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Demenz und Alzheimer

Annette von Bremen


Stefanie Brune
Ramona Dambeck
Christina Darpe
Eva Engemann
Sebastian Eickenberg
Gliederung
Definitionen
Gedchtnisformen
Pathophysiologie
Diagnostik
medikamentse Therapie
Umgang mit Patienten
Definitionen I
Demenz (Definition nach ICD -10)
Erworbene Strung des Gedchtnisses und des
Denkvermgens, die so ausgeprgt ist, das dadurch
(berufliche und private) Alltagsaktivitten beeintrchtigt
sind. Die Strung muss mindestens seit 6 Monaten und
nicht nur im Rahmen eines Delirs bestehen.
kritisch zu betrachten
Definitionen II
Demenz (nach Mutschler)
Krankheitsbilder, die durch eine erst im spteren Leben
auftretende qualitative und quantitative Abnahme der
Hirnleistung, sowie eine Beeintrchtigung des
Sozialverhaltens charakterisiert sind und bei denen im
fortgeschrittenen Zustand eine selbststndige
Lebensfhrung nicht mehr mglich ist.
Definitionen III
Morbus Alzheimer (Definition nach DSM IV)
Gedchtnisstrung plus mindestens eines dieser
Symptome: Aphasie, Agnosie, Strungen der
Exekutivfunktion
Erworbene, bedeutsame Beeintrchtigung der
Alltagsfunktion. Schleichender Beginn, konstantes
Vorliegen, progredienter Verlauf.
Ausschluss relevanter anderer cerebraler,
extrazerebraler, substanzinduzierter und psychiatrischer
Erkrankungen
Gedchtnisformen
Sensorisches Gedchtnis
- hlt Informationen fr Millisekunden bis Sekunden
- Die Fhigkeit in einem Gesprch etwas Zuvor gesagtes zu wiederholen,
obwohl man es nicht mit Aufmerksamkeit belegt hat ist ein Beispiel fr
das auditive sensorische Gedchtnis.
Kurzzeit bzw. Arbeitsgedchtnis
- speichert Informationen ber Minuten
- Das Kurzzeitgedchtnis ist ein Speicher, der eine kleine Menge von
Informationen in einem aktiven jederzeit verfgbaren Stadium
bereithlt. Die Informationen knnen weiterverarbeitet werden,
Ergebnisse mssen zur lngerfristigen Speicherung in das
Langzeitgedchtnis berfhrt werden.
Langzeitgedchtnis
- Speichert Informationen ber Jahre
Pathophysiologie der AD
vollkommen sichere Diagnose ist erst nach dem Tod
durch Obduktion mglich
allgemeine Hirnathrophie erkennbar (vor allem im
Frontal- und Okzipitalbereich)
Histologie:
- Neurofibrillenbndel mit hyperphosphorylierten
Neurofilamentenproteinen (Tau Proteine)
- Extrazellulre Plaques und Fibrillen die aus einem speziell
aggregierten Amyloid (A) bestehen
Pathophysiologie der AD
Zerstrung von Nervenzellen und Synapsen (besonders im
Temporal- und Parietallappen)
durch Untergang der Nervenzellen werden auch die zur
Informationsverarbeitung und -weiterleitung dienenden
bertragungsstellen zerstrt
Wucherung von Sttzzellen
Meynert Basalkern:
- besonders frh vom Zelluntergang betroffen (enthlt viele
cholinerge Neurone)
- Verminderung von Ach in der Hirnrinde ( beeinflusst
