Conceptos bsicos de

psicofarmacologa
La psiquiatra al hacer parte de la historia general de la medicina, ha estado involucrada
en el intento de "curar" los trastornos que le competen. En el mundo primitivo, donde la
enfermedad mental obedeca a concepciones animistas (pensamiento mgico), la forma
de curacin deba estar acorde a las mismas, se utili!aban rituales practicados por
m"dicos#bru$os o shamanes con el uso de plantas medicinales con efectos psicotrpicos,
sedantes alucingenos (tabaco, ag", aahuasca, coca, chamico, hongos).
%dicionalmente, los indios chocoes del &rab usaban unas $aulas rituales para encerrar
los pacientes agitados los 'ogui usaban el m"todo de la confesin purificacin.
(or otro lado, la medicina occidental que prevalece en nuestros das, tiene sus orgenes
en la introduccin del m"todo clnico#emprico por )ipcrates, de$ando de un lado las
creencias mgicas. Esto permite el desarrollo de la clasificacin de enfermedades de
su respectivo tratamiento. Esta concepcin se ve refor!ada en el *enacimiento con
+ohan ,eer (-.-.#-.//), considerado el "primer psiquiatra moderno"0 por E. 'ant,
quien en -12/ hi!o una clasificacin de las enfermedades mentales por 3"li4 (latter
(-.56#-6-7), quien publica el primer tratado de enfermedades mentales (*osselli,
-26/).
)asta el siglo 89:::, los enfermos mentales fueron confinados con criminales,
mendigos e indigentes. El traba$o de (inel en 3rancia ;u<e en :nglaterra llev a
replantear el concepto de "desviacin social", prevalente hasta entonces. (inel cre que
el comportamiento deteriorado observado en estos pacientes no slo se deba a la
enfermedad en s, sino tambi"n al tratamiento que reciban. %s, surgi una nueva forma
de "tratamiento moral" que condu$o a la liberacin de los enfermos psiquitricos de las
instituciones o crceles donde estaban confinados.
% mediados del siglo 8:8, el tratamiento se bas en la persuasin, la discusin racional
la interaccin interpersonal con participacin de la familia, aunque se presentaron
reportes de "significativas tasas de cura", los pacientes sufran frecuentes recadas
deban ser rehospitali!ados en los asilos dispuestos para este tipo de pacientes.
%l final del siglo 8:8 comien!os del 88, como resultado de la urbani!acin
marcada, la inmigracin la revolucin industrial, la demanda de cuidados
institucionales aument rpidamente con la subsecuente e4pansin de los hospitales
estatales0 los psiquiatras perdieron el inter"s por el "tratamiento moral" dedicaron sus
esfuer!os a la descripcin clasificacin de sntomas a la b=squeda de etiologas
orgnicas de varias formas de enfermedades mentales, desapareciendo con ello la
estrecha relacin entre los pacientes el grupo de m"dicos (la "edad oscura" >-/2?#
-2.?@). Los m"todos terap"uticos con los que se contaba hasta finales del siglo pasado
eran la su$ecin o restriccin fsica, m"todos de sugestin e hipnosis. La farmacologa
psiquitrica se limitaba en ese entonces a hipnticos como el paraldehido, el hidrato de
cloral, el sulfonal, bromuro de hioscina como antipsictico, morfina para la psicosis
manaca, picroto4ina como antidepresivo. % comien!os del siglo 88 slo se contaba
con procedimientos rudimentarios, algunos de ellos con cierto grado de eficacia, pero
con enormes riesgos para el paciente como los comas insulnicos para el tratamiento de
la esqui!ofrenia (Aa<el, -255), la tonoclonoterapia cardio!lica para la esqui!ofrenia
agitada (9on Beduna, -25.), el electrochoque que reempla! al cardio!ol (Cerletti
Dini, -25/), la psicociruga para enfermedades mentales crnicas (Egas Bons, -256).
Eespu"s de la segunda guerra mundial, especialmente a partir de -2.F con el
advenimiento de los psicofrmacos, se produce una "medicali!acin" de la psiquiatra
se impone un enfoque ms biologisista como el que conocemos en la psiquiatra actual.
Ae abren nuevamente las puertas de los hospitales psiquitricos se crean diversos
programas terap"uticos como el Barlborough (rogram con clubes sociales de pacientes,
centros de atencin de da o noche programas de rehabilitacin que permiten el
mane$o ambulatorio de estos pacientes. En Estados &nidos, el n=mero de pacientes
hospitali!ados decreci en dos tercios en F? aGos (de ..2 mil en -2.. a -2- mil en
-21.) (Dachrach, -2/7).
% pesar de que las fenotia!inas haban sido desarrolladas por Dernthsen en -//5 en un
intento por encontrar alternativas de preparacin del a!ul de metileno, su aplicacin
clnica slo vino a darse a comien!os del A. 88 como antis"ptico urinario (9an
'ammen H Barder, -22.). Los comien!os de la psicofarmacologa se remontan al
redescubrimiento de las fenotia!inas en -271 por (aul Charpentier en su b=squeda de
nuevos antihistamnicos a los traba$os de )enr Laborit en -272, un ciru$ano franc"s
que intent disminuir los efectos de la ansiedad preoperativa, el estr"s quir=rgico el
shoc< postoperatorio con la administracin de antihistamnicos (como la (rometa!ina)
ms otros frmacos, lo que "l llam un "coc<tail ltico" o tambi"n "terapia de
hibernacin". Esta me!cla causaba hipotermia sedacin una sensacin de
indiferencia tranquilidad (atara4ia) que permita una maor tolerancia a las cirugas
maores. Aimone Courvoiser et al. descubrieron que la Clorproma!ina posea un
marcado efecto sedativo con ba$a to4icidad. Laborit descubri que los pacientes tratados
perioperatoriamente con Clorproma!ina se encontraban mu rela$ados tranquilos.
Comparti su e4periencia con un grupo de psiquiatras que evidenciaron un efecto
calmante en pacientes agitados. Los psiquiatras Eela H Eeni<er fueron motivados por
Laborit a utili!ar la Clorproma!ina en ocho pacientes psicticos. En tres das "stos se
vieron significativamente recuperados de sus alucinaciones auditivas ((letscher, -22-).
3lIgel en -2.5 la clasific como neurol"ptico, por su capacidad para producir efectos
secundarios a nivel del AJC, pero Droo<s en -2.6 sugiri que los efectos terap"uticos
no dependan de la disfuncin e4trapiramidal (Atanilla H Aimpson, -22.). (revio al
descubrimiento de la Clorproma!ina como antipsictico, la *eserpina (e4tractada de la
planta *auKolfia Aerpentia de la :ndia, Lfrica Audam"rica) fue el primer
medicamento en ser utili!ado con fines antipsicticos. En -25-, Aen Dose reportaron
su efecto terap"utico en hipertensin mana. )ugo Dein logr e4tractar la *eserpina
de la planta la comerciali! $usto antes de la aparicin de la Clorproma!ina. (letscher
et al. descubrieron en -2.6 que la *eserpina tena la capacidad de depletar en forma
prolongada la serotonina cerebral, lo cual e4plicaba su efecto tranquili!ante en la
esqui!ofrenia. Ain embargo, los efectos depresores el alto riesgo suicida que
acompaG a su administracin (-?M) la condenaron al desuso relativo. Luego de la
*eserpina la Clorproma!ina aparecieron la (erfena!ina la 3lufena!ina en -2.1
(aul +anssen sinteti! la primera butirofenona (*--/1) a partir del analg"sico
Jorpetidina luego el )aloperidol fue sinteti!ado en -2./ por )ermans. %unque a la
Betoclopramida, un derivado del antiarrtmico (rocainamida, se le han asignado
propiedades antipsicticas leves, se ha utili!ado como antiem"tico. El Aulpiride, un
derivado, fue propuesto inicialmente para uso en gastroenterologa, pero luego fueron
descubiertas sus propiedades antipsicticas en -26?. La Clo!apina fue lan!ada al
mercado en -26., pero sus efectos atpicos slo vinieron a apreciarse en -2/2 0 en parte
por su descontinuacin en -21. debido a la incidencia de agranulocitosis en 3inlandia.
En -22F es lan!ado la *isperidona en -221 la Nlan!apina (9an 'ammen H Barder,
-22.).
En -/?? se llev a cabo el descubrimiento de dos nuevos minerales, petalite
spodumene, en una isla cercana a Estocolmo en Auecia. &na pequeGa parte del petalite
permaneci sin identificar hasta -/-1 cuando %rfKedson descubri un nuevo lcali al
que denominaron "lithion". En -/75 %le4ander &re demostr que un clculo vesical de
cido =rico perda peso al ser colocado en una solucin carbonatada de litio.
(osteriormente, ;rousseau )aig afirmaban que la mana la depresin dependan de
inbalances en los niveles de cido =rico. El dan"s Carl Lange inform en -//6 que una
me!cla que contena litio era efica! en la profila4is de la depresin su hermano 3rit!
en -/27, ampli la indicacin al mane$o de episodios depresivos agudos. En E&%,
)ammond lo utili! en el mane$o de los episodios manacos. Ain embargo, estos
reportes no tuvieron eco en el cuerpo m"dico de la "poca el litio termin siendo parte
en pequeGas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Deer". (osteriormente
fue utili!ado como antihipertensivo como sustituto de la sal com=n con resultados
fatales, siendo retirado del mercado en -272, todo producto que lo contena debido a
informes de into4icacin severa ()anlon et al., -272). (or esa "poca, el australiano +ohn
Cade redescubri el efecto antimanaco del Litio al reportar un efecto calmante en
animales de laboratorio. Esto lo anim a tratar un paciente con una mana crnica de .
aGos de evolucin con recuperacin completa. El paciente sin embargo, muri debido a
una into4icacin. % comien!os de los 6?s, Achou dio el impulso definitivo para que el
litio fuese considerado el medicamento de eleccin en el mane$o de las crisis manacas
la profila4is del trastorno afectivo bipolar (+efferson H Oreist, -22.).
% mediados de este siglo (-2.F) aparecieron frmacos con actividad tuberculosttica in
vivo como la :sonia!ida, la cual se encontr casualmente en el proceso de sntesis de las
semicarba!onas, tambi"n tuberculostticas. Ae sinteti!aron despu"s algunos derivados
como la :pronia!ida (-2.5) con los que se pretenda me$orar a=n ms el efecto
antimicrobiano. En esa "poca Peller et al., descubrieron que la :pronia!ida era un
potente inhibidor de la B%N cerebral que tena la capacidad de revertir la accin
depresora de la *eserpina al atenuar la deplecin de la serotonina cerebral. En -2.7,
Dloch et al. (-2.7) observaron que los pacientes tuberculosos tratados con :pronia!ida
se tornaban eufricos a veces e4altados, lo que les llev a proponerlo en el mane$o de
pacientes con depresin. Ain embargo los resultados en estudios posteriores fueron
desalentadores, posiblemente por la inclusin errnea de pacientes la duracin
insuficiente del tratamiento. Ae conclu en aqu"l entonces que la psicoestimulacin se
deba ms a propiedades anfetamnicas que antidepresivas. Luego, 'line et al. (-2./)
llevaron a cabo un estudio me$or diseGado en pacientes con depresin crnica con un
promedio de F? aGos de hospitali!acin. %l cabo de varias semanas un 1?M de ellos
mostr una me$ora notable. Ain embargo, este halla!go vino a ser empaGado por varios
casos de necrosis heptica aguda por la descripcin del "sndrome del queso" debido
al aumento de la tiramina de la dieta que provocaba crisis hipertensivas ((letscher,
-22-). En Estados &nidos Auecia fueron raramente prescritos (ms con el
advenimiento de los antidepresivos tricclicos), pero en Oran DretaGa llegaron a ser
e4tremadamente populares especialmente a mediados de los 1?s, con el desarrollo de
derivados no hidra!nicos de menor hepatoto4icidad ((are, -2/.). % partir de -2/1 se
inici el desarrollo de inhibidores selectivos de la B%N#% (casi sin efecto tiramnico)
que han permitido la reincorporacin de este tipo de medicamentos en el armamentario
terap"utico de varios pases europeos.
En -//2 se sinteti! lo que constituira el n=cleo de la estructura qumica de los %E;, el
:minodiben!il0 pero solamente en -27/, se evaluaron ms de 7? derivados del
:minodiben!il buscando posibles efectos antihistamnicos, antipar<insonianos,
analg"sicos sedantes (Daldessarini, -22?). En -2.?, *oland 'uhn, m"dico $efe de un
hospital psiquitrico sui!o prob un antihistamnico de la compaGa Oeig con fines
hipnticos, el OFF-.?. Esta sustancia era similar a la Clorproma!ina, pero posea
muchos efectos adversos. 'uhn e4periment luego, en -2.6, con el OFF5.. observ
que los pacientes deprimidos me$oraban significativamente ('uhn, -2./). Este halla!go
no fue aceptado inicialmente por la comunidad m"dica norteamericana, pero la eficacia
demostrada por estudios adicionales, la ausencia de efectos adversos fatales el
descubrimiento del rol de las monoaminas en la depresin, llevaron a su uso
generali!ado ((letscher, -22-).
Ntros medicamentos de ms reciente descubrimiento han venido ofreciendo un enorme
abanico de posibilidades terap"uticas que obliga al clnico a conocer ciertos detalles de
su farmacologa con el fin de ofrecer la me$or alternativa a sus pacientes. El barbital fue
el primer barbit=rico, introducido para la prctica clnica en -2?5. En -2.5 el
Beprobamato rempla! a los barbit=ricos como hipntico de eleccin en -26-, el
Clordia!ep4ido fue la primera ben!odiacepina lan!ada al mercado. En -25. fue
sinteti!ada la anfetamina en -251 se describieron sus propiedades parad$icas en niGos
con trastornos del comportamiento por Dradle. La ;acrina fue sinteti!ada en -27., pero
su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en -2.5 su eficacia
en la demencia de tipo %l!heimer desde -2/6. El Dupropin fue sinteti!ado en -266
pero slo vino a ser aprobado en -2/.. La Carbama!epina (con una estructura similar a
la de la :mipramina) fue aprobada inicialmente para el mane$o de la neuralgia del
trig"mino en -26/. El Lcido 9alproico fue usado inicialmente como vehculo de otras
sustancias que estaban siendo evaluadas por sus propiedades anticonvulsivantes. Au uso
comen! en -267 sus propiedades antimanacas se describieron desde -266. Los :A*A
fueron descubiertos a comien!os de los 1?s, pero su comerciali!acin slo se produ$o en
-2// con el lan!amiento de la 3luo4etina.
En la actualidad, la psicofarmacologa ocupa cada ve! ms un lugar preponderante en el
mane$o de los pacientes con trastornos psiquitricos por la aparicin permanente de
nuevos medicamentos psicotrpicos, ms fruto de la ingeniera molecular, que del
descubrimiento a!aroso de las propiedades de sustancias desconocidas. Contribuen a la
importancia de la psicofarmacologa el desarrollo de t"cnicas diagnsticas que estn
permitiendo avan!ar en el develamiento de las bases biolgicas de la maora de los
trastornos psiquitricos los avances en la ingeniera gen"tica, que llevan a la creacin
de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, en!imas o factores
de transduccin de seGales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada ve! ms
especficas. Estos avances estn llevando a un cambio de actitud hbitos terap"uticos
de la maora de los especialistas en psiquiatra. Eatos de la %(% entre -2// -2/2,
muestran que un tercio de los psiquiatras en E&% prescriben medicamentos a por lo
menos un 76.1M de sus pacientes ambulatorios, otro tercio entre el 76.1M /7.6M el
resto a ms del /7.6M de sus pacientes. Este =ltimo grupo est compuesto
principalmente por psiquiatras $venes (;hompson, -22F 0 Nlfson et al., -227).
