugares. La penetracin es mnima en
el LCR incluso en pacientes con meningitis.
Amoxicilina-clavulnico es la nica de estas combinaciones disponibles
en forma oral, ya sea como un preparado de 3 dosis diarias (500 mg + 125 mg
de clavulnico) o de 2 dosis diarias (875 mg + 125 mg de clavulnico). En
pacientes con falla renal < 30 mL/min. debe ajustarse la dosis.
Tazobactam. Compuesto slo disponible con piperacilina en
formulaciones para uso ev de 4 gramos de piperacilina y 0,5 g de tazobactam
(4,0/0,5g), de 2,0/0,5g o de 3,0/0,375g. Las dosis utilizadas en infecciones
graves en pacientes adultos son habitualmente de 4,0/0,5g cada 8 horas o de
3,0/0,375g cada 6 horas ev. Las dosis deben ser ajustadas en pacientes con
falla renal < 40 ml/min.
Sulbactam. La combinacin con ampicilina est disponible en frascos de
1 gramo de ampicilina con 0,5 g de sulbactam. Las dosis habituales son 1-2
frascos cada 6-8 horas ev. La dosificacin tambin debe ser ajustada con falla
renal (Tabla). El preparado combinado con cefoperazona tiene 1 gramo de la
cefalosporina y 0,5 g de sulbactam. Se utiliza en dosis de 1-2 frascos cada 8-
12h ev. Esta combinacin ofrece dificultades para su ajuste en pacientes con
falla renal ya que sulbactam requiere ajustes pero cefoperazona no.

Efectos adversos.
Se considera que estas molculas no tienen efectos adversos propios.

15

Glicopptidos

Los glicopptidos son antibiticos que actan sobre la sntesis de la
pared bacteriana, en general de efecto bactericida, con espectro reducido a
microorganismos grampositivos y de nula absorcin. Los compuestos
disponibles corresponden a vancomicina y teicoplanina.

Farmacocintica.
La mala absorcin de los glicopptidos impide su administracin por esta
va, aunque ello permita altas concentraciones intraluminales con bajas dosis,
una propiedad utilizada en el tratamiento de diarrea por Clostridium difficile. La
administracin intramuscular de vancomicina se asocia a necrosis muscular y
por ello no puede ser indicada de esta manera y obliga al uso casi
exclusivamente hospitalario de este glicopptido. En contraste, teicoplanina
puede ser utilizada por esta va lo que permite un uso ambulatorio.
La penetracin de estas molculas es buena en varios tejidos
extramenngeos tales como pleura, sinovial y peritoneo. Sin embargo, es
limitada a nivel del tejido pulmonar, en el hueso y en el LCR (tabla). En el caso
del LCR existe un paso mnimo de droga con meninges inflamadas pero
muchas veces insuficiente para propsitos teraputicos. En ausencia de
meningitis no hay paso de estas molculas al LCR. Aunque el porcentaje de
penetracin al hueso es baja en ambos preparados, las mayores
concentraciones plasmticas obtenidas con teicoplanina permiten mayores
concentraciones locales.
Los glicopptidos se eliminan por va renal y requieren ajuste de dosis
en falla renal. No se eliminan por hemodilisis o peritoneo dilisis. No tienen
interaccin con el sistema microsomal heptico y por ello no interactan con
otras drogas.

Tabla. Propiedades farmacocinticas de glicopptidos.
Parmetro Vancomicina Teicoplanina
Absorcin oral Mala Mala
Peak plasmtico (g/mL) 20-50 20 120
Concentracin valle (g/mL) 5-12 4-8
Vida media 6-8h >70h
Administracin intramuscular No S
Unin a protenas 30% 90%
Eliminacin renal 90% 80%
Penetracin en tejidos Buena Buena
Penetracin en LCR Mala Mala
Penetracin sea 15-20% 15-20%
Penetracin pulmonar 20%
Eliminacin fecal Mala Mala

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro de actividad.
Los glicopptidos actan impidiendo la formacin de enlaces cruzados
entre aminocidos del pptidoglicano. Especficamente impiden la formacin de
enlaces covalentes cruzados entre 2 molculas de D-alanina ubicadas en
cadenas paralelas de aminocidos. Ello ocurre por la unin directa de
vancomicina o teicoplanina en estos aminocidos terminales impidiendo
directamente la formacin de los enlaces.
16
Los glicopptidos actan por inhibicin de la sntesis de pptidoglucano
y tienen por lo tanto un efecto bactericida, excepto sobre cepas tolerantes de S.
aureus (aproximadamente un 25%) y sobre el gnero Enterococcus, donde
slo ejercen un efecto bacteriosttico. Los -lactmicos actan sobre la tercera
fase de la sntesis de pptidoglucano y por lo tanto no hay interferencia ni
resistencia cruzada. Los glicopptidos tambin inhiben la sntesis de ARN
(transcripcin) y alteran la permeabilidad bacteriana.
En el gnero Enterococcus, la resistencia a glicopptidos se debe a
cambios en los componentes del pptidoglucano en la pared celular, lo que
impide el efecto de estos compuestos por una menor afinidad. La resistencia a
estos antimicrobianos reside en el reemplazo de D-alanina por D-lactato en las
cadenas pentapeptdicas del pptidoglicano. Este reemplazo impide la unin de
vancomicina (o teicoplanina) a este lugar, genera resistencia a este compuesto
y es codificado por genes adquiridos. La resistencia se clasifica segn el perfil
de resistencia a vancomicina y teicoplanina, en los denominados fenotipos
VanA, VanB y VanC (tabla ).
El fenotipo VanA se caracteriza por resistencia simultnea a ambos
glicopptidos, es transferible y se asocia principalmente a la especie E.
faecium. Deja pocas opciones teraputicas. Este fenotipo tambin ha sido
encontrado en cepas de S. aureus que expresan un alto nivel de resistencia a
vancomicina, aunque afortunadamente en forma excepcional todava.
El fenotipo VanB expresa resistencia slo a vancomicina pero no a
teicoplanina. Tambin es un rasgo transferible. El fenotipo VanC es mucho ms
infrecuente, se asocia a un menor nivel de resistencia a vancomicina, a
especies no prevalentes de enterococo y no es transferible (tabla).

Tabla. Fenotipos de resistencia a glicopptidos en enterococos.
Genotipo CIM g/mL
vancomicina
CIM g/mL
teicoplanina
Base gentica Especie
vanA 64 a > 1000 > 16 Plasmidio
Cromosomal
transferible
E. faecalis
E. faecium
vanB 4 a 1024 <1 Plasmidio
Cromosomal
transferible
E. faecalis
E. faecium
vanC 2 a 32 <1 Cromosomal
No transferible
E. gallinarum
E. casseliflavus
vanD 64 a 128 4 a 8 Cromosomal
No transferible
E. faecium
vanE 64 a 128 4 a 8 Cromosomal
No transferible
E. faecalis

La resistencia a vancomicina (o teicoplanina) en S. aureus se expresa en
2 niveles: intermedio y alto nivel. En el primer caso, se debe a alteraciones de
permeabilidad que impiden la llegada de los glicopptidos a su sitio de accin.
En el segundo caso, se debe a la adquisicin del genotipo vanA desde
enterococo.
Los glicopptidos son activos contra cocceas y bacilos grampositivos,
incluyendo estafilococos, estreptococos, Listeria, Bacillus, Corynebacterium y
anaerobios grampositivos como Clostridium, incluyendo C. difficile. No actan
sobre gramnegativos u otros grupos.
17
Efectos adversos.
Los efectos adversos ms frecuentes descritos para vancomicina
corresponden al sndrome de hombre rojo, a rash cutneo, flebitis y
nefrotoxicidad.
El sndrome del hombre rojo es un fenmeno que ocurre con la
administracin rpida del frmaco por va ev en menos de 30 minutos y que
obedece a la liberacin de histamina, sin representar un fenmeno alrgico.
Por ello se aconseja su administracin lenta, idealmente en una hora. La flebitis
ocurre en un 10% de los casos cuando se utilizan vas perifricas. Un 5% de
los pacientes desarrollan un rash cutneo reversible y manejable con
esteroides o antihistamnicos.
La nefrotoxicidad es un riesgo que puede ser minimizado con la
exclusin de otras drogas nefrotxicas concomitantes y con la monitorizacin
de niveles plasmticos de vancomicina. La toxicidad renal depende de
concentraciones valle elevadas. En contraste, la ototoxicidad, otro efecto
adverso descrito para vancomicina, depende de concentraciones peak
elevadas > 50 g/mL.
Teicoplanina tiene un mejor perfil de seguridad por su menor riesgo de
nefrotoxicidad, ototoxicidad, sndrome de hombre rojo y flebitis. En la prctica
se utiliza por su elevado costo, cuando se ha presentado algn efecto adverso
con vancomicina y an es necesario utilizar este tipo de compuestos.
Tambin se ha descrito trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia
reversibles en forma infrecuente con ambos glicopptidos.

Indicaciones y dosis.
Las principales indicaciones para el uso de estos compuestos estn
resumidas en la tabla adjunta. La utilizacin de ellos es casi exclusivamente
hospitalaria o en centros de atencin diurna.

Tabla. Principales indicaciones para el uso de glicopptidos.
Infecciones graves por microorganismos grampositivos resistentes a -lactmicos
Infecciones por microorganismos grampositivos en pacientes alrgicos a -lactmicos y con
contraindicacin para el uso de cefalosporinas
Diarrea por C. difficile que no responde a metronidazol
Profilaxis quirrgica en centros con alta prevalencia de SAMR

La dosis habitual de vancomicina es de 15 mg/Kg./12h ev (generalmente
1 g cada 12h), de 125 mg cada 6 h oral en casos de diarrea refractaria por C.
difficile y de 20 mg cada 24h en casos de dosis intratecal. La dosis debe
ajustarse en pacientes con falla renal. En casos de pacientes en dilisis se
utiliza habitualmente 1 gramo semanal y en insuficiencias intermedias se
aproxima la dosis diaria en mg con el producto del clearence de creatinina por
15 y adicionando 150 mg adicionales (dosis diaria=Cl. Creatinina x15 + 150).
Sin embargo, es indispensable la monitorizacin de niveles plasmticos y el
objetivo es un valor valle cercano a 10 g/mL.
La dosis usual de teicoplanina de 6 mg/Kg./12h por 2 dosis y luego 6
mg/Kg./da por va ev o intramuscular. En infecciones graves se aconseja
aumentar las dosis de teicoplanina a 10-12 mg/Kg./da y en endocarditis a 20
mg/Kg./da. En pacientes con falla renal el esquema es el mismo los primeros
4 das para posteriormente seguir con una dosis de 6 mg/Kg. cada 48 h si a
falla renal es entre 40-60 ml/min. o cada 72 h si la falla renal es < 40 ml/min.
18


Indicaciones inapropiadas de vancomicina.
La aplicacin irracional de vancomicina ha favorecido la emergencia de
bacterias resistentes a este compuesto y por ello se ha construido un listado de
usos inapropiados de este compuesto que se sugiere supervisar en cada
centro. Estas son mencionadas en la siguiente tabla.

Tabla. Uso inapropiado de vancomicina.
En profilaxis quirrgica en escenarios sin SAMR prevalentes
En el tratamiento inicial de C. difficile
Uso emprico continuado sin confirmacin microbiolgica de microorganismos resistentes
Tratamiento de un solo hemocultivo positivo a Staphylococcus coagulasa negativo
Erradicacin de colonizacin por SAMR
Profilaxis en pacientes con catter venoso central o catter de hemodilisis
Profilaxis en RN de bajo peso
Uso en infecciones en pacientes con falla renal por comodidad posolgica
Descontaminacin intestinal selectiva
Uso tpico o en irrigacin

Aminoglucsidos

Los aminoglucsidos son un grupo relacionados de antibiticos y
compuestos derivados que tienen en comn varios anillos de 6 tomos de
carbonos con grupos aminos, unidos entre ellos por enlaces glucosdicos.
Tienen un amplio espectro de actividad y a pesar de que se dejaron en
segundo plano por el desarrollo de las cefalosporinas y las quinolonas, han
resurgido por la emergencia de la resistencia hacia los otros compuestos y por
la optimizacin de las estrategias para disminuir sus efectos txicos mediante
el uso de dosis adecuada, la monitorizacin de niveles plasmticos y el control
de otros factores de riesgo de nefrotoxicidad.
Existen varios aminoglucsidos tales como amikacina, gentamicina,
tobramicina, estreptomicina, kanamicina y neomicina. Slo algunos de ellos
sern analizados en esta seccin.

