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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO
2
1. NOME DO MEDICAMENTO

Vidaza 25 mg/ml p para suspenso injetvel


2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetveis contm 100 mg de azacitidina. Aps reconstituio, cada ml de suspenso
contm 25 mg de azacitidina.

Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.


3. FORMA FARMACUTICA

P para suspenso injetvel.

P liofilizado branco.


4. INFORMAES CLNICAS

4.1 Indicaes teraputicas

Vidaza indicado para o tratamento de doentes adultos que no so elegveis para transplantao de
clulas estaminais hematopoiticas com:
sndromes mielodisplsicas (SMD) de risco intermdio 2 e de alto risco de acordo com o
Sistema de Classificao de Prognstico Internacional (International Prognostic Scoring System
- IPSS)
leucemia mielomonoctica crnica (Chronic Myelomonocytic Leukaemia - CMML) com
10-29% de blastos na medula ssea sem doena mieloproliferativa,
leucemia mieloide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multissrie, de acordo com
a classificao da Organizao Mundial da Sade (OMS).

4.2 Posologia e modo de administrao

O tratamento com Vidaza deve ser iniciado e monitorizado sob a superviso de um mdico experiente
na utilizao de agentes quimioteraputicos. Os doentes devem ser pr-medicados com antiemticos
para as nuseas e vmitos.

Posologia
A dose inicial recomendada para o primeiro ciclo de tratamento, para todos os doentes
independentemente dos valores laboratoriais hematolgicos iniciais, de 75 mg/m
2
da rea de
superfcie corporal, injetada por via subcutnea, diariamente durante 7 dias, seguida de um perodo de
descanso de 21 dias (ciclo de tratamento de 28 dias).

Recomenda-se que os doentes sejam tratados durante um mnimo de 6 ciclos. O tratamento deve
continuar enquanto o doente beneficiar do mesmo ou at progresso da doena.

Os doentes devem ser monitorizados para deteo de resposta/toxicidade hematolgica e de toxicidade
renal (ver seco 4.4), podendo ser necessrio adiar o incio do ciclo seguinte ou diminuir a dose como
se descreve abaixo.

Anlises laboratoriais
As provas da funo heptica, a creatinina srica e o bicarbonato srico devem ser determinados antes
do incio da teraputica e antes de cada ciclo de tratamento. Devem ser efetuados hemogramas
3
completos antes do incio da teraputica e sempre que necessrio para monitorizar a resposta e a
toxicidade mas, no mnimo, antes de cada ciclo de tratamento.

Ajuste posolgico devido a toxicidade hematolgica
A toxicidade hematolgica definida como a contagem mais baixa atingida num dado ciclo (nadir) se
as plaquetas 50,0 x 10
9
/l e/ou a contagem absoluta de neutrfilos (CAN) diminuir para 1 x 10
9
/l.

A recuperao definida como um aumento da(s) linha(s) celular(es) onde se observou toxicidade
hematolgica de pelo menos metade da diferena do nadir e da contagem inicial mais a contagem de
nadir (isto , contagem sangunea da recuperao contagem de nadir + (0,5 x [Contagem inicial
contagem de nadir]).

Doentes sem diminuio das contagens sanguneas iniciais (isto , leuccitos 3,0 x 10
9
/l,
CAN 1,5 x 10
9
/l e plaquetas 75,0 x 10
9
/l) antes do primeiro tratamento
No caso de se observar toxicidade hematolgica aps o tratamento com Vidaza, o ciclo seguinte da
teraputica deve ser adiado at a contagem plaquetria e a CAN terem recuperado. Se a recuperao
for atingida num perodo de 14 dias, no necessrio um ajuste posolgico. Contudo, se a recuperao
no for atingida num perodo de 14 dias, a dose deve ser diminuda de acordo com a tabela seguinte.
Aps as modificaes da dose, a durao dos ciclos deve voltar a ser de 28 dias.

Contagens de nadir % da dose no ciclo
seguinte se a recuperao*
no for atingida num
perodo de 14 dias
CAN (x 10
9
/l) Plaquetas (x 10
9
/l)
1,0 50,0 50%
> 1,0 > 50,0 100%
*Recuperao = contagens contagem de nadir + (0,5 x [contagem inicial
contagem de nadir])

Doentes com diminuio das contagens sanguneas iniciais (isto , leuccitos < 3,0 x 10
9
/l ou
CAN < 1,5 x 10
9
/l ou plaquetas < 75,0 x 10
9
/l) antes do primeiro tratamento
Depois do tratamento com Vidaza, se a diminuio de leuccitos, da CAN ou de plaquetas em relao
s contagens antes do tratamento for 50%, ou for superior a 50% mas com uma melhoria da
diferenciao de qualquer uma das linhas celulares, o ciclo seguinte no deve ser adiado e no deve ser
efetuado nenhum ajuste posolgico.

Se a diminuio de leuccitos, da CAN ou de plaquetas for superior a 50% em relao s contagens
antes do tratamento, sem melhoria na diferenciao das linhas celulares, o ciclo seguinte de teraputica
com Vidaza deve ser adiado at a contagem plaquetria e a CAN terem recuperado. Se a recuperao
for atingida num perodo de 14 dias, no necessrio um ajuste posolgico. Contudo, se a recuperao
no ocorrer num perodo de 14 dias, deve determinar-se a celularidade da medula ssea. Se a
celularidade da medula ssea for > 50%, no devem ser efetuados ajustes posolgicos. Se a
celularidade da medula ssea for 50%, o tratamento deve ser adiado e a dose diminuda de acordo
com a tabela seguinte:

Celularidade da medula
ssea
% da dose no ciclo seguinte se a recuperao
no for atingida num perodo de 14 dias
Recuperao*
21 dias
Recuperao*
> 21 dias
15-50% 100% 50%
< 15% 100% 33%
*Recuperao = contagens contagem de nadir + (0,5 x [contagem inicial
contagem de nadir])

Aps as modificaes da dose, a durao dos ciclos deve voltar a ser de 28 dias.

4
Populaes especiais
Idosos
No se recomendam ajustes posolgicos especficos para os idosos. Como os doentes idosos tm uma
maior probabilidade de ter a funo renal diminuda, pode ser til monitorizar esta funo.

Compromisso renal
No foram realizados estudos formais em doentes com funo renal diminuda. Os doentes com
compromisso renal grave devem ser monitorizados cuidadosamente para deteo de acontecimentos
adversos. No se recomenda uma modificao especfica da dose inicial em doentes com compromisso
renal (por exemplo, valores iniciais da creatinina srica ou do azoto ureico sanguneo [AUS] 2 vezes
mais que o limite superior do normal [LSN] ou bicarbonato srico inferior a 20 mmol/l) antes do incio
do tratamento; as modificaes subsequentes da dose devem ser efetuadas com base nos valores
laboratoriais hematolgicos e renais. Se ocorrerem diminuies inexplicadas dos nveis do bicarbonato
srico para menos de 20 mmol/l, a dose deve ser diminuda em 50% no ciclo seguinte. Se ocorrerem
aumentos inexplicados da creatinina srica ou do AUS para valores 2 vezes mais que os valores
iniciais e acima do LSN, o ciclo seguinte deve ser adiado at os valores normalizarem ou voltarem aos
valores iniciais e a dose deve ser diminuda em 50% no ciclo de tratamento seguinte (ver seco 4.4).