E4isten m=ltiples fuentes de informacin sobre los perfiles farmacolgicos de los
medicamentos, entre las que se cuentan aquellas financiadas por la industria
farmac"utica ((LB en Colombia, p.e$.). Ain embargo e4isten otras publicaciones mucho
ms confiables que permiten un acercamiento idneo al tema en cuestin. 9ale la pena
destacar las monografas que publica anualmente la &A(#E: (;he &nited Atates
(harmacopeia Eispensing :nformation) desde -2/? en F vol=menes (Erug :nformation
for the )ealth Care (rovider %dvice for the (atient) (&A(#E:, -221)0 estas son
revisadas por comisiones de especialistas de la 3E%. %dicionalmente, un gran n=mero
de publicaciones mensuales, bimensuales o trimestrales inundan las bibliotecas, a sea
en forma impresa o electrnica. 9ale la pena destacar algunas que se caracteri!an por su
imparcialidad, seriedad sobre todo, por un comit" editorial de reconocido prestigio en
el rea de la psicofarmacologa Q (schopharmacolog, (schopharmacolog (Derlin),
Jeuropschopharmacolog, +ournal of Clinical (schopharmacolog,
(schopharmacolog Dulletin, European Clinical (schopharmacolog, Clinical
;herapeutic (harmacolog...
La farmacologa es el estudio de sustancias que e$ercen una accin sobre los seres vivos0
tales sustancias son llamadas frmacos o principios activos, por e$ercer un efecto
terap"utico en el individuo que las consume. Au estudio tradicionalmente se ha dividido
en F fasesQ la farmacocin"tica la farmacodinamia, las cuales se anali!an a
continuacin.
La farmacocin"tica es la ciencia que matemticamente describe el movimiento curso
en el tiempo de un frmaco en fases que comprenden absorcin, distribucin,
biotransformacin e4crecin de un medicamento, con el fin de optimi!ar la
farmacoterapia en t"rminos de seguridad eficacia. &tili!a varios modelos para e4plicar
el movimiento de una sustancia en el organismo. En el modelo monocompartimental se
asume un slo espacio en el que se establece el equilibrio entre lo que entra lo que
sale. (ero los modelos multicompartimentales, a pesar de su maor comple$idad, son los
que ms se a$ustan a la realidad, pues tiene en cuenta que el medicamento administrado
no slo sufre procesos de absorcin eliminacin, sino tambi"n el de distribucin a
diferentes rganos (Ahargel H %ndreK, -225 0 Durgeois, -22. 0 Orebb, -22. 0 Ciraulo et
al., -22. 0 Ooodman H Oilman, -226 0 'lassen, -226).
-. %bsorcinQ
La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de
administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran
por 9.N. se desintegran disuelven en los $ugos gstricos antes de la absorcin (lo que
ha sido llamado fase farmac"utica). La absorcin oral depende de la concentracin del
frmaco, de su liposolubilidad, del p) intestinal gstrico, de la motilidad intestinal
del rea de absorcin. ;odo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin
(conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) disolucin (en iones o
mol"culas), las que dependen tambi"n del e4cipiente que acompaGa al principio activo.
La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse
a trav"s de una serie de membranas llegar al torrente sanguneo. Las membranas
celulares son bicapas lipdicas cua permeabilidad depende del volumen, la carga
el"ctrica, el coeficiente de particin aceite#agua (liposolubilidad de la sustancia a ser
absorbida), el gradiente de concentracin la temperatura. La difusin a trav"s de una
membrana puede hacerse a trav"s de un transporte pasivo como en el caso de pequeGas
mol"culas solubles en agua que siguen la difusin de "sta a trav"s de pequeGos poros
depende del gradiente de concentracin, o a trav"s de un proceso facilitado por un
portador (una protena) que depende de la concentracin, la carga el"ctrica, el p) el
potencial transmembrana, o por un proceso activo en el que por medio de pinocitosis o
de la utili!acin de canales intramembranales dependientes de p), el principio activo
puede acceder al interior de las c"lulas intestinales posteriormente al torrente
sanguneo.
El p) del medio (intestinal o celular), determina la concentracin de las formas inicas
no inicas de una sustancia. % maor p), maor ioni!acin de los cidos a menor
p), maor ioni!acin de las bases (la maora de los psicofrmacos son bases d"biles).
% su ve!, los cidos se ubican en maor concentracin en el medio alcalino las bases
en un medio cido debido a que en tales medios predominaran sus formas inicas las
cuales no logran atravesar las membranas (secuestro inico).
Las interacciones absortivas resultan en un compromiso de la tasa de absorcin ms que
en una disminucin de la cantidad absorbida. La absorcin alterada de un frmaco es
importante principalmente para aquellos que son administrados en dosis =nica, por
pequeGos perodos de tiempo o en forma intermitente. Cuando se administran frmacos
en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es tan significativo.
La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapide! de aparicin (tm4.)
magnitud de los picos de concentraciones plasmticas (Cm4). La va de administracin
influe significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de
administracin intravenosa R va pulmonar R va rectal R va intramuscular (deltoides
vasto e4terno) R va oral R va subcutnea R va dermatolgica.
La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones
medicamentosas. Los anticidos que contienen magnesio aluminio se une a la
Clorproma!ina formando un comple$o insoluble, disminu"ndose la cantidad de
principio activo disponible para la absorcin. En una serie de veinte pacientes con dosis
estables de Clorproma!ina, la administracin simultnea de anticidos redu$o la
e4crecin urinaria de Clorproma!ina en un -?M a 7.M (3orrest et al., -21?). La
administracin oral de hierro tericamente podra reducir la absorcin de varios
psicofrmacos. Los psicofrmacos con efectos anticolin"rgicos pueden disminuir la
motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de e4posicin de los frmacos
administrados concomitantemente a la mucosa intestinal por lo tanto su absorcin
(Del<nap H Jelson, -225).
La absorcin se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de
administracin hasta el sitio donde va a ser medida. Los frmacos que se administran por
9.N. se desintegran disuelven en los $ugos gstricos antes de la absorcin (lo que ha
sido llamado fase farmac"utica). La absorcin oral depende de la concentracin del
frmaco, de su liposolubilidad, del p) intestinal gstrico, de la motilidad intestinal
del rea de absorcin. ;odo frmaco posee propiedades diferentes de desintegracin
(conversin a grnulos), disgregacin (en partculas) disolucin (en iones o mol"culas),
las que dependen tambi"n del e4cipiente que acompaGa al principio activo.
La absorcin propiamente dicha se refiere a la capacidad de un frmaco para difundirse a
trav"s de una serie de membranas llegar al torrente sanguneo. Eicha difusin puede
reali!arse por procesos de transporte pasivo (sin consumo de energa), transporte
facilitado (a trav"s de una protena ubicada en la membrana celular, sin consumo de
energa) o por transporte activo (a trav"s de bombas >protenas@ que consumen energa en
forma de %;(). El principio activo puede acceder al interior de las c"lulas intestinales
posteriormente al torrente sanguneo.
La absorcin alterada de un frmaco es importante principalmente para aquellos que son
administrados en dosis =nica, por pequeGos perodos de tiempo o en forma intermitente.
Cuando se administran frmacos en forma crnica el efecto en la tasa de absorcin no es
tan significativo.
La tasa de absorcin de un frmaco determina la rapide! de aparicin (tm4.) magnitud
de los picos de concentraciones plasmticas (Cm4). La va de administracin influe
significativamente en la tasa de absorcin, la cual es ms alta con frmacos de
administracin intravenosa R va pulmonar R va rectal R va intramuscular (deltoides
vasto e4terno) R va oral R va subcutnea R va dermatolgica.
La absorcin puede determinar la presencia de significativas interacciones
medicamentosas. Los psicofrmacos con efectos anticolin"rgicos (antidepresivos
tricclicos, Clo!apina, Suetiapina, Diperideno, Den!tropinaT) pueden disminuir la
motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo de e4posicin de los frmacos
administrados concomitantemente a la mucosa intestinal por lo tanto su absorcin.
F. Diotrasformacin (metabolismo o aclaramiento)Q
Los 4enobiticos son qumicos e4genos, usualmente liposolubles, que requieren ser
convertidos en mol"culas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra
mediante la accin en!imtica de los diferentes te$idos. Aus efectos pueden ser
ben"ficos (conversin de profrmacos en frmacos activos) o delet"reos (formacin de
metabolitos t4icos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocin"tico diferente Q La
farmacocin"tica linear no depende de la dosis administradas o de las concentraciones
plasmticas alcan!adas por poseer una va metablica no saturable o m=ltiples vas
metablicas, de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio
proporcional en los niveles plasmticos. En otras palabras, al duplicarse la dosificacin
se duplican la Cm4. el %&C. (or el contrario, la farmacocin"tica no linear se
caracteri!a por saturacin del metabolismo o la induccin en!imtica, dependiendo de la
dosis administrada o las concentraciones plasmticas (este es el caso de psicofrmacos
como la Carbama!epina, la (aro4etina la Piprasidona). Eicho de otra manera, los
frmacos que son metaboli!ados en proporcin a la cantidad acumulada en el cuerpo
siguen una cin"tica linear o de primer orden, mientras aquellos donde la misma cantidad
es metaboli!ada por hora, independiente de la dosis administrada, siguen una cin"tica no
linear o de orden cero.
La biotrasformacin puede darse a trav"s de cualquiera de los te$idos corporales, pero
e4isten rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el
intestino los riGones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o
transforma profrmacos en compuestos activos a trav"s de la accin en!imtica de las
mitocondrias microsomas hepticos. Las en!imas que metaboli!an 4enobiticos se
encuentran principalmente en el microsoma (retculo endoplsmico), mitocondrias,
citosol, membrana plasmtica o cubierta nuclear del hgado (microsomas R
mitocondrias) R pulmn, piel, mucosa nasal, o$o, tracto gastrointestinal R riGn,
adrenales, pncreas, ba!o, cora!n, cerebro...
&na forma de determinar la tasa metablica de un rgano como el hgado es a trav"s del
aclaramiento, el cual relaciona la concentracin del frmaco con la tasa de eliminacin
en un rgano determina la eficiencia del mismo para remover el frmaco del
organismo. El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de diferentes rganos
(Cltotal U Clheptico V Clrenal V ...). El aclaramiento es e4presado en t"rminos de
volumen (de sangre aclarada) por unidad de tiempo. (ara determinarlo Q
Cl U b 4 9E Cl U E W %DC
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de F tipos de reaccinQ
*eaccin de fase : (funcionali!acin)Q
N4idacin, reduccin e hidrlisis, a trav"s de la e4posicin o introduccin de un grupo
funcional (#N), #J)F, #A) o #CNN)). La hidrlisis consiste en la particin de una
mol"cula por la adicin de una de agua. Es llevada a cabo por en!imas como las
carbo4ilesterasas (responsables de la transesterificacin de la cocana en presencia de
etanol a etilcocana, un compuesto altamente t4ico), las peptidasas las hidrolasas
ep4ido (encargadas del metabolismo del -?,--#ep4ido de Carbama!epina). La
reduccin permite la conversin de sustituentes nitro (#JNF) a grupos amino (#J)F),
entre otros. Est conformada por a!oreduccin nitroreduccin (metabolismo del
Clona!epam a 1#aminoclona!epam), carbonilreduccin (que convierte el )aloperidol en
)aloperidol reducido), disulfidoreduccin (convierte el Eisulfiram en un sulfihidrilo),
sulf4idoreduccin, J#o4idoreduccin, quinona reduccin dehalogenacin. La
o4idacin es llevada a cabo por en!imas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la
citocromo (7.? (ver ms adelante) est compuesta por procesos de hidro4ilacin,
dealquilacin sulfo4idacin. La hidro4ilacin conduce a la adicin de un grupo
hidro4ilo (#N)) se utili!a en el metabolismo de psicotrpicos como %lpra!olam,
Bida!olam, ;ria!olam, desmetildia!epam, barbit=ricos, Carbama!epina, 3enitona,
Eesipramina, :mipramina (ropranolol, entre otros. La dealquilacin est relacionada
con la remocin de un grupo metil (#C)5) o etil (#C)F#C)5) unido a un tomo de
o4geno (N), nitrgeno (J) o a!ufre (A) de la mol"cula. Ae utili!a en el metabolismo de
Clordia!ep4ido, Eia!epam, 3lura!epam, (ra!epam, %mitriptilina, 3luo4etina,
:mipramina Aertralina, entre otros. La Clorproma!ina sufre un proceso metablico de
sulfo4idacin, con la adicin de un o4geno (N) a un a!ufre (A). La o4idacin adems,
permite la o4idoreduccin de alcoholes por accin de la alcohol deshidrogenasa (%E))
la acetaldehido deshidrogenasa (%LE)). El etanol se o4ida a acetaldehido por la %E)
(hgado R pulmn, riGn mucosa gstrica). &na %E) atpica (con predominio de la
subunidad bF), capa! de o4idar etanol ms activamente, est presente en un /.M de los
orientales vs. un -?M de los occidentales, permitiendo una gran formacin de
acetaldehido en los orientales. Ain embargo, un 7.M a .5M de los orientales son
deficientes en %LE) tipo F que permite convertir el acetaldehido en cido ac"tico
llevndolos a e4perimentar una descarga autonmica similar a la producida tras el
consumo de Eisulfiram. La nicotina es metaboli!ada por la %E) en cotinina. Ntras
en!imas o4idativas son las monoamino4idasas que permiten la deaminacin o4idativa
de aminas primarias a amonio aldehido. Ae encuentran a nivel mitocondrial en el
hgado, riGn, intestino, plaquetas te$ido neuronal. Aon fuente de per4idos ()FNF).
La B%N#% metaboli!a tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, triptamina,
serotonina )aloperidol (convertido a un metabolito piridnico neurot4ico).
*eaccin de fase :: (biosntesis)Q
Ae da por en!imas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad
de los 4enobiticos facilitando su e4crecin por riGn o bilis seg=n sea su tamaGo (e4c.
acetilacin metilacin). Ae lleva a cabo mediante la con$ugacin con un cidoQ
glucurnido, ac"tico, sulf=rico, aminocidos.
La glucuronidacin es la va de maor actividad metaboli!adora. Ae lleva a cabo en el
retculo endoplsmico del hgado, riGn, intestino, piel, cerebro, ba!o mucosa nasal.
%dems de los 4enobiticos son con$ugados tambi"n compuestos endgenos como la
bilirrubina, las hormonas tiroideas esteroideas. La metilacin es una va com=n pero
menor de biotransformacin de 4enobiticos. ;iene la facultad de disminuir la
hidrosolubilidad de "stos. &tili!a como factor la A#adenosilmetionina (A%Be). Las
reacciones de metilacin convierten la A%Be en A#adenosilhomocistena. ;ienen como
sustrato a catecolaminas otras aminas aromticas. La catecol#o#metiltransferasa
(CNB;) conduce a la o#metilacin de catecolaminas se ubica en el citosol 0 es
codificada por un solo gen que sigue las lees mendelianas por ende se aprecia un
polimorfismo gen"tico. La acetilacin permite la biotransformacin de 4enobiticos que
contienen una amina aromtica (r#J)F) o un grupo hidra!ina (*#J)#J)F). (roduce
metabolitos poco hidrosolubles. La reaccin es catali!ada por J#acetiltransferasas
(J%;- J%;F) que se encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente. La
J%;F metaboli!a frmacos que han sido biotransformados por reacciones de tipo :
como Jitra!epam, Clona!epam, 3enelcina, cafena e :sonia!ida. Ae ha documentado un
polimorfismo gen"tico (un 61M de los latinoamericanos son acetiladores rpidos).