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro antimicrobiano.
Los aminoglucsidos tienen al menos dos mecanismos de accin que
explican su efecto bactericida. El primero de ellos es actuar como un
detergente de la pared celular mediante la unin del aminoglucsido catinico
con las cabezas polares de los lipopolisacridos que permite desplazar
cationes de magnesio y calcio. Esto resulta en una alteracin de la estructura
de la membrana, la formacin de hoyos y la prdida de la integridad de esta
estructura.
Los aminoglucsidos requieren ser internalizados mediante un sistema
energa-dependiente que permite su captacin y que requiere la respiracin
celular o la hidrlisis de ATP (metabolismo aerbico oxidativo). Es en esta
captacin donde se observa el efecto bactericida de estas molculas y es
proporcional a la concentracin inicial externa.
Esta captacin disminuye notoriamente en ambientes anaerobios (por
ello no son activos contra este grupo de bacterias), en ambientes con pH cido
(no permite la presencia de aminoglucsidos catinicos) o en ambientes con
alta osmolaridad.
19
El segundo mecanismo de accin est relacionado con la inhibicin de la
sntesis proteica mediante la interaccin con los ribosomas. Se unen a la
subunidad 30S, especficamente al sitio de decodificacin de la subunidad 16S
del RNA ribosomal. Esta unin crea errores en la traduccin del mensaje
gentico que conlleva a terminaciones de la cadena polipeptdica.
Los aminoglucsidos tienen muy baja afinidad por los ribosomas
eucariontes. Estos compuestos presentan adems un efecto aditivo o sinrgico
con los -lactmicos. Como el efecto bactericida de estas molculas es
concentracin-dependiente y su toxicidad tiempo-dependiente, se han
desarrollado estrategias para optimizar su accin anti-bacteriana y disminuir
simultneamente su efecto txico, mediante cambios en los sistemas de
modificacin (ver ms adelante).
Existen 3 mecanismos conocidos de resistencia, siendo el principal, la
modificacin enzimtica de ellos. Los otros mecanismos incluyen una
disminucin en la captacin y alteracin del sitio de unin en los ribosomas.
La modificacin enzimtica permite la inactivacin de estas molculas
mediante acetilacin, adenilacin o fosforilacin. Numerosas de estas enzimas
han sido descritas y lo importante a destacar es que en general tiene un
espectro reducido de ataque, es decir no tienen un amplio espectro sobre todo
los aminoglucsidos conocidos y no hay una resistencia cruzada obligada. Por
otra parte, las enzimas con actividad sobre amikacina son menos prevalentes
que aquellas con especificidad sobre gentamicina. En aislados con resistencia
a mltiples aminoglucsidos habitualmente hay una suma allica de diferentes
genes. La excepcin es una enzima bifuncional adenilante y fosforilante que
inactiva todos los aminoglucsidos excepto estreptomicina y que ha sido
descrita en enterococo y otras especies. Estas enzimas en muchos casos
estn incorporadas en integrones y en plasmidios. No estn sujetas adems a
regulacin, se sintetizan en forma constitutiva.
Respecto a los otros 2 mecanismos, cabe destacar que la alteracin del
sitio de unin ribosomal es un mecanismo importante de resistencia en
mycobacterias. La disminucin en la captacin tambin ha sido descrita en
diferentes especies bacterianas comunes y se explica por cambios que
permiten alterar el potencial de transmembrana, afectando la captacin de
estos antibiticos. Enterococo es naturalmente resistente a bajas dosis de
aminoglucsidos debido a su metabolismo anaerobio. Sin embargo no es
resistente a altas dosis de estos compuestos, excepto que estn presentes
mecanismos adicionales de resistencia. El laboratorio debe reportar si existe o
no resistencia de alto nivel a estreptomicina o gentamicina.
El espectro antibacteriano de este grupo es amplio e incluye bacilos
gramnegativos entricos y no fermentadores, cocceas grampositivas y
mycobacterias (tabla). No tienen actividad para algunos bacilos gramnegativos
no fermentadores, bacterias anaerobias, Rickettsiae, mycoplasmas y hongos.
Las cepas de S. aureus resistentes a meticilina son generalmente resistentes a
aminoglucsidos. Adems, a pesar de que tienen actividad sobre bacilos
gramnegativos respiratorios no son utilizados para el tratamiento de estos
agentes.

Tabla. Espectro antibacteriano de los aminoglucsidos.
Con actividad Sin actividad o con actividad no predecible
Bacilos gramnegativos entricos
Bacilos gramnegativos respiratorios
20
(Haemophilus influenzae, Legionella)
Bacilos gramnegativos no fermentadores
como Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomas maltophilia
Burkhloderia cepacia
Cocceas grampositivas Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus resistente a meticilina
Mycobacterias tpicas y atpicas Anaerobios
Rickettsiae
Hongos
Mycoplasma
Cocceas gramnegativos (N. gonorrhoeae)
Slo espectinomicina

Bacilos Gram positivos (Listeria)
Protozoos intestinales (E. hystolytica,
Cryptosporidium) Slo paramomicina por va
oral


Sinergia antimicrobiana.
Un hecho notable de los aminoglucsidos es el aumento de su efecto
bactericida cuando son combinados con agentes activos contra la membrana
celular tales como los -lactmicos. La razn reside en la mejor penetracin de
estas molculas cuando hay una alteracin de la membrana obtenida con el
uso de los -lactmicos. Esta sinergia ha sido utilizada con varios propsitos en
la arena clnica: asegurar un efecto bactericida, permitir la erradicacin
bacteriana y/o acortar la duracin del tratamiento. En la siguiente tabla se
presentan algunos ejemplos de esta sinergia.

Tabla. Sinergia entre aminoglucsidos y -lactmicos para algunas
especies.
Especie Aminoglucsidos -lactmicos
Enterococo Estreptomicina, kanamicina,
Gentamicina, tobramicina,
amikacina
Penicilina, ampicilina,
carbenicilina, cloxacilina,
vancomicina
Streptococcus grupo viridans Estreptomicina, gentamicina Penicilina
Streptococcus pyogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina
Staphylococcus aureus MS Gentamicina, kanamicina,
tobramicina
Cloxacilina, cefalotina,
vancomicina
Staphylococcus aureus MR o
Staphylococcus epidermidis
Gentamicina, tobramicina Teicoplanina (+ rifampicina)
Vancomicina (+ rifampicina)
Enterobacterias Gentamicina, tobramicina,
amikacina
Piperacilina, cefalotina,
cefotaxima
Pseudomonas aeruginosa Gentamicina, tobramicina,
amikacina
Penicilina antipseudomnica,
ceftazidima, imipenem
Listeria monocytogenes Estreptomicina, gentamicina Penicilina, ampicilina,
imipenem
Corynebacterium grupo JK Gentamicina, tobramicina Vancomicina, teicoplanina


Farmacocintica.
Estos antibiticos son muy poco liposolubles y atraviesan muy mal las
membranas corporales. Por ello no se absorben por va gastrointestinal y slo
pueden ser administrados por va intramuscular, endovenosa o intratecal. Los
nicos aminoglucsidos indicados por va oral son la paramomicina para
infecciones parasitarias intestinales y la neomicina para el manejo de la
encefalopata heptica. La biodisponibilidad de una dosis im. es completa. Por
su alto valor pK, estas molculas estn positivamente cargadas a un pH
21
fisiolgico (aminoglucsidos catinicos) y su efecto antimicrobiano depende de
esta propiedad ya que permite la unin de la molcula con el lipopolisacrido
de la membrana bacteriana o con estructuras subcelulares. Su efecto
disminuye en medios con pH cido.
Los aminoglucsidos tienen un bajo porcentaje de unin a protenas y
por ello una amplia distribucin en el espacio vascular y el lquido intersticial de
muchos tejidos. El volumen de distribucin aumenta en pacientes con aumento
del volumen extracelular como muchos pacientes crticos, determinando
menores valores de Cmax. El paso por diferentes barreras biolgicas es bajo,
excepto hacia el tbulo renal y el odo interno, explicando la toxicidad selectiva
por estos tejidos. La concentracin en la orina es 25 a 100 veces superior a la
concentracin plasmtica y debido a la posterior liberacin de droga desde el
tbulo renal, las concentraciones persisten en un rango teraputico por 2 a 4
das luego de una dosis. Como es de esperar, las concentraciones son bajas
en la bilis y el LCR. En el lquido sinovial se asemejan a las concentraciones
plasmticas.
La farmacologa de todos los aminoglucsidos usados por va ev es
similar. No son metabolizados en el organismo y el 99% es excretado por va
renal. Son filtrados en el glomrulo y un porcentaje es internalizado en las
clulas del tbulo proximal, para luego ser reciclado hacia el lumen
nuevamente.
Las concentraciones mximas son obtenidas unos 30 minutos despus
de terminada la infusin ev. La vida media es de 1,5 a 3,5 horas para pacientes
> 6 meses con funcin renal normal. La vida media es ms prolongada en
neonatos, infantes menores de 6 meses y pacientes con falla renal.

Toxicidad.
Las 3 formas de toxicidad para los compuestos de uso parenteral
incluyen dao vestibular o coclear (ototoxicidad), dao sobre el tbulo proximal
(nefrotoxicidad) y el riesgo de bloqueo neuromuscular.
La nefrotoxicidad ocurre por la necrosis de las clulas del tbulo
proximal en el rin. Este fenmeno es secundario a la interaccin de
megalina, una protena aninica con estos compuestos y su migracin posterior
al aparato de Golgi y a los lisozomas. En este ltimo lugar generan los cuerpos
mieloides. El resultado final es una disfuncin celular y posteriormente, la
necrosis de estas clulas. El dao es reversible en la medida que ocurre la
regeneracin celular y se expresa habitualmente como insuficiencia renal no
oligrica de baja cuanta que rara vez requiere el concurso de terapia dialtica.
Los factores de riesgo se sealan en la siguiente tabla. En la prctica clnica es
muy importante identificar los factores de riesgo y tomar las precauciones
necesarias.

Tabla. Factores de riesgo y factores clnicos protectores de
nefrotoxicidad por aminoglucsidos.
Factores de riesgo Factores protectores
Factores del paciente
Edad mayor
Enfermedad renal preexistente
Hipovolemia, hipotensin
Disfuncin heptica

Factores del paciente
Pacientes jvenes
Funcin renal normal
Normotensin
Funcin heptica normal
22
Compuesto usado
Dosis altas
Duracin 3 das
Tobramicina > amikacina o gentamicina
Varias dosis por da

Compuesto usado
Dosis bajas
Tratamiento < 3 das
Monodosis diaria?
Drogas concomitantes
Vancomicina
Anfotericina B
Ciclosporina
Furosemida
Cefalosporinas
Clindamicina
Piperacilina
Foscarnet
Medios de contraste iodados

Drogas concomitantes
Penicilinas


La toxicidad coclear (hipoacusia subclnica, clnica o sordera franca)
alcanza un 3 a 14%, siendo ms frecuente la forma subclnica detectada slo
por audiograma. El dao es unilateral en la mitad de los casos y bilateral en la
otra mitad y ocurre sobre las clulas ciliadas del rgano de Corti. El dao se
considera irreversible. Existe una predisposicin gentica que aumenta este
riesgo, pero los factores de riesgo ms importantes son la dosis acumulada y la
duracin de la terapia.
La toxicidad vestibular es difcil de determinar porque este dao es
compensado por la visin y la estimulacin propioceptiva. De tal manera que
debe ocurrir un dao considerable antes de su expresin. Se manifiesta como
un sndrome vertiginoso con nauseas, vmitos, vrtigo y nistagmus. Cuando se
ha explorado con electronistagmografa su incidencia llega al 6%. Los sntomas
tienden a disminuir con el tiempo por el ajuste de otros sistemas del equilibrio.
El bloqueo neuromuscular es un cuadro raro pero que puede ser letal.
Ocurre por el bloqueo presinptico de la liberacin de acetilcolina y de los
receptores postsinpticos en la placa neuromotora. Puede manifestarse con
dificultad respiratoria, parlisis flccida y midriasis. La administracin ev rpida
de los aminoglucsidos favorece este riesgo y por ello la infusin debe ser lenta
(20 a 30 minutos). El riesgo aumenta en pacientes con hipomagnesemia e
hipocalcemia. Se antagoniza con gluconato de calcio.

Interacciones.
Los aminoglucsidos interactan in vitro con los -lactmicos,
inactivndonse mutuamente y por ello no deben ser administrados en forma
conjunta en la misma solucin. Esta interaccin ocurre tambin in vivo,
especialmente en pacientes con falla renal y con penicilinas de vida media
larga, determinado una discreta disminucin de las concentraciones de
aminoglucsidos respecto a las estimadas.

Dosis, monodosis, dosis mltiples y ajuste de dosis.
La eficacia clnica de este grupo depende de la obtencin de
concentraciones altas (modelo concentracin dependiente). En contraste, se ha
postulado que la toxicidad depende de la mantencin de las concentraciones
de aminoglucsidos durante varios das pero no de una Cmax elevada y se ha
23
demostrado que las dosis mltiples son un factor de riesgo para ella. Esta
dualidad ha motivado la aplicacin de esquemas en monodosis diaria, de una
magnitud suficiente para asegurar una Cmax adecuada y por lo tanto la eficacia
clnica, pero permitiendo al mismo tiempo que las concentraciones durante el
resto del da no sean tan altas y que permitan la toxicidad.
Lamentablemente el postulado de que la monodosis diaria disminuye la
toxicidad, no ha podido ser demostrado en numerosos trabajos y meta-anlisis.
Sin embargo, tiene la ventaja de que disminuye los costos, facilita el alta y
permite terapias domiciliarias. De esta manera los dos sistemas pueden ser
aplicados en la prctica clnica. Cuando se escoge el sistema de dosis
mltiples, siempre se debe aplicar una dosis de carga, independiente de la
funcin renal.
En las siguientes tablas se sealan las dosis de carga, las de
mantencin y los ajustes segn funcin renal para un esquema de mltiples
dosis.

Tabla. Dosis de carga, mantencin y concentraciones deseadas para
diferentes aminoglucsidos en esquema de dosis mltiple.
Compuesto Dosis de carga
mg/Kg.
Dosis mantencin
mg/Kg.
[peak] en
g/mL
[valle] en
g/mL
Gentamicina 2 1,7 c/8h 4-10 1-2
Amikacina 7,5 7,5 c/12h 15-30 5-10
Estreptomicina 7,5 7,5 c/12h 15-30 5-10

Se debe mencionar que en pacientes muy obesos se debe considerar
slo una parte del peso ya que estos compuestos no se distribuyen en el tejido
adiposo. La frmula es slo considerar el 40% del peso sobre el peso ideal, es
decir Kg.=0,4x (peso actual-peso ideal).
A su vez la Cmax (o [peak]) puede ser estimada con la siguiente frmula:
[peak en g/mL]= (dosis en mg/Kg. x Kg. de peso) / (0,3 litros por Kg. x Kg. de
peso).
Los ajustes en falla renal se aplican cuando la funcin renal cae de 90
ml/min.