Afeo heptica
No foram realizados estudos formais em doentes com afeo heptica (ver seces 4.4). Os doentes
com afeo heptica grave devem ser monitorizados cuidadosamente para deteo de acontecimentos
adversos. No se recomenda uma modificao especfica da dose inicial em doentes com afeo
heptica antes do incio do tratamento; as modificaes subsequentes da dose devem ser efetuadas
com base nos valores laboratoriais hematolgicos. Vidaza contraindicado em doentes com tumores
hepticos malignos em estado avanado (ver seces 4.3 e 4.4).

Populao peditrica
A segurana e eficcia de Vidaza em crianas com 0-17 anos de idade no foram ainda estabelecidas.
No existem dados disponveis.

Modo de administrao
Vidaza reconstitudo deve ser administrado por via subcutnea no brao, na coxa ou no abdmen.
Deve efetuar-se a rotao dos locais de injeo. As injees seguintes devem ser administradas pelo
menos a 2,5 cm do local anterior e nunca em zonas com dor, equimose, rubor ou endurecimento do
local.

A suspenso no deve ser filtrada aps reconstituio. Para instrues acerca da reconstituio do
medicamento antes da administrao, ver seco 6.6.

4.3 Contraindicaes

Hipersensibilidade substncia ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na seco 6.1.

Tumores hepticos malignos em estado avanado (ver seco 4.4).

Amamentao (ver seco 4.6).

4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao

Toxicidade hematolgica
O tratamento com azacitidina est associado a anemia, neutropenia e trombocitopenia, especialmente
durante os dois primeiros ciclos (ver seco 4.8). Devem ser efetuados hemogramas completos para
monitorizar a resposta e a toxicidade sempre que necessrio ou pelo menos antes de cada ciclo de
tratamento. Aps administrao da dose recomendada no primeiro ciclo, a dose dos ciclos
subsequentes deve ser diminuda ou a sua administrao adiada com base nas contagens de nadir e na
resposta hematolgica (ver seco 4.2). Os doentes devem ser aconselhados a notificar imediatamente
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episdios febris. Os doentes e os mdicos tambm devem ser aconselhados a estarem atentos aos
sinais e sintomas de hemorragia.

Afeo heptica
No foram realizados estudos formais em doentes com afeo heptica. Em doentes com uma carga
tumoral elevada devida a doena metasttica foram notificados casos de coma heptico progressivo e
morte durante o tratamento com azacitidina, especialmente naqueles com valores iniciais de albumina
srica < 30 g/l. A azacitidina contraindicada em doentes com tumores hepticos malignos em estado
avanado (ver seco 4.3).

Compromisso renal
Foram notificadas anomalias renais, que variam desde uma creatinina srica elevada at insuficincia
renal e morte, em doentes tratados com azacitidina intravenosa em associao com outros agentes
quimioteraputicos. Alm disso, desenvolveu-se acidose tubular renal, definida como uma diminuio
do bicarbonato srico para valores < 20 mmol/l associada a uma urina alcalina e a hipocaliemia
(potssio srico < 3 mmol/l), em 5 indivduos com leucemia mielognica crnica (LMC) tratados com
azacitidina e etoposido. Se ocorrerem diminuies inexplicadas do bicarbonato srico (< 20 mmol/l)
ou aumentos da creatinina srica ou do AUS inexplicados, a dose deve ser diminuda ou a sua
administrao adiada (ver seco 4.2).

Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente oligria e anria ao mdico.

Os doentes com compromisso renal devem ser monitorizados regularmente para deteo de toxicidade
porque a azacitidina e/ou os seus metabolitos so excretados principalmente pelo rim (ver seco 4.2).

Anlises laboratoriais
As provas da funo heptica, a creatinina srica e o bicarbonato srico devem ser determinados antes
do incio da teraputica e antes de cada ciclo de tratamento. Devem ser efetuados hemogramas
completos antes do incio da teraputica e sempre que necessrio para monitorizar a resposta e a
toxicidade ou, no mnimo, antes de cada ciclo de tratamento, ver tambm seco 4.8.

Cardiopatia e doena pulmonar
Os doentes com antecedentes de insuficincia cardaca congestiva grave, com cardiopatia clinicamente
instvel ou com doena pulmonar foram excludos do estudo de registo de referncia (AZA-001);
portanto, a segurana e a eficcia de azacitidina nestes doentes no foram estabelecidas. Dados
recentes de um ensaio clnico em doentes com antecedentes conhecidos de doena cardiovascular ou
pulmonar demonstraram uma incidncia significativamente aumentada de episdios cardacos com
azacitidina (ver seco 4.8). , desta forma, aconselhada precauo na prescrio de azacitidina a estes
doentes. Deve ser considerada a avaliao cardiopulmonar antes e durante o tratamento.

4.5 Interaes medicamentosas e outras formas de interao

Com base em dados in vitro, o metabolismo da azacitidina no parece ser mediado pelas isoenzimas
do citocromo P450 (CYPs) e pelas UDP-glucuronosiltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs)
e glutationa-transferases (GSTs); interaes in vivo relacionadas com estas enzimas metabolizadoras
so, portanto, consideradas pouco provveis.

So pouco provveis efeitos inibitrios ou indutores clinicamente significativos da azacitidina a nvel
das enzimas do citocromo P450 (ver seco 5.2).

No foram realizados estudos clnicos formais de interao da azacitidina com outros medicamentos.

6
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceo masculina e feminina
As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem utilizar um mtodo contracetivo eficaz
durante e at 3 meses aps o tratamento.

Gravidez
No existem dados adequados sobre a utilizao de azacitidina em mulheres grvidas. Os estudos em
ratinhos revelaram toxicidade reprodutiva (ver seco 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser
humano. Com base em resultados de estudos em animais e no seu mecanismo de ao, a azacitidina
no deve ser utilizada durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre, a menos que tal
seja claramente necessrio. Os benefcios do tratamento devem ser cuidadosamente ponderados em
relao ao risco possvel para o feto, considerando cada caso em particular.

Amamentao
No se sabe se a azacitidina ou os seus metabolitos so excretados no leite humano. Devido s
potenciais reaes adversas graves que podem ocorrer no lactente, a amamentao contraindicada
durante a teraputica com azacitidina.

Fertilidade
No existem dados do ser humano sobre os efeitos da azacitidina na fertilidade. Em animais, foram
documentados efeitos adversos da azacitidina na fertilidade dos machos (ver seco 5.3). Os homens
devem ser aconselhados a no conceber uma criana durante o tratamento e tm de utilizar uma
contraceo eficaz durante e at 3 meses aps o tratamento. Antes do incio do tratamento, os doentes
do sexo masculino devem ser aconselhados a procurar aconselhamento sobre conservao de
espermatozoides.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

Os efeitos da azacitidina sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas so reduzidos ou
moderados. Foi notificada fadiga com a utilizao de azacitidina. Portanto, recomenda-se precauo
durante a conduo ou a utilizao de mquinas.

4.8 Efeitos indesejveis

Resumo do perfil de segurana
As reaes adversas consideradas como possvel ou provavelmente relacionadas com a administrao
de Vidaza ocorreram em 97% dos doentes.