DiodisponibilidadQ
Cantidad de frmaco administrado por va oral, por e$emplo, que alcan!a la circulacin
sist"mica (ms all de la circulacin portal) con respecto a la alcan!ada con la va
intravenosa (-??M de biodisponibilidad) promedio de la concentracin plasmtica
sobre el intervalo de tiempo estudiado. Ae calcula por medio de la ra!n entre el rea
ba$o la curva (%DC) del preparado oral el %DC del preparado :.9. Ai la ra!n (f) es
igual a -, se dice que el medicamento tiene completa biodisponibilidad no sufre
alteracin heptica (Oreenblatt et al., -226). El rea ba$o la curva (%DC, en ingl"s
%&C), es aquella que se encuentra al correlacionar las concentraciones plasmticas
alcan!adas por un frmaco a una dosis determinada a lo largo del tiempo hace
referencia a la cantidad total absorbida. Es tambi"n un predictor de la concentracin
plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin crnica de un frmaco
(JuKer et al., -22?). La biodisponibilidad depende de la presentacin farmac"utica, de
la desintegracin disolucin del frmaco, del p) gastrointestinal, de la motilidad
gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la
administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso de variables
tales como la edad, la posicin corporal la actividad fsica tras la administracin de la
sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin
intestinal) del embara!o. La administracin intramuscular puede ser considerada
equivalente a la intravenosa en este conte4to (con e4cepcin de la 3enitona, el
Eia!epam el Clordia!ep4ido) (Oreenblatt H 'och#,eser, -216), pero la gran
maora de los psicofrmacos tienen una biodisponibilidad oral considerablemente
menor que la unidad 0 esto es debido a una absorcin incompleta (poco frecuente) a la
e4traccin presist"mica, la cual involucra el metabolismo dado en la mucosa
gastrointestinal (por en!imas CX(5%) el metabolismo de "primer paso" heptico
(;hummel et al., -226). %s, el valor f de biodisponibilidad absoluta, sera igual a -
menos el rango de e4traccin, el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa
del frmaco en evaluacin sobre el flu$o sanguneo heptico >f U - # CL:9 W 3A)@. Los
medicamentos con un alto aclaramiento heptico e4hibirn pues una menor
biodisponibilidad oral 0 tal es el caso para los antipsicticos, %E;, :A*A algunas DPE
como ;ria!olam Bida!olam. El Eia!epam, Eesmetildia!epam, %lpra!olam
;ra!odone, por el contrario, e4hibirn poca e4traccin presist"mica por uno o ambos
mecanismos (Oreenblatt et al., -226). El metabolismo se puede saturar un frmaco
prolongar la vida media de otro o disminuirla.
El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despu"s de la
administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una
cantidad importante de "sta durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana
en el lumen intestinal, las en!imas de la pared intestinal el te$ido pulmonar
contribuen al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la
biodisponibilidad a una disminucin de la respuesta terap"utica.
Citocromo p#7.?Q
El sistema en!imtico citocromo (7.? (CX(7.?), es una superfamilia de hemoprotenas
con ms de 5? isoformas identificadas en varios te$idos humanos que participan en el
metabolismo de 4enobiticos (en!imas 4enobiticas ubicadas en el retculo
endoplsmico o microsoma) sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos
esteroides (en!imas esteroidog"nicas ubicadas a nivel mitocondrial). %dems de la
metaboli!acin de 4enobiticos, hormonas esteroideas, cidos . 9er >;%DL% -@.
Los 4enobiticos son qumicos e4genos, usualmente liposolubles, que requieren ser
convertidos en mol"culas hidrosolubles para eliminarse del organismo. Esto se logra
mediante la accin en!imtica de los diferentes te$idos. Aus efectos pueden ser ben"ficos
(conversin de profrmacos en frmacos activos) o delet"reos (formacin de metabolitos
t4icos). Cada frmaco puede tener un perfil farmacocin"tico diferente Q %quellos con
farmacocin"tica linear no ven modificado su perfil farmacocin"tico cuando se
administran a diferentes dosificaciones o cuando se alcana!an diferentes concentraciones
plasmticas, a que poseen una va metablica no saturable o m=ltiples vas metablicas,
de tal manera que un cambio en la dosificacin produce un cambio proporcional en los
niveles plasmticos. (or el contrario, aquellos con farmacocin"tica no linear se
caracteri!an por la saturacin de su metabolismo o la induccin en!imtica las dosis
administradas o las concentraciones plasmticas alcan!adas afectarn su perfil
farmacocin"tico (este es el caso de psicofrmacos como la Carbama!epina, la (aro4etina
la Piprasidona).
La biotrasformacin puede darse a trav"s de cualquiera de los te$idos corporales, pero
e4isten rganos con una accin metablica predominante, el hgado, los pulmones, el
intestino los riGones. La accin metablica genera metabolitos activos o inactivos o
transforma profrmacos en compuestos activos a trav"s de la accin en!imtica de las
mitocondrias microsomas hepticos.
La biotransformacin a nivel heptico se da por medio de F tipos de reaccinQ
>-@. *eaccin de fase : (funcionali!acin)Q
N4idacin, reduccin e hidrlisis, a trav"s de la e4posicin o introduccin de un grupo
funcional (#N), #J)F, #A) o #CNN)). La hidrlisis consiste en la particin de una
mol"cula por la adicin de una de agua. La reduccin permite la conversin de
sustituentes nitro (#JNF) a grupos amino (#J)F), entre otros. La o4idacin es llevada a
cabo por en!imas hepticas pertenecientes a la superfamilia de la citocromo (7.? (ver
ms adelante) est compuesta por procesos de hidro4ilacin, dealquilacin
sulfo4idacin. La hidro4ilacin conduce a la adicin de un grupo hidro4ilo (#N)), la
dealquilacin est relacionada con la remocin de un grupo metil (#C)5) o etil (#C)F#
C)5) la sulfo4idacin consiste en la adicin de un o4geno (N) a un a!ufre (A).
Ntras en!imas o4idativas son las monoamino4idasas que permiten la deaminacin
o4idativa de aminas primarias a amonio aldehido. Ae encuentran a nivel mitocondrial
en el hgado, riGn, intestino, plaquetas te$ido neuronal. Aon fuente de per4idos
()FNF).
>F@. *eaccin de fase :: (biosntesis)Q
Ae da por en!imas ubicadas en el citosol. Conducen a un incremento de la hidrofilicidad
de los 4enobiticos facilitando su e4crecin por riGn o bilis seg=n sea su tamaGo (e4c.
acetilacin metilacin). Ae lleva a cabo mediante la con$ugacin con un cidoQ
glucurnido, ac"tico, sulf=rico, aminocidos.
>5@. Diodisponibilidad oralQ
Cantidad de frmaco administrado que alcan!a la circulacin sist"mica (ms all de la
circulacin portal) con respecto a la alcan!ada con la va intravenosa (-??M de
biodisponibilidad). Ae calcula por medio de la ra!n entre el rea ba$o la curva (%DC)
del preparado oral el %DC del preparado :.9. Ai la ra!n (f) es igual a -, se dice que el
medicamento tiene completa biodisponibilidad no sufre transformacin heptica. El
rea ba$o la curva (%DC, en ingl"s %&C), es aquella que se encuentra al correlacionar las
concentraciones plasmticas alcan!adas por un frmaco, a una dosis determinada, a lo
largo del tiempo hace referencia a la cantidad total absorbida. Es tambi"n un predictor
de la concentracin plasmtica en el estado de equilibrio durante la administracin
crnica de un frmaco. La biodisponibilidad depende de la presentacin farmac"utica, de
la desintegracin disolucin del frmaco, del p) gastrointestinal, de la motilidad
gastrointestinal, del estado de la flora intestinal, de la secresin biliar, de la
administracin concomitante con alimentos, del efecto de primer paso de variables
tales como la edad, la posicin corporal la actividad fsica tras la administracin de la
sustancia, de la presencia de una patologa cardiovascular (que compromete la perfusin
intestinal) del embara!o. La gran maora de los psicofrmacos tienen una
biodisponibilidad oral considerablemente menor que la unidad 0 esto es debido a una
absorcin incompleta (poco frecuente) a la e4traccin presist"mica, la cual involucra el
metabolismo dado en la mucosa gastrointestinal (por en!imas CX(5%7) el
metabolismo de "primer paso" heptico por diferentes en!imas. Los medicamentos con
un alto aclaramiento heptico e4hibirn una menor biodisponibilidad oral 0 tal es el caso
de los antipsicticos, %E; (antidepresivos tricclicos), :A*A (inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina) algunas DPE (ben!odiacepinas) como ;ria!olam
Bida!olam.
El efecto de primer paso se refiere al fenmeno que se presenta despu"s de la
administracin oral de un frmaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una
cantidad importante de "ste durante su primer paso por el hgado. La accin bacteriana en
el lumen intestinal, las en!imas de la pared intestinal el te$ido pulmonar contribuen al
efecto de primer paso. Esto conduce a una disminucin de la biodisponibilidad
eventualmente, a una disminucin de la respuesta terap"utica.
>7@. Citocromo p#7.?Q
El sistema en!imtico citocromo (7.? (CX(7.?), es una superfamilia de hemoprotenas
con ms de 5? isoformas identificadas en varios te$idos humanos que participan en el
metabolismo de 4enobiticos sustratos endgenos como prostaglandinas, cidos grasos
esteroides. Ain embargo, las en!imas de la CX(7.? tambi"n pueden dar origen a
metabolitos t4icos carcinog"nicos. Aiete de estas en!imas tienen relevancia
terap"utica por ser las responsables del metabolismo de la maora de los frmacos. Las
isoen!imas CX(7.? representan uno de los ms importantes sistemas de defensa
presentes desde los orgenes de los ancestros del hombre que las desarrollaron
evolutivamente con el fin de protegerse contra 4enobiticos potencialmente peligrosos a
los cuales se e4ponan rutinariamente en su hbitat.
El t"rmino (7.? se basa en la identificacin de unas protenas hepticas que contienen
hem (la misma estructura que posee la hemoglobina), el cual produce un pico
espectrofotom"trico en 7.? nm. Las en!imas del sistema CX(7.? se designan con un
n=mero arbigo >para identificar -F familias@, una letra >para identificar las subfamilias@
otro n=mero arbigo >para identificar al producto gen"tico =nico@. Las familias de CX(
comparten el 7?M a ..M del material gen"tico. Las subfamilias comparten ms del ..M.
Entre las isoformas ms abundantes en los microsomas hepticos estn Q CX(5%
(F/./M), CX(FC (-/.FM), CX(-%F (-F,1M), CX(FE- (6.6M), CX(F%6 (7M), CX(FE6
(-..M) CX(FD6 (?.FM). Entre las ms importantes asociadas al metabolismo heptico
de frmacos estn Q CX(-%F, CX(FC2W-?, CX(FE6 CX(5%7.
Las reacciones metablicas catali!adas por la citocromo p7.? muestran una marcada
variabilidad interindividual , algunas veces, intraindividual, llevando a grandes
diferencias en los niveles plasmticos en estado de equilibrio que alcan!an diferentes
su$etos con dosis similares. &na mutacin gen"tica o la inhibicin en la e4presin o
actividad de una en!ima CX( puede llevar a to4icidad o a una e4agerada respuesta
farmacolgica. &na duplicacin del gen o la induccin de la sntesis o estimulacin de
una en!ima CX( conducen a una disminucin del efecto terap"utico. %dicionalmente, los
frmacos, alimentos (espinacas, carnes asadas al carbn), consumo de drogas (alcohol,
cigarrillo) o enfermedades (hipo e hipertiroidismo, diabetes, estados inflamatorios),
pueden alterar el funcionamiento de las en!imas CX(7.?.
(ara determinar las en!imas involucradas en el metabolismo de los diferentes frmacos
su perfil inhibitorio hacia las mismas, se han desarrollado m"todos in vitro. La e4tensin
el mecanismo de inhibicin (competitivo o no competitivo) puede ser evaluado por
parmetros de inhibicin como la constante de inhibicin ('i) o la mitad de la m4ima
concentracin inhibitoria (:C.?). Ain embargo, la evaluacin de la tecnologa disponible
la interpretacin de los resultados obtenidos puede ser difcil. La comparacin de las 'i
fuera del conte4to del modelo in vitro es de valor limitado. ;eniendo en cuenta que
muchas vas metablicas son mediadas por ms de una en!ima CX(, es preciso
determinar la contribucin relativa de cada en!ima para predecir el grado de interaccin
con los inhibidores de las CX(. % menudo se observa que el metabolismo es llevado a
cabo por dos o ms en!imas, una de ellas con alta afinidad por el compuesto pero de ba$a
capacidad, otra de ba$a afinidad pero alta capacidad. La CX(5%5W7 parece ser la
en!ima que reali!a este =ltimo papel. Los estudios in vivo proporcionan un acercamiento
ms fidedigno al proceso metablico de un compuesto, a que permite incluir un gran
n=mero de variables de tipo farmacocin"tico, gen"tico comportamental (hbitos de
consumo de alimentos u otras sustancias).
La interaccin frmaco#frmaco a nivel de su metabolismo (CX(7.?) es particularmente
relevante en aquellos pacientes tratados con varios frmacos (especialmente si tienen la
propiedad de inhibir m=ltiples vas metablicas), en ancianos debilitados o con
enfermedad heptica o renal, o cuando se utili!an frmacos con una va =nica de
metaboli!acin. El potencial de la interacciones metablicas se incrementa cuando la
terapia farmacolgica es iniciada, incrementada, interrumpida o descontinuada. Da$o
condiciones clnicas tpicas, las me$ores estrategias para reducir el riesgo de las
interacciones metablicas incluen Q -) usar el menor n=mero de frmacos las dosis
eficaces ms ba$as 0 F) indagar por sensibilidad a ciertas clases de frmacos como %E;s
o antipsicticos (CX(FE6), antihistamnicos, macrlidos o tria!oloben!odiacepinas
(CX(5%5W7), ,arfarina (FC2) o Eia!epam (CX(FC-2), o por el consumo de cafena o
cigarrillo (CX(-%F) 0 5) considerar la posibilidad de interaccin frmaco#frmaco
cuando el paciente e4perimente eventos adversos o se aprecie un cambio en sus signos
vitales, tras la adicin de un nuevo frmaco 0 7) monitorear los frmacos a trav"s de la
determinacin de niveles plasmticos .) evaluar el estado renal, heptico o cardaco
durante las evaluaciones iniciales para permitir una adecuada valoracin de los cambios
venideros.
5. EistribucinQ
Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento
plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que
ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin
que en el plasma. Ae habla de volumen de distribucin aparente (9E), a que los datos
obtenidos a trav"s de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a
valores hipot"ticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los
te$idos. El volumen de distribucin se disminue si el frmaco se une fuertemente a las
protenas plasmticas (&%(), lo que lo retiene en el espacio vascular (9E U ?.?6
LtW<g.). Ai se presenta un paso a trav"s del endotelio capilar pero no de las membranas
celulares, en este caso por ba$a &%(, pero ba$a liposolubilidad, la distribucin alcan!a el
espacio intercelular =nicamente (9E U ?.F LtW<g.). Cuando el frmaco logra atravesar
las membranas celulares es captado por los te$idos, el volumen de distribucin es tan
amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (9E R - Lt W<g.). En caso de
frmacos con alta &%( 9E elevados, la constante de afinidad por las primeras debe
ser ba$o. ;odos los psicofrmacos son bases d"biles altamente liposolubles que tienen
un alto volumen de distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera
hematoenceflica.
La determinacin del volumen de distribucin de un frmaco se obtiene mediante la
ra!n de su cantidad administrada o dosis (E) su concentracin plasmtica inicial
(Co), si se utili!a un modelo monocompartimental >9E U EWCo@, o mediante la ra!n
entre el aclaramiento renal (Cl) la pendiente de la fase de eliminacin (b) >9E U ClWb@
si el modelo es bicompartimental >3:O -@.