Tabla. Ajustes de aminoglucsidos en dosis mltiple en pacientes con
falla renal mediante aumento del intervalo.
Clearence de creatinina en ml/min.
80-90 50-80 10-50 <10 Dosis post
HD*
mg/Kg.
Dosis post
CAVH**
(mg/Kg./da)
Gentamicina c/12h c/12-24h c/24-48h c/48-72 1-2 2,5
Amikacina c/12h c/12-24h c/24-48h c/48-72h 5-7 4,0
*: hemodilisis; **: hemofiltracin arteriovenosa continua

Tabla. Monodosis diaria de aminoglucsidos y ajustes segn falla renal.
Funcin renal
mL/min.
Intervalo en horas Dosis gentamicina
mg/Kg.
Dosis amikacina
mg/Kg.
80 24h 5 (7)* 15
70 24h 4 (5,5)* 12
60 24h 4 (5,5)*
50 24h 3,5 (5,0)* 7,5
40 24h 2,5 (3,5)*
30 24h 2,5 (3,5)* 4,0
24
20 48h 4,0 (5,5)* 7,5
10 48h 3,0 (4,0)* 4,0
Dilisis 48h 2,0 (4,0)* 3,0
*: 7 mg/Kg. en pacientes con aumento del volumen de distribucin.
NOTA: El esquema de gentamicina es aplicable a tobramicina y el esquema de amikacina es
aplicable a kanamicina y estreptomicina.

Estreptomicina ser revisado con mayor detalle en la seccin sobre drogas
antituberculosas.

Quinolonas

Antecedentes, generaciones y espectro.
Las quinolonas se clasifican en tres generaciones y son compuestos de
espectro progresivo a medida que aumentan de generacin (tabla).
Inicialmente, slo destinadas a un uso como quimioteraputico urinario, las
generaciones recientes han mejorado su espectro antibacteriano y aspectos
farmacocinticos, especialmente gracias a la fluorizacin de la molcula
(fluoroquinolonas), lo que ha permitido su uso en una diversidad de infecciones
locales o sistmicas y en cuadros graves.

Tabla. Generaciones de quinolonas y compuestos especficos.
Generacin Compuestos Espectro
Primera
Acido nalidxico BGN*
Segunda
Ciprofloxacino BGN + Actividad sobre micobacterias

Norfloxacino BGN

Fleroxacino BGN
Tercera
Levofloxacino BGN + CGP* + agentes atpicos neumona

Gatifloxacino BGN + CGP + agentes atpicos neumona +
anaerobios

Moxifloxacino BGN + CGP + agentes atpicos neumona +
anaerobios
*:BGN: bacilos gramnegativos; CGP: cocceas grampositivas

El primer integrante de este grupo fue el cido nalidxico, sintetizado en
la dcada del 60, molcula de espectro reducido a bacilos gramnegativos pero
de rpida eliminacin renal que impeda obtener concentraciones tisulares o
plasmticas. Por ello, qued relegado slo para el tratamiento de infecciones
urinarias bajas.
Posteriormente se desarrollaron nuevas molculas derivadas por
sustitucin en diferentes posiciones de la molcula original, permitiendo la
sntesis de 2 nuevas generaciones para este grupo, las quinolonas de segunda
y tercera generacin. Estos cambios permitieron mejorar el perfil
farmacocintico, facilitando as su uso en infecciones sistmicas gracias a la
obtencin de concentraciones tisulares y plasmticas tiles. En el caso de los
compuestos de segunda generacin, este cambio permiti la aplicacin clnica
en una serie de infecciones comunes o graves por bacilos Gram negativos
(BGN) tales como pielonefritis aguda, fiebre tifoidea y otras bacteriemias. En el
caso de las quinolonas de tercera generacin, el espectro se ampli hacia
cocceas Gram positivas (CGP) y los denominados agentes atpicos de
neumona (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella
25
pneumophila). Adems, algunos integrantes del grupo de tercera generacin
tienen actividad sobre bacterias anaerobias y tanto algunos integrantes de
segunda como tercera generacin expresen actividad sobre algunas
micobacterias, siendo moxifloxacino, el ms activo de ellos.

Mecanismo de accin y resistencia
Las quinolonas son nicas en su mecanismo de accin y logran su
efecto gracias a la interaccin con la DNA girasa (topoisomerasa II) y por la
topoisomerasa IV en grampositivos, impidiendo su funcin. Las topoisomerasas
son enzimas vitales para la replicacin del DNA o la transcripcin de
informacin gentica y tienen diferentes subunidades. Las quinolonas no
actan sobre los otros 2 tipos de topoisomerasas (I y III).

Tabla. Estructuras dianas de las quinolonas
Topoisomerasa Designacin Genes codificantes Subunidades
II DNA girasa gyrA, gyrB A
2
BB
2
IV - parC, parE (ParC)
2
(ParE)
2

La DNA girasa tiene una estructura tetramrica y facilita el adecuado
desenrrollamiento de la hebra de DNA cuando la doble hlice es separada. La
DNA girasa es una enzima que tiene 2 subunidades (A y B), estando la primera
de ellas a cargo del paso de un segmento de DNA entre las 2 hebras
separadas, mantener esta apertura y luego sellarla, y la segunda subunidad, a
cargo de completar el enrollamiento mediante la hidrlisis de ATP.
La topoisomerasa IV tambin tiene una estructura tetramrica con 2
subunidades ParC y ParE. Estas enzimas desencadenan la hebra de DNA y
permiten por lo tanto la separacin de las bacterias luego de su replicacin.
La interferencia con la funcin de las topoisomerasas es letal para la
bacteria y por ello son compuestos bactericidas. El efecto bactericida es
concentracin dependiente (entre 1 a 20 veces la CIM, generalmente 2 a 4
veces la CIM). Se observa adems un efecto postantibitico importante cuando
se excede la CIM. La sinergia o antagonismo son raros de observar con las
fluoroquinolonas.
El espectro de actividad es amplio y depende de la generacin a la cual
pertenece una quinolona determinada. En la tabla al comienzo de esta seccin
se mencionaron algunos compuestos, su espectro y generacin respectiva.
La resistencia a las quinolonas puede resultar de mutaciones
cromosomales en los genes que codifican las subunidades de la DNA girasa
(gyrA y gyrB, por subunidades A y B, respectivamente), por alteraciones en la
permeabilidad (de escasa importancia clnica) y en el caso de los grampositivos
(primariamente Staphylococci) por bombas de eflujo y mutaciones en la
topoisomerasa IV. La resistencia en general no es codificada a nivel plasmidial
y ello explica el lento (aunque inexorable avance de la resistencia a esta familia
de compuestos).
La resistencia mediada por bombas de eflujo habitualmente involucra la
desregulacin de protenas represoras ya presentes que facilitan la salida de
numerosos compuestos en forma simultnea.
La resistencia ha aparecido tanto en especies con CIM iniciales altas
(Staphylococci, P. aeruginosa, enterococo y neumococo) como en especies
con CIM iniciales bajas (E. coli, Salmonella, Neisseria gonorrhoae). La
frecuencia de mutaciones espontneas conducentes a resistencia es elevada
26
en los primeros 4 casos (10
-6
10
-7
) y ello facilita la emergencia de resistencia
en estos grupos cuando se les compara con otros grupos bacterianos que
tienen una frecuencia de mutaciones espontneas conducentes a resistencia
mucho menor (10
-9
10
-11
).
Los diferentes mecanismos de resistencia pueden ser aditivos y explicar
incrementos notables en la CIM.


Farmacocintica.
Todas las fluoroquinolonas son bien absorbidas, alcanzando un peak
plasmtico en 1-2 horas y tienen altos volmenes de distribucin. En contraste,
la biodisponibilidad del cido nalidxico es mnima y el compuesto alcanza muy
bajas concentraciones plasmticas (tabla). La unin a protenas en las
fluoroquinolonas es habitualmente < 50% y despus de una dosis oral, la
mayor parte de ellas logra concentraciones tisulares apropiadas para obtener
una eficacia clnica en diferentes sitios. (tabla) Por ejemplo las concentraciones
en el epitelio alveolar son 2 a 3 veces superiores a las concentraciones
plasmticas y las del parnquima pulmonar 4 a 10 veces superiores a las del
plasma. Sin embargo, estas concentraciones no necesariamente logran rangos
bactericidas ya que se requieren varias concentraciones sobre la CIM a nivel
pulmonar especialmente en el caso de P. aeruginosa y otros agentes con CIM
elevadas.
Las fluoroquinolonas tienen una curva plasmtica dosis dependiente de
forma lineal luego de la administracin oral o ev. Los alimentos no tienen una
interferencia significativa con su absorcin, sin embargo, la alimentacin enteral
si la tiene y debe separarse su administracin.
La principal va de eliminacin de las fluoroquinolonas es renal,
especialmente en el caso de levofloxacino y por ello requieren ajuste de dosis
en falla renal o en pacientes muy ancianos por la declinacin fisiolgica de la
funcin renal con la edad. Ciprofloxacino y norfloxacino slo requieren ajuste
de dosis si la funcin renal es inferior a 20-30 mL/min. ya que tienen une menor
excrecin renal. Esto se logra fcilmente por disminucin de la dosis o aumento
del intervalo. Las fluoroquinolonas son pobremente depuradas por peritoneo
dilisis o hemodilisis y por lo tanto no requieren refuerzo de dosis.
La biotransformacin (metabolismo heptico) de las fuoroquinolonas es
variable segn el compuesto y mnima para el caso de levofloxacino, que tiene
casi exclusivamente una eliminacin renal (tabla). Los metabolitos son
eliminados por la orina.

Tabla. Caractersticas farmacocinticas de algunas quinolonas.
Fluoroquinolona dosis Cmax
g/mL
Biodisponi-
bilidad
% unin a
protenas
Vida
media h
Eliminacin
renal (%)
Ac. Nalidxico 0,3 - 90% 1,5 5%
Norfloxacino 400 1,5 a 2,0 80% 15% 4 a 5 25-40%
Ciprofloxacino 500 1,5 a 3,0 60-80% 20-40% 3 a 5 30-50%
Levofloxacino 500 5,0 >90% 25% 4 a 6 85-90%
Moxifloxacino 4,0 86% 30-45% 13 10-20%

La eliminacin transintestinal de norfloxacino (30%) y ciprofloxacino o
moxifloxacino (15-20%) explica un bajo porcentaje de la eliminacin de la droga
pero permite altas concentraciones locales y es clnicamente importante pare el
27
manejo de pacientes con diarrea infecciosa. La eliminacin transintestinal
permite compensar la menor eliminacin renal en pacientes con falla renal,
aumentado proporcionalmente su participacin cunado la depuracin renal
decae. La biotransformacin del cido nalidxico es casi completa (90%).
Los pacientes con falla heptica grave tienen escasas alteraciones en
los parmetros farmacocinticos de las fluoroquinolonas como el rea bajo la
curva y la vida media con un discreto aumento de la Cmax. En pacientes con
falla renal, las dosis de levofloxacino deben ser espaciadas por su alto
porcentaje de eliminacin renal. Los ajustes para otras fluoroquinolonas son
menores.
En la siguiente tabla se muestran las concentraciones obtenidas por
ciprofloxacino en diferentes tejidos o fluidos. La penetracin al LCR es baja en
ausencia de inflamacin menngea y en la mayor parte de los compartimentos
analizados, la concentracin es similar a la del plasma. La concentracin en el
tejido pancretico es alta (tabla).

Tabla. Concentraciones tisulares de ciprofloxacino respecto al suero en
diferentes tejidos, clulas o fluidos.
Tejido o fluido Concentracin relativa respecto al suero
LCR sin inflamacin menngea 5 a 10%
LCR con inflamacin menngea 40 a 90%
Bilis 1
Jugo pancretico Hasta 6 veces
Lquido peritoneal 1
Lquido pleural 1
Empiema 1
Tejido pulmonar 2 a 10 veces
Secrecin bronquial 1
Pared intestinal 1
Neutrfilos 4 a 7 veces
Rin o hgado 5 a 10 veces
Prstata 1 a 6 veces
Trompa de Falopio, tero y ovarios 1 a 3 veces
Hueso 50% a varias veces

De la misma manera la concentracin intracelular de las
fluoroquinolonas es muy superior a la concentracin en el plasma. Por ejemplo
en neutrfilos alcanza una concentracin relativa 4 a 7 veces superior,
similares a los resultados observados con norfloxacino ((7-14) y a
moxifloxacino (5 veces, tabla). Las concentraciones tambin son elevadas en
rin e hgado, tanto para ciprofloxacino y norfloxacino. Ciprofloxacino se utiliza
en infecciones prostticas debido a sus concentraciones elevadas locales que
pueden alcanzar 6 veces el valor plasmtico. Norfloxacino tiene una
penetracin similar en este tejido (1 a 5 veces), pero otras quinolonas como
enoxacino son inferiores (1 a 2 veces). Las concentraciones en tejidos
ginecolgicos tambin pueden superar las concentraciones plasmticas de
referencia. Las concentraciones en hueso tienen mayor amplitud y pueden ser
inferiores a las concentraciones plasmticas.
Las concentraciones locales comentadas deben ser analizadas junto a
los datos de CIM y al potencial efecto bacteriosttico o bactericida que se
puede lograr para diferentes especies. Por ejemplo, los grupos bacterianos con
CIM elevados como P. aeruginosa y estafilococos, podran no estar sometidos
28
a concentraciones bactericidas a sitios con cuerpos extraos (por ejemplo
hueso) o en pacientes que reciben bajas dosis de la droga.

Interacciones con otros medicamentos. La absorcin de diferentes
quinolonas puede estar disminuida cuando se acompaa con la administracin
simultnea de preparados farmacuticos con cationes bivalentes tales como
sales de fierro, calcio, magnesio, aluminio y potencialmente zinc. En estos
casos se aconseja separar estos medicamentos por 4 horas. Las quinolonas
interfieren tambin con el sistema citocromal p450 y disminuyen el metabolismo
de otros medicamentos que son degradados por esta va tales como ciertos
antiarrtmicos, anticoagulantes, teofilina, hipoglicemiantes orales, drogas
inmunosupresoras (corticoides y ciclosporina) o antihipertensivas. El efecto
potencial es un aumento de la vida media de estas drogas y su consiguiente
potencial txico. En estos casos se deben tomar los resguardos necesarios.