mageblich den Ausfall von Lern- und Gedchtnisfunktion)
Pathophysiologie der AD
- Funktion noch unklar
(vermutlich zur Bildung
von synaptischen
Kontakten zwischen
Zellen u. bei der
Regulation des
intraneuronalen Ca
2+
)
APP
lsliches APP (sAPP)
- Sekretase
- Sekretase
- Amyloid
positive Effekte, z.B.
neuroprotektive
Eigenschaften
fhrt zum
Zelluntergang
1. APP Amyloid Precursor Protein
- Sekretase
Pathophysiologie der AD
- Bei AD: Spaltung des APP an unphysiologischen Stellen
pathologische Proteinfragmente
- APP Spaltprodukt kann sich intensiver
aneinander lagern
extrazellulre Amyloidablagerungen
- Ablagerungen zwischen den Nervenzellen
und von pathologisch vernderten Nerven-
zellfortstzen und Gliazellen umgeben
- auch Ablagerungen an kleineren Blutgefen mglich
Durchlssigkeit sinkt, Strungen des O
2
und
Energiehaushaltes
Pathophysiologie der AD
- physiologisch: Stabilisierung von Mikrotubuli (dienen dem
Stofftransport innerhalb der Zelle)
- Bei AD: Tau bermig phosphoryliert, dadurch verliert es seine
Bindungsfhigkeit und bildet dimere Komplexe
Neurofibrillenbndel (vgl. histologischer Befund)
- Mikrotubuli verlieren an Stabilitt und der Stofftransport wird
sehr behindert o. kommt ganz zum Erliegen
- Strungen des Enzymgleichgewichtes: Kinasen vs.
Phosphatasen
2. Tau - Protein
Pathophysiologie der AD
- in 90% der Flle wirken bei der AD erbliche Faktoren mit
Risikofaktoren:
- Vorliegen von einer oder mehr Kopien des 4 Allels fr
Apolipoprotein E (Apo E)
- Mutationen des APP Gens auf Chromosom 21
- Mutationen auf den Prsenilin Genen 1 bzw. 2 auf
Chromosom 14 bzw. 1
Symptome
allmhlich einsetzende und zunehmend
verstrkende Strungen
- des Antriebs, des Lernens, des
Gedchtnisses, des Denkens, des
Auffassungs- und Konzentrationsvermgens
und der Orientierung
- des affektiven Verhaltens, sowie
Persnlichkeitsvernderungen
Der typische Alzheimer-
Patient
wirkt normal und auffllig
unauffllig
ohne Nachhaken nicht zu erkennen
weicht aus und schweift ab
beklagt sich nicht ber seine
Vergesslichkeit
wird nicht von sich aus zum Arzt gehen
Diagnostik
Anamnese und Fremdanamnese durch Patienten und
Angehrige
Gedchtnistests (z.B. Mini-Mental-Status-Test (MMST))
Bildgebende Verfahren wie CT (MRT, PET/SPECT)
Labordiagnostik
Differentialdiagnostisch: Lumbalpunktion
Tau-Protein, -Amyloid
eindeutige Diagnose von Alzheimer erst nach dem Tod mglich
mittels Hirnbiopsie
Mini-Mental-Status-Test (Folstein)
Auswertung:
25-30 Punkte
= keine Demenz
22-24 Punkte
= mige Demenz
0-21 Punkte
= erhebliche Demenz
Uhrentest (nach Shulman)
Aufgabe:
Ziffern der Uhr ergnzen und vorgegebene Uhrzeit
eintragen
Uhrzeit: 11.55Uhr
Wortfindungs-Tests
mglichst viele Wrter aus einem
vorgegebenem Wortfeld aufzhlen
(Zeit: 1 Min.)
z.B. verschiedene Tiere
Dinge, die man im Supermarkt kaufen
kann
Medikation unseres Patienten
Simvahexal