As reaes adversas graves mais frequentes (> 2%) observadas no estudo de referncia
(AZA PH GL 2003 CL 001) e tambm notificadas nos estudos de apoio (CALGB 9221 e
CALGB 8921) incluram neutropenia febril (8,0%) e anemia (2,3%). Outras reaes adversas
notificadas incluram infees como spsis neutropnica e pneumonia (algumas com evoluo fatal),
trombocitopenia e acontecimentos hemorrgicos (por exemplo, hemorragia cerebral).

As reaes adversas notificadas com mais frequncia com o tratamento com azacitidina foram reaes
hematolgicas (71,4%) incluindo trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (geralmente de
Grau 34), acontecimentos gastrointestinais (60,6%) incluindo nuseas, vmitos (geralmente de
Grau 12) ou reaes no local de injeo (77,1%; geralmente de Grau 12).

Lista tabulada de reaes adversas
A tabela seguinte contm reaes adversas associadas ao tratamento com a azacitidina, obtidas em
estudos clnicos e na farmacovigilncia ps-comercializao.

As frequncias so definidas como: muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco
frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1.000), muito raras (< 1/10.000),
7
desconhecidas (no pode ser calculada a partir dos dados disponveis). Os efeitos indesejveis so
apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequncia.

Classe de
sistemas de
rgos
Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros
Infees e
infestaes
pneumonia*,
nasofaringite
spsis
neutropnica*,
infeo das vias
respiratrias
superiores,
infeo das vias
urinrias,
celulite, sinusite,
faringite, rinite,
herpes simplex

Doenas do
sangue e do
sistema linftico
neutropenia febril,
neutropenia,
leucopenia,
trombocitopenia,
anemia
insuficincia da
medula ssea,
pancitopenia

Doenas do
sistema
imunitrio
reaes de
hipersensibilidade

Doenas do
metabolismo e
da nutrio
anorexia hipocaliemia sndrome de lise
tumoral
Perturbaes do
foro psiquitrico
estado
confusional,
ansiedade,
insnia

Doenas do
sistema nervoso
tonturas, cefaleias hemorragia
intracraniana,
letargia

Afees oculares hemorragia
ocular,
hemorragia
conjuntival

Vasculopatias hipertenso,
hipotenso,
hematoma

Doenas
respiratrias,
torcicas e do
mediastino
dispneia dispneia de
esforo, dor
faringolarngea
doena
pulmonar
intersticial
Doenas
gastrointestinais
diarreia, vmitos,
obstipao, nuseas,
dor abdominal
hemorragia
gastrointestinal,
hemorragia
hemorroidal,
estomatite,
hemorragia
gengival,
dispepsia

Afees
hepatobiliares
insuficincia
heptica*, coma
heptico
progressivo

8
Classe de
sistemas de
rgos
Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros
Afees dos
tecidos cutneos
e subcutneos
petquias, prurido,
exantema cutneo,
equimose
prpura,
alopecia,
eritema,
exantema
cutneo macular
dermatose
neutroflica febril
aguda

Afees
musculosqueltic
as e dos tecidos
conjuntivos
artralgia mialgia, dor
musculosquel-
tica

Doenas renais e
urinrias
insuficincia
renal*,
hematria,
creatinina srica
elevada
acidose tubular
renal

Perturbaes
gerais e
alteraes no
local de
administrao
fadiga, pirexia, dor
torcica, eritema no
local de injeo, dor
no local de injeo,
reao no local de
injeo (no
especificada)
equimose,
hematoma,
indurao,
exantema
cutneo,
prurido,
inflamao,
descolorao,
ndulo e
hemorragia (no
local de
injeco).
Mal-estar
necrose no local
de injeco (no
local de
injeco)
Exames
complementares
de diagnstico
diminuio do
peso

*= raramente foram notificados casos fatais

Descrio de reaes adversas selecionadas

Reaes adversas hematolgicas
As reaes adversas notificadas com mais frequncia associadas ao tratamento com azacitidina foram
reaes hematolgicas incluindo trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, geralmente de Grau 3 ou
4. Verifica-se um maior risco de ocorrncia destes acontecimentos durante os dois primeiros ciclos,
aps os quais ocorrem com menos frequncia em doentes com restabelecimento da funo
hematolgica. A maior parte das reaes adversas hematolgicas foram controladas efetuando a
monitorizao de rotina de hemogramas completos e adiando a administrao de azacitidina no ciclo
seguinte, administrando antibiticos profilticos e/ou tratamento de suporte com fatores de
crescimento (por exemplo, G-CSF) para a neutropenia e transfuses para a anemia ou
trombocitopenia, conforme necessrio.

Infees
A mielossupresso pode causar neutropenia e um risco acrescido de infeo. Foram notificadas
infees graves como spsis neutropnica (0,8%) e pneumonia (2,5%) em doentes medicados com
azacitidina, algumas com evoluo fatal. As infees podem ser controladas utilizando anti-
infecciosos e tratamento de suporte com fatores de crescimento (por exemplo, G-CSF) para a
neutropenia.

9
Hemorragia
Pode ocorrer hemorragia em doentes medicados com azacitidina. Foram notificadas reaes adversas
graves como hemorragia gastrointestinal (0,8%) e hemorragia intracraniana (0,5%). Os doentes devem
ser monitorizados para deteo de sinais e sintomas de hemorragia, especialmente aqueles com
trombocitopenia anterior ou com trombocitopenia relacionada com o tratamento.

Hipersensibilidade
Foram notificadas reaes de hipersensibilidade graves (0,25%) em doentes medicados com
azacitidina. No caso de uma reao de tipo anafiltico, o tratamento com azacitidina deve ser
imediatamente suspenso e iniciado o tratamento sintomtico apropriado.

Reaes adversas cutneas e subcutneas
A maioria das reaes adversas cutneas e subcutneas foram associadas com o local de injeo.
Nenhuma destas reaes adversas levou suspenso temporria ou permanente da azacitidina ou
diminuio da dose da azacitidina no estudo de referncia. A maioria das reaes adversas ocorreu
durante os dois primeiros ciclos e tenderam a diminur com os ciclos subsequentes. As reaes
adversas subcutneas, como exantema/inflamao/prurido no local de injeo, exantema cutneo,
eritema e leso cutnea podem exigir tratamento com medicamentos concomitantes, como anti-
histamnicos, corticosteroides e medicamentos anti-inflamatrios no esteroides (AINEs).

Reaes adversas gastrointestinais
As reaes adversas gastrointestinais notificadas com mais frequncia associadas ao tratamento com
azacitidina incluram obstipao, diarreia, nuseas e vmitos. Estas reaes adversas foram tratadas
sintomaticamente com antiemticos para as nuseas e vmitos, com antidiarreicos para a diarreia e
com laxantes e/ou amolecedores das fezes para a obstipao.

Reaes adversas renais
Em doentes tratados com azacitidina foram notificadas anomalias renais que variam desde creatinina
srica elevada e hematria at acidose tubular renal, insuficincia renal e morte (ver seco 4.4).

Reaes adversas hepticas
Em doentes com carga tumoral elevada devida a doena metasttica foram notificados insuficincia
heptica, coma heptico progressivo e morte durante o tratamento com azacitidina (ver seco 4.4).

Episdios cardacos
Dados de um ensaio clnico que permitiu o recrutamento de doentes com antecedentes conhecidos de
doena cardiovascular ou pulmonar demonstraram um aumento estatisticamente significativo de
episdios cardacos em doentes com LMA, recentemente diagnosticada, tratados com azacitidina (ver
seco 4.4).

