se ha observado que muchos de sus descubrimientos no obedecen a un desarrollo lgico, puesto que la etiologa de muchos trastornos psquicos an sigue sin conocerse: slo cierto nmero de hiptesis patog- nicas, somticas o psicolgicas han sido formuladas. De tal modo, la causalidad de estos trastornos debe interpretarse como factorial. As, el tratamiento bio- lgico no constituye ms que una parte, que incluye igualmente una dimensin psicolgica y social. Por otra parte, el tratamiento medicamentoso, modalidad esencial de los tratamientos somticos, conlleva dos efectos conjugados, el propio efecto farmacolgico y un efecto placebo. Este efecto placebo es, al mis- mo tiempo, somtico y psicolgico, que se aade o se resta al efecto propio del frmaco e introduce en la relacin teraputica una variable dependiente: la psicologa de quien lo prescribe. Asimismo, otra circunstancia frecuente en la historia ha sido el descubrimiento de nuevos cono- cimientos en relacin con los trastornos psquicos, mediante la respuesta objetivada en el organismo ante determinados psicofrmacos. Horace Walpole (fg. 1-1), en 1754, emple por primera vez el trmino serendipity, que designa un descubrimiento realizado tanto por accidente como por sagacidad, a propsito de algo que no se buscaba. Como veremos, stos y otros fenmenos sern una constante tanto en la historia ms remota como en los hallazgos ms recientes, y su conocimiento nos permitir realizar un mejor enfoque teraputico de los trastornos mentales. La psicofarmacologa ha evolucionado a lo largo de los ltimos 50 aos hasta convertirse en una dis- ciplina mdica. Su desarrollo en el tiempo ha esta- do ntimamente ligado a la historia de la medicina. A continuacin vamos a realizar un recorrido por las diferentes etapas histricas de esta disciplina. Medicina pretcnica Se denomina medicina pretcnica a la que todava no es formalmente tcnica, en el sentido que los griegos del siglo v comenzaron a dar este adjetivo, es decir, la que ante la enfermedad y el tratamiento presenta actitudes que hoy denominamos mgicas. Tomada la medicina hipocrtica en su conjunto, es cierto que en ella perduran prcticas teraputicas y disposiciones mentales cuya condicin mgica no puede ser negada. Las culturas primitivas consideraban la enfer- medad mental como algo sobrenatural, relacionado con violaciones de tabes, prdida del alma o intro- duccin en el cuerpo de un espritu, y los enfermos eran sometidos a ritos que contenan mtodos ho- meopticos, danzas, sacrifcios expiatorios, exorcis- mos, etc., generalmente realizados por un chamn o hechicero. La cultura china consideraba que la conducta correcta era guiada por el tao y el perfecto equilibrio psquico dependa del yin y el yan. En un texto de medicina que data del 1000 a.C. se hace referencia a diversas patologas mentales, recomendando para su CAPTULO 1 Historia de la psicofarmacologa I. EGULUZ URUCHURTU Figura 1-1 Horace Walpole (Londres, 1717-1797). SALAZAR compag3.indd 3 25/6/09 15:50:37 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 4 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa La teraputica mental de la poca clsica se basaba sobre todo en la liberacin catrtica de las emociones, bien por medio del teatro, bien mediante prcticas msticas grupales, dentro de la tradicin dionisaca o individualidades dentro de la tradicin pitagrica. Se daba gran importancia a la funcin teraputica de los sueos y a las sustancias homeopticas, como el helboro negro, purgante que restableca el exceso de bilis negra. Siguiendo con la teora humoral, el tratamiento iba dirigido a la eliminacin del humor sobrante, y as se prescriban dietas compensadoras, evacuantes, baos y, en general, tratamientos hidroterpicos, muy valorados por Hipcrates, como ventosas, sangras, emticos, diurticos y todo aquello que pudiera con- tribuir a recuperar el equilibrio perdido. Desde el punto de vista psquico, el tratamiento se limitaba a intentar invertir el sentido de la pasin alterada del sujeto, bien por sugestin, bien por tratamientos de choque. Un principio de psicoterapia lo constituiran las tcnicas practicadas por los dos grandes flsofos de la poca: Platn, con la llamada catarsis verbal persuasiva, y Aristteles, con la catarsis verbal violenta, diferencindose una de la otra slo en el carcter de la intervencin. Durante la poca romana se repiten la mayora de los esquemas griegos. Asclepiades (s. i a.C.), fundador de la escuela metdica, rechaza la teora de los humo- res y se adscribe a la teora atomista de Demcrito. En su obra aparecen la frenitis (excitacin mental con febre) y la mana (excitacin mental sin febre) y diferenci las ideas delirantes de las alucinaciones. No obstante, fue Galeno, la fgura ms relevante de la poca romana, quien realiz numerosas aporta- ciones al pensamiento mdico de la poca, aunque la ms signifcativa fue la teora de los espritus, la cual mantiene que los espritus naturales o fsicos transportados por la sangre, como resultado de las tratamiento la acupuntura (que restableca el perfecto fuir del yin y el yan por los canales del cuerpo) y ritos de exorcismo. En el Atharva Veda (700 a.C.) se encuentran las primeras referencias a la enfermedad mental en la cultura hind. La prdida de la salud mental se daba cuando prevalecan la pasin y la oscuridad, que desequilibraban el microcosmos que constituye la persona. Como mtodos teraputicos utilizaban ritos de ayuno y purifcacin, y las drogas extradas de las plantas como la sarpaganda (rauwolfa serpen- tina). En la cultura judaica ya aparecen menciones a la locura en textos como Talmaud y el Deuteronomio. Esencialmente aparecan por dos causas, bien por efecto divino, bien como castigo por actos llevados a cabo por la persona. La utilizacin de psicofrmacos se inicia con las antiguas civilizaciones, y se describe en los primeros textos de Babilonia y Egipto, as como en grabados precolombinos. El