Perfil de seguridad. Las quinolonas son compuestos en general bien
tolerados, con un buen perfil de seguridad pero tienen algunos efectos
adversos asociados:
a) Molestias gastrointestinales. Son las de mayor ocurrencia e incluyen
nauseas (5%), vmitos (2%), diarrea (2%) o dolor abdominal.
b) Alteraciones del SNC. Estas son habitualmente de carcter menor como
cefalea, insomnio y tinnitus. Las manifestaciones graves son
infrecuentes (<1%) y se expresan especialmente como convulsiones
generalizadas, reacciones psicticas, alucinaciones y depresiones.
Algunas quinolonas se asocian a una mayor tasa de convulsiones
respecto a otras quinolonas (lomefloxacino). Ciprofloxacino ha sido slo
ocasionalmente asociada a convulsiones y su uso debe ser analizado
juiciosamente en pacientes con este antecedente. Para disminuir este
riesgo se deben evitar dosis elevada en pacientes ancianos o con falla
renal o preferir quinolonas con bajo porcentaje de eliminacin renal.
c) Reacciones cutneas y fototoxicidad. La fototoxicidad ha sido asociada a
compuestos especficos como lomefloxacino y sparfloxacino y en menor
grado a ciprofloxacino. Es un fenmeno dosis dependiente y ocurre por
la absorcin de luz en el compuesto o sus metabolitos en la piel,
daando los lpidos de la membrana. Esta manifestacin ocurre como un
eritema progresivo en las reas expuestas al sol y posteriormente
aparecen bulas en la cara dorsal de las manos y de los pies. Las
reacciones de hipersensibilidad incluyen urticaria, eritema, prurito y rara
vez vasculitis.
d) Alteraciones esquelticas. Estos compuestos producen alteraciones en
el cartlago de crecimiento y han limitado su uso en mujeres en
embarazadas o en nios o adolescentes en crecimiento, donde sin
embargo pueden ser utilizados si no hay otras alternativas. Su uso
accidental en mujeres embarazadas no se ha asociado a anomalas
esquelticas y tampoco en nios que recibieron quinolonas en altas
dosis por fibrosis qustica. En adultos se ha observado tendinitis y/o
ruptura espontnea de tendones, especialmente del tendn de Aquiles,
un riesgo que se concentra especialmente en ancianos que reciben
corticoides. Esta ruptura tiende a la resolucin espontnea pero puede
29
tener una morbilidad prolongada. Tambin se han descrito casos
ocasionales de artritis.
e) Prolongacin del intervalo QT. Efecto secundario asociado
especialmente a sparfloxacino con el riesgo subsiguiente de desarrollar
arritmias, incluso graves.
f) Otros efectos. Ocasionalmente se ha descrito leucopenia o
trombocitopenia con el uso de ciprofloxacino (<1%) y casos de nefritis
intersticial con cristaluria (en pacientes con orina alcalina) y falla renal.


Usos de las quinolonas
Las diferentes generaciones de quinolonas tienen un amplio rango de
indicaciones, que se ha visto limitado por la emergencia de resistencia a estos
compuestos (tabla).

Tabla. Potenciales indicaciones de quinolonas de diferentes
generaciones.
Generacin Indicaciones potenciales
Primera Tratamiento o profilaxis de infeccin urinaria

Segunda Tratamiento o profilaxis de infeccin urinaria baja o alta
Tratamiento o profilaxis de peritonitis bacteriana espontnea
Fiebre tifoidea
Infecciones intestinales por Shigella, Campylobacter, Vibrios, etc.
Infecciones polimicrobianas que involucran BGN como infecciones
intra-abdominales, infecciones ginecolgicas o de piel y tejidos
blandos (pie diabtico).
Algunas enfermedades de transmisin sexual

Tercera Adicionalmente:
Neumona adquirida de la comunidad
Infecciones respiratorias altas de origen bacteriano
Infecciones polimicrobianas que involucran BGN y anaerobios
(moxifloxacino y gatifloxacino)

Sulfamidas y trimetroprim.

Qumica y mecanismo de accin.
Las sulfamidas inhiben el metabolismo del cido flico de las bacterias y
puesto que ellas no pueden incorporar este sustrato del exterior, imposibilitan
su crecimiento a travs de la interferencia con precursores de cidos nucleicos
(purinas). Actan como agentes bacteriostticos. Todas las sulfas son
derivados sintticos de la sulfanilamida (figura).
Diferentes sustituciones en el carbn 1 (parte superior) permiten
aumentar el efecto inhibitorio y de all se han derivado molculas como
sulfadiazina, sulfixozasole y sulfametoxazol. Estas mismas sustituciones
permiten cambiar la solubilidad, absorcin intestinal y tolerancia gstrica. En
contraste, las sustituciones en el grupo 4-amino (parte inferior) disminuyen la
absorcin gstrica (por ejemplo ftalilsulfatiazol).


30


Las sulfas inhibe en forma competitiva, la enzima dihidropteroato
sintetasa, impidiendo la incorporacin del cido p-aminobenzoico (PABA) en el
cido dihidropteroico (figura). Este efecto es bacteriosttico. Sin embargo, el
uso de sulfamidas en combinacin con compuestos que inhiben la etapa
siguiente de la sntesis de cido flico, tal como trimetroprim y pirimetamina,
tiene un resultado sinrgico y un efecto bactericida.
Las sulfamidas pueden ser clasificadas en compuestos de accin corta o
intermedia, de accin prolongada, limitadas al tracto gastrointestinal o de
aplicacin tpica (tabla). Los de accin corta o intermedia son los de mayor uso
clnico, sin embargo, no todos los compuestos sealados en la tabla estn
disponibles. De hecho muy pocos de ellos estn disponibles en cada regin o
pas. Adems, el uso aislado de estos compuestos es infrecuente debido a la
resistencia antimicrobiana, su menor actividad frente a otros compuestos
antimicrobianos (las sulfamidas son bacteriostticos en forma aislada) y su
toxicidad relativa.
Debe recordarse que las clulas de los mamferos incorporan cido
flico directamente de la dieta porque son incapaces de sintetizar este
compuesto. Las clulas procariontes no lo pueden incorporar y por ello deben
sintetizarla. Las sulfamidas con o sin trimetroprim, no tienen un efecto mayor
sobre la sntesis de cidos nucleicos del propio cuerpo humano.


31
Tabla. Clasificacin de algunas sulfamidas segn duracin de su accin.
Modo de accin Nombre genrico
Accin corta
(vida media 4 a 7 horas)
o intermedia
(vida media 11 a 24 horas)
Duracin corta
Sulfixosazol
Sulfametizol
Sulfatiazol
Sulfadimidina
Duracin intermedia
Sulfadiazina*
Sulfametoxazol*

Accin prolongada Sulfametoxipiridazina
Sulfadimetoxina
Sulfadoxina

Gastrointestinal Sulfaguanidina*
Sulfataladina
Sulfasuxidina
Sulfasalazina

Tpicas Acetato de mafenida
Sulfadiazina argntica
Sulfacetamida de sodio

*: Habitualmente disponibles.

Farmacocintica. Las sulfamidas se administran por va oral y
ocasionalmente por va endovenosa o tpica. Las que se absorben por va
digestiva lo hacen con rapidez en el estmago e intestino delgado alcanzando
tras una dosis de 2 g una concentracin plasmtica peak de 50-100 g/mL
(para compuestos de accin corta o prolongada). La absorcin de las de uso
tpico es mnima pero detectable en sangre.
La distribucin es amplia con buena penetracin en el lquido sinovial, en
pleura y lquido peritoneal, alcanzando concentraciones equivalentes a un 80%
de la concentracin plasmtica. Las concentraciones en el LCR varan en el
rango 30 a 80% del valor plasmtico.
Tanto las concentraciones plasmticas como las del LCR dependen del
porcentaje de unin a protenas y su liposolubilidad. En la siguiente tabla se
muestran estos valores para 2 sulfamidas emblemticas. Un mayor porcentaje
de unin a protenas est asociado a un menor porcentaje de droga disponible
en el LCR respecto al compartimiento sanguneo.

Tabla. Niveles en sangre, LCR y otros parmetros para 2 sulfamidas
comunes.
Compuesto Concentracin peak
en sangre
En g/mL
Concentracin en
LCR
%
% unin a protenas
Sulfadiazina 30-60 40-80% 45%
Sulfametoxazol 80-100 25-30% 70%

Las sulfamidas atraviesan la barrera hematoenceflica y la placenta y se
detectan en el lquido amnitico y en el feto.
Estos compuestos se metabolizan en el hgado, principalmente por
acetilacin y los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. Son eliminados
principalmente por la orina, en parte sin metabolizar y en parte como
32
metabolitos conjugados. La tasa de depuracin es variable entre los diferentes
compuestos e influye la filtracin parcial por el glomrulo y la reabsorcin en
grado variable por el tbulo renal. En caso de falla renal las dosis de las
sulfamidas que se absorben deben ser ajustada.

Resistencia. Son diferentes los mecanismos de resistencia descritos
para las sulfamidas y que incluyen disminucin de la permeabilidad, eflujo o
cambios enzimticos que permiten ya sea la hiperproduccin de PABA o la
produccin de una variante de la enzima dihidropteroato sintetasa con menor
afinidad a las sulfas. La resistencia puede emerger por la seleccin de
mutantes o por transferencia horizontal de material gentico a travs de
plasmidios. El gen de resistencia a sulfamidas (sul1) es un elemento constante
en los integrotes tipo I, un integrn prevalente en cepas clnicas resistentes.

Efectos adversos. Los efectos secundarios ms importantes con estos
preparados son las manifestaciones alrgicas que incluyen exantema (la ms
frecuente), fiebre, anafilaxia, eritema multiforme, dermatitis necrosante o
sndrome de Stevens Johnson.
Otros eventos adversos incluyen nauseas, vmitos o diarrea en algunos
pacientes, anemia hemoltica en pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa y anemia megaloblstica por su efecto antimetabolito.
Las sulfamidas estn contraindicadas en el ltimo trimestre del
embarazo por el riesgo de Kern Icterus, debido al desplazamiento de bilirrubina
no conjugada desde sus sitios de unin en la albmina en el feto y no se
recomiendan en la lactancia ni en los primeros meses de vida.
Estas molculas tambin desplazan de sus sitios de unin en la
albmina a la warfarina, los hipoglicemiantes orales, diurticos tiazdicos,
fenitona y metotrexato, aumentando sus efectos farmacolgicos y exponiendo
al paciente a efectos txicos.
El cotrimoxazol se asocia tambin a leucopenia, neutropenia y
trombocitopenia, especialmente en pacientes mayores, pero este efecto raro de
ver podra disminuir con el uso de cido folnico.

Trimetroprim.
Trimetroprim acta en el paso metablico siguiente inhibiendo la sntesis
de cido flico, al ser utilizado en conjunto con una sulfa, logran un efecto
bactericida que es de amplia aplicacin clnica. Ambos compuestos, por su
mecanismo de accin son considerados antimetabolitos.
El trimetroprim se distribuye ampliamente en los tejidos al igual que las
sulfametoxazol. Las concentraciones en el LCR son un 40% de aquellas
obtenidas en el plasma. Las concentraciones en el rin, pulmn, y
expectoracin son mayores a las concentraciones plasmticas al igual que lo
que sucede en la prstata.
La droga se excreta en un 60 a 80% por va renal y el resto es
metabolizado en el hgado y eliminado por orina. Estos metabolitos son
inactivos.
La relacin ptima de sulfametozaxol trimetroprim para un efecto
sinrgico y bactericida es 20:1 pero ello rara vez es logrado en los diferentes
tejidos. La presentacin oral o ev viene en una relacin 5:1.

33
Indicaciones.
El uso aislado de sulfamidas ha ido disminuyendo debido a los
problemas de resistencia y por ello, su mayor aplicacin corresponde a la
combinacin sinrgica con trimetroprim. El preparado ms conocido es la
combinacin de sulfametoxazol con trimetroprim en un relacin estndar 5:1
(cotrimoxazol). Las principales indicaciones actuales de estos preparados se
resumen en la siguiente tabla.

Tabla. Usos frecuentes de cotrimoxazol u otras sulfamidas en la prctica
clnica.
Cotrimoxazol
Infeccin urinaria en caso de susceptibilidad del aislado responsable
Profilaxis primaria o secundaria y tratamiento de neumona por Pneumocystis jiroveci
Tratamiento de Infecciones por Nocardia sp.
Tratamiento de infecciones localizadas por S. aureus resistente a meticilina (cloxacilina)
Tratamiento de diarrea por Isospora belli en pacientes inmunosuprimidos

Sulfadiazina
Tratamiento de toxoplasmosis cerebral junto a pirimetamina en pacientes inmunosuprimidos

La alta frecuencia de resistencia en aislados de E. coli, neumococo, H.
influenzae y Moraxella catharralis impide su uso en pacientes con infeccin
urinaria baja o alta y en pacientes con neumona.
Cotrimoxazol es una combinacin muy utilizada en infecciones por P.
jiroveci o en su profilaxis, en infecciones por Nocardia y en casos de diarrea por
I. belli en inmunosuprimidos. Tambin ha sido utilizada en el manejo de
infecciones localizadas por S. aureus resistente a meticilina (cloxacilina),
incluyendo osteomielitis, pero con menor eficacia que otras alternativas
establecidas.
La combinacin de sulfadiazina con pirimetamina sigue el mismo
principio que cotrimoxazol y ha sido utilizada en el tratamiento de pacientes con
toxoplasmosis cerebral.