Notificao de suspeitas de reaes adversas
A notificao de suspeitas de reaes adversas aps a autorizao do medicamento importante, uma
vez que permite uma monitorizao contnua da relao benefcio-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de sade que notifiquem quaisquer suspeitas de reaes adversas atravs do sistema
nacional de notificao mencionado no Apndice V.

4.9 Sobredosagem

Foi notificado um caso de sobredosagem com azacitidina durante os ensaios clnicos. Um doente teve
diarreia, nuseas e vmitos aps receber uma dose intravenosa nica de aproximadamente 290 mg/m
2
,
quase 4 vezes a dose inicial recomendada.

Na eventualidade de uma sobredosagem, deve monitorizar-se o doente efetuando as contagens
sanguneas apropriadas e administrar-se o tratamento de suporte, conforme necessrio. No existe um
antdoto especfico conhecido para a sobredosagem com a azacitidina.


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5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS

5.1 Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: agentes antineoplsicos, anlogos da pirimidina; cdigo ATC: L01BC07

Mecanismo de ao
Pensa-se que a azacitidina exerce os seus efeitos antineoplsicos atravs de mecanismos mltiplos
incluindo citotoxicidade a nvel das clulas hematopoiticas anormais na medula ssea e por
hipometilao do ADN. Os efeitos citotxicos da azacitidina podem ser causados por mecanismos
mltiplos, incluindo inibio do ADN, ARN e sntese proteica, incorporao no ARN e ADN e por
ativao das vias de leso do ADN. As clulas no proliferativas so relativamente insensveis
azacitidina. A incorporao da azacitidina no ADN resulta na inativao das metiltransferases do ADN
causando a hipometilao do ADN. A hipometilao do ADN de genes metilados de forma aberrante
envolvidos nas vias normais de regulao, diferenciao e morte do ciclo celular pode resultar na
reexpresso de genes e no restabelecimento das funes supressoras tumorais em clulas cancerosas.
A importncia relativa da hipometilao do ADN em relao citotoxicidade ou a outras atividades da
azacitidina para a evoluo clnica no foi estabelecida.

Eficcia e segurana clnicas
A eficcia e a segurana de Vidaza foram estudadas num estudo internacional comparativo de Fase 3,
com grupos paralelos, aleatorizado, aberto, controlado e multicntrico (AZA PH GL 2003 CL 001) em
doentes com: SMD de risco intermdio 2 e de alto risco de acordo com o Sistema de Classificao de
Prognstico Internacional (International Prognostic Scoring System - IPSS), anemia refractria com
excesso de blastos (AREB), anemia refractria com excesso de blastos em transformao (AREB-T) e
leucemia mielomonoctica crnica modificada (m-CMML), de acordo com o sistema de classificao
Francs Americano Britnico (FAB). Os doentes com AREB-T (21-30% de blastos) so
presentemente considerados doentes com LMA segundo o sistema de classificao atual da OMS.
Azacitidina mais os melhores cuidados de suporte (Best Supportive Care - BSC) foram comparados
com regimes de cuidados convencionais (Conventional Care Regimens - CCR) (n = 179). Os CCR
consistiram em BSC isolados (n = 105), citarabina em dose baixa mais BSC (n = 49) ou quimioterapia
de induo padro mais BSC (n = 25). Os doentes foram pr-selecionados pelos seus mdicos para um
dos trs CCR antes da aleatorizao. Os doentes receberam este regime pr-selecionado se no
tivessem sido aleatorizados para Vidaza. Como parte dos critrios de incluso, era necessrio que os
doentes tivessem um estado de desempenho do Grupo Oncolgico Cooperativo do Leste (Eastern
Cooperative Oncology Group - ECOG) de 0-2. Os doentes com SMD secundria foram excludos do
estudo. O critrio de avaliao primrio do estudo foi a sobrevida global. Vidaza foi administrado
numa dose subcutnea de 75 mg/m
2
por dia durante 7 dias, seguida de um perodo de descanso de
21 dias (ciclo de tratamento de 28 dias) numa mediana de 9 ciclos (intervalo = 1-39) e uma mdia de
10,2 ciclos. Na populao de Inteno de Tratar (ITT), a idade mediana foi de 69 anos (intervalo de 38
a 88 anos).

Na anlise ITT de 358 doentes (azacitidina: 179 e CCR: 179), o tratamento com Vidaza foi associado
a uma sobrevida mediana de 24,46 meses em relao a 15,02 meses nos doentes submetidos a
tratamento com CCR, uma diferena de 9,4 meses, com um valor p de 0,0001 pelo teste de log-rank
estratificado. A taxa de risco (hazard ratio) do efeito do tratamento foi de 0,58 (IC 95%: 0,43; 0,77).
As taxas de sobrevida ao fim de dois anos foram de 50,8% em doentes medicados com azacitidina
versus 26,2% em doentes submetidos a CCR (p < 0,0001).

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Valor p (log-rank) = 0,0001
HR 0,58 [IC 95%: 0,43-0,77]
Mortes: AZA = 82, CCR = 113
Tempo (meses) desde a Aleatorizao
P
r
o
p
o
r

o

d
e

s
o
b
r
e
v
i
v
e
n
t
e
s

N. em risco
meses
meses

CHAVE: AZA = azacitidina; CCR = regimes de cuidados convencionais; IC = intervalo de confiana; HR = hazard ratio
(taxa de risco)

Os benefcios de sobrevida obtidos com Vidaza foram consistentes, independentemente da opo de
tratamento com CCR (BSC isolados, citarabina em dose baixa mais BSC ou quimioterapia de induo
padro mais BSC) utilizada no grupo de controlo.

Quando os subgrupos citogenticos IPSS foram analisados, observaram-se resultados semelhantes em
termos da sobrevida global mediana em todos os grupos (citogentica boa, intermdia e fraca,
incluindo monossomia 7).

Ao analisarem-se os subgrupos etrios observou-se um aumento da sobrevida global mediana em
todos os grupos (< 65 anos, 65 anos e 75 anos).

O tratamento com Vidaza foi associado a um tempo mediano at morte ou transformao em LMA
de 13,0 meses versus 7,6 meses nos doentes submetidos a tratamento com CCR, uma melhoria de
5,4 meses com um valor de p de 0,0025 pelo teste do log-rank estratificado.

O tratamento com Vidaza tambm foi associado a uma diminuio de citopenias e dos sintomas com
elas relacionados. O tratamento com Vidaza diminuiu a necessidade de transfuses de eritrcitos e de
plaquetas. Quarenta e cinco por cento dos doentes do grupo da azacitidina que no incio dependiam de
transfuses de eritrcitos passaram a no depender de transfuses de eritrcitos durante o perodo de
tratamento em comparao com 11,4% dos doentes nos grupos de CCR combinados (uma diferena
estatisticamente significativa (p < 0,0001) de 33,6% (IC 95%: 22,4; 44,6)). Nos doentes que no incio
dependiam de transfuses de eritrcitos e que passaram a no depender, a durao mediana da
independncia de transfuses de eritrcitos foi de 13 meses no grupo da azacitidina.