opio, la coca, el cannabis o el pe- yote fueron las primeras drogas consumidas por el hombre, sin poder establecer un orden cronolgico entre ellas. El empleo de drogas con objeto de in- ducir modifcaciones conductuales, emotivas o del humor es una prctica tan antigua como el propio hombre. En la orientacin general de la actividad terapu- tica se pueden distinguir dos lneas de actuaciones principales, ms o menos fundidas entre s, y con predominio de una u otra: el empirismo y la ma- gia. El empirismo consiste en recurrir a un reme- dio slo porque su empleo ha sido o ha parecido ser favorable en casos semejantes al que se considera. A la realidad de la magia, entendida como actitud mental genrica, pertenecen dos notas bsicas: la con- viccin de que los fenmenos naturales, sean stos favorables, como la buena lluvia, o nocivos, como la enfermedad, se hallan determinados por la accin de entidades-fuerzas, y la certidumbre de que la ac- cin de esas entidades-fuerzas puede ser en alguna medida gobernada por el hombre. Con respecto a las prcticas empricas, las prcticas mgicas parecen ser de aparicin ms tarda. En la Grecia clsica se desarrolla el primer mo- delo mdico de la locura. La concepcin mgica y sobrenatural de las enfermedades mentales se man- tiene hasta Hipcrates (460-355 a.C.), quien seala la naturaleza puramente humana de estos procesos, incluyndolos en el mbito mdico (fg. 1-2). Hip- crates era partidario de la teora de los humores, ya que pensaba que las alteraciones mentales eran debidas a excesos de algn humor, generalmente la bilis negra (melania chole, trmino del que deriva la palabra melancola). Describi varios cuadros en sus obras, habl de la epilepsia o enfermedad sagrada, de algunos casos de psicosis, de la melancola, etc. Figura 1-2 Hipcrates (Isla de Cos, 460-370 a.C.). SALAZAR compag3.indd 4 25/6/09 15:50:37 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 5 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa el loco es amado por Dios y ha sido escogido para decir la verdad. Entendiendo el alma como algo inmaterial, su abordaje naturalista y la concepcin de las enfer- medades anmicas como trastornos corporales con afectacin de las facultades del alma determinaron dos rasgos bsicos en el tratamiento de la patologa anmica: la primaca del tratamiento fsico sobre el psquico y la utilizacin de las terapias psicol- gicas. La terapia fsica se centr en una serie de reco- mendaciones relacionadas con el rgimen de vida en torno a las situaciones vitales (el aire, la comi- da, la bebida, el dormir, el descanso, el movimiento, etc.). A esta serie de prescripciones se aadan, si se consideraba oportuno a la vista de la evolucin de la enfermedad, algunos medicamentos (heleboro, opio) e incluso procedimientos quirrgicos (sangras, cauterio). El tratamiento psquico recay casi exclusivamen- te en manos de telogos o sacerdotes y estuvo prin- cipalmente dirigido a suscitar pasiones generadoras de cualidades opuestas a las surgidas por el proceso morboso del individuo. Uno de los trastornos en los que se emplearon estos tratamientos psicolgicos fue la enfermedad conocida como amor heroico o mal de amores, en la que la consigna era la rpida actua- cin para evitar que el mal de amor se convirtiera, primero, en melancola y posteriormente, en mana. La teraputica deba actuar tanto sobre la causa como sobre los sntomas acompaantes. Renacimiento El perodo comprendido entre la Edad Media y el Renacimiento no fue especialmente creativo, ni en cuanto a las teoras ni en cuanto a los mtodos de tratamiento. En esta poca conviven, junto a las creencias mdicas, la supersticin, la brujera y la ma- gia, lo que ocasion que muchas veces los pacientes fueran objeto de atencin ms de inquisidores y exor- cistas que de los propios mdicos, atribuyndose la enfermedad mental tanto a posesin diablica como a posesin divina. En este perodo existieron pocas innovaciones y se mantuvieron fundamentalmente los tratamientos clsicos. No obstante, surgen algu- nos autores que defenden corrientes mdicas, como Laguna, Crdeno, Cornelio y Weyer, quien public, en 1563, De Praestigiis Daemonium, donde identifca a hechiceros y posesos como enfermos mentales y recomienda que sean atendidos primero por un m- dico y despus por un sacerdote. Son numerosos los autores que consideran a Weyer el fundador de la psiquiatra moderna, por sus contribuciones tanto en el campo de la clnica como en el del tratamiento (relacin teraputica, comprensin, observacin, etc.). funciones digestivas y reproductivas, se transforman inicialmente en espritus vitales en las venas y el corazn, bajo la infuencia de las funciones circula- torias y respiratorias, y por ltimo se transfguran en el espritu animal o psquico por un proceso de destilacin que se lleva a cabo en el cerebro y en los nervios. Edad Media La doctrina vigente en esta poca es el galenismo, que se sustenta en la teora hipocrtica. As, el humo- ralismo es la teora principal, que se ve enriquecida por las aportaciones bizantinas y rabes. Al igual que en otras reas, en la psicofarmacologa se iden- tifcan dos perodos claramente diferenciados: el que se extiende hasta fnales del siglo xi y comienzos del xii (Alta Edad Media) y el que comienza a partir de entonces (Baja Edad Media). Alta Edad Media En relacin con los niveles alcanzados en el pe- rodo grecorromano, la actividad mdica en esta poca supuso un considerable retroceso. Las ideas religiosas y mgicas caracterizan el concepto de la locura en ese tiempo. Como ejemplo, cabe destacar el concepto de histeria o sofocacin uterina, enfermedad que se crea debida a la retencin del menstruo, por lo que no era infrecuente la realizacin de diversos conjuros para tratar ese endemoniamiento. Una de las fguras ms representativas de esta poca fue San Agustn, quien realiz una excelente descripcin de su propia psicologa, muy infuida