Bisohexal

Novodigal

schwere Herzinsuffizienz
Spironolacton

Pantozol

Seroquel

(atypisches Neuroleptikum)
Dominal

forte (Neuroleptikum) Demenz


Medikamente
Acetylcholinesterase Hemmstoffe
NMDA Rezeptorantagonisten
Zukunftsperspektiven
Medikamentse Therapie von
Alzheimer Demenzen
Leitlinien:
leichte bis mittelschwere Demenz: (MMST 10-24)
Cholinesterasehemmstoffe
z.B. Rivastigmin, Galantamin
mittelschwere bis schwere Demenz (MMST 3-14)
antiglutaminerge Therapie z.B. Memantine
Therapien z.Zt. In neuer Nutzenberwertung vom IQWiG
geprft:
Prfung Acetylcholinesterasehemmer abgeschlossen
(Vgl. DAZ 31.05.07)
Nutzenbewertung Ginkgo, Memantine und nichtmedikamentse
Alzheimer Therapie noch ausstehend
Neuroleptika bei
Alzheimer Demenz
Behandlung der Agitiertheit, Aggressivitt,
psychotische Zustnde
erst prfen, ob Zustand durch uere
Faktoren hervorgerufen werden
niedrige Dosis
Atypische Neuroleptika: Risperidon
wchentliche berprfung des Zustandes des
Patienten wg. Symptomwandel
Neuroleptika bei
Alzheimer Demenz
Meinung von Dr. Bckenholt zu der Frage, ob Neuroleptika
einen negativen Einfluss auf kognitive Fhigkeiten:
zu erwarten: Aufmerksamkeit und Konzentration
vermindert
Gedchtnis wird nicht beeinflusst
Patient wird unflexibler
z.B. Test: Zahlen und Buchstaben in alternierender
Reihenfolge zu verbinden klappt nicht
Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
Wirkmechanismus
Alzheimer:
Absterben von Nervenzellen v.a. im Nucleus basalis
Meynert (90% der cholinergen Bahnen zum Neocortex)
weniger Ach Lern- und Gedchtnisstrungen
Ach-Esterase-Inhibitoren:
Blockade des Abbaus von
Ach im synaptischen Spalt
Erhhung der Ach-Konzentration
Verbesserung der
Informationsweiterleitung im Gehirn
Gedchtnisleistung , Verhaltensstrung
Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
Substanzen
Tacrin: geringe Affinitt: hohe Dosen erforderlich hepatotoxisch
(Transaminasenwerte )
Donepezil, Rivastigmin, Galantamin: besser vertrglich, hhere
Dosen mglich
Galantamin: Ach-Esterase Hemmung+ allosterische Beeinflussung von
Nicotinrezeptoren: Verbesserung der nicotinisch cholinergen
Neurotransmission
Weitere Substanzen zur Beeinflussung des cholinergen Systems:
Acetylcholinprkursoren z.B Phosphatidylcholin: unwirksam
M1-Rezeptor Agonisten: enttuschende Untersuchungsergebnisse
Donepezil Rivastigmin
Galantamin
Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
Anwendung
Dosissteigerung auf max. vertrgliche DS, da Effekt abhngig von DS
so frh wie mglich anwenden: Sofort nach Diagnose (Substanzen
verlieren nach 9-12 Monaten ihre Wirksamkeit)
NW: belkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bradykardie, Hypotonie, Mdigkeit,
Schlaflosigkeit
WW: anticholinerge AM, Cholinergika, -Blocker
1,5mg/Tag bis max. 15mg/Tag 70 Donepezil (Aricept

)
4 Wochen 5mg/Tag abends, dann bis max.
10mg/Tag
6 Galantamin (Reminyl

)
2 mal tglich 1,5mg 1 Rivastigmin (Exelon

)
Dosierung HWZ [h]
Acetylcholinersterase-Hemmstoffe
Bewertung
international sehr unterschiedlich & schwierig (keine Langzeitstudien)
IQWIG: - Bewertung anhand 22 randomisierten, kontrollierten,
doppelblinden Studien (4-6 Monate) bei Rivastigmin,
Galantamin & Donepezil
- Cholinesterasehemmer knnen Abbau der kognitiven
Fhigkeiten geringfgig verzgern: Verbesserung der Skala
ADAS-cog) um 3 Punkte
- Bewertungen fraglich, da Langzeitstudien unbercksichtigt,
teilweise Studien unbrauchbar und nicht doppelblind
durchgefhrt (Donepezil), 20% Studienausscheider
Acetylcholinersterase-
Hemmstoffe
Meinung von Dr. Bckenholt
grundstzliche Wirkungsweise und Sicherheit bekannt,
alles andere sind Versuche
wirksam, aber nicht in dem Ausma, wie es propagiert wird
keine Verlngerung des Lebens, keine Verbesserung der
Lebensqualitt
es ergaben sich Verbesserungen bei neurophysiologischen Tests
aber: zahlreiche andere mitverantwortliche Faktoren?
Was fr einen Einfluss haben Begleiterkrankungen?
Memantine
selektiver, nichtkompetitiver N-Methyl-D-Aspartat-
Rezeptorantagonist
zerebral bedingte Bewegungsstrungen
seit 2002 z.B. Axura