Los frmacos via$an libremente en el plasma o unidas a protenas (alb=mina para
frmacos cidos alfa glicoprotenas para los bsicos). Los frmacos libres (fraccin
libre) se distribuen a los te$idos por medio de la difusin, la cual depende de la
concentracin del frmaco, del coeficiente de difusin, de las caractersticas de la
membrana la tasa de perfusin de cada te$ido Yadrenales (..? mlW-?? gr.Wmin.) R
riGones (7.?) R tiroides (7??) R hgado (2.) R intestinos (1.) R cora!n >en estado
basal@ (1?) R cerebro (..)Z. La acumulacin del frmaco depende de la tasa de
perfusin de la afinidad del te$ido por el frmaco.
La &%( es un proceso reversible (enlaces como puentes de hidrgeno o fuer!as de 9an
der ,aals) o irreversible (enlaces covalentes). El frmaco que est unido a la protena es
usualmente inactivo. La &%( est determinada por la concentracin las propiedades
del frmaco, la calidad cantidad de protena, la constante de asociacin frmaco#
protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la afinidad de
la protena) la condicin fisiopatolgica del paciente. La ,arfarina, la cual se une
ampliamente a protenas, puede ser despla!ada por psicofrmacos que se unan a ellas,
como antidepresivos (e4c. 9enlafa4ina) ben!odiacepinas. Ain embargo, en la prctica
el efecto de tal interaccin parece ser de poca significancia en pacientes $venes
saludables, a que la ,arfarina despla!ada es sometida rpidamente a metaboli!acin
distribucin tisular, manteni"ndose una fraccin libre estable.
La &%( aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de
filtracin glomerular se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin
libre. La alb=mina se encuentra en concentraciones de 5. a .? gr.WLt., tiene una vida
media de -/ das tiene preferencia por frmacos cidos (aniones). La alfa#
glicoprotena tiene preferencia por frmacos bsicos como los psicofrmacos (aniones)
se encuentra a concentraciones de ?.7 a - gr.WLt., pero por ser un reactante de fase
aguda e4hibe una gran variabilidad intraindividual en sus niveles plasmticos,
incrementndose con situaciones de estr"s como episodios depresivos o psicticos,
conduciendo a una disminucin de la fraccin libre de la eficacia de antidepresivos o
antipsicticos (Ereshefs< et al., -2/6). Las lipoprotenas (especialmente cuando se
satura la alb=mina), las inmunoglobulinas los eritrocitos son tambi"n capaces de
unirse a frmacos. La unin a los glbulos ro$os est en relacin inversa a la unin a la
alb=mina. La alb=mina se une tambi"n a la bilirrubina, las hormonas, los cidos grasos,
al triptfano... es responsable de la presin osmtica que mantiene el volumen
intravascular.
La distribucin es inicialmente maor en cora!n, riGones enc"falo (dependiendo de
la capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica >ver ms
adelante@, del flu$o sanguneo cerebral de la afinidad por receptores cerebrales),
menor en m=sculo te$ido graso0 pero luego, la redistribucin equilibra la
concentracin en todos los te$idos.
La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas a una menor
calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la
distribucin de lquidos hacia el espacio e4tracelular (en caso de quemaduras) la
enfermedad renal, son factores que disminuen la concentracin de protenas
plasmticas permite niveles de fraccin libre mucho maores, traendo como
consecuencia un maor riesgo de to4icidad. La enfermedad renal terminal, por e$emplo,
puede alterar la &%( del Eia!epam (de un 22M a un 27M), del N4a!epam (2.M a //M),
del (entobarbital (66M a .2M), del fenobarbital (..M a concentraciones mu ba$as), de
la 3enitona (2?M a /?M), del ;iopental (1FM a 77M), del triptfano (1.M a valores
mu ba$os) del Lcido 9alproico (/.M a menos). Ain embargo la &%( de la
Clorproma!ina (2/M), de la Eesipramina (2FM), de la Baprotilina (2?M), la
:mipramina (2.M), (imo!ide (2/M), )aloperidol (2.M) o Jortriptilina (27M), no se
ven afectadas, a que los niveles de alfa#glicoprotenas permanecen ms estables
(Ahargel H %ndreK, -225).
Darrera hematoenceflica Q
La barrera hematoenceflica (D)E) se encuentra en todos los vertebrados desde el
primer trimestre de gestacin en la especie humana. Ae caracteri!a por la presencia de
uniones estrechas entre las c"lulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales
carecen por lo tanto de poros. %dicionalmente se encuentran prolongaciones de los
astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales con e4cepcin de
algunos sitios como la hipfisis, la glndula pineal el ple4o coroides. Esto impide el
paso de pequeGas mol"culas, p"ptidos frmacos que logran penetrar a otros te$idos.
Las sustancias liposolubles de ba$o peso molecular o aquellas que presentan afinidad
por mecanismos transportadores locali!ados en la D)E, logran acceder al par"nquima
cerebral.
Las caractersticas morfolgicas del endotelio capilar cerebral son debidas a factores
trficos (p"ptidos) producidos por los astrocitos. Esto pudo demostrarse ante el halla!go
que capilares del m=sculo de rata adquiran las caractersticas de la D)E al ser puestos
en contacto con te$ido cerebral.
(ara el transporte de sustancias no liposolubles o de gran tamaGo el endotelio utili!a
varios mecanismos. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la
glucosa al cerebro de nutrientes como el cido lctico, colina, arginina, adenosina o
adenina de hormonas tiroideas. Estos transportadores pueden ser regulados por
caractersticas medioambinetales como el incremento o la disminucin de la glucosa,
p.e$. (doKn#regulation o up#regulation respectivamente). Estos transportadores poseen
las caractersticas de saturabilidad, estereoespecificidad, competicin e inhibicin o
induccin propias de otros sistemas similares. El transporte mediado por receptor
permite el transporte de p"ptidos circulantes como la insulina (transcitosis), la
activacin de seGales intracelulares o la alteracin de la permeabilidad a nutrientes, agua
o protenas plasmticas. El transporte mediado por protenas plasmticas permite la
interaccin de "stas con el endotelio capilar el cual induce cambios conformacionales
transitorios en el sitio de unin del ligando modificando su constante de disociacin
('E). Esto ha conducido a la revaluacin de modelos farmacocin"ticos que sostienen
que slo la fraccin libre puede ser transportada a trav"s de la membrana.
Ae han definido varias estrategias para la administracin de frmacos no liposulubles al
te$ido cerebral. %lgunas son invasivas como la infusin carotdea de un medio
hipertnico (glucosa) o la infusin intraventricular (de poca eficacia pues el frmaco es
rpidamente derivado al seno venoso sin ingreso al par"nquima cerebral). La terapia con
liposomas, profrmacos liposolubles o formacin quim"rica de dos p"ptidos (uno con
alta solubilidad) por un enlace covalente, parecen ser promisorias ((ardridge, -2//).
Es la medida del espacio disponible en el organismo (ms all del compartimiento
plasmtico) para albergar el frmaco. En otras palabras, determina el volumen que
ocupara el frmaco si la cantidad total en el organismo estuviera a igual concentracin
que en el plasma. Ae habla de volumen de distribucin aparente (9E), a que los datos
obtenidos a trav"s de las frmulas matemticas no corresponden a valores reales sino a
valores hipot"ticos que permiten comprender el grado de distribucin del frmaco a los
te$idos. El volumen de distribucin se disminue si el frmaco se une fuertemente a las
protenas plasmticas (&%(), lo que lo retiene en el espacio vascular (9E U ?.?6 LtW<g.).
Ai se presenta un paso a trav"s del endotelio capilar pero no de las membranas celulares,
en este caso por ba$a &%(, pero ba$a liposolubilidad, la distribucin alcan!a el espacio
intercelular =nicamente (9E U ?.F LtW<g.). Cuando el frmaco logra atravesar las
membranas celulares es captado por los te$idos, el volumen de distribucin es tan
amplio que los valores se consideran "sobrestimados" (9E R - Lt W<g.). ;odos los
psicofrmacos son bases d"biles altamente liposolubles que tienen un alto volumen de
distribucin debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica.
Los frmacos via$an libremente en el plasma o unidas a protenas (alb=mina para
frmacos cidos alfa glicoprotenas para los bsicos). El frmaco que est unido a la
protena es usualmente inactivo. La &%( est determinada por la concentracin las
propiedades del frmaco, la calidad cantidad de protena, la constante de asociacin
frmaco#protena, las interacciones medicamentosas (competicin o alteracin de la
afinidad de la protena) la condicin fisiopatolgica del paciente.
La &%( aumenta la duracin del efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de
filtracin glomerular se libera a medida que se aclara la que est en forma de fraccin
libre. Ain embargo, en la prctica el efecto de tal interaccin parece ser de poca
significancia en pacientes $venes saludables, a que el frmaco despla!ado es sometido
rpidamente a metaboli!acin distribucin tisular, manteni"ndose una fraccin libre
estable.
La distribucin es inicialmente maor en cora!n, riGones enc"falo (dependiendo de la
capacidad del medicamento de atravesar la barrera hematoenceflica >ver ms adelante@,
del flu$o sanguneo cerebral de la afinidad por receptores cerebrales), menor en
m=sculo te$ido graso0 pero luego, la redistribucin equilibra la concentracin en todos
los te$idos.
La enfermedad heptica (que conduce a una menor sntesis de protenas a una menor
calidad de la protena), el catabolismo proteico (en caso de trauma o ciruga), la
distribucin de lquidos hacia el espacio e4tracelular (en caso de quemaduras) la
enfermedad renal, son factores que disminuen la concentracin de protenas plasmticas
permite niveles de fraccin libre mucho maores, traendo como consecuencia un
maor riesgo de to4icidad.
Darrera hematoenceflica Q
La barrera hematoenceflica (D)E) se encuentra en todos los vertebrados desde el
primer trimestre de gestacin en la especie humana. Ae caracteri!a por la presencia de
uniones estrechas entre las c"lulas epiteliales de los capilares cerebrales, los cuales
carecen por lo tanto de poros. %dicionalmente se encuentran prolongaciones de los
astrocitos que cubren completamente la red de capilares cerebrales. Esto impide el paso
de pequeGas mol"culas, p"ptidos frmacos. Las sustancias liposolubles de ba$o peso
molecular o aquellas que presentan afinidad por mecanismos transportadores locali!ados
en la D)E, son las =nicas que logran acceder al par"nquima cerebral.
7. E4crecinQ
Comprende varias vasQ
*enalQ
3iltracin glomerular (principalmente fraccin libre), secrecin tubular (transporte
activo a nivel del t=bulo contorneado pro4imal), reabsorcin tubular, depuracin o
aclaramiento >clearance@ (medida del frmaco e4cretado por unidad de tiempo U entre ?
6.? mlWmin.).
DiliarQ
Eliminacin por heces o reabsorcin en intestino delgado (circulacin enteroheptica).
NtrasQ
Lctea, sudor, saliva, lgrimas.
% comien!os del A. 88 se afirmaba que el transporte (secresin tubular) se daba en un
slo sentido. Eese -272 se discuti la posibilidad de que los compuestos orgnicos
secretados pudiesen estar su$etos a reabsorcin. 3inalmente se conclu que el
transporte en ambas direcciones dependa de la difusin pasiva de elementos no
ioni!ados por lo tanto del p) (el cual si es elevado altera la eliminacin de las bases
d"biles como los psicotrpicos), mientras la secresin tena un mecanismo activo para
cidos bases orgnicas d"biles. %dems de la filtracin glomerular, los cidos bases
d"biles sufren un proceso de secresin en el t=bulo contorneado pro4imal que requiere
energa, es susceptible a inhibicin metablica, tiene una capacidad limitada de
transporte, es utili!ado por varias sustancias (competitivo) puede ser inhibido por
agentes farmacolgicos. La difusin pasiva, en cambio, depende del gradiente de
concentracin de especies no polares determinado por el p) urinario, la tasa de flu$o
urinario el flu$o sanguneo renal. La difusin pasiva es el mecanismo utili!ado para la
reabsorcin, la cual suele darse en una porcin del t=bulo distal a la secresin. La
reabsorcin de partculas cargadas (iones) se produce a trav"s de poros paracelulares
permeables al agua otras sustancias de ba$o peso molecular. E4isten mecanismo
secretores para cidos bases orgnicas que no dependen del p) ni de la polaridad de
las sustancias.
(ara frmacos que siguen una cin"tica de primer orden, el tiempo que toman para que
sus niveles plasmticos disminuan en un .?M se ha denominado vida media (t-WF).
Este parmetro permite establecer algunas veces la dosificacin adecuada de un frmaco
(con cin"tica de primer orden o declinacin e4ponencial de los J.(. que significa que la
tasa de eliminacin es proporcional a la cantidad de frmaco en el cuerpo). Es un
indicador del tiempo necesario para alcan!ar el estado de "meseta o equilibrio" despu"s
de iniciado un tratamiento permite conocer el tiempo necesario para la remocin de un
principio activo. La t-WF se calcula dividiendo el logaritmo natural de F (?.625) por la
pendiente de la fase de eliminacin (b) >t-WF U ?.625Wb@.
El estado de meseta (o los niveles plasmticos en estado de equilibrio) es aqu"l que se
presenta cuando las concentraciones plasmticas se vuelven estables. &n .?M de la
eventual concentracin en estado de equilibrio se alcan!a con una vida media, 2?M con
5.5 vidas medias ms de un 21M con . vidas medias. Los niveles plasmticos en
estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad el metabolismo de un frmaco,
pero no de sus distribucin. En cambio, la vida media es influenciada tanto por el
metabolismo como por la distribucin. %s, en su$etos de edad, donde la proporcin de
grasa corporal es ms alta, el estado de meseta es similar al de los adultos $venes, pero
la vida media suele ser maor con la misma dosis.
Becanismo de accin efectos de la interaccin frmaco#rgano blanco que conducen a
un efecto terap"utico a los efectos secundarios. )asta el A.8:8, la terap"utica se
basaba en la administracin de e4tractos derivados de plantas sin $uicio racional alguno
sobre el efecto que los mismos producan en el organismo. Esta confian!a en los
productos naturales prosper hasta los aGos F?s cuando los primeros compuestos
sint"ticos fueron introducidos. (aul Ehrlich insista en que la accin de los frmacos
debera conocerse en t"rminos de interacciones qumicas entre los frmacos los
te$idos. Eesafortunadamente el empirismo clnico la prctica de los principios
homeopticos de )ahnemann (lo similar cura lo similar la actividad se incrementa con
la dilucin) siguen teniendo vigencia ho en da. 9irchoK en el siglo 8:8 afirmaba Q
"La terap"utica es un estado emprico llevado a cabo por doctores clnicos prcticos,
es por medio de una combinacin con la fisiologa que ella puede llegar a ser una
ciencia".
Las mol"culas farmacolgicas deben e$ercer un efecto en uno o ms constituentes
celulares para producir una respuesta farmacolgica. En muchos casos se requiere que
las mol"culas no sean uniformemente distribuidas en todo el organismo que se unan a
constituentes particulares de las c"lulas. El conocimiento de estas interacciones
particulares es la esencia de la farmacodinamia. En la interaccin de los frmacos
participan cuatro tipos de protenas reguladoras Q en!imas, mol"culas transportadoras,
canales inicos receptores. Eurante la fase farmacocin"tica se describi la interaccin
con las c"lulas absortivas, protenas plasmticas las en!imas hepticas.