por el pensa- miento platnico. Baja Edad Media A partir del siglo xi se asiste a un cambio signif- cativo en la medicina medieval y, consecuentemente, en el tratamiento de las enfermedades psquicas. En ese momento se produce la progresiva asimilacin por el Occidente latino de los escritos de Aristteles, Hipcrates y Galeno, y con ellos la de los principa- les autores islmicos medievales. De esta forma, el galenismo alcanz un perodo de esplendor en el Occidente latino. Este proceso de maduracin se tradujo en una conjuncin de los dos modelos de la Antigedad, el flosfco y el mdico, en uno nuevo: el del galenismo bajo medial, reforzado adems por los provenientes de las culturas bizantina, rabe y cristiana. Los rabes crearon escuelas mdicas forecien- tes que heredaron el saber griego y adoptaron una actitud ms humanitaria hacia el enfermo mental, quizs infuidos por la creencia musulmana de que SALAZAR compag3.indd 5 25/6/09 15:50:37 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 6 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa En esta poca se hace uso tambin de las propie- dades de los evacuadores, purgantes y emticos, cuyo objetivo es desviar o evacuar la bilis y los humores cidos para desembarazar la economa animal, sin contar con los movimientos orgnicos que provocan en el tubo digestivo. Asimismo, se utilizaron irritantes, cauterios, moxas y sedales, ventosas y vesicantes, fricciones y cataplasmas, incluso cera de sellert hirviente o pelo para raspar, aplicados lo ms cerca del cerebro para desviar los malos humores. En las mujeres histri- cas se aplicaban tambin en el bajo vientre o la cara interna de los muslos. Los tnicos se reservaron para los estados de alie- nacin complicados con agotamiento: melancola, idiocia o demencia, asocindose a un rgimen res- taurador, consistente en arroz, smola y huevos fres- cos, vinos amargos con quina, ajenjo y genecia. Los terapeutas ms agresivos recurrieron, por su parte, al mercurio o a los polvos de cantrtida, recomendados por Mason Cox en los casos en que la demencia se complique con un ligero grado de parlisis en la vejiga, enfermedad a la que estn muy expuestos los alienados. El siglo xviii se caracteriz por importantes des- cubrimientos mdicos que tuvieron gran infuencia en el cambio de la mentalidad clnica. En esa poca tambin nacen las bases de la posterior psicoterapia. Desde el punto de vista teraputico, no se lograron grandes avances, sino que se mantuvieron los reme- dios mgicos y religiosos utilizados desde el siglo ix, predominando todava los santuarios religiosos y las consiguientes peregrinaciones a ellos. No obstante, ciertos tratamientos sintomticos comienzan a ser muy valorados. Es el caso de los medicamentos cal- mantes, que atenan la fenomenologa clnica y con ellos, la peligrosidad de los pacientes agitados. Otras sustancias sedantes, e incluso narcticas, entraron a formar parte del arsenal teraputico de la medicina de las enfermedades mentales, como el estramonio, el beleo, la belladona o la valeriana. La psiquiatra de la Ilustracin introduce una serie de nuevos planteamientos en el estudio de las enfermedades mentales. Es una psiquiatra esencial- mente clnica y teraputica. Considera la locura como una enfermedad mental, defnindola como una alte- racin funcional del sistema nervioso, sometida a las mismas leyes que las dems enfermedades, dentro de la concepcin del enfermar. Esta fundamentacin somtica de la locura se hizo gracias a la inclusin del concepto de enfermedad nerviosa de Willis y Syden- ham y a partir del trmino neurosis, introducido por Cullen en 1777, para designarlo. En el siglo xviii se establecieron los planteamientos tericos y la me- todologa necesaria para el defnitivo despegue de la psiquiatra como ciencia en el siglo xix. Paralelamente, se desarrolla una corriente de opinin que plantea la necesidad de un acercamien- to racional a los trastornos mentales, incluida una actitud ms humanitaria ante los enfermos, siendo un representante de esta corriente Luis Vives, quien cuestion el origen demonaco de las enfermedades mentales. Paracelso, debido a su formacin alquimista, in- trodujo un nmero importante de remedios basados en productos qumicos, entre los que destacan las arcanas, compuestos a base de opio, mandrgora, heleboro, alcanfor, etc.; uno de los ms conocidos fue el oleum arcani. Otros de los preparados bsicos eran las quintaesencias, muy utilizadas en los lunatici, mientras que para los vesani recomendaba tratamien- tos sedantes y especfcos. A pesar de lo anterior, Paracelso reconoca al diablo como causa de la enfer- medad y aconsejaba penitencia como remedio. Pese a estos aportes cientfcos, la mayor aporta- cin del Renacimiento a la historia de la psiquiatra fue la creacin de movimientos asistenciales. As, en 1409 se fund en Valencia el primer hospital psi- quitrico del que se tiene constancia, gracias al padre mercenario Fray Juan Gilaberto Jofr. Siglos XVII y XVIII La poca barroca se considera un perodo de transicin entre los planteamientos renacentistas y la defnitiva eclosin psiquitrica al amparo de los postulados de la Ilustracin. La medicacin empleada en las enfermedades del espritu no se distingue, en general, de la que tiene como objeto las enfermedades del cuerpo, salvo por la dimensin complementaria introducida en ese campo por la agitacin que es necesario controlar. Todo ello hizo que numerosos tratamientos ganaran fama de calmantes. Un ejemplo reseable es el opio, empleado des- de la Antigedad, y cuyo uso se generaliz en el siglo xvii gracias a Thomas Sydenham. El opio, que tena fama de suspender los accesos de furor y de restablecer el orden en las ideas, se asoci a otras mu- chas sustancias de origen vegetal, animal o mineral, como la datura, el beleo, la belladona y el alcanfor, cuya accin se ejerce rpida e inmediatamente sobre todo en el sistema nervioso, o