A resposta foi avaliada pelo investigador ou pela Comisso de Avaliao Independente (Independent
Review Committee - IRC). A resposta global (remisso completa [RC] + remisso parcial [RP])
determinada pelo investigador foi de 29% no grupo da azacitidina e de 12% no grupo de CCR
combinados (p = 0,0001). A resposta global (RC + RP) determinada pela IRC no estudo
AZA PH GL 2003 CL 001 foi de 7% (12/179) no grupo da azacitidina em comparao com 1%
(2/179) no grupo de CCR combinados (p = 0,0113). As diferenas nas avaliaes da resposta da IRC e
do investigador resultaram de critrios do Grupo Internacional de Trabalho (International Working
12
Group - IWG) que exigiam melhorias das contagens de sangue perifrico e a manuteno destas
melhorias durante um mnimo de 56 dias. Tambm se demonstrou um benefcio na sobrevida em
doentes que no tinham obtido uma resposta completa/parcial aps o tratamento com azacitidina. A
melhoria hematolgica (em maior ou menor grau) determinada pela IRC foi obtida em 49% dos
doentes medicados com azacitidina em comparao com 29% dos doentes tratados com CCR
combinados (p < 0,0001).

Em doentes com uma ou mais anomalias citogenticas no incio, a percentagem de doentes com uma
resposta citogentica mais importante foi semelhante nos grupos da azacitidina e de CCR combinados.
Respostas citogenticas menos importantes foram mais elevadas, de forma estatisticamente
significativa (p = 0,0015), no grupo da azacitidina (34%) do que no grupo de CCR combinados (10%).

5.2 Propriedades farmacocinticas

A farmacocintica da azacitidina foi estudada aps administrao de doses nicas de 75 mg/m
2
por via
subcutnea e intravenosa.

Absoro
A azacitidina foi rapidamente absorvida aps administrao subcutnea, ocorrendo concentraes
plasmticas mximas de azacitidina de 750 403 ng/ml meia hora (o primeiro ponto de colheita) aps
a administrao. A biodisponibilidade absoluta da azacitidina aps administrao subcutnea em
relao administrao intravenosa foi aproximadamente de 89% com base na rea sob a curva
(AUC).

Distribuio
Aps administrao intravenosa, o volume de distribuio foi de 76 26 l e a depurao sistmica foi
de 147 47 l/h.

Biotransformao
Com base em dados in vitro, o metabolismo da azacitidina no parece ser mediado pelas isoenzimas
do citocromo P450 (CYPs) e pelas UDP-glucuronosiltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs)
e glutationa-transferases (GSTs).

A azacitidina sujeita a hidrlise espontnea e a desaminao mediada por uma citidina desaminase.
Em fraes S9 de fgado humano, a formao de metabolitos foi independente do NADPH implicando
que o metabolismo da azacitidina no era mediado pelas isoenzimas do citocromo P450. Um estudo
in vitro da azacitidina, em culturas de hepatcitos humanos, indica que em concentraes de 1,0 M a
100 M (isto , at aproximadamente 30 vezes mais elevadas do que as concentraes clinicamente
praticveis), a azacitidina no induz as CYP 1A2, 2C19, 3A4 ou 3A5. Em estudos efetuados para
avaliar a inibio de uma srie de isoenzimas do P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e
3A4), a azacitidina at 100 M no produziu inibio. Portanto, a induo ou a inibio das enzimas
CYP pela azacitidina em concentraes clinicamente praticveis improvvel.

Eliminao
A azacitidina eliminada rapidamente do plasma com uma semivida de eliminao mdia (t

) aps
administrao subcutnea de 41 8 minutos. No ocorre acumulao aps administrao subcutnea
de 75 mg/m
2
de azacitidina uma vez por dia durante 7 dias. A excreo urinria a principal via de
eliminao da azacitidina e/ou dos seus metabolitos. Aps administrao intravenosa e subcutnea de
14
C-azacitidina, foi recuperada na urina, respetivamente, 85% e 50% da radioatividade administrada,
enquanto que < 1% foi recuperado nas fezes.

Populaes especiais
No foram realizados estudos formais sobre os efeitos do compromisso renal ou heptico (ver
seco 4.2), sexo, idade ou raa na farmacocintica da azacitidina.

13
Farmacogenmica
O efeito de polimorfismos conhecidos de citidina desaminases no metabolismo da azacitidina no foi
formalmente investigado.

5.3 Dados de segurana pr-clnica

A azacitidina induz tanto mutaes genticas como anomalias cromossmicas em sistemas de clulas
bacterianas e mamferas in vitro. A carcinogenicidade potencial da azacitidina foi avaliada em ratinhos
e ratos. A azacitidina induziu tumores do sistema hematopoitico em ratinhos fmea, quando
administrada por via intraperitoneal 3 vezes por semana durante 52 semanas. Uma maior incidncia de
tumores do sistema linforeticular, pulmo, glndula mamria e pele foi observada em ratinhos tratados
com azacitidina administrada por via intraperitoneal durante 50 semanas. Um estudo de
tumorigenicidade em ratos revelou uma maior incidncia de tumores testiculares.

Estudos de embriotoxicidade precoce em ratinhos revelaram uma frequncia de 44% de morte
embrionria intrauterina (reabsoro aumentada) aps injeo intraperitoneal nica de azacitidina
durante a organognese. Detetaram-se anomalias do desenvolvimento a nvel cerebral em ratinhos a
que se administrou azacitidina antes ou na altura do encerramento da abbada palatina. A azacitidina
no causou efeitos adversos em ratos quando administrada na fase pr-implantao, mas foi
claramente embriotxica quando administrada durante a organognese. As anomalias fetais causadas
durante a organognese incluram: anomalias do SNC (exencefalia/encefalocelo), anomalias dos
membros (micromelia, p boto, sindactilia, oligodactilia) e outras (microftalmia, micrognatia,
gastroquise, edema e anomalias das costelas).

A administrao de azacitidina a ratinhos macho antes do acasalamento com ratinhos fmea no
tratados resultou numa diminuio da fertilidade e perda de descendncia durante o desenvolvimento
embrionrio e ps-natal subsequente. O tratamento de ratos macho resultou numa diminuio do peso
dos testculos e dos epiddimos, na diminuio das contagens de espermatozoides, em taxas de
gravidez diminudas e no aumento de embries anormais e da perda de embries nas fmeas
acasaladas (ver seco 4.4).


6. INFORMAES FARMACUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na
seco 6. 6.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injetveis de p no aberto:
4 anos

Aps reconstituio:
Quando Vidaza reconstitudo com gua para preparaes injetveis que no foi refrigerada, a
estabilidade qumica e fsica do medicamento reconstitudo em uso foi demonstrada a 25 C durante
45 minutos e entre 2 C e 8 C durante 8 horas.

O prazo de validade do medicamento reconstitudo pode ser prolongado reconstituindo-o com gua
para preparaes injetveis refrigerada (2 C a 8 C). Quando Vidaza reconstitudo com gua para
preparaes injetveis refrigerada (2 C a 8 C), a estabilidade qumica e fsica do medicamento
reconstitudo em uso foi demonstrada entre 2 C e 8 C durante 22 horas.
14

Sob o ponto de vista microbiolgico, o medicamento reconstitudo deve ser utilizado imediatamente.
Se no for imediatamente utilizado, os perodos e as condies de conservao em uso antes da
utilizao so da responsabilidade do utilizador e no devem ser superiores a 8 horas entre 2 C e 8 C,
quando reconstitudo com gua para preparaes injetveis que no foi refrigerada, ou no mais de
22 horas quando reconstitudo com gua para preparaes injetveis refrigerada (2 C a 8 C).