El mecanismo de accin de los diferentes frmacos puede determinarse a trav"s de
traba$os de e4perimentacin in vitro e in vivo, en te$idos animales o humanos. Los
avances en la biologa molecular las t"cnicas de neuroimgenes han permitido ir
conociendo la forma como se comportan los diferentes psicofrmacos ante su sitio de
interaccin. :nicialmente, por e$emplo, los receptores eran clasificados seg=n su
interaccin con un ligando radiomarcado. )o se cuentan con t"cnicas de clonacin
molecular que permiten conocer la secuencia aminoacdica de los receptores protenas
intracelulares conocer con ms detalle la presencia de subtipos de receptores con
diferentes funciones. La :nternational &nion of (harmacological Aciences (:&()%*) es
el organismo conformado por un grupo de e4pertos que definen la clasificacin de los
receptores de acuerdo a su perfil farmacolgico, molecular bioqumico.
-. Comportamiento de los receptores Q
Comportamiento intrnseco Q
Ae refiere a las propiedades bsicas del receptor (*) seg=n sus diferentes estados
conformacionales (activo >*a@ o inactivo >*i@). Los receptores metabotrpicos tienen
una proclividad a interactuar espontneamente con muchas protenas O (vide infra) sin
necesidad de acoplarse a un ligando, produciendo una respuesta con activacin de
sistemas de transduccin intracelular (los receptores opioides pueden formar comple$os
con ON, OiF Oi5 en c"lulas gliales). Los frmacos pueden alterar ese comportamiento
intrnseco. Ai un frmaco (3) tiene una afinidad selectiva por *i, disminuir la actividad
espontnea del receptor ('ena<in, -226).
Comportamiento interactivo Q
Ae refiere al efecto de la interaccin entre un receptor transfectado una c"lula diferente
a la de su origen. Ae presentan efectos de la c"lula sobre el receptor que modifican su
capacidad de interactuar con un ligando (frmaco). Esto se debe a la ausencia de una
protena O apropiada para su actividad o una estequeometra aberrante de la misma.
:nteraccin ligando#receptor Q
)ace referencia a los cambios que se suscitan en un receptor o en el sistema
transduccional de una c"lula tras la interaccin del receptor con un ligando especfico.
La interaccin puede darse a trav"s de enlaces inicos, puentes de hidrgeno, fuer!as de
9an der ,aals, interacciones hidrfobas o enlaces covalentes. 9arios modelos han sido
propuestos para describir matemticamente esa interaccin, todos ellos basados en la
observacin de que dicha interaccin tiende a equilibrarse con el tiempo, encontrndose
una proporcin entre receptores ligandos en forma disociada en forma asociada que
depender de sus concentraciones. La constante de equilibrio ('%) define una
proporcin igual a - en la que el .?M de los receptores estn ocupados por el ligando.
La interaccin del ligando por el receptor tambi"n depende de su afinidad, siendo la '%
ms ba$a a maor afinidad. El n=mero total de sitios de unin o receptores (Dm4)
(pmolWmg) puede ser determinado a partir de la '% la concentracin de frmaco unido
(3u) no unido (3nu) por la ecuacin de LangmuirQ
Dm4 U 3u 4 '% V 3u
3nu
)asta -2.1 se utili! el modelo clsico para e4plicar la interaccin entre un frmaco
un receptorQ 3 V * [ 3*. Este modelo sin embargo, es insuficiente porque desconoce la
participacin de la protena O (O) en el comportamiento de los receptores
metabotrpicos porque desconoce el acoplamiento espontneo del receptor con la
protena O. ;err 'ena<in a propuesto recientemente un modelo (el comple$o c=bico
ternario) para determinar la interaccin de un ligando con un receptor metabotrpico. El
modelo permite establecer el efecto del ligando en el receptor dependiendo de su
comportamiento intrnseco (:.). ;ambi"n permite establecer el efecto de la protena O en
la activacin del receptor (::.) finalmente, permite determinar el efecto del ligando en
la unin del receptor a la protena O (:::.). %s, se logran determinar diferentes
constantes de afinidad que darn cuenta de la eficacia de un frmaco en un rgano
blanco ('ena<in, -226) >3:O F@.
F. Eficacia de los frmacosQ
El concepto de eficacia no se refiere slo a la propiedad de un frmaco para promover
una respuesta fisiolgica "positiva" 0 es la propiedad del frmaco que modifica la
subsecuente interaccin de los receptores con otras protenas de membrana (un cambio
en el estado del comple$o *O). E4isten tres tipos de eficacia o respuesta ante la
interaccin de un frmaco con un receptor, recientemente definidas. &n frmaco
agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso dependiendo del sistema
celular en el que se encuentren ('ena<in, -226)Q
Eficacia de orden "cero" Q
atribuida al efecto de un antagonista neutral. &n #antagonista neural no modifica en
forma alguna las proporciones de *i de *a, ni altera la interaccin del receptor con la
protena O (3*O U *O), pero bloquea los efectos de un agonista (despla!a la curva
efecto#concentracin a la derecha 0 en otras palabras, para encontrar el mismo efecto se
debe haber una maor concentracin del agonista positivo). (revio al descubrimiento
del vide infra, muchos frmacos eran catalogados como antagonistas en virtud de su
falta de eficacia en sistemas quiescentes (no constitucionalmente activos). %hora,
muchos antagonistas (como los b#bloqueadores los antipsicticos (bloqueadores de
receptores EF Wo E7) deben ser clasificados ahora como agonistas inversos cuando
provocan cambios en un sistema receptor constitutivamente activo sin ser agonistas
positivos. E4isten varios tipos de antagonismo Q -) competitivo reversible, en el que la
tasa de disociacin del antagonista es lo suficientemente alta para que la adicin de un
agonista condu!ca a un nuevo equilibrio 0 F) competitivo irreversible, cuando el
antagonista se disocia lentamente o nada del receptor al ser administrado un agonista.
En este caso los antagonistas poseen grupos reactivos que forman enlaces covalentes
con el receptor (p.e$. :B%Ns no selectivos) 0 5) no competitivo, cuando el antagonista
bloquea alg=n punto de la cadena de eventos que conducen a la produccin de una
respuesta por accin de un agonista.
Eficacia positiva Q
aquella dada por un agonista positivo que interact=a con los mecanismos de
amplificacin para alcan!ar un cambio observable. Claro est que la no observacin de
ese cambio no indica siempre p"rdida de eficacia puede ser debida a que el sistema es
inadecuado para observarla. &n agonista positivo es aqu"l que puede favorecer el
cambio conformacional del receptor de *i a *a, permitiendo un acople a otras protenas
O (*aO) el incremento de a'3. El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de
la capacidad del agonista para dirigir el "trfico" de seGales hacia una protena O
especfica o no. El agonismo positivo puede ser total o parcial dependiendo de la
afinidad del frmaco por el comple$o *aO de su capacidad para iniciar los cambios
transduccionales que lleven a la respuesta esperada.
Eficacia negativa Q
debida al efecto de agonistas inversos en sistemas de receptores constitutivamente
activos (vide infra) (*aO). &n agonista inverso provocar una disminucin de la
actividad constitutiva del comple$o *aO. El agonismo inverso, al igual que el positivo,
tambi"n puede ser bloqueado por antagonistas neutrales. El descubrimiento de la
actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiolgica para entidades psiquitricas
como la esqui!ofrenia, donde el incremento de receptores E7 puede dar cuenta de un
vide infra maor que en su$etos sanos e4plicara la eficacia de los antipsicticos
atpicos, los cuales no deberan considerarse entonces como bloqueadores
dopamin"rgicos, sino como agonistas inversos de los receptores E7. Esto tambi"n abre
la posibilidad de que se presente un "up#regulation" de estos receptores por lo tanto
una disminucin de la eficacia negativa, efecto que a=n no se ha demostrado con
Clo!apina afines.
5. Efectos adversos e interacciones medicamentosas (Jierenberg H Cole, -22-)Q
La accin de los diferentes frmacos no es slo de tipo terap"utico0 muchos de ellos
poseen interacciones con otros receptores o sitios de accin que dan lugar a la aparicin
de efectos secundarios no deseables, muchas veces intolerables, que obligan a la
suspensin o cambio del plan terap"utico. &na reaccin adversa puede ser definida
como una reaccin a un frmaco o a una combinacin de frmacos que no era esperada,
potencialmente peligrosa que puede presentarse incluso a dosis terap"uticas. Cuando
las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales, no siendo siempre
indeseables.
Las dosis elevadas (muchas veces in$ustificadas) suelen ser la primera causa de
aparicin de efectos adversos. )asta un 1.M de los efectos adversos son relacionados
con las dosis son tericamente prevenibles (Belmon, -21-). La politerapia los
tratamientos prolongados tambi"n contribuen a una maor presentacin de efectos
adversos. Los grupos de pacientes susceptibles est constituido por ancianos, niGos,
embara!adas (en especial litio anticonvulsivantes), pacientes con enfermedad
sist"mica o trauma encefalocraneano, presencia de estresores psicosociales presencia
de una enfermedad psiquitrica asociada a la que ha requerido el tratamiento (Oerner,
-225).
% pesar de las m=ltiples publicaciones sobre los efectos adversos de cualquier frmaco
de la determinacin de sus niveles de to4icidad en estudios de animales (ndice
terap"utico), la incidencia de efectos adversos no puede ser prevista con precisin en un
individuo, pues dependen en buena medida del grado de susceptibilidad del paciente
debido a las caractersticas inmunolgicas particulares al polimorfismo gen"tico que
determina las diferencias observadas entre los individuos en el metabolismo de un
frmaco (reacciones idiosincrsicas).
%lgunos de los efectos adversos ms comunes son causados por el bloqueo de los
receptores muscarnicos o de otros receptores monoamin"rgicos muchas interacciones
medicamentosas de tipo farmacodinmico pueden e4plicarse por la accin sobre
sistemas similares u opuestos (*ichelson, -22- 0 Orebb, -22.)Q
(or bloqueo muscarnicoQ
Doca seca, visin borrosa (por la ciclople$ia que lleva a midriasis), retencin urinaria,
constipacin, delirium, disturbios eaculatorios, glaucoma, taquicardia sinusal,
hipertermia... Los efectos anticolin"rgicos de la %tropina o la Den!tropina pueden ser
potenciados por la administracin de %E;. El sndrome colin"rgico puede presentarse si
varios de estos medicamentos son utili!ados concomitantemente. Los sntomas pueden
incluir delirium, retencin urinaria, hipertensin, taquicardia, hipertermia, disminucin
de la salivacin, sudoracin disminuida reduccin del peristaltismo. La administracin
de 3isostigmina, un medicamento que inhibe las colinestrasas, incrementa la
concentracin de acetilcolina disminue el bloqueo muscarnico. Eesafortunadamente
la 3isostigmina puede causar asistolia, especilamente si en el E'O se aprecia un
bloqueo cardaco o un S*A prolongado ((entel H (eterson, -2/6).
(or bloqueo dopamin"rgico (EF)Q
)iperprolactinemia, disfuncin menstrual, disfuncin se4ual, acatisia, distona,
par<insonismo, discinesia tarda, sndrome neurol"ptico maligno. El efecto antagonista
dopamin"rgico (o agonista inverso) de los antipsicticos puede ser contrarrestado con la
administracin de dopamin"rgicos como Levodopa.
(or bloqueo alfa-#adren"rgicoQ
Bareo (predisposicin a cadas eventuales fracturas o hematomas subdurales en
ancianos), hipotensin postural, v"rtigo, taquicardia refle$a. (otenciacin del efecto
antihipertensivo del (ra!osn ;era!osn.
(or bloqueo alfaF#adren"rgico Q
(riapismo, bloqueo de los efectos antihipertensivos de la Clonidina a#metildopa.
(or bloqueo de los canales rpidos de sodio Q
Enlentecimiento de la repolari!acin, alteraciones de la conduccin intracardaca,
reduccin de arritmias a ba$as concentraciones del frmaco inhibidor, arritmias
convulsiones a dosis elevadas del frmaco inhibidor.
(or bloqueo histamin"rgicoQ
)ipotensin, sedacin, ganancia de peso, potenciacin de sustancias con efecto depresor
del AJC.
(or estmulo de receptores .#);F Q
disfuncin se4ual, ansiedad, disturbios del sueGo, mioclonus nocturno, acatisia.
(or estmulo de receptores .#);5 Q
Juseas vmitos, diarrea (a nivel del intestino o del rea postrema en tallo cerebral).
(or incremento de los niveles sinpticos de serotonina Q
sndrome serotonin"rgico (asociacin de :B%Ns con :A*A, Clomipramina o
;ra!odona). El sndrome serotonin"rgico se describi inicialmente en los pacientes que
consuman triptfano en grandes dosis consiste en un estado de confusin, inquietud
motora, mioclonus, hiperrefle4ia, diaforesis, estremecimientos temblor. %l parecer es
debido a la estimulacin de receptores .#);-% (Amith H (roc<op, -26F). La
Betisergida, un antagonista no selectivo de la serotonina se ha utili!ado con "4ito en el
control del sndrome serotonin"rgico. :ncluso el (ropranol, el cual tiene un efecto
antagonista del receptor .#);-% se ha mostrado efica! (Ou!e H Da4ter, -2/6).
(or incremento de los niveles sinpticos de noradrenalina Q
;emblores, inquietud, taquicardia, diaforesis, disfuncin eaculatoria. El efecto presor
de la noradrenalina puede incrementarse tras la administracin de %E; (especialmente
aminas secundarias) o 9enlafa4ina o de inhibidores selectivos de la recaptacin de
noradrenalina como *ebo4etina.
(or agonismo sobre el comple$o O%D% Q
Efectos depresores del AJC. El alcohol puede potenciar el efecto depresor de las
ben!odiacepinas, barbit=ricos narcticos.
Las interacciones medicamentosas se presentan cuando un frmaco altera la respuesta
del paciente a otro frmaco. Es clnicamente significativa cuando incrementa o
disminue la eficacia, o cuando incrementa o disminue la to4icidad de uno o ms de
los frmacos involucrados. La presentacin de interacciones es variable seg=n los
estudios reali!ados los frmacos evaluados, con un rango amplio que va del FM al
1?M (Del<nap H Jelson, -225). Las interacciones que dependen de las caractersticas
farmacocin"ticas de los frmacos fueron anali!adas en sus respectivas fases. Las
interacciones farmacodinmicas son mediadas por receptores o debidas a respuestas
fisiolgicas.
7. \ndice terap"utico Q
Batemticamente se ha definido como la diferencia entre la e4posicin efectiva mnima
la m4ima e4posicin tolerable a un frmaco. &n medicamento de ndice terap"utico
estrecho es aqu"l en el que pequeGos cambios en las concentraciones sist"micas llevan a
marcados cambios en las respuestas farmacodinmicas. La 3E% acepta que un
medicamento posee un ndice terap"utico estrecho cuando la diferencia entre la dosis
letal media (EL.?) la dosis efectiva media (EE.?) es menor de dos cuando el uso
seguro efectivo de un frmaco requiere una cuidadosa titulacin monitoreo.
Bedicamentos como el Litio, Carbama!epina, Clonidina, 3enitona Lcido 9alproico,
de amplio uso en psiquiatra, son considerados como frmacos de ndice terap"utico
estrecho (Lev, -2//).
Eespu"s de los m=ltiples casos de focomelia por ingesta de la ;alidomida en las
primeras semanas de embara!o a comien!os de la d"cada de los 6?s, se crearon
enmiendas que e4igen la suficiente investigacin farmacolgica to4icolgica en
animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de
estos estudios deben ser sometidos a la 3E% (3ood and Erug %dministration) para su
aprobacin en E&%.
Los costos para el desarrollo de nuevos psicofrmacos se han incrementado en los
=ltimos aGos, merced a la gran cantidad de requerimientos e4igidos por las autoridades
que regulan la investigacin comerciali!acin de estos medicamentos, principalmente
en E&% Europa. En los E&%, por e$emplo, el costo para el desarrollo de un
psicofrmaco pas de ]-F- millones de dlares entre -265 -21. a ]F12 millones de
dlares entre -21? -2/F. Esto est comen!ando a ser un factor que disminue los
incentivos en investigacin de nuevas mol"culas, al punto que en el caso de los
psicofrmacos el n=mero de mol"culas sometidas a aprobacin por la 3E% tuvo un
ligero descenso en los =ltimos -? aGos (-2/? a -22?) con respecto a d"cadas anteriores.