la asaftida, el almizcle, el cas- treo, el cobre amoniacal y las fores de cinc, con virtudes ms particularmente antiespasmdicas. Sydenham fue, sin lugar a dudas, la fgura clave de este perodo, iniciador del enfoque clnico en medicina. Llev a cabo un magistral estudio sobre la histeria y plante formulaciones tericas sobre las vesanias teoras yatrognicas y yatroqumicas, junto con Willis, ms cercanas ambas a los supuestos atomistas y en franca oposicin al humoralismo. SALAZAR compag3.indd 6 25/6/09 15:50:37 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 7 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa Adems, Bleuler fue el primero en dar nombre a la nueva ciencia de los psicofrmacos. Impuso sus teoras en Francia y reelabor la teora de Kraepelin sobre la demencia precoz, dndole un nuevo nombre: esquizofrenia (fg. 1-3). En el siglo xix no se produjeron cambios signifca- tivos en los recursos teraputicos y se mantuvieron los tratamientos clsicos, aunque con una aplicacin ms selectiva y racional. La posicin que ocuparon los frmacos durante este siglo estuvo marcada, ini- cialmente, por la nueva sensibilidad que la sociedad occidental comenz a manifestar hacia quienes esta- ban bajo los efectos de tan inquietante fenmeno. El humanitarismo ilustrado, junto al nuevo tipo de modelo de sociedad impulsado por la Revolucin Francesa, facilit el desarrollo del tratamiento moral. Con l, los frmacos pasaran a ocupar un papel ms secundario frente al abordaje teraputico de corte ms psicol- gico. En este sentido, cabe destacar, en Inglaterra, a John Conolly, quien a pesar de su escepticismo acer- ca del valor de la mayora de los remedios mdicos en el tratamiento de la enfermedad mental y de su convencimiento en el valor del tratamiento moral, marc un hito en el tratamiento de los enajenados al aplicar una poltica non restraint, de ausencia completa de aplicacin de cualquier tipo de sujecin mecnica sobre los pacientes. Los fenmenos de ansiedad durante el perodo previo al siglo xix estuvieron incluidos nosolgi- camente en la melancola. A partir del siglo xviii, estuvieron a caballo entre la melancola y las neu- rosis, siendo el tratamiento ms habitual el opio. La conceptualizacin de los trastornos de ansiedad, tal y como son entendidos en la actualidad, no se inici hasta fnales del siglo xix. En esa poca, la ansiedad se entenda como un estado emocional secundario a alteraciones del sistema nervioso vegetativo. Durante la primera mitad del siglo xix, era un sntoma ms, presente en otros cuadros como la neurastenia, la melancola, la histeria o la demencia. Tambin fue en este siglo cuando la ansiedad pas a considerarse como un estado emocional de la vida normal, que cuando se presentaba de forma intensa o manteni- da daba lugar a verdaderos trastornos psquicos. La ansiedad fue considerada, a la vez, causa de enferme- dad mental y entidad clnica, aunque en el contexto de sus distintos correlatos somticos. La presencia de estos sntomas dio lugar a que los opiceos, los bromuros, la electroterapia, el cloral, el paraldehdo y la estimulacin electroterpica fueron las tcnicas ms utilizadas. Aunque los trminos melancola y mana se em- pleaban desde la Antigedad, hasta el siglo xix no se estableci la actual conceptualizacin sobre ellos. Sin embargo, este siglo aport escasas novedades al tratamiento de los trastornos afectivos, predomi- Siglo XIX El siglo xix se caracteriz por la aparicin de una forma nueva de enfocar la enfermedad mental, ms prxima al modelo mdico anatomopatolgico. Uno de los mximos exponentes de esta poca fue Pi- nel, quien fusion el punto de vista somtico y el psicolgico y adopt una actitud ms comprensiva del enfermo mental, estableciendo criterios objetivos para realizar estrategias teraputicas ms efcaces. En este sentido, redujo las entidades patolgicas a cuatro grandes grupos: mana, melancola, demencia e idio- cia. Otros, como Esquirol, defendan que la estrategia que se deba seguir con cada enajenado no tena que limitarse a establecer el tipo de alienacin mental que padeca, sino que deba individualizarse lo ms po- sible cada caso, pues no hay tratamiento especfco de la locura. Por tanto, aunque no renuncia al tra- tamiento farmacolgico, Esquirol le otorga un lugar accesorio en el tratamiento de la alienacin. Para l, el tratamiento no deba limitarse a la administracin de ciertos medicamentos, sino que la medicina moral sera a menudo preferible. Morel, Kahlbaum, Griesin- ger, etc., fueron otros autores relevantes de la po- ca. Finalmente llegamos a E. Kraepelin y E. Bleuler. Kraepelin, discpulo de Griesinger, fue, sin lugar a dudas, la fgura ms destacada del siglo xix. Eclctico, con tendencia somaticista, dio gran importancia a la herencia, restndosela a los factores psicolgicos. Orden las enfermedades mentales siguiendo una base etiolgica y adopt la distincin realizada por Mbius (1982) entre cuadros exgenos y endgenos. Este slido edifcio creado durante el siglo xix sufrir importantes crticas durante la primera dcada del siglo xx. Autores como Bleuler, Bnhoffer, etc., sern sus ms destacados revisores. En el rea farmacolgi- ca, bajo su direccin, se experiment por vez primera con bromuro, trional, alcohol y cafena. Figura 1-3 Eugen Bleuler (1857-1939). SALAZAR compag3.indd 7 25/6/09 15:50:38 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 8 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa los pacientes psicticos. Todo ello propici la apli- cacin de corriente diatrmica en el tratamiento de la esquizofrenia, cuyo efecto no era otro que producir calor y, por lo tanto, un aumento del metabolismo, aunque se observ que el efecto era transitorio. Tambin se relacion la esquizofrenia con altera- ciones glandulares, lo que dio origen a una actividad teraputica denominada opoterapia, que inclua tratamientos diversos: desde la administracin de preparados de