6.4 Precaues especiais de conservao

Frascos para injetveis no abertos
O medicamento no necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.

Suspenso reconstituda
Para condies de conservao aps reconstituio do medicamento, ver seco 6.3.

6.5 Natureza e contedo do recipiente

Frasco para injetveis de vidro tipo I incolor fechado com uma rolha de elastmero de butilo e uma
cpsula de alumnio com tampa de plstico de polipropileno, contendo 100 mg de azacitidina.

Apresentao: 1 frasco para injetveis

6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento

Recomendaes para o manuseamento seguro
Vidaza um medicamento citotxico e, como com outros compostos potencialmente txicos, devem
tomar-se precaues durante o manuseamento e preparao das suspenses de azacitidina. Devem
utilizar-se os procedimentos adequados para o manuseamento e preparao de medicamentos
antineoplsicos.
Se a azacitidina reconstituda entrar em contacto com a pele, lave imediatamente e muito bem com
gua e sabo. Se entrar em contacto com membranas mucosas, lave muito bem com gua.

Procedimento de reconstituio
Vidaza deve ser reconstitudo com gua para preparaes injetveis. O prazo de validade do
medicamento reconstitudo pode ser prolongado reconstituindo-o com gua para preparaes
injetveis refrigerada (2C a 8C). Os pormenores sobre a conservao do medicamento reconstitudo
so fornecidos abaixo.

1. Devem reunir-se os seguintes acessrios:
frasco(s) para injetveis de azacitidina, frasco(s) para injetveis de gua para preparaes
injetveis, luvas cirrgicas no esterilizadas, toalhetes com lcool, seringa(s) para injeo de
5 ml com agulha(s).
2. Devem retirar-se 4 ml de gua para preparaes injetveis com a seringa, certificando-se de que
elimina todo o ar retido na seringa.
3. A agulha da seringa contendo 4 ml de gua para preparaes injetveis deve ser introduzida
atravs da rolha de borracha do frasco para injetveis de azacitidina seguida da injeo da gua
para preparaes injetveis no frasco.
4. Aps remoo da seringa e da agulha, o frasco para injetveis deve ser agitado vigorosamente
at se obter uma suspenso turva uniforme. Aps reconstituio, cada ml de suspenso conter
25 mg de azacitidina (100 mg/4 ml). O medicamento reconstitudo uma suspenso turva,
homognea, sem aglomerados. A suspenso deve ser eliminada se contiver partculas grandes
ou aglomerados. No filtrar a suspenso aps reconstituio visto que a filtrao pode remover a
substncia ativa. Deve ter-se em considerao que alguns adaptadores, espiges e sistemas
fechados tm filtros; portanto, estes sistemas no devem ser utilizados para administrao do
medicamento aps a reconstituio.
5. Deve limpar-se a rolha de borracha e introduzir-se uma nova seringa com agulha no frasco para
injetveis. Nesta altura, o frasco para injetveis deve ser virado de cima para baixo,
15
certificando-se de que a ponta da agulha est abaixo do nvel do lquido. Deve ento puxar-se o
mbolo para retirar a quantidade de medicamento necessria para perfazer a dose correta,
certificando-se de que elimina todo o ar retido na seringa. A seringa com a agulha deve ento
ser retirada do frasco para injetveis e a agulha eliminada.
6. Depois, uma nova agulha subcutnea (recomenda-se uma agulha de calibre 25) deve ser
introduzida com firmeza na seringa. A agulha no deve ser irrigada antes da injeco, a fim de
diminuir a incidncia de reaes locais no local de injeo.
7. Se necessrio (para doses superiores a 100 mg) devem repetir-se todos os passos acima
descritos para a preparao da suspenso. Para doses superiores a 100 mg (4 ml), a dose deve
ser igualmente dividida por 2 seringas (por ex., dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringas com 3 ml em
cada seringa).
8. O contedo da seringa de administrao deve ser ressuspendido imediatamente antes da
administrao. A seringa com a suspenso reconstituda deve aguardar at 30 minutos antes da
administrao para que a temperatura da seringa atinja a temperatura ambiente de
aproximadamente 20 C-25 C. Se o tempo decorrido for superior a 30 minutos, a suspenso
deve ser eliminada de maneira adequada e preparada uma nova dose. Para efetuar a
ressuspenso, role vigorosamente a seringa entre as palmas das mos at obter uma suspenso
turva, uniforme. A suspenso deve ser eliminada se contiver partculas grandes ou aglomerados.

Conservao do medicamento reconstitudo
Para condies de conservao aps reconstituio do medicamento, ver seco 6.3

Clculo de uma dose individual
A dose total de acordo com a rea de superfcie corporal (ASC) pode ser calculada como se segue:

Dose total (mg) = Dose (mg/m
2
) x ASC (m
2
)

A tabela seguinte apresentada apenas a ttulo de exemplo sobre como calcular doses individuais de
azacitidina com base num valor mdio da ASC de 1,8 m
2
.

Dose mg/m
2

(% da dose inicial
recomendada)
Dose total baseada no
valor da rea de
superfcie corporal de
1,8 m
2

Nmero de frascos para
injetveis necessrios
Volume total de
suspenso reconstituda
necessrio para injeo
subcutnea
75 mg/m
2
(100%) 135 mg 2 frascos para
injetveis
5,4 ml
37,5 mg/m
2
(50%) 67,5 mg 1 frasco para injetveis 2,7 ml
25 mg/m
2
(33%) 45 mg 1 frasco para injetveis 1,8 ml

Modo de administrao
Vidaza reconstitudo deve ser injetado por via subcutnea (introduzir a agulha num ngulo de 45
o
-90
o
)
utilizando uma agulha de calibre 25 no brao, coxa ou abdmen.

Doses superiores a 4 ml devem ser injetadas em dois locais separados.

Deve efetuar-se a rotao dos locais de injeo. As injees seguintes devem ser administradas pelo
menos a 2,5 cm do local anterior e nunca em zonas com dor, equimose, rubor ou endurecimento do
local.

Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.


16
7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Celgene Europe Ltd
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido


8. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/08/488/001


9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE
INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 17/12/2008
Data da ltima renovao:


10. DATA DA REVISO DO TEXTO

Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.
17























ANEXO II

A. FABRICANTES RESPONSVEIS PELA LIBERTAO DO
LOTE

B. CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO
FORNECIMENTO E UTILIZAO

C. OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA AUTORIZAO
DE INTRODUO NO MERCADO

D. CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO
SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
18
A. FABRICANTES RESPONSVEIS PELA LIBERTAO DO LOTE

Nome e endereo dos fabricantes responsveis pela libertao do lote

Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle/Westfalen
Alemanha

Celgene Europe Ltd
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido

O folheto informativo que acompanha o medicamento tem de mencionar o nome e endereo do
fabricante responsvel pela libertao do lote em causa.


B. CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAO

Medicamento de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados (ver
anexo I: Resumo das Caractersticas do Medicamento, seco 4.2).