Preparados y dosis.
Cotrimoxazol est disponible como tabletas o comprimidos de 400 mg de
sulfametoxazol y 80 de trimetroprim (formulacin simple) o como una
presentacin forte de 800 y 160 mg, respectivamente. Las ampollas de
cotrimoxazol suele estar en una presentacin de 400/80 mg, equivalentes a la
tableta de formulacin simple.
Sulfadiazina est disponible en preparados de 500 mg.
Las dosis para infecciones no bacterianas son ms elevadas (ver tabla
adjunta)

Tabla. Dosis habituales de cotrimoxazol en pacientes adultos.
Condicin Dosis habitual
Infeccin pulmonar por P. jiroveci Dosis mxima de 15 mg/Kg. da de trimetroprim en 3 dosis
(para mejorar adherencia). Habitualmente 5 tabletas
formulacin forte al da, o dosis equivalente por va ev.
Infecciones localizadas por S.
aureus resistente a meticilina
800/160 mg cada 12 horas, en conjunto con rifampicina oral.
Infecciones urinarias en agentes
susceptibles, Nocardia u otras
bacterias
Habitualmente 800/160 mg cada 12 horas
34
Diarrea por I. belli en
inmunosuprimidos
800/160 mg por 4 dosis diarias

Ajustes en falla renal.
Cotrimoxazol no requiere ajustes en pacientes con falla renal con un
clearence de creatinina > 30 mL/min. Debe usarse la mitad de la dosis si la
funcin renal esta entre 15 y 30 mL/min. Se desaconseja su uso si el clearence
es menor a 15 mL/min. ya que en una condicin urmica se desplaza el
sulfametoxazol desde la albmina, aumentando los niveles de droga libre y su
potencial txico. Adems, en falla renal aumenta el riesgo de hiperkalemia y la
combinacin aumenta los niveles plasmticos de creatinina. La hemodilisis
remueve ambos compuestos.

Tetraciclinas, incluyendo tigeciclina

Las tetraciclinas con un conjunto de productos naturales (tetraciclina,
clortetraciclina) y otros semisintticos (doxiciclina), incluyendo un producto
derivado denominado tigeciclina que se revisa al final de esta seccin.
Todos ellos actan inhibiendo la sntesis proteica, son de amplio
espectro y tienen un efecto bacteriosttico. Sin embargo, la resistencia a estos
compuestos es comn (salvo tigeciclina) y por ello tienen aplicaciones clnicas
muy especficas. Los compuestos ms utilizados corresponden a tetraciclina y
doxiciclina. Las tetraciclinas se clasifican generacionalmente en 3 grupos
(tabla).

Tabla. Clasificacin generacional de tetraciclinas y propiedades
relacionadas.
Generacin Compuesto tipo Propiedades
Primera Tetraciclina Biodisponibilidad 80%
Alimentos interfieren en su absorcin
Vida media corta (8h), requiere 3 a 4 dosis diarias
Compuestos quelantes interfieren en su absorcin
Aumento del pH gstrico interfiere en su absorcin
(famotidina, omeprazol)
Segunda Doxiciclina Alta biodisponibilidad (90-100%)
Alimentos no interfieren en su absorcin
Vida media intermedia (18-20 horas), requiere 1 o 2
dosis diarias
Compuestos quelantes interfieren en su absorcin
Tercera Tigeciclina
(Glicilciclinas)
Espectro adicional sobre A. baumannii, S. aureus
resistente a meticilina y enterococo resistente a
vancomicina.
No tiene resistencia cruzada con tetraciclina
Sin espectro sobre P. aeruginosa
Slo uso endovenoso
Bajas concentraciones sanguneas y urinarias

Farmacocintica.
Tetraciclina slo se administra por va oral, doxiciclina por ambas vas y
tigeciclina slo por va ev. La biodisponibilidad de doxiciclina es alta (90-100%)
y los alimentos no tienen interferencia en su absorcin. En contraste,
tetraciclina requiere ser indicada sin alimentos y por su vida media ms corta
requiere una mayor frecuencia de dosificacin diaria.
35
Los compuestos quelantes como los cationes bivalentes (sulfato ferroso,
calcio, aluminio, magnesio, zinc) interfieren en la absorcin y deben ser
administrados varias horas aparte. Este efecto es universal sobre todas las
tetraciclinas de administracin oral. En contraste, los medicamentos que
aumentan el pH gstrico como omeprazol, slo interfieren con la absorcin de
tetraciclina pero no de doxiciclina.
Las tetraciclinas se metabolizan en el hgado y se difunden ampliamente
a todos los tejidos. El porcentaje de unin a protenas es mayor en el caso de
la doxiciclina (60-95%) que la tetraciclina (20-65%) y las concentraciones en la
expectoracin (20% respecto a la concentracin plasmtica) es suficiente para
inhibir neumococos y H. influenzae siempre y cuando los aislados no sean
resistentes. Penetran en el sebo y son eliminadas a travs del sudor y por ello
se utilizan en el tratamiento del acn.
Las tetraciclinas inhiben el sistema microsomal heptico, aumentando el
efecto anticoagulante de warfarina debido a la acumulacin de la droga. A su
vez, los inductores del sistema microsomal heptico, tales como fenitona,
carbamazepina y los barbitricos, disminuyen las concentraciones plasmticas
de las tetraciclinas.
Se eliminan principalmente por el rin y la va biliar, se acumulan en
huesos y dientes, pasan la barrera placentaria y se excretan en elevadas
concentraciones en la leche materna. La excrecin renal alcanza un 60% en el
caso de tetraciclina y un 42% en el caso de doxiciclina. Por esta diferencia, en
pacientes con falla renal se utiliza doxiciclina y no tetraciclina. Tigeciclina se
elimina principalmente por va biliar.

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro.
Las tetraciclinas atraviesan la pared bacteriana a travs de porinas por
difusin pasiva y en interior de la clula inhiben la sntesis proteica, mediante la
interferencia reversible del aminoacil ARN de transferencia con la subunidad
ribosomal 30S. No tienen efecto sobre clulas eucariontes y por lo tanto su
accin es selectiva sobre las bacterias. El efecto es bacteriosttico.
La resistencia puede ser natural o adquirida por diferentes mecanismos.
El eflujo activo de tetraciclina hacia el exterior es un mecanismo natural o
adquirido presente en muchas bacterias. Otro mecanismo de resistencia es la
presencia de protenas protectoras sobre el aminoacil ARN de transferencia
que impiden la unin de tetraciclina sobre l. Estos 2 mecanismos son
prevalentes y estn asociados a elementos genticos mviles (plasmidios,
transposones o integrones). Afortunadamente, estos mecanismos no son
activos sobre tigeciclina y por ello su importancia actual.
El espectro de inters clnico actual sobre tetraciclina o doxiciclina es
reducido debido a la diseminacin de la resistencia en diferentes grupos de
bacterias. Para los compuestos convencionales (primera y segunda
generacin), los porcentajes de resistencia son elevados en Streptococcus
agalactiae, neumococo y enterococo. Sin embargo, mantienen una actividad
razonable sobre H. influenzae, M. catharralis y segn el pas, sobre una
fraccin de los neumococos y por ello son utilizados en pacientes con
bronquitis crnica reagudizada.
Son considerados antibiticos tiles en casos de brucelosis, clera,
infecciones por Rickettsia, Coxiella burnetti, Chlamydia, borreliosis o erlichiosis.
36
Tambin tiene actividad sobre plasmodios. La resistencia en anaerobios es alta
excepto para el caso de tigeciclina.
Tigeciclina tiene un amplio espectro que incluye S. aureus resistente a
meticilina, enterococo resistente a vancomicina, bacilos gramnegativos
entricos (excepto Proteus), A. baumannii y anaerobios. Este amplio espectro
es notoriamente superior a las tetraciclinas tradicionales y se debe a que los 2
mecanismos de resistencia descritos para estos compuestos no son activos
contra esta molcula. Por este perfil, tigeciclina se plantea como un
antimicrobiano de amplio espectro para infecciones polimicrobianas
comunitarias y nosocomiales. Tigeciclina no es activo contra la tribu Proteeae o
contra Pseudomonas aeruginosa debido a que las bombas de eflujo de estos
organismos mantienen actividad contra este compuesto.

Efectos adversos.
Las tetraciclinas son compuestos bien tolerados y de pocos efectos
adversos. Sus efectos ms conocidos con los gastrointestinales (nauseas,
vmitos y diarrea) y dosis-dependiente. Estas molestias podran disminuir con
la ingestin de abundante agua y evitar acostarse por unas 2 horas.
Todas las tetraciclinas producen fotosensibilidad y debe aconsejarse
disminuir la exposicin a la luz solar.
La tetraciclina est contraindicada en pacientes con falla renal debido a
que agrava esta insuficiencia y favorece en estas condiciones, el desarrollo de
falla heptica por acumulacin de concentraciones altas.
Todo el grupo teraputico est contraindicado en embarazadas y nios <
8 aos por su fijacin a los huesos y dientes en desarrollo. Los efectos en estos
casos son descoloracin dental, hipoplasia, displasia de encas o deformidades
seas.

Indicaciones habituales de uso y dosis.
Las principales indicaciones actuales para las tetraciclinas se resumen
en la siguiente tabla. Se debe recordar que el uso de doxiciclina es ms
prctico que el de tetraciclina pero de mayor costo. La dosis habitual de
tetraciclina es de 2 g diarios en 4 dosis y de doxiciclina de 100 a 200 mg
diarios. Tigeciclina se usa en una dosis de carga de 100 mg y luego dosis de
50 mg cada 12 horas ev.

Tabla. Indicaciones habituales de uso de tetraciclinas de diferentes
generaciones.
Primera o segunda generacin (tetraciclina o doxiciclina)
Clera
Fiebre Q
Psitacosis
Brucelosis (con otros medicamentos)
Fiebre recurrente
Uretritis no gonoccica, Linfogranuloma venreo, cervicitis por Chlamydia
Enfermedad de Lyme
Erlichiosis
Acn
Profilaxis y tratamiento de malaria resistente a cloroquina
Tercera generacin (Tigeciclina)
Infecciones polimicrobianas intraabdominales o cutneas
Infecciones polimicrobianas nosocomiales por agentes resistentes en las que
no participa P. aeruginosa. No se recomienda en bacteriemias ni en infecciones urinarias.
37


Macrlidos, azlidos, lincosamidas.
Estas molculas pertenecen a diferentes grupos qumicos pero
comparten un mecanismo de accin similar, la inhibicin de la sntesis proteica
a travs de la interaccin con la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Ya que estos 3 grupos se unen al mismo sitio o en forma muy cercana, pueden
ejercer una inhibicin competitiva entre ellos.
Este mecanismo de accin se traduce en un efecto bacteriosttico contra
la mayor parte de los grupos bacterianos contra los cuales son activos. Slo
excepcionalmente se presenta como un efecto bactericida (tabla).

Tabla. Mecanismos de accin e integrantes especficos de los macrlidos
y lincosamidas.
Familia Integrantes Mecanismo especfico de accin
Macrlidos Eritromicina
y nuevos
macrlidos
(claritromicina y
azitromicina)
Inhibicin sntesis proteica mediante prevencin de
la elongacin de la cadena polipeptdica
Compuestos bacteriostticos en general
Eritromicina tiene espectro sobre cocceas
grampositivas (CGP).
Los nuevos macrlidos tienen mejor espectro y
actividad sobre bacilos gramnegativos (BGN).
Son bactericidas sobre neumococos, H. influenzae
y S. pyogenes.

Lincosamidas Lincomicina
Clindamicina
Inhibicin sntesis proteica mediante interferencia
con la iniciacin de la transcripcin
Compuesto bacteriostticos en general y con
espectro limitado a CGP y anaerobios
Bactericida contra neumococo, S. aureus y S.
pyogenes.



Macrlidos

Los macrlidos, representados emblemticamente por eritromicina,
inhiben la sntesis proteica y en general se comportan como compuestos
bacteriostticos, exceptuando el comportamiento bactericida que presentan
ante algunos agentes de infecciones respiratorias. Azitromicina, es un
compuesto azlido, derivado de la eritromicina y se le enumera en general en
el mismo grupo.
Eritromicina tiene un espectro limitado hacia CGP pero la nueva
generacin de macrlidos, tales como azitromicina y claritromicina, tambin
tienen espectro sobre BGN como H. influenzae, gonococo y Shigella. Este
nuevo espectro, ha permitido que estos compuestos puedan ser aplicados en
infecciones respiratorias por CGP y BGN y en algunas infecciones
infradiafragmticas.
Los macrlidos pueden clasificarse por el nmero de tomos en su
estructura anillada, siendo eritromicina y claritromicina de 14 tomos y
azitromicina de 15 tomos. Tambin pueden ser clasificados
generacionalmente en antiguos (eritromicina) y nuevos macrlidos
38
(claritromicina, azitromicina), estos ltimos caracterizados por una mayor
actividad sobre bacilos gramnegativos.

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro de accin.
Los macrlidos ejercen su efecto mediante la prevencin de la
elongacin de la cadena polipeptdica, inhibiendo la sntesis proteica. Se unen
a la subunidad ribosomal 50S.
La resistencia a estos compuestos puede ocurrir por diferentes razones
y que incluyen a) una baja permeabilidad como ocurre naturalmente para
eritromicina entre las enterobacterias y bacilos gramnegativos no
fermentadores; b) mecanismo de eflujo codificados en plasmidios por el gen
mrsa y que ocurren en los estafilococos; c) mecanismo de eflujo codificado por
el gen mef en estreptococos; d) alteracin por mutacin cromosomal en la
subunidad 50S que disminuye la afinidad por alguno de estos compuestos; e)
metilacin del RNA ribosomal 23S en la subunidad 50S por mecanismo
enzimtico y codificado en plasmidios o transposones por el gen erm y f) por
modificacin enzimtica por esterasas o fosfotransferasas (genes ere). (Tabla)

Tabla. Mecanismos de resistencia a macrlidos.
Mecanismo Genes
codificantes
Especies asociadas y caractersticas
Baja permeabilidad Enterobacterias y BGN no fermentadores

Eflujo mrsa
plasmidial

Estafilococos
Eflujo mef Estreptococos
Resistencia a macrlidos de 14 y 15 tomos
Sin espectro sobre macrlidos de 16 tomos,
sobre lincosamidas o sobre estreptogramina
Fenotipo M

Mutacin subunidad 50S Resistencia a eritromicina, a veces sobre otros
macrlidos y lincosamidas.