derivados tiroideos y glndulas geni- tales hasta tratamientos con extractos hepticos o con preparados paratifoideos, al relacionar los sntomas catatnicos con una funcin defciente de las parati- roides y una disminucin del calcio en sangre. Los resultados fueron totalmente negativos. Pascal y Davesne, en 1926, consideraban las psi- cosis como reacciones anaflcticas provocadas por estmulos traumticos fsicos o psquicos, en indivi- duos con predisposicin hereditaria. Estos autores propusieron tratamientos como la piretoterapia, mediante la inoculacin de agentes que ocasionaban enfermedades febriles, sobre todo la malaria. No obs- tante, el descubrimiento de la piretoterapia se atribuye a Wagner von Jauregg, por cuyos trabajos se le adjudi- c el premio Nobel de Medicina en 1927. Tambin se utilizaron los choques leucognicos, consistentes en la produccin de abscesos de fjacin con trementina, como medio de producir leucocitosis, o bien el nucleinato de sodio, empleado por primera vez por Lundvall, en 1907, y el ter, por la denominada eterizacin, que consista en someter al paciente a una atmsfera caliente con ter. Finalmente, los mtodos fsicos para producir hipertermia fueron menos utilizados. Entre los de uso ms frecuente, cabe citar los baos calientes, de hasta 43 C, precedidos de una inyeccin de cloruro sdico al 25 %, y la posterior envoltura en sbanas calientes. En 1931, Menninger recopil todos los casos publica- dos encontrando resultados poco concluyentes. Aunque la mayor parte de los frmacos emplea- dos en el tratamiento de la enfermedad mental no se mostraron, ni de lejos tan efcaces como sus mentores pretendan, algunas de las nuevas sustancias que se pusieron en manos de los alienistas pudieron resultar de utilidad para resolver con mayor efcacia algunos de los problemas que la custodia de los enfermos mentales lleva aparejados. Terapias convulsivas En 1924, Von Meduna observ las modifcacio- nes que experimentaba el cerebro en las intoxicacio- nes. Examinando preparaciones de tejido cerebral de pacientes epilpticos y esquizofrnicos, observ un antagonismo entre ellas. Nyro, en 1929, propuso el tratamiento de la epilepsia utilizando sangre de esquizofrnicos, y Jablousky, ese mismo ao, consi- nando los tratamientos clsicos mencionados con anterioridad. En general, los tratamientos consistan en medidas higinico-dietticas: dietas reforzantes, au- sencia de alcohol, hidroterapia, ejercicio y distraccin del paciente, etc. Un personaje esencial de esta poca fue, sin duda, S. Freud (1849-1936), quien desarroll la doctrina del psicoanlisis, vigente en la actualidad y un comple- mento inexcusable en numerosas patologas a los tratamientos farmacolgicos. Siglo XX Terapias previas al desarrollo de los neurolpticos Aunque ya desde los inicios de la Historia se haban utilizado sustancias como el opio, la coca, el cannabis, etc., fue en el siglo xix cuando se inici el conocimiento de los principios activos de cada una de ellas. El aislamiento de la morfna por Derosne, en 1804, marca el primer hito en la carrera para su eluci- dacin estructural, realizada ms de 80 aos despus por Knorr, teniendo que esperar hasta 1952 para su sntesis total, realizada por Gates. Anlogamente, el aislamiento de la cocana por Niemann, en 1860, represent un problema de asignacin estructural, fundamentalmente estereoqumico, que pudo ser resuelto totalmente gracias a su sntesis inequvoca, realizada por Willtter en 1923. Wagner von Juaregg, en 1895, propuso la hiptesis de que los enfermos mentales que reaccionaban con una mejora psquica a la tuberculina tenan un foco tuberculoso en relacin gentica con su psicosis. Para l y otros autores, el trastorno mental se sustentaba en un proceso txico del que describi tres tipos po- sibles: txicos de origen metablico, toxinas de origen bacteriano y toxinas de origen qumico. En 1922, F. Robertson tambin apoy la etiologa infecciosa de la psicosis. En 1925, Weichbrodt estableci una conexin directa entre la esquizofrenia y ciertas afecciones articulares, por lo que lleg a recomendarse el sali- cilato de sosa para el tratamiento de la psicosis. Fi- nalmente, Cotton sugiri que la herencia desempea un papel importante en la gnesis de la enfermedad, pero en menor grado de lo atribuido hasta entonces. Este grupo de autores proponen, desde el punto de vista teraputico, la extraccin de toda la pieza dental afectada y de las amgdalas, y si la infeccin fuese gstrica, el tratamiento consistira en reducir el pH y en la aplicacin de vacunas autgenas. Otros autores centraron su atencin en diferentes alteraciones metablicas. As, Shaw, en 1922, descubri en los pacientes psicticos un estado de acidosis al detectar la presencia de cuerpos cetnicos en orina. Posteriormente, Walker, en 1924, y Langfeldt, en 1927, confrmaron el descenso del metabolismo basal de SALAZAR compag3.indd 8 25/6/09 15:50:38 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 9 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa deraba que tena mejor pronstico la epilepsia si se asociaba a una esquizofrenia. Muller, en 1930, cit dos casos de curacin en esquizofrnicos tras pade- cer crisis convulsivas. En 1936, Meduna realiz el primer trabajo sobre el uso del cardiazol, en el que destac un mejor pro- nstico cuanto menor era la dosis necesaria y cuan- to menor nmero de choques requera el paciente. En 1935, M. Sakel utiliz la insulina en el sndrome de abstinencia de la morfnomana y comprob que cuando la dosis era excesiva y se produca una hi- poglucemia acusada, exista un cambio psquico y caracterolgico muy favorable. Posteriormente, uti- liz los comas insulnicos como terapia de choque en la esquizofrenia. La dosis de insulina era muy variable, la duracin del tratamiento oscilaba de 3 a 6 meses y la mortalidad era del 0,5-1,4 %. La tcnica clsica de Sakel tuvo diferentes modifcaciones, siendo la ms utilizada la asociacin