C. OUTRAS CONDIES E REQUISITOS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO
MERCADO

Relatrios Peridicos de Segurana

O Titular da Autorizao de Introduo no Mercado dever apresentar relatrios peridicos de
segurana para este medicamento de acordo com os requisitos estabelecidos na lista Europeia de datas
de referncia (lista EURD), tal como previsto nos termos do n. 7 do artigo 107.-C da Diretiva
2001/83/CE. Esta lista encontra-se publicada no portal europeu de medicamentos.


D. CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA E EFICAZ
DO MEDICAMENTO

Plano de Gesto do Risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenes de farmacovigilncia requeridas e
detalhadas no PGR apresentado no Mdulo 1.8.2. da Autorizao de Introduo no Mercado, e
quaisquer atualizaes subsequentes do PGR acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:
A pedido da Agncia Europeia de Medicamentos
Sempre que o sistema de gesto do risco for modificado, especialmente como resultado
da receo de nova informao que possa levar a alteraes significativas no perfil
benefcio-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante
(farmacovigilncia ou minimizao do risco).

Se a apresentao de um relatrio peridico de segurana (RPS) coincidir com a atualizao de um
PGR, ambos podem ser apresentados ao mesmo tempo.
19























ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
20























A. ROTULAGEM
21

INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO

EMBALAGEM EXTERIOR


1. NOME DO MEDICAMENTO

Vidaza 25 mg/ml p para suspenso injetvel
Azacitidina


2. DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ATIVA(S)

Cada frasco para injetveis contm 100 mg de azacitidina. Aps reconstituio, cada ml de suspenso
contm 25 mg de azacitidina.


3. LISTA DOS EXCIPIENTES

Tambm contm manitol.


4. FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

P para suspenso injetvel.
1 frasco para injetveis - 100 mg


5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
Apenas para administrao nica. Agitar vigorosamente a suspenso antes da administrao.
Via subcutnea.


6. ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO
FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANAS

Manter fora da vista e do alcance das crianas.


7. OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

Citotxico


8. PRAZO DE VALIDADE

VAL.

Ler o folheto informativo para obter informaes sobre o prazo de validade do medicamento
reconstitudo.


22
9. CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO


10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO
UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE
APLICVEL

Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.


11. NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO
MERCADO

Celgene Europe Ltd
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido


12. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/08/488/001


13. NMERO DO LOTE

Lote


14. CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica


15. INSTRUES DE UTILIZAO


16. INFORMAO EM BRAILLE

Foi aceite a justificao para no incluir a informao em Braille.
23
INDICAES MNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE
ACONDICIONAMENTO PRIMRIO

RTULO DO FRASCO PARA INJETVEIS


1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Vidaza 25 mg/ml p para suspenso injetvel
Azacitidina
Via subcutnea


2. MODO DE ADMINISTRAO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.


3. PRAZO DE VALIDADE

VAL.


4. NMERO DO LOTE

Lot


5. CONTEDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

100 mg


6. OUTRAS
24























B. FOLHETO INFORMATIVO
25
Folheto informativo: Informao para o utilizador

Vidaza 25 mg/ml p para suspenso injetvel
Azacitidina

Leia com ateno todo este folheto antes de comear a utilizar este medicamento, pois contm
informao importante para si.
- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente.
- Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro.
- Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados
neste folheto, fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro. Ver seco 4.

O que contm este folheto:
1. O que Vidaza e para que utilizado
2. O que precisa de saber antes de utilizar Vidaza
3. Como utilizar Vidaza
4. Efeitos secundrios possveis
5 Como conservar Vidaza
6. Contedo da embalagem e outras informaes


1. O que Vidaza e para que utilizado

O que Vidaza
Vidaza um agente anti-cancergeno que pertence a um grupo de medicamentos chamados
antimetabolitos. Vidaza contm a substncia ativa azacitidina.

Para que utilizado Vidaza
Vidaza utilizado em adultos que no podem ser submetidos a uma transplantao de clulas
estaminais para tratar:
sndromes mielodisplsicas (SMD) de risco mais elevado - um grupo de doenas da medula
ssea em que a produo de clulas sanguneas no suficiente.
leucemia mielomonoctica crnica (LMMC).
leucemia mieloide aguda (LMA).

Como atua Vidaza
Vidaza atua impedindo o crescimento das clulas tumorais. A azacitidina incorpora-se no material
gentico das clulas (cido ribonucleico (ARN) e cido desoxirribonucleico (ADN)). Pensa-se que
atua alterando a maneira como as clulas ligam e desligam os genes e tambm interferindo com a
produo de novo ARN e ADN. Pensa-se que estas aes podem corrigir problemas com o
desenvolvimento e o crescimento de clulas sanguneas jovens na medula ssea que causam doenas
mielodisplsicas e tambm matar as clulas tumorais na leucemia.
Fale com o seu mdico ou enfermeiro se tem quaisquer dvidas sobre como atua Vidaza ou porque
que este medicamento lhe foi receitado.


2. O que precisa de saber antes de utilizar Vidaza

No utilize Vidaza
se tem alergia azacitidina ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na
seco 6).
se tem um cancro avanado do fgado.
se est a amamentar.

Advertncias e precaues
Fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro antes de utilizar Vidaza nas seguintes situaes:
se tem uma diminuio da contagem de plaquetas e de glbulos vermelhos ou brancos.
26
se tem uma doena do rim.
se tem uma doena do fgado.
se alguma vez teve uma doena cardaca ou ataque cardaco ou antecedentes de doena
pulmonar

Anlises ao sangue
Ter de fazer anlises ao sangue antes de comear o tratamento com Vidaza e no incio de cada
perodo de tratamento (chamado um ciclo). Estas anlises so feitas para verificar que tem o nmero
suficiente de clulas do sangue e que o seu fgado e rins esto a funcionar bem.

Crianas e adolescentes
Vidaza no recomendado em crianas e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Outros medicamentos e Vidaza
Informe o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro se estiver a utilizarou tiver utilizado recentemente
outros medicamentos. Esta informao necessria porque Vidaza pode afetar o modo como outros
medicamentos atuam. Alm disso, alguns medicamentos podem afetar o modo como Vidaza atua.

Gravidez
No deve utilizar Vidaza durante a gravidez porque pode ser nocivo para o beb.
Utilize um mtodo de contraceo eficaz durante o tratamento com Vidaza e nos 3 meses seguintes.
Informe imediatamente o seu mdico se engravidar durante o tratamento com Vidaza.

Se est grvida, se julga que pode estar grvida ou planeia engravidar, consulte o seu mdico ou
farmacutico antes de tomar este medicamento.

Amamentao
No deve utilizar Vidaza se estiver a amamentar. Desconhece-se se este medicamento excretado no
leite humano.

Fertilidade
Os homens no devem conceber uma criana durante o tratamento com Vidaza. Utilize um mtodo de
contraceo eficaz durante o tratamento com este medicamento e nos 3 meses aps o tratamento.

Fale com o seu mdico se quiser conservar o seu smen antes de iniciar este tratamento.

Conduo de veculos e utilizao de mquinas
No conduza nem utilize ferramentas ou mquinas se tiver efeitos secundrios, como por exemplo,
cansao.


3. Como utilizar Vidaza

Antes de lhe administrar Vidaza, o seu mdico administrar-lhe- outro medicamento para evitar
nuseas e vmitos no incio de cada ciclo de tratamento.