, Ebixa

fr mittelschwere bis
schwere Alzheimer Demenz zugelassen
leichte Verbesserungen in Alltagsfhigkeiten und
der kognitiven Leistungsfhigkeit
reduzierte Pflegeabhngigkeit
NMDA-Rezeptor
Glutamat aktiviert
an der Langzeitpotenzierung beteiligt
in der Hippocampusformation und subkortikalen
Gehirnarealen
membranstndig
mit Calciumkanal
assoziiert
Physiologischer Zustand
Pathologische Bedingungen
NMDA-Schutz mit Memantine
Memantine
einschleichende Dosierung
Unerwnschte Wirkungen dosisabhngig:
Schwindel,Unruhe, Kopfschmerzen, bererregbarkeit
Wechselwirkungen: Ketamin, Amantadin,
Dextromethorphan Psychosen
Wirkung / Toxizitt von Neuroleptika,
Anticholinergika, L-Dopa Wirkung von Barbituraten
Ginkgo biloba
Verbesserung klinisch relevanter und beobachtbarer
Funktionen nicht reproduzierbar nachgewiesen
Keine Empfehlung bei Patienten mit Demenz
Hirnleistungsschwche und Thrombozytenaggregations-
hemmung vor allem ltere Patienten
Unerwnschte Wirkungen: Blutungen, Kopfschmerzen,
Strungen des Gastrointestinaltraktes
Was bringt die Zukunft?
1.Impfung
2.Proteaseinhibitoren
1.Impfstoffe
Aktive Immunisierung
gentechnisch vernderten Musen wurde
-Amyloid als Antigen geimpft
-> Antikrperbildung gegen -Amyloid:
keine Plaqueneubildung,
Auflsung schon bestehender Plaques
=>verbesserte Lernleistung der Muse
Klinische Prfung (2001)
doppelblind, plazebokontrolliert
viele Patienten bildeten AK gegen
-Amyloid
NW: 6% der Patienten erkrankten an
Meningoenzephalitis
(wahrscheinlich durch berreaktion der T-Zellen)
=>Tests mussten 2002 in Phase 2
abgebrochen werden
Passive Immunisierung
Antikrper aus manipulierten
Mauszellen gespritzt
Schonender frs Immunsystem
aktuell klinische Phase 2
Ziel:
=>AK-Wirkung ohne T-Zellen-
berreaktion
2.Proteaseinhibitoren
Proteaseinhibitoren
-Sekretase-Hemmer: bisherige
Hemmstoffe zu gro, um Blut Hirn -
Schranke zu berwinden
-Sekretase-Hemmer: Hemmstoffe klein
genug, um Blut Hirn - Schranke zu
berwinden
=> Studie der Phase 3
Umgang mit Patienten
Untersttzende Manahmen
Ergotherapie
geregelte Tagesablufe
Sprachtherapie
Umgang mit Patienten
langsame, deutliche Sprache in kurzen Stzen
Mimik, Gestik, Krpersprache einsetzten
wichtige Infos wiederholen
Umgang mit Patienten
Bei Schlafstrungen:
- Patienten tagsber beschftigen und nicht schlafen
lassen
- Gefahrenquellen beseitigen
- Grnde fr nchtliche Unruhe abstellen
Bei Aggressivitt
- ruhig bleiben und auf eigene Sicherheit achten
- vorsichtig Patienten beruhigen, nicht festhalten
- Patienten ablenken und aggressionsfrdernde
Situationen vermeiden
- Krnkung oder Verrgerung nicht zeigen
Quellen
Mutschler: Arzneimittelwirkungen
Aktories: Allgemeine und spezielle
Pharmakologie
DAZ
Spektrum der Wissenschaft
Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V.
Ende
Danke fr die Aufmerksamkeit!