de insulina con cardiazol. En 1938, Cerletti y Bini descubrieron el electroshock o terapia electroconvulsiva, en principio como trata- miento de los estados esquizofrnicos agudos, pero que rpidamente revel una efcacia extraordinaria en los estados melanclicos graves (fg. 1-4). Otras terapias En 1936, Egas Moniz utiliz la leucotoma de los lbulos prefrontales como tratamiento de ciertas psicosis, lo que le supuso el premio Nobel. Cierta- mente, estos mtodos no son de naturaleza medica- mentosa. Sus mecanismos eran desconocidos y las teoras propuestas por sus autores eran de lo ms variadas, como el antagonismo entre epilepsia y es- quizofrenia para Sakel, la secrecin en el diencfalo y sustancias vitales en el curso del coma postelectros- hock para Cerletti, etc., pero eran indiscutiblemente efcaces, sobre todo en la psicosis. Demostraban la posibilidad de tratar la psicosis actuando sobre la biologa cerebral. Figura 1-4 Sala para terapia electroconvulsiva. Instituto Philippe Pinel (IPP). Tabla 1-1 Fechas clave en psicofarmacologa (segunda mitad del siglo XX) 1949 Introduccin del litio en el manejo de cuadros manacos y esquizofrnicos 1950 Sntesis de la clorpromazina y del meprobamato 1951 Aislamiento de la reserpina 1952 Introduccin de la clorpromacina en medicina: En el cctel de ltico Laborit con prometacina y dolantina En el tratamiento de cuadros manacos Como agente antipsictico, en solitario 1953 Introduccin clnica de la reserpina y del meprobamato 1955 Sntesis de la imipramina 1956 Publicacin del primer tratado de psicofarmacologa (de Boor) 1957 Introduccin de la imipramina. Descubrimiento del carcter neurotransmisor de la dopamina 1958 Sntesis e introduccin clnica del haloperidol. Sntesis de la clozapina 1959 Sntesis del diazepam 1962 Introduccin clnica de la clozapina. Utilizacin de la imipramina en fobias y crisis de angustia. Utilizacin de los inhibidores de la monoaminooxidasa en las fobias 1963 Introduccin del enantato de fufenazina retard 1964 Estudio del National Institute of Mental Health (EE.UU.) sobre la efcacia de los neurolpticos 1966 Primeros datos sobre el efecto antimanaco del cido valproico. Sntesis de la mianserina 1967 Sntesis de sulpirida. Hiptesis catecolaminrgica de la depresin 1970 Demostracin de las propiedades proflcticas del litio en la psicosis maniacodepresiva. Hiptesis serotoninrgica de la depresin 1971 Utilizacin de la carbamazepina como regulador del estado de nimo 1972 Sntesis de la fuoxetina. Utilizacin de la clorimipramina en el trastorno obsesivo-compulsivo 1975 Retirada de la comercializacin de la clozapina por la induccin de agranulocitosis 1976 Hiptesis del bloqueo receptorial dopaminrgico como mecanismo de accin de los neurolpticos 1977 Descubrimiento de los receptores benzodiazepnicos en el sistema nervioso central 1984 Sntesis de la risperidona 1989 Comercializacin de la fuoxetina 1990 Reintroduccin clnica de la clozapina 1991-1993 Comercializacin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (paroxetina, sertralina y citalopram) 1994 Introduccin clnica de la risperidona 1995 Comercializacin de la olanzapina 1996 Comercializacin de venlafaxina (inhibidor de la recaptacin de serotonina y noradrenalina) y mirtazapina (antidepresivo noradrenrgico y serotoninrgico especfco) 2000 Comercializacin de la quetiapina y amisulprida. Primeros estudios como estabilizadores del estado de nimo con gabapentina, topiramato y oxcarbazepina 2002 Comercializacin de la ziprasidona 2003 Indicacin como regulador del estado de nimo para la lamotrigina Modifcada de F. Lpez-Muoz y C. lamo (1998). SALAZAR compag3.indd 9 25/6/09 15:50:39 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 10 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa ocasiones. En la tabla 1-1 quedan refejadas las fechas clave de la psicofarmacologa en la segunda mitad del siglo xx. No obstante, cabe destacar lo concerniente a las circunstancias en las que se realizaron estos descu- brimientos. En los casos ms tpicos, un laboratorio haba desarrollado un frmaco con un fn muy aleja- do de la psiquiatra: la clorpromazina era, en realidad, un antihistamnico; la iproniazida, un antituberculo- so; y el meprobamato, un curarizante de sntesis. Por distintas razones, estos frmacos se administraron a enfermos psiquitricos, y los clnicos constataron y especifcaron su accin teraputica sobre los trastor- nos mentales. En los pases de habla inglesa se desig- na la cualidad de la que hicieron gala estos clnicos con el nombre de serendipity, trmino que fue tomado de un cuento ingls de tema oriental, antepasado de la novela policaca moderna, donde el empleo de cier- tos ndices permita, por un razonamiento inductivo, llegar hasta el hallazgo del culpable. La historia se remonta a 1883, cuando Bernthsen descubre el ncleo fenotiacnico base de la clorpro- mazina. Pasaron muchos aos hasta que ese descu- brimiento tuvo un rendimiento prctico. H. Laborit, cirujano en busca de nuevos anestsicos, comenz a probar derivados fenotiacnicos junto con la morfna de sntesis. En febrero de 1952, se publica la primera comunicacin del empleo de la clorpromazina como un nuevo estabilizador neurovegetativo. Ese mismo ao, P. Deniker y J. Delay la utilizan por primera vez en pacientes psiquitricos (fg. 1-5). En 1957, P. Janssen, buscando analgsicos ms efcaces, sinteti- za la primera butirofenona: el haloperidol. Desde ese momento y por muchos aos ha sido el frmaco de eleccin en el tratamiento de las psicosis. Desde entonces, se han desarrollado distintos neurolpticos que han originado otras tantas clasi- fcaciones segn su mecanismo de accin, efectos secundarios, etc. En la tabla 1-2 se refeja la clasifca- cin de Deniker de 1977. Todos los neurolpticos se caracterizan por blo- quear los sistemas dopaminrgicos centrales, tanto el nigroestriado como el mesolmbico, el mesocortical y el tuberoinfundibular. Algunos