Bs si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comerciali!acin (si resultara
ser efica!) se ha incrementado en forma sustancial tambi"n (de / aGos a -7 aGos seg=n
los perodos de tiempo a mencionados 0 un incremento de 5.1 meses por aGo). % esto
suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia seguridad de las diferentes mol"culas
sometidas a evaluacin. Alo una de cada cinco mol"culas sometidas a evaluacin en los
E&% alcan!ar la aprobacin definitiva para su comerciali!acin. En el caso de los
psicofrmacos slo una de cada cincuenta ser aprobada (EiBasi et al., -227).
En el caso de los psicofrmacos el panorama es poco halagador, en especial si se
comparan los costos tiempo invertido en su desarrollo con los de otros frmacos. El
tiempo los costos invertidos en cada una de las fases documentadas ms adelante es
superior en forma significativa para los psicofrmacos (-...F meses vs. -76.6 meses).
Lo =nico que garanti!a la supervivencia del proceso de investigacin desarrollo de
psicofrmacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de
]F mil millones de dlares en -2/6 a ]7.7 mil millones de dlares en -22-, lo que
significa un crecimiento a una tasa anual del -1M >7FM en el caso de los antidepresivos@
(EiBasi H Lasagna, -22.).
El proceso de aprobacin de un nuevo frmaco en los E&% por la 3E% consta de varias
fases. La evaluacin en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o
sobreponerse a ellaQ
-. Ensaos preclnicosQ
Estudios in vitro ensaos en animales de compuestos que se han identificado como
potencialmente efectivos. ;iene una duracin U - a 5 aGos. % pesar de lo mencionado,
que el desarrollo aprobacin de psicotrpicos toma ms tiempo que el de otras
mol"culas en investigacin, en esta fase los estudios con psicotrpicos se adelantan en
una forma ms acelerada en la 3E% (F2.. meses vs. 56.2 meses, respectivamente)
(EiBasi H Lasagna, -22.).
F. Ensaos clnicosQ
Estudios en seres humanos una ve! se han cumplido algunos requisitos de los estudios
preclnicos. Euracin U F a -? aGos (promedio U 66./ meses). En el caso de los
psicotrpicos el tiempo promedio de duracin de los ensaos clnicos es de 27.- meses.
Consta de varias fases Q
3ase -Q
Ensao en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biolgicos,
metabolismo cin"tica.
3ase FQ
Ensaos en pacientes seleccionados para determinar eficacia terap"utica, intervalo de
dosificacin, cin"tica metabolismo.
3ase 5Q
Ensaos en un gran n=mero de pacientes seleccionados para determinar seguridad
eficacia.
5. *evisin del JE% (JeK Erug %pplication)Q
3ormulario para la aprobacin de una sustancia, con una duracin U F meses a 1 aGos
(promedio U F.6 aGos), aunque aumentando su duracin en - mes cada 5.5 aGos. El
tiempo total invertido para la aprobacin en los E&% en el caso de los psicofrmacos va
desde 6.7 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que slo vino a ser aprobada
slo F? aGos despu"s a su lan!amiento en Europa se le clasific como frmaco de alta
prioridad) hasta -5../ meses para el (imo!ide (aprobado slo en -2/7) (EiBasi H
Lasagna, -22.). Eurante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo
administrados con el fin de mantener los registros de investigacin poder detectar
efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos aGos de ser
aprobado el JE% o cuando la investigacin es descontinuada (*obinson H (rien,
-22.).
7. 9igilancia posterior a la puesta en venta (3ase 7)Q
Lan!amiento confirmacin de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el
frmaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utili!acin del
frmaco descubrir indicaciones adicionales. El n=mero de pacientes que han sido
e4puestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensao clnico (fases - a 5)
son relativamente pocos, unos cientos. La maora de estos pacientes han sido e4puestos
al agente por menos de 5 meses han sido evaluados e4haustivamente con el fin de
garanti!ar un adecuado estado fsico prevenir en lo posible el maor n=mero de
interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los
cuales slo llegan a ser aparentes cuando el frmaco es comerciali!ado.
La superacin de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de
seguridad de un frmaco, a que los estudios en animales no siempre pueden
generali!arse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los resultados
obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores
los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crnicas
(Orebb, -22.).
&n aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de gen"ricos que no
garanti!an el perfil de eficacia tolerancia descrito para el producto original
(equivalencia terap"utica). En nuestro pas ning=n laboratorio productor de gen"ricos
lleva a cabo estudios de disolucin in vitro biodisponibilidad en vivo que garanticen la
bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligrama$e indicado
no garanti!a la adecuada farmacocin"tica del producto, pues influen factores tales
como la compresin de las partculas, el vehculo asociado la presentacin. La 3E%
admite que la biodisponibilidad de un frmaco (%DC) puede variar seguramente en un
F?M (/?M a -F?M) por lo menos en el /?M de los individuos (regla /?M W /?M), pero
esto no garanti!a la eficacia tolerancia del producto pues no e4isten estudios al
respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan slo un rango de VW#-?M el &A(#E:
habla de un rango entre 25M -?1M). %lgunos gen"ricos pueden presentar %&C
similares a los productos originales, por lo que la medicin de la Cm4 el t.m4 seran
ms adecuados en t"rminos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre
anticonvulsivantes gen"ricos los medicamentos con nombre comercial vara entre
17M -7FM (JuKer et al., -22?). La sustitucin de un anticonvulsivante de marca con
un gen"rico puede significar la adicin de costos debido a un maor n=mero de visitas
al m"dico tratante (con el fin de a$ustar las nuevas dosis) nuevas determinaciones de
niveles sanguneos (%merican %cadem of Jeurolog). E4isten reportes de irrupcin de
nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o to4icidad tras
sustitucin por un gen"rico (Aachdeo H Delendiu<, -2/1 0 BacEonald, -2/1).
La decisin de administrar psicofrmacos en embara!o depende de la relacin riesgo#
beneficio que se obtenga seg=n la magnitud del trastorno, los riesgos de la suspensin
del tratamiento que se vena administrando previamente el tipo de frmaco a ser
utili!ado. En caso de tomarse la decisin de utili!ar el medicamento, "ste debe ser
administrado en dosis maores a las usuales en el segundo especialmente en el tercer
trimestre del embara!o, debido a los cambios fisiolgicos que operan en estos perodos Q
incremento del metabolismo heptico, maor dilucin plasmtica menor unin a
protenas (%ltshuler H )endric<, -226).
La teratog"nesis se asocia con la e4posicin fetal a los medicamentos durante las
primeras -F semanas de gestacin, cuando la formacin de los rganos ocurre. La
incidencia de malformaciones cong"nitas en los E&% es de F a F..M, lo cual puede
servir como un patrn de referencia para asegurar si un medicamento induce o no
malformaciones (Jelson H )olmes, -2/2). Los sndromes perinatales se refieren a un
amplio rango de sntomas fsicos comportamentales evidentes al poco tiempo del
nacimiento por la administracin de medicamentos durante el perodo preparto suelen
ser de corta duracin (%ltshuler et al., -226). La teratogenicidad comportamental se
refiere al potencial de algunos medicamentos de inducir anormalidades
comportamentales a largo pla!o en niGos e4puestos in =tero (9orhees et al., -212). La
3E% publica cada aGo, basndose en un sistema de categoras, la clasificacin de los
diferentes frmacos en cuanto a su seguridad de uso en el embara!o (AtoKe H
Jemeroff, -22.)Q
-) Categora %Q estudios controlados en humanos no muestran riesgo para el feto.
F) Categora DQ halla!gos en animales muestran alg=n riesgo pero estudios en humanos
no0 o si no ha estudios en humanos adecuados, los estudios en animales son negativos.
5) Categora CQ halla!gos en animales positivos para riesgo fetal sin adecuados estudios
en humanos. Ain embargo, los beneficios potenciales pueden $ustificar el riesgo
potencial.
7) Categora EQ evidencia positiva de riesgo para el feto pero no e4iste una terapia
alternativa segura. Los beneficios potenciales pueden $ustificar el riesgo.
.) Categora 8Q contraindicado en embara!o. E4isten terapias alternativas ms seguras.
-. %ntipsicticos Q
La e4posicin durante el primer trimestre de embara!o a fenotia!inas de ba$a potencia
(con cadenas alifticas de 5 carbones como la Clorproma!ina) se asocia a un maor
n=mero de malformaciones no identificadas consistentemente (incidencia de F.7M vs.
FM de la poblacin general). El uso del )aloperidol en la hiperem"sis gravdica no se
asoci a ning=n incremento en el riesgo de malformaciones (%ltshuler et al., -226). Los
sndromes perinatales en infantes de madres que toman antipsicticos en el perodo
perinatal se caracteri!an por inquietud motora, temblor, hipertonicidad, movimientos
anormales dificultad para la succin, pueden durar hasta -? meses desapareciendo
en su totalidad finalmente. Jo se ha evidenciado alteraciones comportamentales o en el
:.S. en niGos cuas madres recibieron neurol"pticos durante el embara!o (%ltshuler et
al., -226).
F. Estabili!adores del nimo Q
% finales de los 6?s varios reportes indicaron que los niGos e4puestos durante el primer
trimestre del embara!o al Litio tenan un maor riesgo de presentar anomalas
cardiovasculares (. veces ms) especficamente la anomala de Ebstein (?.1M, -7? a
7?? veces ms) que la poblacin general (Achou et al., -215). *ecientes estudios
epidemiolgicos confirman la asociacin aunque en una menor proporcin (?.-M, -? a
F? veces ms que la poblacin general) (+acobson et al., -22F 0 Cohen et al., -227). El
sndrome del beb" flcido ha sido descrito tras la administracin de Litio durante el
perodo de parto, caracteri!ado por cianosis, hipotonicidad letargia, pero las
alteraciones en el desarrollo en el comportamiento no han sido demostradas (Achou,
-216).
Los anticonvulsivantes conducen a maores tasas de malformaciones que en la
poblacin general. La e4posicin a Carbama!epina durante el primer trimestre se ha
asociado a espina bfida (?..M a -M vs. ?.?5M en la poblacin general) (*osa, -22-).
La e4posicin a Lcido 9alproico igualmente se ha asociado al mismo trastorno (-M a
.M) (+eavons, -2/F 0 Nmt!igt et al., -22F). Eichas tasas son dosis dependientes por
ello se ha sugerido que de ser indispensable el uso de "stos frmacos en embara!o, el
riesgo puede ser disminuido con la administracin de dosis ba$as (Nmt!igt et al., -22F).
Ntros autores sostienen que la disminucin de los niveles de cido flico dan cuenta en
buena medida de la aparicin de espina bfida (Eans< et al., -22F 0 ,egner H Jau,
-22F), aunque ning=n estudio ha demostrado que la administracin de folato disminue
tal riesgo (B*C 9itamin Atud *esearch Oroup, -22-). ;ambi"n se han descrito
malformaciones menores como ore$as rotadas, puente nasal deprimido, elongacin del
labio inferior e hipoplasia de las uGas (Oail H Oranstrom, -22F). Jo se han
demostrado efectos adversos con la Carbama!epina en el desarrollo
neurocomportamental (medido por el :.S.) en niGos e4puestos a la Carbama!epina o
3enitona durante el embara!o (Acolni< et al., -227).
5. Den!odiacepinas Q
El riesgo de paladar hendido para los neonatos e4puestos a DPE durante el primer
trimestre de embara!o es de F.7 veces ms que para la poblacin general (%ars<og,
-21.). Con %lpra!olam el riesgo puede ser de hasta -F veces ms (?.1M vs. ?.?6M para
la poblacin general) (At. Clair H Achirmer, -22F). En animales el Clona!epam parece
e4hibir el menor potencial teratog"nico que la Carbama!epina, 3enobarbital, (rimidona
o Etosu4imida 0 en humanos (a dosis de ?.. a 5 mg.Wda) no se apreciaron
malformaciones o efectos en el neonato (%ltshuler et al., -226). La e4posicin a DPE
durante el momento del parto puede conducir a hipotona, disminucin de la succin,
disregulacin de la temperatura corporal ba$o punta$e en el %pgar (,hitelaK et al.,
-2/-).
7. %ntidepresivos Q
;eniendo en cuenta que casi un -?M de mu$eres embara!adas presenta un episodio de
depresin maor o menor, la utili!acin de antidepresivos en este grupo de pacientes se
hace indispensable, a sea como mantenimiento o ante la aparicin de un episodio
durante el embara!o. En cuanto a la eleccin de antidepresivos en el embara!o, la 3E%
(3ood H Erug %dministration) recomienda la utili!acin en primera instancia de
frmacos ubicados en la categora D (Baprotilina, 3luo4etina, Aertralina), o en su
defecto frmacos de la categora C (Eesipramina, Eo4epina), de$ando como =ltimo
recurso los ubicados en categora E (%mitriptilina, :mipramina, Jortriptilina). En
t"rminos generales ning=n antidepresivo est contraindicado en embara!o 0 sus efectos
teratog"nicos neurot4icos son prcticamente ine4istentes (AtoKe H Jemeroff, -22.).
La administracin prenatal de %E; es relativamente segura, sin embargo, deben tenerse
en cuenta los reportes de anormalidades en los grupos e4puestos a :mipramina que
llevan a algunos autores a alertar sobre su posible teratogenicidad ('uenssberg H 'no4,
-21F 0 Danister et al , -21F 0 :danpaan#)ei<<ila H Aa4en, -215). Ae han descrito
tambi"n sndromes de abstinencia con los %E; en neonatos de madres que los
recibieron durante el perodo del parto, consistentes en irritabilidad, inquietud
convulsiones (Eggermont, -215 0 ,ebster, -215 0 CoKe et al., -2/F). La e4posicin a
3luo4etina durante el embara!o parece ser absolutamente segura, pues no se ha
reportado hasta la fecha ninguna malformacin por causa de su administracin. &n
estudio reali!ado por (astus!a< colaboradores con -F/ mu$eres embara!adas
utili!ando una dosis diaria promedio de F../ mg. W da (?.-2 mg W <g. W da >VW# ?.- mg W
<g.) durante el primer trimestre del embara!o, no mostr efecto alguno en la
incidencia de malformaciones comparado con el grupo placebo, ni de trastornos
relacionados con el parto ((astus!a< et al., -225). Jo se ha demostrado to4icidad
comportamental alguna con los antidepresivos, aunque una desensibili!acin de los
receptores adren"rgicos, una hipersensibilidad de los receptores dopamin"rgicos un
"doKn#regulation" de receptores serotonin"rgicos han sido descritos en estudios
animales tras la e4posicin fetal a %E; (+ason et al., -2/-) anormalidades en la
densidad sensibilidad de los receptores serotonin"rgicos en animales tras la e4posicin
a 3luo4etina (Cabrera H Dattaglia, -227) no corroborados en humanos.
Con respecto a la administracin de antidepresivos durante la lactancia, ,isner et al.
llevaron a cabo una revisin al respecto, en la que concluen Q -) %mitriptilina,
Jortriptilina, Eesipramina, Clomipramina, Eotiepina Aertralina son recomendables en
el tratamiento de mu$eres lactantes, a que los niveles s"ricos detectados en los infantes
con estos compuestos son ba$os o no detectables no e4iste evidencia de acumulacin.