Metilacin rRNA 23S erm
Plamidial
transposones
S. aureus, estreptococos, enterococo,
Corynebacterium diphteriae, Campylobacter,
Bacteroides, Clostridium, Listeria,
M. pneumoniae, Legionella.
Resistencia a macrlidos, lincosamidas y
estreptogramina
Fenotipo MLS
Inducible o constitutivo

Modificacin enzimtica ere Enterobacterias



Debe destacarse la aparente similitud fenotpica entre varios de estos
mecanismos, por ejemplo el mecanismo de eflujo por genes mef y la metilacin
por genes erm. En ambos casos habr resistencia a macrlidos pero en el
primer caso sta no incluir resistencia cruzada hacia lincosamidas o
estreptogramina (fenotipo M por que slo incluye macrlidos). En contraste, en
el segundo caso habr resistencia cruzada entre estos grupos (fenotipo MLS
porque incluye macrlidos, lincosamidas y estreptogramina).
39
Los macrlidos tienen un amplio espectro de accin que incluye
actividad sobre estreptococos, bacterias atpicas de neumona tales como
Mycoplasma, Chlamydia, Legionella pneumophila, Rickettsias y treponemas.
No tienen actividad sobre estafilococos, enterococo y la mayor parte de los
anaerobios. Los macrlidos tienen una actividad variable sobre bacilos
gramnegativos destacando el espectro sobre Helicobacter pylori y sobre los
BGN respiratorios como H. influenzae y Bordetella pertussis. Tambin tienen
actividad sobre cocceas gramnegativas como Neisseria y Moraxella
catharralis (tabla). La actividad sobre H. influenzae y sobre cocos
gramnegativos mejora con los nuevos macrlidos.

Tabla. Actividad de diferentes macrlidos segn especies bacterianas.
Organismo Eritromicina
CIM
90
g/mL
Azitromicina
CIM
90
g/mL
Claritromicina
CIM
90
g/mL
Grampositivas
Neumococo 0,06 0,125 0,03
S. pyogenes 4 4 2
S. agalactiae 0,25 0,5 0,25
S. grupo viridans >3,1 16 >1,6
Enterococo >100 >32 >32
S. aureus >128 >128 >128
S. coagulasa negativos >128 >128 >128
C. diphteriae 3,1 - -
Listeria monocytogenes 4 4 2
Gramnegativos
H. influenzae 32 4 16
B. pertussis 0,03 0,12 0,03
Legionella pneumophila 2 2 0,25
Campylobacter 4 0,5 8
Helicobacter pylori 0,25 0,25 0,03
N. gonorrhoeae 2 0,25 2
Moraxella catharralis 2 0,5 1
Otros agentes
C. trachomatis 2 0,25 0,125
C. pneumoniae 0,5 0,5 0,5
M. pneumoniae 0,02 0,12 0,5
Anaerobios
Peptococcus >32 4 >32
Clostridium perfringens 1 0,78 2
Bacteroides fragilis 32 8 8

Debe destacarse que los nuevos macrlidos tienen actividad sobre
varios de los agentes habituales de neumona comunitaria, incluyendo H.
influenzae y M. catharralis y que el espectro sobre estos ltimos 2 agentes es
limitado en eritromicina. Por ello han sido ampliamente utilizados en este tipo
de infecciones.
En comparacin con eritromicina, los nuevos macrlidos tienen
actividad sobre mycobacterias del complejo avium-intracellulare
(claritromicina>azitromicina) y sobre Toxoplasma gondii. Adems, la actividad
comparativa sobre C. trachomatis y sobre Ureaplasma urealyticum es mayor.

Farmacologa.
Eritromicina est disponible para administracin oral como droga base o
como una formulacin de estearato, estolato o etilsuccinato. En general, todas
las formas de eritromicina, excepto el estolato, deben ser administradas sin
40
alimentos porque la acidez gstrica destruye la molcula. En este punto difieren
notablemente con claritromicina y azitromicina (en comprimidos) que pueden
ser indicados con o sin alimentos. La biodisponibilidad es aproximadamente de
un 50% para eritromicina y claritromicina y de un 37% para azitromicina.
Tambin existe una presentacin ev de eritromicina como lactobionato o
gluceptato.
Las concentraciones mximas de eritromicina logradas en el plasma con
diferentes preparados orales en una dosis de 500 mg y en ayunas alcanzan los
1,7 a 1,8 g/mL. Luego de su absorcin, los macrlidos se metabolizan en el
hgado y una parte no transformada se excreta en la bilis, determinando que
ocurran altas concentraciones en las heces. Para eritromicina, slo un 5% es
eliminado en la orina y por ello no requiere ajuste de dosis en falla renal.
Eritromicina difunde segn el agua corporal con un porcentaje de unin a
protenas de un 40 a 90% y por ello alcanza en la mayor parte de los tejidos
una baja fraccin de su concentracin respecto al plasma. Los valores
respectivos son los siguientes: ascitis 0,4; fluido prosttico 0,4; LCR con o sin
meningitis 2% al 10%; fluido pleural 0,7; fluido del seno maxilar 0,4 a 0,8;
amgdalas 0,3 y en odo medio de 0,3 a 0,7. Tambin se obtienen altas
concentraciones en los macrfagos alveolares y en los neutrfilos, bastante
superiores a los del plasma. Estos antecedentes indican que eritromicina slo
puede alcanzar valores sobre la CIM y por lo tanto rangos teraputicos en el
tracto respiratorio superior e inferior y slo sobre ciertos agentes.
Eritromicina atraviesa la barrera placentaria pero las concentraciones en
el feto son muy bajas (2%) y tambin se excreta en la leche materna.
Eritromicina no penetra bien en ambientes con pH cido.
Los datos especficos para claritromicina indican que despus de una
dosis oral estndar se alcanzan concentraciones plasmticas peak de 2 a 3
g/mL (algo superiores a eritromicina). Uno de sus metabolitos tiene actividad
antibacteriana y ocupa el 20% de estos subproductos. La excrecin renal de
claritromicina llega al 30% y se sugiere disminuir la dosis de mantencin (500
mg y luego 250 mg cada 12 h) si la funcin renal es < 30 mL/min. En caso de
falla heptica, aumenta la excrecin renal y no se necesita un ajuste de dosis.
La unin a protenas para claritromicina es del 65 a 70%. A diferencia de
eritromicina, las concentraciones de claritromicina en el odo medio son varias
veces superiores a la concentracin plasmtica (nueve veces).
Respecto a azitromicina, las dosis plasmticas obtenidas son muy bajas
(0,40 g/mL) y por ello no es una alternativa adecuada para infecciones
respiratorias con bacteriemias. No obstante, las concentraciones intracelulares
en neutrfilos, en alvolos, expectoracin y tejido pulmonar son 10 a 100 veces
superiores al valor logrado en el plasma. Notablemente para este compuesto
es su larga vida media en diferentes tejidos y por lo tanto la posibilidad de usar
tratamientos abreviados de 3 a 5 das. Slo un 6% de la droga se elimina por la
orina y otra proporcin similar se metaboliza en el hgado. El hecho de que slo
una fraccin se transforma en el hgado explica su bajo potencial de interaccin
con drogas metabolizadas en el citocromo P450. La mayor parte se excreta sin
cambios por la bilis y se elimina en las heces.

Interacciones.
Los macrlidos inhiben en grado variable el sistema citocromal P450
(eritromicina>claritromicina>azitromicina), determinando una menor
41
metabolizacin de numerosas drogas transformadas bajo este sistema, el
aumento respectivo de sus vidas medias y el potencial de toxicidad. Estas
drogas incluyen anticonvulsivantes, antiarrtmicos, inmunosupresores,
benzodiazepinas, teofilina, anticoagulantes, risperidona, clozapina, colchicina,
etc.

Efectos adversos.
Los macrlidos son en general molculas seguras en la prctica clnica
pero tienen varios algunos efectos adversos.

a. Molestias gastrointestinales. Comunes a todo el grupo y caracterizadas
por dolor abdominal, meteorismo, diarrea y vmitos. Son explicadas por
un efecto directo a nivel intestinal.
b. Reacciones alrgicas. Infrecuentes pero asociadas a rash, fiebre o
eosinofilia.
c. Hepatitis colestsica. Esta rara pero temida reaccin se asocia
exclusivamente al preparado de eritromicina en forma de estolato y
despus de 20 das. Se manifiesta con nauseas, vmitos, dolor
abdominal, ictericia, fiebre y alteracin de las pruebas hepticas. Se
puede acompaar de rash, leucocitosis y eosinofilia. En mujeres
embarazadas produce un cuadro grave y esta formulacin esta
contraindicada en ellas.
d. Hipoacusia transitoria. Asociada a altas dosis de eritromicina orales o ev
en pacientes con falla renal o en ancianos.
e. Taquicardia ventricular. Se presentan como taquicardias polimorfas y en
asociacin con el preparado ev de eritromicina.
f. Flebitis en sitio de infusin de eritromicina ev. Puede ser disminuido con
una infusin lenta y muy diluida. A veces hay que considerar el uso de
una va venosa central.

Usos y dosis de macrlidos
Las aplicaciones habituales de los macrlidos y sus dosis en adultos se
presentan en la siguiente tabla.

Tabla. Indicaciones habituales de macrlidos y dosis.
Compuesto Indicaciones habituales Dosis en adultos
Eritromicina Infecciones por M. pneumoniae o C.
pneumoniae
Legionella pneumophila
Difteria
Tos convulsiva
Gastroenteritis por Campylobacter
500 mg c/6-8 horas oral por
14 a 21 d
1 g c/6h ev
500 mg c/6h por 10 d
500 mg c/6h por 14 das
250 mg c/6h
Claritromicina Neumona comunitaria ATS tipo II
Infecciones respiratorias altas
bacterianas
Erradicacin H. pylori
Como parte del tratamiento de
mycobacterias atpicas
500 mg c/12h
Azitromicina Neumona comunitaria ATS tipo II
Infecciones respiratorias altas
bacterianas
Enfermedad por araazo de gato
500 mg al da por 5 das

42
Lincosamidas

La lincomicina es un antibitico similar en espectro a eritromicina pero no
relacionado qumicamente. Es un amino azcar unido a un aminocido.
Posteriormente se desarroll la clindamicina a travs de una modificacin
qumica con la incorporacin de un tomo de cloro. Este cambio permiti
mejorar el espectro antibacteriano y su absorcin oral. Por ello la lincomicina ha
sido desplazada en la prctica clnica.
La lincomicina est disponible como tabletas de 250 o 500 mg y la
clindamicina en cpsulas de 150 y 300 mg, tambin en ampollas de 150 mg
para uso im. o ev y como un preparado vaginal y otro para uso tpico drmico.

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro.
Este grupo acta inhibiendo la sntesis proteica mediante la interaccin
con la subunidad 50S al igual que los macrlidos y el cloranfenicol. La
resistencia es explicada ya sea por a) mutacin en la subunidad 50S, que
confiere resistencia a macrlidos y a veces a lincosamidas; b) por metilacin de
la subunidad 23S del RNA ribosomal codificada por los genes erm y que se
expresa por el fenotipo MLS ya discutido previamente; c) por inactivacin
enzimtica de este grupo mediada por los genes lin, descrito en el gnero
estafilococo y d) por baja permeabilidad a este grupo, que explica la resistencia
natural en enterobacterias y BGN no fermentadores.
El espectro antibacteriano es similar a eritromicina pero con actividad
sobre estafilococos y anaerobios. A su vez, y en claro contraste con los
macrlidos, no tiene actividad importante sobre gramnegativos o agentes
atpicos de neumona como M. pneumoniae (tabla).

Tabla. Actividad antimicrobiana de clindamicina.
Microorganismo CIM
50
en g/mL
Grampositivos
S. pneumoniae 0,01
S. pyogenes 0,04
S. grupo viridans 0,02
Enterococo 100
S. aureus 0,1
S. epidermidis 0,1
Gramnegativos
Neisseria gonorrhoeae 3,1
H. influenzae 12,5
Anaerobios
C. perfringens 0,8
Bacteroides fragilis 0,25
Fusobacterium 0,05
Peptococcus 0,05
Peptostreptococcus 0,05
Otras bacterias
M. pneumoniae 3,1


Farmacologa.
La concentracin peak de clindamicina es al menos el doble que la
obtenida con lincomicina y ocurre ms temprano con un 90% de
biodisponibilidad. Los alimentos no interfieren en forma significativa con su
43
absorcin. La [peak] con 150 mg es 2,5 g/mL y con 300 mg de 3,6 g/mL. Las
concentraciones plasmticas con una dosis ev de 600 mg llegan a 10 g/mL y
a 14 g/mL con una dosis de 1200 mg. Dosis de 600 mg cada 6 horas o de 900
mg cada 8 horas producen una exposicin similar.
La penetracin de clindamicina es buena excepto en el LCR incluso en
casos de meningitis. Alcanza altas concentraciones en el hueso, en los
neutrfilos y atraviesa la barrera placentaria. Tambin se excreta en la bilis
pero no en casos de obstruccin de la va biliar. Debido a su excrecin por sta
va, este antibitico tiene un gran efecto sobre la microbiota intestinal y ello
explica su propensin a generar diarrea. Una fraccin se elimina por va renal.
La clindamicina se metaboliza en el hgado y algunos metabolitos tienen
actividad antimicrobiana pero no son detectables en el suero sino que en la bilis
o en la orina. En pacientes con falla renal avanzada las concentraciones
aumentan al doble y las dosis deben ser reducidas a la mitad. Tambin ello
ocurre en pacientes con falla heptica. La hemodilisis y la peritoneo dilisis no
remueven cantidades apreciables de la droga.