tambin actan sobre los sistemas colinrgico y noradrenrgico: sus efectos neurolgicos, neurovegetativos, neurohormonales y, en particular, el aumento de la prolactina y los efectos cardiovasculares observados en la clnica, son buena prueba de ello. Sin embargo, cada vez pa- rece ms verosmil que los efectos antipsicticos slo estn relacionados con la accin antidopaminrgica de los neurolpticos sobre los sistemas mesolmbico y mesocortical. En 1960, la introduccin de la clozapina supuso un cambio radical en el planteamiento de las bases farmacolgicas de la esquizofrenia: el concepto de Antipsicticos La historia de los descubrimientos que marcaron el nacimiento de la psicofarmacologa, entendida se- gn criterios actuales, se ha descrito en numerosas Figura 1-5 Jean Delay (con abrigo) y Pierre Deniker. Tabla 1-2 Clasifcacin de los neurolpticos (Denniker, 1977) Tipos Frmacos Familia qumica Sedativos Clorpromazina Fenotiazinas alifticas Levomepromazina Medios Reserpina Reserpnicos Clotiapina Dibenzoazepinas Properazina, tioridazina Fenotiazinas, piperidnicas Polivalentes Pipotiazina Haloperidol Butirofenonas Tripoperazina Piperaznicos Proclorperazina Perfenazina Desinhibidores Trifuperidol Butirofenonas Sulpirida Benzamida Carpipamina Adaptada de D. Ginestet y P. Peron-Magnan (1981). SALAZAR compag3.indd 10 25/6/09 15:50:39 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 11 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa propiedades farmacodinmicas altamente selectivas, supuso otra nueva revolucin en el tratamiento de los trastornos afectivos: inhibidores selectivos de la re- captacin de serotonina (ISRS), inhibidores selectivos y re- versibles de la monoaminooxidasa (RIMA), antidepresivos noradrenrgicos y serotoninrgicos especfcos (NaSSA), inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrena- lina (IRNS) y agentes que combinan la inhibicin de la recaptacin de serotonina con el bloqueo de los receptores postsinpticos 5-HT 2 (nafazodona). Sales de litio y reguladores del humor La primera referencia al litio aparece en los ma- nuscritos de Sorasmus de Efeso (100 a.C.), donde se recoge el hecho de que ciertas aguas alcalinas eran benefciosas para el tratamiento de determinadas enfermedades, entre ellas, al parecer, la mana. El litio fue aislado en 1817 por los suecos Arwedson y Barcelius, a partir de un mineral conocido como petalita. Su incorporacin a la teraputica se produjo a mediados del siglo xix, cuando comenz a utilizarse en el tratamiento de distintas patologas, tanto de tipo orgnico (gota y cncer) como neurolgico (epi- lepsia). Sin embargo, su aplicacin en el tratamiento de los trastornos afectivos no se llev a cabo hasta fnales de la dcada de 1940, gracias a los experimen- tos del australiano J. F. Cade, quien en 1949 public las siguientes conclusiones: efcacia en el tratamiento de la mana, efcacia en el tratamiento de las mani- festaciones manacas de la demencia precoz, escasa efcacia en la depresin crnica y reaparicin de los sntomas tras su retirada. A pesar de sus perspectivas, las sales de litio no llegaron a ser ampliamente utilizadas hasta media- dos de la dcada de 1960, gracias al trabajo del dans M. Schou. Hasta hoy, las sales de litio constituyen el tratamiento de primera eleccin de las fases mana- cas de los trastornos afectivos bipolares, as como un tratamiento indispensable en la proflaxis de episo- dios cclicos de la enfermedad maniacodepresiva. Datos que avalan la importancia de su utilidad son: un aumento del 152 % en el consumo entre 1985 y 1994, siendo el segundo incremento despus del de la clorimipramina (180 %); ms de 9.500 referencias bibliogrfcas hasta 1982, etc. Desde la dcada de 1970, la carbamazepina y el cido valproico han ido ganando inters como alternativas al litio; aunque con efcacia algo inferior pero mucha mejor tolerancia. Los ltimos frmacos en incorpo- rarse al tratamiento de la enfermedad bipolar han sido los nuevos antiepilpticos: gabapentina, topirama- to, oxcarbazepina, lamotrigina, tiagabina y otros. Hasta la fecha, aunque las expectativas son elevadas, slo la lamotrigina ha sido registrada como estabilizador del humor. atipicidad aparece con la demostracin de la ef- cacia antipsictica de este producto, desligada de su potencial antagonismo dopaminrgico. La incorpo- racin del trmino atpico no se produjo hasta la dcada de 1980. La atipicidad de estos frmacos no puede ser atri- buida a una accin selectiva sobre un determinado receptor; los denominados atpicos o nuevos for- man un grupo igualmente heterogneo. En la tabla 1-3 se presentan los criterios de ati- picidad de los antipsicticos. Con la llegada de los antipsicticos atpicos se pro- duce la ltima revolucin farmacolgica, abrindose una gran ventana de esperanza en el tratamiento de la esquizofrenia u otras psicosis. Antidepresivos Con anterioridad a la introduccin de los prime- ros antidepresivos, las herramientas farmacolgicas empleadas en el manejo de los trastornos del humor eran muy reducidas. A principios del siglo xx, se em- pleaban el hidrato de cloral, los barbitricos, las anfeta- minas e incluso el ludano en pacientes melanclicos agitados. Posteriormente, se introdujeron algunos preparados qumicos inespecfcos, como el dinitrito succnico, el nitrito malnico o el cido lctico, aunque con resultados igualmente negativos. Es en la dcada de 1950 cuando se producen avan- ces histricos en el tratamiento de los trastornos afec- tivos: se descubren los antidepresivos tricclicos (ADT), cuyo principal mecanismo de accin es la modifca- cin de los niveles de monoaminas en la hendidura sinptica, debido a su capacidad para inhibir la recap- tacin neuronal de monoaminas, y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). En la dcada de 1960 se utilizaron las sales litio en el tratamiento y proflaxis de los trastornos del humor. Durante la dcada de 1970 