F) Los infantes maores de -? semanas de edad presentan un ba$o riesgo para presentar
efectos adversos debido a los %E;. 5) )an sido descritos efectos adversos con
Eo4epina (depresin respiratoria) 3luo4etina (clicos). 7) %unque un estudio de
seguimiento a 2#56 meses apunta al desarrollo normal de los infantes alimentados por
madres que toman antidepresivos, otros estudios se desarrollan en perodos de
seguimiento mu cortos, lo que no permite sacar conclusiones definitivas sobre el efecto
de tales medicamentos en el desarrollo de los infantes. .) La decisin de alimentar o no
al beb" por parte de una madre que ingiere antidepresivos depende de varios factores
(riesgo#beneficio), sin poderse ofrecer absolutas recomendaciones (,isner et al., -226).
Ae ha sugerido que la mu$er secreta menos cido gstrico que el hombre, lo cual puede
e4plicar las diferencias de se4o en la absorcin. &na disminucin en la secrecin cida
podra disminuir la absorcin de cidos d"biles e incrementar la absorcin de bases
d"biles (psicotrpicos, p.e$.), a que un medio menos cido permite una maor
proporcin de bases en formas no ioni!adas por ende con maor capacidad de
atravesar la bicapa lipdica de las c"lulas intestinales (maor absorcin). Lo contrario se
dara para los cidos d"biles. %dicionalmente, algunos estudios, no replicados, sugieren
que altos niveles de progesterona (embara!o, fase luteal) podran retardar el vaciamiento
gstrico disminuir la cantidad de frmaco absorbido (Xon<ers et al., -22F).
La proporcin de masa corporal te$ido adiposo puede afectar la distribucin del
frmaco. Las mu$eres, en general, tienen una proporcin de masa corporal vs. te$ido
adiposo ms ba$a. %quellos frmacos mu liposolubles (psicotrpicos en general)
pueden e4hibir un maor volumen de distribucin en las mu$eres, a una maor vida
media a maores niveles plasmticos. Esta situacin hipot"tica, sin embargo, no ha
sido adecuadamente estudiada (Xon<ers et al., -22F).
%unque no e4isten estudios que lo demuestren, el incremento en la retencin de lquidos
que se presenta durante la fase terminal del ciclo menstrual puede conducir a una
dilucin de los frmacos llevando a una disminucin de los niveles plasmticos. (or
otro lado, la actividad de la monoamino4idasa puede disminuirse por accin estrog"nica
e incrementarse por la progesterona ('laiber et al., -212), lo que podra e4plicar la
aparicin de sndromes depresivos en la fase terminal del ciclo menstrual, demandara,
por otro lado, el a$uste en la dosificacin de antidepresivos, ms a=n si su mecanismo de
accin involucra la inhibicin de la en!ima. (ero la administracin de hormonas
ovricas e4genas tambi"n puede afectar el metabolismo de los medicamentos.
EllinKood et al., por e$emplo, encontraron que aquellas mu$eres que toman
anticonceptivos orales una dosis estndar de Eia!epam pueden tener niveles
plasmticos elevados de "ste =ltimo durante el perodo de suspensin de los
anticonceptivos (EllinKood et al., -2/5).
-. %ntipsicticos Q
9arios investigadores han encontrado niveles de respuesta a los antipsicticos ms
elevados en mu$eres que en hombres posiblemente por un maor aclaramiento heptico
de los hombres , qui!, por el efecto antidopamin"rgico de los estrgenos 0 ellas
requieren por lo tanto una menor dosificacin. ;odo esto se ha reportado controlando
variables como edad peso. Eesafortunadamente no se han medido niveles plasmticos
que corroboren los halla!gos clnicos. Los estudios han sido llevados a cabo con
3lufena!ina, 3luspirilene (depot), ;ioti4eno, (imo!ide Clorproma!ina (Xon<ers et al.,
-22F). Esto e4plicara adems las diferencias encontradas en los efectos adversos de los
antipsicticos. La discinesia tarda es mucho maor en mu$eres postmenopa=sicas
(quienes tendran una supersensibilidad de receptores EF mucho maor) que en mu$eres
$venes o en hombres (Chouinard et al., -2/?).
F. Litio Q
En algunos reportes de caso se han encontrado niveles plasmticos de Litio ms
elevados en la fase postmenstrual que en la premenstrual, pero un estudio de -7 mu$eres
sin trastorno bipolar no mostr tales diferencias entre la fase folicular la luteal en
con$unto, aunque varias de ellas mostraron alg=n grado de diferencia fsica
(Chamberlain et al., -22?). Esto abre la posibilidad de recomendar niveles plasmticos
de Litio en las distintas fases del ciclo menstrual para correlacionarlos con la clnica
as poder establecer dosis adecuadas que permitan una me$or respuesta un menor
n=mero de efectos adversos como el hipotiroidismo (ms com=n en mu$eres) ()urKit!,
-262 0 (arr, -2/2).
5. Den!odiacepinas Q
El Eia!epam, el cual es metaboli!ado por o4idacin a nivel heptico tiene una maor
tasa de aclaramiento en mu$eres $venes que en hombres o mu$eres maores de 6F aGos
de edad (BacLeod et al., -212 0 Oreenblatt et al., -2/?a). Los anticonceptivos orales
disminuen la absorcin (EllinKood et al., -2/5) el aclaramiento de las DPE,
particularmente de aquellas que son glucuroni!adas como el ;ema!epam N4a!epam
(Oreenblatt et al., -2/? b0 Amith et al., -2/5).
7. %ntidepresivos Q
Eavidson H (elton evaluaron la eficacia de los %E; los :B%Ns en tres tipos de
depresin atpica. Las mu$eres deprimidas con ataques de pnico tuvieron una respuesta
ms favorable a los :B%Ns que a los %E;, mientras los hombres respondieron me$or a
los %E;. (ara *as<in las mu$eres con menos de 7? aGos de edad responden menos a la
:mipramina que los hombres o las mu$eres de maor edad (Xon<ers et al., -22F). Estas
diferencias de se4o no parecen deberse a diferencias en los niveles plasmticos de los
%E; (DurroKs et al., -217 0 Piegler H Diggs, -211). Estudios con otros antidepresivos
son mu pocos. Oreenblatt colaboradores, encontraron que el volumen de distribucin
del ;ra!odone fue maor en mu$eres ancianos, aunque la disminucin en el
aclaramiento fue significativa slo en hombres de edad (Oreenblat et al., -2/1).
Eiferentes grupos de investigacin como el de Lin colaboradores en el )arbor#&CL%
Bedical Center sus contrapartes en China, +apn Europa, han desarrollado varios
traba$os de investigacin para determinar el efecto de la ra!a en los principios
farmacolgicos de los psicofrmacos. Eebe tenerse en cuenta que adems de los
estudios farmacolgicos, otros aspectos "tnicos como las actitudes hacia la medicacin,
la e4presin de la sintomatologa, la respuesta familiar social a la psicopatologa, as
como las actitudes del m"dico pueden contribuir a la varian!a "tnica (Japoliello, -221)Q
-. %ntipsicticos Q
&na alta frecuencia de efectos secundarios e4trapiramidales una maor elevacin en
los niveles de prolactina es evidenciable en asiticos cuando se comparan con los
caucsicos los afroamericanos. Los chinos muestran concentraciones plasmticas un
7?M a .?M ms latas que las de los caucsicos, negros e hispanos a dosis similares.
F. Litio Q
Las dosis terap"uticas las concentraciones plasmticas de Litio parecen ser ms ba$as
en asiticos que en caucsicos. Estudios con afroamericanos afrocaribeGos sugieren
requerimientos de dosis mucho ms ba$as que las de los caucsicos. Los negros
muestran rangos glbulos ro$os W plasma ms elevados, sugiriendo una actividad en el
contratransporte LiV # JaV en la membrana celular menos eficiente.
5. Den!odiacepinas Q
Los americanos asiticos metaboli!an "stos frmacos en forma mucho ms lenta que los
caucsicos, muestran tasas ms lentas de aclaramiento, ms altos valores de Cm4. X
%DC una maor vida media de eliminacin. Los afroamericanos tambi"n parecen ser
ms sensibles a las DPE (principalmente %dina!olam).
7. %ntidepresivos Q
Los afroamericanos parecen alcan!ar altas concentraciones plasmticas de %E; como la
%mitriptilina Jortriptilina, en comparacin con los americanos caucsicos, incluso
utili!ando esquemas basados en mg.W<g. Los americanos hispanos e4perimentan maor
eficacia to4icidad con los %E; a dosis ms ba$as que los caucsicos no hispanos. Los
asiticos requieren tambi"n dosis ms ba$as pues presentan altos tempranos picos en
las concentraciones plasmticas maores %DC.
En el anciano los fenmenos de disolucin absorcin de los frmacos se ven alterados
por aumento del p) gstrico, disminucin del vaciamiento gstrico disminucin del
flu$o espl"nico, que sin embargo son de poca significancia clnica. El aclaramiento
heptico en los ancianos se ve significativamente disminuido por disminucin del flu$o
sanguneo heptico (principalmente las reacciones de fase :), pero en este caso si es
evidente un efecto clnico tras la administracin de dosis usuales de varios
psicofrmacos que sufran metabolismo de tipo o4idativo como el Eia!epam, %E;,
antipsicticos anticonvulsivantes. Eosis menores a las recomendadas en adultos
$venes son recomendadas. %dicionalmente, se puede presentar un fenmeno de
acumulacin tisular de maor distribucin por el incremento de te$ido graso,
principalmente en mu$eres, que sin embargo se ve parcialmente compensada por un
aumento en los niveles de alfa#glicoprotenas (protenas sanguneas que se unen a los
frmacos bsicos como los psicofrmacos). 3inalmente, la funcin renal se deteriora en
un -M por aGo desde los F? aGos de edad en los ancianos el compromiso sueles ser
cercano a un 66M, observndose disminucin de la filtracin glomerular, disminucin
del flu$o sanguneo renal, disminucin de la secresin tubular, disminucin en la
acidificacin de la orina disminucin del aclaramiento renal en casi un .?M. %s pues,
frmacos que se e4cretan en orina de ba$o ndice terap"utico, como el litio, podran ser
acumulados presentarse sntomas de to4icidad a=n a dosis usuales previas (Ahargel H
%ndreK, -225).
La adherencia al tratamiento es definida como la e4tensin a la cual el paciente lleva a
cabo el r"gimen de prescripcin. La adherencia al tratamiento ("compliance") es
fundamental para la adecuada evolucin del tratamiento, para la prevencin de efectos
adversos por incremento, disminucin o suspensin de la dosificacin para evitar las
interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensin o adicin de otro
frmaco, contemplado o no por el prescriptor.
E4isten varias ra!ones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (3aKcett,
-22.). Entre ellas se incluen Q -) recha!o del paciente a tomar la medicacin por la
culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquitrico, F) carencia de
comentarios esperan!adores en torno al efecto terap"utico esperable con la medicacin,
5) seguimiento insuficiente, p"rdida de continuidad en el cuidado del paciente, 7)
r"gimen de tratamiento comple$o, .) costos elevados de atencin medicacin, 6)
presencia de enfermedades crnicas, 1) sntomas comrbidos como ataques de pnico,
ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, /) percepcin de los efectos terap"uticos en
forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de
abuso o dependencia, 2) no hacer "nfasis en la importancia de la toma consistente de la
medicacin, -?) carencia de una relacin emptica entre el m"dico el paciente, --)
medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al da, -F) efectos adversos
intolerables.
9arias estrategias se han diseGado para me$orar la adherencia del paciente al tratamiento
(Lin et al., -22. 0 'aplan, -221)Q -) educar a los pacientes acerca de la naturale!a de los
trastornos psiquitricos, instruir sobre los mecanismos de accin de los psicofrmacos
sobre el tiempo necesario para lograr la recuperacin del episodio actual para
mantener el efecto profilctico sin maores riesgos de recurrencia, F) hacer "nfasis en la
toma puntual constante de la medicacin, 5) discutir con el paciente tratamientos
alternos, 7) darle relevancia a la creacin de una relacin emptica con el paciente, .)
advertir sobre el tiempo indispensable para la aparicin de los efectos terap"uticos, 6)
insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicacin a pesar de la recuperacin de
los sntomas, 1) crear un clima de confian!a para que el paciente se sienta autori!ado a
consultar cualquier duda con su m"dico.
La introduccin del placebo en la investigacin clnica constitu un paso fundamental
en el desarrollo del m"todo e4perimental en medicina. Ain embargo, su utili!acin
plantea serios problemas "ticos. La palabra placebo viene del latn placere (complacer).
:ncorporada inicialmente en la liturgia catlica, la palabra pas luego a un conte4to
profano donde se utili!aba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores
personas complacientes. En -1/. aparece su primera definicin en el Botherb^s JeK
Bedical Eictionar. Ae le describa como m"todo o medicina banal. En -/-- el
)ooper^s Bedical Eictionar lo relaciona con toda medicacin prescrita ms para
complacer al enfermo que para serle =til. En -2.?, Derg, %.E. disocia los conceptos
placebo efecto placebo para describir el efecto que posee toda intervencin terap"utica
per se, ms all del efecto esperado que se define como el cambio que se induce en la
enfermedad de un paciente atribuible al carcter simblico de la intervencin
terap"utica (de %ba$o H Oracia, -221). Ain embargo, a=n ho en da la palabra placebo
generalmente se acompaGa de una connotacin negativa, pues es considerado propio de
terapeutas deshonestos. Eebe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo
inevitable hace parte integral del tratamiento 0 las interacciones entre un terapeuta su
paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de "ste las
consecuencias de su respuesta al tratamiento. Ae evidencia pues, la necesidad de
conocer me$or las influencias del placebo diseGar estudios controlados que sean
relevantes al mundo real del tratamiento clnico (,einer H ,einer, -226).
El placebo por mecanismos no mu bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo
terap"utico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo est constituida por
percepciones sub$etivas de los pacientes debido a su administracin. Ain embargo
e4isten estudios en los que se determinan parmetros ob$etivos como la medicin de
hormonas que se modifican tras la administracin del placebo, lo cual podra e4plicarse
por elevaciones de sustancias endgenas tras la estimulacin o e4pectacin del evento
(recibir un pldora, p.e$.) (,einer H ,einer, -226). Ee todos modos, la respuesta al
placebo es de corta duracin (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con
patologas crnicas, donde se presenta una reaparicin de la sintomatologa al cabo de
poco tiempo (*ab<in et al., -22?).
La relacin m"dico#paciente puede ser de gran trascendencia no slo para lograr la
adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecucin de maores resultados
(efecto placebo). La prescripcin entusiasta del m"dico puede favorecer una maor
respuesta terap"utica. Las variaciones gen"ticas fisiolgicas pueden influir tambi"n en
una maor respuesta al placebo. Las mu$eres los pacientes de ra!a negra son ms
influenciables. %spectos culturales, sociales geogrficos son igualmente
determinantes, as como percepciones influenciadas por e4periencias previas relevantes
que llevan a una anticipacin del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios
controlados demuestran que dos cpsulas de placebo pueden ser ms efectivas que una
sola que el color del medicamento tambi"n puede favorecer o desfavorecer la
respuesta (,einer H ,einer, -226). En niGos adolescentes con trastorno depresivo
maor, se encuentra que un maor porcenta$e de ellos responden al placebo en
comparacin con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo
los que recibieron %E; ((uig#%ntich et al., -2/1 0 Oeller et al., -22F).
Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no slo durante
estudios farmacolgicos, sino incluso en evaluaciones transversales de su$etos sanos que
no consumen frmaco alguno en ese momento, como lo demuestran dos estudios
reali!ados en estudiantes de la &niversidad de 3iladelfia en -26/ (donde slo un -6M
no haba e4perimentado sntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las
=ltimas 1F horas) (*eidenberg H LoKenthal, -26/) en una universidad de %lemania
en -226 (donde slo un --M no presentaba sintomatologa alguna). La presentacin de
sntomas era ms com=n en su$etos con rasgos de personalidad especficos, maor
nerviosismo maor neuroticismo (Beer et al., -226). Los sntomas ms frecuentes
fueron Q fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer
estudio, fatiga, congestin nasal cefalea en el otro. Estos halla!gos sugieren la
necesidad de caracteri!ar ms estrechamente a los su$etos que hacen parte de
investigaciones clnicas en fase :.