Efectos adversos.
La diarrea es el efecto adverso ms caracterstico asociado a este
compuesto y ocurre hasta en un 20% de los casos, especialmente ante el uso
oral. En la mayor parte de los casos, este efecto no est asociado a infeccin
sino que a una disbacteriosis. En otros casos, la diarrea es producida por las
toxinas de Clostridium difficile, cuadro que tiene un amplio rango de
manifestaciones, llegando hasta la colitis pseudomembranosa y el megacolon
txico. La diarrea por C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa
nosocomial.
Otras manifestaciones adversas infrecuentes incluyen reacciones
alrgicas (fiebre, rash), hepatotoxicidad (alteraciones de las pruebas hepticas)
y neutropenia o trombocitopenia reversible. Clindamicina puede potenciar el
bloqueo neuromuscular de otras drogas.

Indicaciones habituales.
El uso ms importante de clindamicina est referido a su espectro sobre
microorganismos anaerobios en infecciones polimicrobianas. Es una alternativa
para el manejo de tales infecciones a nivel abdominal, ginecolgico, oral o en
piel y tejidos blandos (pi diabtico por ejemplo), junto a otros antibiticos que
completan el espectro requerido. Como no tiene penetracin en el SNC, no se
aplica a infecciones por anaerobios en este parnquima. No obstante, ha sido
usado con xito en algunos casos de toxoplasmosis cerebral en pacientes
alrgicos a sulfas, pero con una menor eficacia para prevenir recadas respecto
al tratamiento estndar con pirimetamina-sulfadiazina.
Clindamicina tambin como alternativa en infecciones estafilcocicas o
estreptoccicas comunitarias y como terapia adyuvante en infecciones
invasoras por S. pyogenes.
Tambin es una alternativa para pacientes alrgicos a sulfas en el
tratamiento de neumona por Pneumocytis jiroveci junto a primaquina.
Asimismo, se utiliza en el tratamiento de la malaria por Plasmodium falciparum
en combinacin con quinina (tabla).


44
Tabla. Indicaciones habituales o potenciales de clindamicina.
Para cubrir anaerobios en infecciones polimicrobianas abdominales, ginecolgicas, orales o de
piel o tejidos blandos
Alternativa para el manejo de infecciones estafiloccicas o estreptoccicas comunitarias
Tratamiento coadyuvante de infecciones invasoras por S. pyogenes
Alternativa para el tratamiento de neumona por P. jiroveci en pacientes alrgicos a sulfas
Alternativa para el tratamiento de toxoplasmosis cerebral en pacientes alrgicos a sulfas
Alternativa en el tratamiento de malaria por P. falciparum


Anfenicoles

El integrante ms conocido de esta familia es el cloranfenicol, molcula
que inhibe la sntesis proteica bacteriana. Es un compuesto de amplio espectro
producido por hongos del gnero Streptomyces, de tamao pequeo, no polar,
lipoflico y que atraviesa fcilmente las membranas corporales, incluyendo el
paso al SNC y la membrana celular de las bacterias.

Mecanismo de accin. Se une reversiblemente a la subunidad 50S del
complejo ribosomal 70S, inhibiendo la sntesis proteica mediante su
interferencia con la formacin del enlace peptdico. Este mecanismo resulta en
la mayor parte de los casos en un efecto bacteriosttico, pero ante 3 especies
asociadas a infecciones del SNC se comporta como un compuesto bactericida:
H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis. Por ello, se utiliza ampliamente
en el manejo inicial de pacientes con meningitis bacteriana aguda.

Resistencia.
La resistencia a cloranfenicol ha emergido especialmente en los pases
subdesarrollados y se explica la mayor parte de las veces por una inactivacin
enzimtica del compuesto a travs de la cloranfenicol acetiltransferasa. Esta
enzima es codificada en plasmidios. Esta resistencia es frecuente en aislados
de Shigella y Salmonella typhi.

Presentaciones, farmacocintica.
La preparacin oral est constituida por palmitato de cloromicetina y
viene en cpsulas. Es bien absorbida desde el tracto gastrointestinal y la
molcula es hidrolizada en el intestino para producir cloramfenicol activo. La
presentacin endovenosa est constituida por succinato de cloromicetina,
compuesto que es hidrolizado a cloranfenicol. Sin embargo, slo
aproximadamente un 70% de la droga por va parenteral logra esta conversin
por hidrlisis incompleta y en consecuencia, los niveles plasmticos obtenidos
son inferiores a los logrados con la administracin oral. La administracin
intramuscular del succinato se asocia a menores concentraciones plasmticas,
por una absorcin errtica.
El cloranfenicol se metaboliza primariamente en el hgado, donde la
molcula es conjugada y luego excretada en forma inactiva por la orina. La
metabolizacin es lenta en neonatos y nios menores y ello se asocia a un
aumento de las concentraciones plasmticas del cloranfenicol y al riesgo de
toxicidad. La metabolizacin tambin es lenta en pacientes con falla heptica y
tambin puede haber manifestaciones txicas. Si se cuenta con el recurso, es
deseable la monitorizacin de los niveles plasmticos de cloranfenicol en este
45
tipo de pacientes. Sus valores peak deben ubicarse en el rango de 15 a 30
g/mL (30 minutos despus de finalizar la infusin ev o 90 minutos despus de
la administracin oral).
Cloranfenicol difunde bien a los tejidos y fluidos corporales alcanzando
niveles en el LCR aproximadamente un 30 a 50% de los valores sricos. Las
concentraciones alcanzadas en el lquido pleural, asctico y sinovial son
teraputicas.

Efectos adversos.
La reaccin adversa ms frecuente es la mielosupresin, que es dosis
dependiente, se asocia a niveles peak (> 25 g/mL) y valle (> 10 g/mL)
elevados y despus de 7 das de terapia. Es de carcter moderado y reversible
con la suspensin del tratamiento. Rara vez justifica la suspensin del
tratamiento. Se produce por la inhibicin de la sntesis proteica mitocondrial en
el organismo.
Una forma excepcional de mielosupresin es la anemia aplstica
idiosincrtica, evento que aparece cada 40.000 a 100.000 tratamientos y que
no es predecible. Estos casos aparecen semanas a meses despus del
tratamiento.
Otros efectos adversos. El sndrome del nio gris es una manifestacin
txica del cloranfenicol por colapso cardiovascular en neonatos debido a una
falla cardiaca. Se asocia a vmitos, distensin abdominal, cianosis, shock y
puede provocar la muerte. Se explica por el lento metabolismo del cloranfenicol
por un hgado inmaduro en el neonato y la acumulacin de concentraciones
txicas (> 50 g/mL). La falla cardaca se explica por una interferencia con la
fosforilacin oxidativa en el miocardio. Estos antecedentes desaconsejan el uso
de este antibitico en el neonato y su contraindicacin en madres lactantes. En
este ltimo caso por el riesgo de anemia aplstica idiosincrsica y el desarrollo
del sndrome del nio gris. Tambin se desaconseja su uso en madres en
trabajo de parto o en las ltimas semanas de gestacin. Ocasionalmente
cloranfenicol se ha asociado a neuritis ptica o colitis pseudomembranosa.

Indicaciones y dosis.
El cloranfenicol es una molcula de amplio espectro con actividad sobre
bacilos gramnegativos, cocceas grampositivas, espiroquetas, anaerobios,
Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia. Ha sido utilizada por lo tanto, en fiebre
tifoidea, meningitis aguda bacteriana y junto a otros compuestos, en
infecciones intra-abdominales para cubrir microorganismos anaerobios (tabla).
En USA no tiene indicaciones como droga de eleccin en ninguna
patologa debido al riesgo excepcional de anemia aplstica y slo aparece con
indicaciones secundarias. Sin embargo, en pases en vas de desarrollo existe
amplia experiencia y tranquilidad con su utilizacin.

Tabla. Dosis de cloranfenicol en diferentes situaciones clnicas.
Meningitis bacteriana 75 a 100 mg/Kg. da en 6 dosis
Absceso cerebral 100 mg/Kg. da en 4 o 6 dosis
Fiebre tifoidea 50 mg/Kg. da en 4 o 6 dosis
Infecciones intra-abdominales 50 mg/Kg. da en 4 dosis


46

Nitroimidazoles (metronidazol)

El metronidazol es un 5-nitro-imidazol que tiene espectro sobre bacterias
anaerobias, algunas bacterias microaeroflicas y ciertos protozoos. El tinidazol
es otra molcula de este grupo. Se absorben casi completamente por va oral
(>90%) y logran concentraciones plasmticas dosis dependiente. Por ejemplo
las concentraciones logradas con dosis de 250, 500 y 2.000 mg por va oral de
metronidazol alcanzan los 6, 12 y 40 g/mL, respectivamente. La
biodisponibilidad de los supositorios es de 60 a 80% y de los vulos vaginales
de un 20%.
La distribucin de esta molcula es amplia y alcanza todos los tejidos y
lquidos (bilis, huesos, hgado, pulmn, peritoneo, semen y secrecin vaginal)
ya sea por va oral o ev. Tiene escasa unin a protenas (<20%).Tambin
atraviesa la placenta y la barrera hematoencfalica. Las concentraciones en el
LCR son apropiadas.
Tiene una metabolizacin heptica parcial (60-80%) y el mismo
porcentaje se elimina por el rin, incluyendo una parte como droga libre no
metabolizada (20%). Por las heces se elimina un 6 a 15%. El principal
metabolito tiene cierta actividad antibacteriana.
Se elimina casi totalmente por hemodilisis pero no por peritoneo
dilisis.
En pacientes con falla renal avanzada se aconseja usar dosis menores
para evitar la acumulacin de metabolitos pero no esta prohibido su uso. En
contraste, en pacientes con falla heptica grave se deben disminuir sus dosis o
aumentar sus intervalos por su menor metabolizacin.

Mecanismo de accin y de resistencia.
La accin antimicrobiana de esta molcula se logra por la reduccin de
la molcula al interior de la clula bacteriana o protozoaria, lo que permite
generar una prdida de la estructura del DNA. La maquinaria proteica que
permite la reduccin del metronidazol no esta presente en clulas humanas y
de ah su especificidad de espectro. El efecto final es la muerte del
microorganismo (bactericida).
La resistencia a la molcula se logra por mutaciones en las protenas
encargadas de la reduccin de la molcula, lo que impide la generacin de
molculas reactivas en el interior de la clula. Afortunadamente, la aparicin de
cepas resistentes entre las bacterias anaerobias es excepcional pero no as
entre aislados de H. pylori, lo que ha limitado seriamente su aplicacin para
este propsito. En protozoos la resistencia tambin es excepcional.

Espectro antimicrobiano.
Metronidazol tiene actividad sobre 3 grupos microbianos: bacterias
anaerobias, bacterias microaerfilas y algunos protozoos. En general se
considera que tiene excelente cobertura y actividad sobre casi todas las
bacterias anaerobias de importancia clnica, incluyendo el grupo Bacteroides y
Clostridium. Entre las bacterias microaerfilas, tiene actividad sobre
Helicobacter pylori y entre los protozoos sobre Entamoeba hystolytica, Giardia
lamblia, Tricomonas vaginalis y Balantidium coli.

47
Efectos adversos.
En general metronidazol es un compuesto bien tolerado, siendo las
nauseas y la diarrea fenmenos de relativa frecuencia. Otros fenmenos
gastrointestinales como los vmitos, la xerostoma, la estomatitis y la
constipacin tambin han sido observados.
En tratamientos prolongados o a altas dosis existe el riesgo de
polineuropata sensitiva y neurotoxicidad (ataxia, confusin, depresin o
insomnio).
El metronidazol y el tinidazol pueden provocar un efecto tipo disulfiram si
existe consumo de alcohol concomitante y por el ello el consumo de este
brebaje est contraindicado.
A pesar de que est descrito un efecto mutagnico y carcinognico en
ensayos de laboratorio, no existe evidencia clnica de tal efecto en numerosos
estudios, incluyendo tratamientos en mujeres embarazadas. Por ahora algunos
desaconsejan su uso en el primer trimestre del embarazo y contraindicar la
lactancia hasta 2 das despus de su interrupcin.
Metronidazol inhibe el sistema citocromal heptico y por lo tanto altera el
metabolismo de los anticoagulantes orales, aumentando su efecto clnico y el
riesgo de hemorragia. En estos casos, se aconseja aumentar la frecuencia del
seguimiento del valor INR (tiempo de protrombina). Tambin interfiere en el
metabolismo de carbamazepina y ciclosporina, aumentando sus niveles
plasmticos.

Indicaciones clnicas.
Metronidazol se utiliza para el manejo de infecciones por anaerobios y
para infecciones protozoarias seleccionadas. Debido a su paso por la barrera
hematoenceflica puede ser utilizado en infecciones por anaerobios del SNC,
un aspecto que lo diferencia de clindamicina de menor penetracin enceflica.
En el tratamiento de las infecciones por E. hystolytica, las dosis son
mayores que las utilizadas para el tratamiento respectivo de G. lamblia (tabla).

Tabla. Dosis de metronidazol en diferentes condiciones clnicas.
Condicin Dosis recomendada
Infecciones por anaerobios 500 mg/8 h oral o ev
Amebiasis intestinal 750 mg/8h oral por 10 das
Amebiasis heptica 750 mg/8h oral o ev por varias semanas
Infecciones por G. lamblia 250 mg/8h oral por 5 a 7 das
Vaginitis por Trichomonas 250 a 500 mg/8h por 7 das o
2 g en dosis nica

Nitrofurantona

Antecedentes generales y farmacologa.
La nitrofurantona es un derivado nitrofurano como la furazolidona que
existe en 2 formulaciones, micro y macrocristales. Slo un 40 a 50% de la
droga se absorbe y es eliminada totalmente por la orina, requiriendo ser
ingerida con alimentos para mejorar su biodisponibilidad. La forma
macrocristalina es de mayor costo, se absorbe ms lentamente pero es mucho
mejor tolerada que la formulacin en microcristales.
Las concentraciones plasmticas son muy bajas al igual que las
concentraciones tisulares y por ello slo puede ser indicada en infecciones
48
urinarias bajas y no en infecciones sistmicas o en pielonefritis. Las
concentraciones urinarias son altas (en ausencia de falla renal), alcanzando
valores de 50 a 200 g/mL, cifras que exceden la CIM de muchos
microorganismos de infecciones urinarias.
En pacientes con falla renal la eliminacin renal de nitrofurantona
disminuye en forma proporcional a este deterioro y las concentraciones
urinarias llegan a ser subteraputicas. Este compuesto no puede ser utilizado
en pacientes con un clearence de creatinina 40 ml/min. debido a las
concentraciones subteraputicas y a la acumulacin potencialmente txica en
la sangre. La excrecin biliar y la metabolizacin heptica de esta droga son
mnimas. No se requiere ajuste de dosis en falla heptica.