se introdujeron los denominados antidepresi- vos atpicos, heterocclicos o de segunda generacin. Finalmente, desde fnales de la dcada de 1980, la incorporacin al arsenal teraputico antidepresivo de una serie de nuevas familias de frmacos, con unas Tabla 1-3 Criterios de atipicidad de los antipsicticos Experimentales Clnicos Efcacia en mtodos de evaluacin de frmacos Efcacia antipsictica Ausencia de induccin de catalepsia Efcacia en sntomas negativos Ausencia de induccin al alza de receptores D 2 en tratamiento crnico Efcacia en pacientes resistentes Ausencia de tolerancia al incremento de recambio dopaminrgico en tratamiento crnico Ausencia de extrapiramidalismos No elevacin de niveles de prolactina Adaptada de J. Vallejo (2002). SALAZAR compag3.indd 11 25/6/09 15:50:39 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 12 Orgenes y tendencias | Historia y futuro de la psicofarmacologa de la psicofarmacologa ha sido ms difusa y ha ido de la mano de la evolucin de lo que puede deno- minarse la ideologa psiquitrica. La contribucin de Estados Unidos ha sido signifcativa en el desarrollo histrico, no porque el movimiento se haya limitado a ese pas, sino porque, por razones particulares, las transformaciones han sido ms brutales. Desde el fnal de la Segunda Guerra Mundial, la psiquiatra se ha visto dominada por las teoras dinmicas de- rivadas del psicoanlisis. La psicognesis haba sido invocada como etiologa en la mayor parte de los trastornos mentales. Fueron numerosos los profe- sionales de esa orientacin que se volvieron hacia una orientacin ms biolgica durante la dcada de 1970, frustrados por unas expectativas teraputicas que no se cumplieron. Era una perspectiva indita que se convertira en fuente de esperanza renovada. Si bien las tendencias biolgicas no estaban ausen- tes antes del nacimiento de la psicofarmacologa, las tendencias psicolgicas y sociales le sobrevivieron. Pero lo que se modifc de forma signifcativa fue el abordaje multidisciplinario de los trastornos mentales, denominados hoy como abordaje biopsicosocial. El predominio biolgico se mantiene desde hace ms de 20 aos, pero su supervivencia depender, sin duda, de su aptitud para responder a las expectativas puestas en ella. Se han visto a lo largo de la historia las difcul- tades para desarrollar nuevos frmacos de accin verdaderamente originales a partir de las hiptesis de la psiquiatra biolgica y con la ayuda de tcnicas de la farmacologa animal. Para algunos autores, la fascinacin que ejercen los mecanismos de la neurotransmisin intersinptica es excesiva y hace falta explorar otras perspectivas. Es seguro que la psicofarmacologa continuar interactuando con la nosologa y que este intercambio generar profun- dos cambios en ambas disciplinas. Sin embargo, faltan estudios objetivos sobre las mejores estrate- gias teraputicas, especialmente en los tratamientos a largo plazo, y son necesarios nuevos esfuerzos para evaluar el efecto de los tratamientos, no so- lamente desde el punto de vista de la reduccin de los sntomas, sino tambin de aquel mucho ms global relativo a la calidad de vida. Incluso si nos contentramos con las sustancias que poseemos en la actualidad, deberamos realizar intentos para me- jorar su utilizacin y ampliar los efectos de eso que se califca como revolucin psicofarmacolgica en psiquiatra. BIBLIOGRAFA Berrios G, Porter R. A History of clinical psychiatry. Londres: Athlone, 1995. Ginestet D, Peron-Magnan P. Manual de psicofarmacologa. Barcelona: Toray-Masson, 1981. Ansiolticos Hasta 1950, los barbitricos fueron los agentes ms frecuentemente utilizados como inductores del sue- o y sedantes. Dado su estrecho margen teraputico entre dosis til y letal y su alto potencial de abuso, se iniciaron investigaciones en busca de otros com- puestos con propiedades ansiolticas, las cuales lle- varon al descubrimiento del meprobamato y de dos benzodiazepinas: el clordiazepxido y el diazepam. La mayor seguridad de las benzodiazepinas en caso de sobredosis y su menor potencial de dependencia de- terminaron que este grupo farmacolgico desplazase a los frmacos ansiolticos utilizados con anteriori- dad. La clasifcacin de las benzodiazepinas queda refejada en la tabla 1-4. En la dcada de 1980 se sintetiz un ansioltico no relacionado qumicamente con los restantes an- siolticos: la buspirona. Posee efectos en varios sis- temas, especialmente en el serotoninrgico y en el dopaminrgico, por lo que no es sedante, no posee interacciones peligrosas con el alcohol y no deteriora la ejecucin psicomotora. Psicofarmacologa en la actualidad Se ha observado que, a lo largo del desarrollo histrico de la psicofarmacologa, ha primado la in- vestigacin de la bioqumica cerebral tanto de forma directa (estudio del modo de accin de los frmacos) como de forma indirecta (estudio de las bases bioqu- micas de los trastornos mentales). Pero la infuencia Tabla 1-4 Clasifcacin de las benzodiazepinas Benzodiazepinas Comienzo de accin Indicacin Semivida larga (> 30 h) Clobazam Intermedio Ansioltico Clorazepato Rpido Ansioltico Clordiazepxido Intermedio Ansioltico Diazepam Rpido Ansioltico Flurazepam Rpido Hipntico Ketazolam Rpido Hipntico Semivida intermedia (= 30 h) Broamzepam Lento Ansioltico Flunitrazepam Lento Hipntico Nitrazepam Lento Hipntico Semivida corta (> 10-24 h) Alprazolam Intermedio Ansioltico Bentazepam Intermedio Ansioltico Lorazepam Intermedio Ansioltico Lormetazepam Lento Hipntico Oxazepam Lento Ansioltico Semivida muy corta (> 5 h) Triazolam Rpido Hipntico Midazolam Rpido Hipntico SALAZAR compag3.indd 12 25/6/09 15:50:40 Tratado de Psicofarmacologa 2010. Editorial Mdica Panamericana 13 I. Eguluz Uruchurtu | Historia de la psicofarmacologa Pichot P. A dnde se dirige la psicofarmacologa?. En: Gutirrez M, Ezcu- rra J, Pichot P, editores. Avances en psicofarmacologa. 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