El placebo se utili!a en varias situaciones Q
-) durante el perodo previo a la administracin de frmacos ("perodo de lavado"),
usualmente de F semanas.
F) como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble#ciego).
5) despu"s del tratamiento, en pruebas %#D#% (tambi"n llamadas J- o estudios de caso)
para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el frmaco
activo o por efecto de la evolucin propia de la enfermedad (,einer H ,einer, -226).
(ara que un e4perimento sea vlido se requiere llevar a cabo un proceso de control o
valide! interna de la situacin e4perimental que nos permita asegurar que el efecto
sobre las variables dependientes es consecuencia de la manipulacin de las variables
independientes. (ara ello se debe controlar la influencia de otras variables a$enas al
e4perimento (que no sean de inter"s para el mismo). La valide! interna se alcan!a
mediante la utili!acin de varios grupos de comparacin (mnimo dos, uno e4perimental
otro de control) la equivalencia de los grupos en todo, e4cepto en la manipulacin
de las variables independientes. (ara lograr la equivalencia de los grupos se utili!a
m"todos como la asignacin aleatoria, el apareamiento o la estratificacin aleatori!ada
(*obinson H (rien, -22.).
Ai la valide! interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la valide! e4terna
tiene que ver con qu" tan generali!ables son esos resultados a situaciones no
e4perimentales a otros su$etos o poblaciones. Eepende que la muestra sea lo menos
seleccionada posible, que las condiciones del conte4to e4perimental no sean diferentes a
la manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren
tratamientos m=ltiples, especialmente si ha interaccin entre un frmaco otro, por
e$emplo, que los resultados puedan ser replicados. Eesafortunadamente, varios
estudios aleatori!ados con psicofrmacos han probado que la generali!acin de los
resultados es limitada que e4iste una gran discrepancia entre los halla!gos de los
estudios la rutina clnica. Licht et al. (-221), encontraron varias dificultades para la
generali!acin de resultados de un estudio controlado aleatori!ado con F1 pacientes
manacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofrmacos diferentes. %l
comparar estos pacientes con los que haban sido e4cluidos encontraron que los
pacientes no cooperativos suelen ser e4cluidos, que las diferencias entre los incluidos
los e4cluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que algunos criterios de
e4clusin estn relacionados con el desarrollo del episodio que los pacientes
refractarios estn sobrerrepresentados.
Cuando se opta por la utili!acin del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofrmaco
a comparar, pueden utili!arse diversos diseGos para controlar el sesgo impuesto por la
apreciacin sub$etiva del paciente la evaluacin condicionada del investigador. La
utili!acin del placebo en el grupo control es preferible a la utili!acin de un
psicofrmaco estndar, a que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar
los factores que no son especficos del tratamiento la muestra debe ser mu grande
para poder evaluar la hiptesis que un tratamiento no difiere del otro. El placebo activo
es aquella sustancia con efectos farmacolgicos irrelevantes para la entidad tratada, pero
que puede refor!ar la creencia sobre el poder de la medicacin, alcan!ndose respuestas
maores que las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo
activo puede interpretarse como un efecto terap"utico.
Los diseGos e4perimentales que utili!an el placebo o un frmaco estndar para el grupo
control pueden dividirse en Q
Ciego simpleQ
Eonde los participantes no conocen si estn incluidos en el grupo e4perimental o en el
control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables
toda ve! que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente,
puede sesgar su evaluacin por lo tanto, los resultados.
Eoble ciegoQ
Eonde el investigador los participantes no conocen a que grupo pertenece el su$eto. Ae
elimina as el sesgo del observador en el ciego simple la posibilidad de errores tipo :
(falsos positivos, o la alta proporcin de respondedores al placebo) tipo :: (falsos
negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios,
=tiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difciles de reali!ar 0 imponen
una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado saben que son
su$etos de investigacin, pero con la incertidumbre propia del estudio. ;ales
investigaciones son a menudo costosas requieren una gran poblacin de pacientes de
tiempo.
&na modalidad en este tipo de estudios es el diseGo cru!ado o "cross#over", en el que
los miembros de un grupo (p.e$. los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las
funciones del otro grupo control (p.e$. los que reciben placebo) despu"s de un perodo
de e4perimentacin. Este diseGo permite reducir el tamaGo de la muestra e incrementa el
poder estadstico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aqu"l efecto proveniente
de la primera fase que persiste al iniciar la segunda. Ae ha propuesto como el diseGo
apropiado para estudios de fase : donde se busca determinar los parmetros
farmacocin"ticos (*obinson H (rien, -22.).
;riple ciegoQ
Ji el su$eto, ni el observador, ni el que anali!a los resultados conocen a que grupo
pertenece el su$eto. Es el m"todo que elimina ms posibilidades de error, pero tambi"n
el que ms esfuer!o costos requiere.
En estudios psicofarmacolgicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos la
varian!a es sustancial, haciendo difcil mostrar un efecto claro del tratamiento. %dems,
la duracin del tratamiento (semanas o meses) el curso variable crnico de los
trastornos psiquitricos, imponen la reali!acin preferencial de estudios doble#ciego,
controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utili!ar placebo por
ra!ones "ticas, un estudio de dosis fi$as podra alcan!ar una significativa confiabilidad,
a que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis podra interpretarse como
respuesta al tratamiento.
Las e4periencias de los pacientes, el reporte de sntomas fsicos, la me$ora sintomtica
los efectos adversos pueden ser influenciados por las e4pectativas las actitudes de
los pacientes que hagan parte de un estudio clnico. Las e4pectativas se refieren a los
esquemas cognitivos que guan al paciente en la b=squeda organi!acin de la
informacin. Las e4pectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de
informacin, pero tambi"n pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las
e4pectativas pueden comprometer la precisin con la cual los pacientes perciben
recuerdan datos interpersonales o incluso ms ob$etivos. :ncluso, pueden influenciar los
pensamientos el $uicio de los investigadores. Las e4pectativas son el principal
mecanismo que subace al efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender
reportar ciertos eventos consistentes con sus e4pectativas. El consentimiento informado
puede ser en algunos casos la causa de tales e4pectativas, a que el paciente es
conciente de los efectos adversos esperables podra incluso detectar la presencia del
placebo ante la ausencia de los mismos. %dems, las e4pectativas no medidas pueden
contribuir al ruido (error de varian!a) en el sistema, minimi!ando el poder para detectar
los efectos verdaderos del frmaco (AKart!man H Dur<ell, -22/). 9arios estudios en
psiquiatra son e$emplo de la influencia de las e4pectativas en los resultados. En un
estudio doble#ciego con Boclobemida se ha observ que la "afectividad negativa"
(referida a veces como "neuroticismo") se asoci a respuestas placebo adversas (Eavis
et al., -22.).
Los pacientes e incluso los m"dicos colaboradores de un traba$o clnico pueden usar
los efectos adversos para develar el doble#ciego. Buchos estudios han mostrado como
al final del proceso, los pacientes pueden determinar correctamente en que grupo se
encontraban (DroKnell, -2/F). En diseGos cru!ados ("cross#over"), el impacto de las
e4pectativas es a=n ms evidente, a que el paciente puede detectar el cambio de un
grupo a otro responder de acuerdo a sus e4pectativas, especialmente si los datos a
registrar son predominantemente sub$etivos. (ara evitar este inconveniente, los
investigadores deberan evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o
incluso podran informar que en alg=n momento se podra administrar un placebo sin
precisar las caractersticas del diseGo. %lgunos autores han propuesto el modelo
placebo#balanceado en el que es posible manipular las e4pectativas tanto como el agente
farmacolgico en estudio. Es posible evaluar estas caractersticas usarlas como
controles estadsticos, permitiendo caracteri!ar los subgrupos de pacientes que ms se
ha beneficiado de los elementos especficos del tratamiento aquellos que son ms
dados a e4perimentar efectos adversos especficos e inespecficos. %dems se sugiere la
utili!acin de escalas que permitan predecir la magnitud de las e4pectativas de los
pacientes en estudio 0 tal es el caso de la "Erug %ttitude :nventor" diseGada
especficamente para estudios con antipsicticos que permite predecir la adherencia de
los pacientes con esqui!ofrenia. La ";he Deliefs about Bedicine Suestionarie" puede
ser utili!ada en un maor n=mero de estudios. El use de placebos activos, que simulan
los efectos adversos de los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada
estrategia para controlar el efecto de las e4pectativas (AKart!man H Dur<ell, -22/). &na
revisin de 1. estudios con antidepresivos entre -2./ -21F, doble#ciego placebo
controlados, mostr que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 65M de
los mismos (75 de 6/ estudios), pero cuando se anali!aron los estudios reali!ados con
un placebo activo (%tropina), la superioridad se observ en - solo estudio de los 1
disponibles (-7M). El autor sin embargo advierte que la %tropina puede tener efectos
antidepresivos (;homson, -2/F). Estudios previos sugieren que las acciones
colin"rgicas a nivel central pueden $ugar un papel en la depresin que los
anticolin"rgicos pueden me$orar esta condicin (+anoKs< et al., -21F 0 Ander H
Xamamura, -211).
La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propsito en
condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, slo que se refiere a
las condiciones naturales (estudios naturalsticos de fase :9, por e$emplo, en el caso de
los frmacos). La eficiencia hace referencia al m4imo rendimiento logrado con el
menor n=mero de insumos o recursos disponibles.
&n frmaco (tratamiento) se considera efica! cuando prolonga la vida de los pacientes o
me$ora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioqumicos o
biolgicos, sino por la relacin entre el beneficio clnico que produce un frmaco
(tratamiento) en la poblacin los riesgo derivados de su uso. La eficacia clnica se
documenta con estudios clnicos controlados que comparan una poblacin de pacientes
recibiendo el frmaco (grupo e4perimental) otros que no lo reciben, reciben un
placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Ae precisa una distribucin al a!ar de
los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La
seleccin de los pacientes se establece a trav"s de rigurosos criterios de inclusin
e4clusin que definen la poblacin del ensao su representatividad respecto a la
poblacin general. Los criterios de evaluacin de la eficacia la seguridad del frmaco
en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluacin o e4menes de
laboratorio de indiscutida relevancia clnica fcil determinacin. El tamaGo de la
muestra se calcula para evitar dos tipos de error Q a o falso positivo b o falso negativo.
Ae acepta que el a!ar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un -M (p
U ?.?-) o .M (p U ?.?.). En otras palabras, la probabilidad de que el frmaco sea el
responsable del efecto encontrado sera del 22M o 2.M, respectivamente 0 un resultado
considerado estadsticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al
error b, es adecuada cuando el a!ar no tenga una probabilidad maor del -?M a F?M
de ocultar un beneficio del tratamiento e4perimental. La potencia sera entonces del
2?M /?M, respectivamente (Dertele H Oarattini, -221). E4isten estrategias para
disminuir la magnitud del error a b. En el primer caso, la aleatori!acin de la muestra,
en la asignacin del grupo e4perimental o control, es efica!. El poder, por otra parte,
puede incrementarse aumentando la muestra o el tamaGo del efecto. %umentar la
muestra es algo costoso dispendioso, mientras la utili!acin de instrumentos de
seguimiento altamente confiables o un maor n=mero de aplicaciones de estos, reduce
las medidas de error los costos (Leon et al., -22.).
La evaluacin del impacto epidemiolgico de la administracin de psicofrmacos se
lleva a cabo mediante parmetros e4tractados de la epidemiologa de t"cnicas de
anlisis de la estadstica. Estos conceptos pretenden ser slo ilustrativos. &na maor
profundi!acin del tema e4ige la consulta de te4tos especiali!ados.
El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo especfico
desarrollen un trastorno en particular durante un perodo determinado, es calculado en
forma de ra!n (-Q-??0 -Q-???0 -Q-?.??? o -Q-??.???). La e4presin del clculo del
riesgo es la incidencia, proporcin de casos nuevos de un trastorno especfico en un
grupo delimitado durante un perodo determinado. (ara entidades de carcter crnico se
utili!a el concepto de prevalencia, proporcin de casos nuevos vie$os de cierto
trastorno en un grupo delimitado en un lapso de tiempo determinado. El factor de
riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la poblacin, que debido a ese factor
presenta una maor incidencia de un trastorno determinado en comparacin con otros
subgrupos. La identificacin de factores de riesgo es fundamental para efectuar la
llamada prevencin primaria (la que se reali!a antes de la aparicin del trastorno)
(Ouerrero et al., -2/-).
El riesgo relativo (**) hace referencia a la ra!n e4istente entre el riesgo de los tratados
W riesgo de los controles, o a la ra!n entre la incidencia de episodios en los tratados (et)
la incidencia de episodios en los controles (ec) >** U et W ec@ (Dertele H Oarattini,
-221). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que redu!ca del -.M al .M el
n=mero de episodios suicidas durante un episodio depresivo maor, se vera que el ** U
(.W-??) W (-.W-??) U ?.?. W ?.-. U ?.55. Esto significa que el riesgo de los pacientes
tratados es del 55M con respecto al grupo control.
La reduccin del riesgo relativo (***) se calcula mediante la diferencia entre la
incidencia de episodios en los controles la incidencia de episodios en los tratados en
proporcin a la incidencia de episodios entre los controles >*** U (ec # et) W ec@
(Dertele H Oarattini, -221). (ara el e$emplo anterior, *** U (?.-. # ?.?.) W ?.-. U ?.-? W
?.-. U ?.66. La reduccin del riesgo sera entonces del 66M.
La reduccin del riesgo relativo absoluto (**%) se obtiene de la diferencia entre la
incidencia de episodios en los controles la incidencia de episodios en los tratados
>**% U ec # et@ (Dertele H Oarattini, -221). En el e$emplo, **% U ?.-. # ?.?. U ?.-?
(-?M). Esto significa que de cada cien pacientes tratados, tendremos -? episodios
menos que en relacin a los del grupo control. El n=mero de pacientes que se deben
tratar para evitar un episodio es el recproco del **% (- W **%). En el e$emplo Q - W ?.-?
U -?.
Los intervalos de confian!a (:C) definen el rango en el cual el valor de la reduccin del
riesgo puede encontrarse en por lo menso un 2.M de los casos si el ensao fuese
repetido varias veces. La determinacin de riesgo, relativo o absoluto, guarda
correlacin con los intervalos de confian!a. Los intervalos de confian!a son estimados
seg=n la frmula Q

:C2.M U VW# -,26 Yra! cuadrada de >ec (- # ec) W nc V et (- # et) W nt@Z
donde nc nt son el n=mero de pacientes (aleatori!ados) del grupo control del grupo
de tratamiento e4perimental. El -,26 corresponde a las F desviaciones estndar (EE) que
definen el rea en la campana de Oauss que contiene el 2.M de las probabilidades
(Dertele H Oarattini, -221). Ai el intervalo de confian!a fuese determinado para un 22M
(EE R F..), el valor sera de F,.16. Ai asumimos el e$emplo mencionado se tienen -.?
pacientes en cada grupo Q
:C2.M U VW# -,26 Yra! cuadrada de >?.-. (- # ?.-.) W -.? V ?.?. (- # ?.?.) W
-.?@Z
U VW# ?.?61 o VW# 6.1M
Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensao clnico, en al menos un 2.M se
observara un valor para **% del -?M VW# 6.1 (entre 7.5M -6.1M). (ara disminuir el
intervalo de confian!a sera necesario aumentar el n=mero de pacientes en cada grupo.