Mecanismos de accin, resistencia y espectro.
El mecanismo de accin no es muy claro pero requiere la maquinaria
enzimtica intracelular para reducir el compuesto. Estos derivados reducidos
son los que ejercen el efecto antibacteriano mediante la unin a los ribosomas.
Inhiben la traduccin (sntesis proteica), la respiracin bacteriana y daan el
DNA y los sistemas de reparacin.
La resistencia est basada en la incapacidad de originar derivados
reducidos y puede estar codificada en el cromosoma o en plasmidios. Un rasgo
notable, es que la emergencia de la resistencia es infrecuente entre los
aislados susceptibles.
Nitrofurantona tiene un amplio espectro sobre agentes de infeccin
urinaria e incluye bacilos gramnegativos entricos y cocceas grampositivas
(Staphylococcus coagulasa negativos, Streptococcus agalactie, enterococo).
Sin embargo, los integrantes de los gneros Serratia, Proteus, Providencia,
Morganella y los no fermentadores Pseudomonas y Acinetobacter, son
habitualmente resistentes.

Efectos adversos.
Los efectos adversos ms frecuentes son los gastrointestinales y son
dosis dependiente y formulacin-dependiente. La intolerancia digestiva
(nauseas y vmitos) es ms pronunciada con los microcristales que con
microcristales (39% vs. 17%) Un exantema alrgico ha sido reportado en el 1%
de los pacientes y se han registrado casos ocasionales de reacciones
pulmonares (agudas o crnicas) por este frmaco, los que ocurren cada
100.000 tratamientos.
En la forma aguda existe un fenmeno de hipersensibilidad reversible
con el retiro de la droga, caracterizado por fiebre, tos, disnea, mialgias,
eosinofilia e infiltrados pulmonares en los lbulos inferiores, con o sin derrame
pleural. La reutilizacin de la droga reproduce estas caractersticas.
Afortunadamente, estas manifestaciones no evolucionan hacia una forma
crnica.
En la forma crnica, hay un cuadro ms insidioso, con infiltrados
pulmonares difusos, disnea y tos progresiva. La eosinofilia es infrecuente y en
muchos casos el cuadro revierte al discontinuar la droga.
Tambin se han descritos eventos de hepatitis aguda reversible con o
sin colestasia y cuadros de hepatitis crnica y cirrosis. Una rara manifestacin
es una polineuropata sensoriomotora.
49
No se han reportado efectos adversos en mujeres embarazadas que
reciben este medicamento.

Indicaciones clnicas y dosis habituales.
Nitrofurantona slo puede ser utilizada en infecciones urinarias bajas o
en la prevencin de ellas y en ausencia de falla renal. La dosis habitual es 100
mg cada 8 horas (con alimentos) en terapia y 50 mg como dosis nica nocturna
en profilaxis. El ideal es preferir la formulacin en macrocristales.

Polimixinas

Las polimixinas son antibiticos policclicos qumicamente relacionados
denominados de la letra A a la E. Actualmente slo se utilizan la polimixina B y
la E (colistin). Las polimixinas han reaparecido en el escenario clnico debido a
la emergencia de bacilos gramnegativos multi o panresistentes y a la ausencia
de nuevas molculas dirigidas a este grupo. La revisin de esta seccin slo
incluye a la polimixina E (colistin).
Colistin (polimixina E), es un compuesto catinico cclico que acta como
detergente de la membrana bacteriana y que a altas concentraciones tiene un
efecto bactericida. Este compuesto no se absorbe por va oral y existen dos
formulaciones comerciales: colistin sulfato y colistimetato sdico (o colistin
metasulfato), correspondiendo la ltima presentacin a la de uso endovenoso.
El colistimetato sdico es a la vez menos potente y menos txico que el colistin
sulfato.
La aplicacin inicial del producto parenteral llev a la descripcin de
importantes efectos adversos nefrotxicos y neurotxicos en los aos 60 y por
ello su uso disminuy. Luego de su distribucin, el producto parenteral es
hidrolizado en numerosos derivados incluyendo al colistin sulfato propiamente
tal. Este fenmeno ha impedido un conocimiento acabado de la
farmacocintica de este antibitico. Colistin posee un espectro de actividad
reducido que se limita a algunos bacilos Gram negativos tales como las
enterobacterias y algunos bacilos del grupo de los no fermentadores.
Tpicamente las especies del grupo nemotcnico PPBS son resistentes
(Proteus, Providencia, Burkhloderia y Serratia).
Este compuesto se ha utilizado por va endovenosa, en nebulizaciones,
en forma intratecal o en forma tpica para tratar diferentes condiciones clnicas
tales como neumona, bacteriemias, infecciones intraabdominales, infecciones
urinarias, meningitis o ventriculitis, etc.

Efectos adversos.
La nefrotoxicidad y la neurotoxicidad son las principales reacciones
adversas descritas con este compuesto.
En las primeras dcadas de uso (1960-1970), las frecuencias de
nefrotoxicidad superaban el 20%. Luego de la reintroduccin del colistin
endovenoso hacia 1995, las cifras de esta complicacin oscilan entre 0 y 10%
en general, con numerosas experiencias sin esta adversidad. Las razones de
este cambio son multifactoriales y parecen estar ligadas a un mejor manejo de
los balances hidroelectrolticos en unidades intensivas, a las precauciones en el
uso de otras drogas nefrotxicas, y posiblemente a una mejor purificacin del
compuesto. En caso de ocurrencia, la nefrotoxicidad por colistin es en la mayor
50
parte de los casos reversible en un plazo de varias semanas (3 a 9), se
manifiesta principalmente como insuficiencia renal, es de baja magnitud, dosis
dependiente y rara vez requiere apoyo dialtico. El mecanismo de dao esta
asociado a un cambio en la permeabilidad de membrana. La neurotoxicidad,
expresada en forma de parestesias, bloqueo neuromuscular o apneas, fue
considerada como la segunda reaccin adversa en orden de importancia. Sin
embargo, no se han reportado casos con este tipo de problemas desde la
reintroduccin de colistin, incluso a pesar de una bsqueda activa

Preparados y dosis.
Colistin est disponible en frascos de polvo liofilizado de 1.000.000 de
UI, equivalentes a 80 mg de colistimetato sdico (Forest Laboratorios, Kent,
Reino Unido). Su procedencia habitual es europea. Para el preparado de origen
europeo, la dosis habitual ev es entre 4 a 6 mg/Kg. de peso. El preparado de
USA se utiliza en dosis algo ms bajas (2 a 5 mg/Kg./da).
En caso de falla renal, las dosis deben ser ajustadas de acuerdo al
esquema sealado en la tabla adjunta. Tambin se ha utilizado colistin en
nebulizaciones y en tratamientos intratecales (ver tabla).

Tabla. Dosis de colistin en diferentes condiciones clnicas*.
Condicin Dosis recomendada
Infecciones extramenngeas 4-6 mg/Kg./da ev en 2 o 3 dosis en 60 Kg.
240-480 mg/da ev en 2 0 3 dosis en > 60 Kg.
Falla renal
Creatinina plasmtica 1,3 a 1,5 mg/dL.
Creatinina plasmtica 1,6 a 2,5 mg/dL
Creatinina plasmtica 2,6 mg/dL

160 mg/12h ev
160 mg/24 h ev
160 mg/36 h ev
Nebulizaciones
40 Kg.
> 40 Kg.
Infecciones crnicas recurrentes

40 mg/12 h
80 mg/12 h
160 mg/8 h
*: Para el preparado de origen europeo

Linezolid (oxazolidinonas)

Linezolid es el primer integrante de aplicacin clnica de una nueva clase
de antimicrobianos denominados oxazolidinonas. Este grupo acta como
compuesto bacteriosttico, inhibiendo la sntesis proteica y tiene espectro
restringido a cocceas grampositivos y algunos otros grupos de
microorganismos.
Linezolid tiene una estructura tricclica y hay ms compuestos de esta
familia en desarrollo.

Farmacocintica.
La absorcin es completa (100%) y linezolid est disponible en forma
oral y ev, dando flexibilidad a los esquemas de tratamiento. Los alimentos no
alteran en forma significativa la absorcin. Con una dosis de 600 mg oral (dosis
habitual), se alcanzan concentraciones peak de 21 g/mL y valle de 4 g/mL.
La vida media de linezolid es de 5 horas y la fijacin de protenas plasmticas
de un 30 a 35%.
El 60% del metabolismo se realiza en el hgado generando metabolitos
inactivos, hay un 30% de eliminacin renal y el 10% se elimina por las heces.
51
Por ello, no se requiere ajustar las dosis en pacientes con falla renal o heptica
moderada. Los datos son desconocidos en falla renal o heptica grave.
Linezolid se dializa y se requiere un refuerzo de dosis postdilisis.
Este compuesto tiene una amplia difusin a diferentes tejidos,
incluyendo msculo (95%), tejidos blandos, tejido adiposo (37%) y sudor. Tiene
una penetracin sea del 60% y de un 70% en el LCR.
Respecto a la distribucin en el tejido pulmonar, la informacin es
confundente ya que las concentraciones en el fluido epitelial pulmonar han
resultado mayores que las plasmticas (64 vs. 15 g/mL), pero las del fluido
alveolar mucho ms bajas que las plasmticas (2,2 g/mL).
Linezolid no inhibe ni induce el sistema microsomal heptico (P540) y
ello le da una gran ventaja teraputica en pacientes con polifarmacia ya que no
interacta con numerosos medicamentos.

Mecanismo de accin, de resistencia y espectro.
Estos compuestos inhiben la sntesis proteica en un sitio distinto a los
otros inhibidores conocidos. Se fijan a la subunidad 50S, pero en un sitio
diferente al sitio de unin del cloranfenicol o las lincosamidas. Impiden el
ensamblaje de las subunidades ribosomales. La unin del linezolid con la
subunidad 50S interfiere con la unin posterior con la subunidad 30S y en
consecuencia no se forma el complejo de iniciacin 70S. Este mecanismo es
nico para este grupo y por ello no tiene resistencia cruzada con otros grupos
de antimicrobianos, incluyendo cloranfenicol o lincosamidas.
La seleccin de resistencia adems es infrecuente y cuando ha ocurrido
se explica por una mutacin del gen RNA ribosomal 23S que disminuye la
afinidad del linezolid por la subunidad 50S. La resistencia ha emergido por
esta mutacin en cepas de enterococo. Por su codificacin cromosomal se
espera que tenga una lenta difusin.
Linezolid tiene espectro sobre numerosos microorganismos
grampositivos, incluyendo cepas nosocomiales resistentes a otras alternativas
y tambin sobre cepas de bacilos grampositivos (Tabla). Linezolid no es activo
contra bacilos gramnegativos y tiene actividad moderada contra agentes
respiratorios de este tipo como H. influenzae, M. catharralis y Legionella. Por
ello, su aplicacin en el manejo emprico de neumonas comunitarias, debe ser
considerada con cautela. Linezolid tambin tiene espectro sobra anaerobios
grampositivos como Clostridium y Peptostreptococcus pero slo actividad lmite
sobre anaerobios gramnegativos como Bacteroides. Linezolid es activo contra
varias especies de micobacterias (tabla).

Tabla. Espectro de actividad de linezolid.
Staphylococcus aureus, incluyendo SAMR
Staphylococcus coagulasa negativos, incluyendo cepas resistente a meticilina
Estreptococos, incluyendo neumococo
Enterococo, incluyendo enterococo resistente a vancomicina
Bacilos grampositivos: Listeria, Nocardia, Bacillus, Rhodococcus
Mycobacterium tuberculosis
Micobacterias atpicas: Mycobacterium avium complex, M. fortuitum, M. chelonae.
Anaerobios grampositivos



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Efectos adversos
Linezolid es un compuesto bien tolerado en general. Los efectos
adversos ms frecuentes corresponden a intolerancia digestiva (diarrea o
nauseas en un 3 a 4% cada uno) y cefalea (2%). La reaccin adversa ms
importante es trombocitopenia. Fenmeno que aparece en <3%, especialmente
en aquellos que reciben terapias ms all de 2 semanas. Es reversible con el
retiro del tratamiento.
Linezolid es inhibidor de la monoaminooxidasa y puede aumentar la
concentracin de aminas endgenas tales como dopamina, norepinefrina y
serotonina. La infusin concomitante de dopamina o norepinefrina puede
aumentar la respuesta presora al igual que la ingestin diettica de compuestos
ricos en tiramina tales como quesos maduros, vinos y pickles. En teora podra
ocurrir un sndrome serotoninrgico (hiperpirexia, delirio, temblores y
alteraciones cognitivas) cuando se administra linezolid con inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina (antidepresivos).
No se aconseja su uso en mujeres embarazadas (categora C) hasta que
no se disponga de mayor informacin y tampoco en mujeres en lactancia.

Indicaciones y dosis.
Este compuesto est dirigido espacialmente al manejo de infecciones
por cocceas grampositivos resistentes a otras alternativas, tales como S.
aureus resistente a meticilina y enterococo resistente a vancomicina. Ha sido
ocasionalmente utilizada (con o sin otros antimicrobianos) en el tratamiento de
abscesos cerebrales mono o polimicrobianos, infecciones por Listeria
monocytogenes, e incluso endocarditis infecciosa, aunque en este ltimo caso
con el inconveniente de una droga bacteriosttica.

Linezolid se utiliza en dosis oral o ev de 600 mg cada 12 horas.

Santiago, Marzo del 2008