A dose recomendada de 75 mg por m
2
da rea de superfcie corporal. O seu mdico ir decidir
a dose deste medicamento, dependendo do seu estado geral, altura e peso. O seu mdico
controlar o seu progresso e pode mudar a dose se necessrio.
Vidaza ser-lhe- administrado todos os dias durante uma semana, seguindo-se um perodo de
descanso de 3 semanas. Este ciclo de tratamento ser repetido todas as 4 semanas.
Normalmente ser submetido a pelo menos 6 ciclos de tratamento.

Este medicamento ser-lhe- administrado sob a forma de uma injeo sob a pele (por via subcutnea)
por um mdico ou enfermeiro. Pode ser-lhe administrado sob a pele na coxa, barriga ou brao.

27
Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico, farmacutico
ou enfermeiro.


4. Efeitos secundrios possveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos secundrios, embora estes no se
manifestem em todas as pessoas.

Informe imediatamente o seu mdico se detetar qualquer um dos seguintes efeitos secundrios:
Sonolncia, tremores, colorao amarelada da pele, inchao da barriga e formao de
ndoas negras com facilidade. Estes podem ser sintomas de insuficincia heptica e podem
constituir perigo de vida.
Inchao das pernas e dos ps, dores de costas, diminuio da quantidade de urina,
aumento da sede, pulsao rpida, tonturas e nuseas, vmitos ou diminuio do apetite e
sensao de confuso, irrequietude ou fadiga. Estes podem ser sintomas de insuficincia renal
e podem constituir perigo de vida.
Febre. Esta pode ser devida a uma infeo em consequncia de ter nveis baixos de glbulos
brancos e pode constituir perigo de vida.
Dor no peito ou falta de ar que podem ser acompanhadas de febre. Estas podem ser devidas
a uma infeo dos pulmes chamada pneumonia e pode constituir perigo de vida.
Perda de sangue. Como por exemplo sangue nas fezes devido a perda de sangue no estmago
ou nos intestinos.
Dificuldade em respirar, inchao dos lbios, comicho ou leso na pele. Estes podem ser
devidos a uma reao alrgica (de hipersensibilidade).

Outros efeitos secundrios incluem:

Efeitos secundrios muito frequentes (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)
Diminuio da contagem de glbulos vermelhos (anemia). Pode sentir-se cansado e plido.
Diminuio da contagem de glbulos brancos. Esta diminuio pode ser acompanhada por
febre. Tem mais possibilidades de ter infees.
Contagem das plaquetas baixa (trombocitopenia). Tem mais tendncia para sangrar e fazer
ndoas negras.
Priso de ventre, diarreia, nuseas, vmitos.
Pneumonia.
Dor no peito, falta de ar.
Cansao (fadiga).
Reao no local da injeo, que inclui vermelhido, dor ou uma reao da pele.
Perda de apetite.
Dores nas articulaes.
Formao de ndoas negras.
Leso na pele.
Manchas vermelhas ou roxas sob a pele.
Dor de barriga (dor abdominal).
Comicho.
Febre.
Dores no nariz e garganta.
Tonturas.
Dores de cabea.

28
Efeitos secundrios frequentes (podem afetar at 1 em cada 10 pessoas)
Perda de sangue no interior da cabea.
Uma infeo do sangue causada por bactrias (spsis). Esta pode ser devida aos nveis baixos de
glbulos brancos no sangue.
Falncia da medula ssea. Pode causar nveis baixos de glbulos vermelhos e brancos e de
plaquetas.
Um tipo de anemia na qual o nmero de glbulos vermelhos e brancos e de plaquetas est
diminudo.
Uma infeo na urina.
Uma infeo por vrus que causa feridas nos lbios (herpes labial).
Perda de sangue nas gengivas, perda de sangue no estmago ou intestino, perda de sangue a
nvel do nus causada por hemorroidas (perda de sangue hemorroidal), perda de sangue nos
olhos, perda de sangue por baixo da pele ou no seu interior (hematoma).
Sangue na urina.
lceras da boca ou lngua.
Alteraes da pele no local de injeo. Estas incluem inchao, um caroo duro, ndoas negras,
perda de sangue no interior da pele (hematoma), leso na pele, comicho e alteraes da cor da
pele.
Vermelhido da pele.
Infeo da pele (celulite).
Uma infeo do nariz ou da garganta ou dores de garganta.
Dores nos seios nasais ou corrimento nasal (sinusite).
Nveis baixos de potssio no sangue.
Tenso arterial alta ou baixa (hipertenso ou hipotenso).
Ter falta de ar ao movimentar-se.
Dor na garganta e laringe.
Indigesto.
Perda de peso.
Letargia.
Sensao geral de mal-estar.
Dores musculares.
Ansiedade ou dificuldade em dormir (insnia).
Estar confuso.
Queda de cabelo.
Insuficincia renal.
Desidratao.

Efeitos secundrios pouco frequentes (podem afetar at 1 em cada 100 pessoas)
Reao alrgica (de hipersensibilidade).
Sonolncia.
Tremores.
Insuficincia heptica
Aparecimento de grandes manchas na pele, com relevo e dolorosas, de cor de ameixa e febre.

Efeitos secundrios raros (podem afetar at 1 em cada 1.000 pessoas)
Tosse seca.
Inchao indolor nas pontas dos dedos (hipocratismo digital).
Sndrome de lise tumoral complicaes metablicas que ocorrem durante o tratamento do
cancro e por vezes mesmo na ausncia de tratamento. Estas complicaes so provocadas pelos
produtos resultantes da morte das clulas tumorais e podem incluir os seguintes efeitos:
alteraes na bioqumica sangunea; nveis elevados de potssio, fsforo, cido rico e nveis
baixos de clcio levando a alteraes na funo renal, ritmo cardaco, crises epilticas e por
vezes morte.

29
Comunicao de efeitos secundrios
Se tiver quaisquer efeitos secundrios, incluindo possveis efeitos secundrios no indicados neste
folheto, fale com o seu mdico, farmacutico ou enfermeiro. Tambm poder comunicar efeitos
secundrios diretamente atravs do sistema nacional de notificao mencionado no Apndice V. Ao
comunicar efeitos secundrios, estar a ajudar a fornecer mais informaes sobre a segurana deste
medicamento.


5. Como conservar Vidaza

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianas.

No utilize este medicamento aps o prazo de validade impresso no rtulo do frasco para injetveis e
na embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao ltimo dia do ms indicado.

O seu mdico, farmacutico ou enfermeiro so responsveis pela conservao de Vidaza. Tambm so
responsveis pela preparao e eliminao correta de Vidaza no utilizado.

Para frascos para injetveis no abertos deste medicamento no existem condies especiais de
conservao.

Para utilizao imediata
Uma vez preparada, a suspenso deve ser administrada no prazo de 45 minutos.

Para utilizao posterior
Quando a suspenso de Vidaza preparada com gua para preparaes injetveis que no foi
refrigerada, a suspenso deve ser colocada no frigorfico (2 C 8 C) imediatamente aps a sua
preparao e mantida refrigerada durante um mximo de 8 horas.
Quando a suspenso de Vidaza preparada com gua para preparaes injetveis que foi conservada
no frigorfico (2 C 8 C), a suspenso deve ser colocada no frigorfico (2 C 8 C) imediatamente
aps a sua preparao e mantida refrigerada durante um mximo de 22 horas.

A suspenso deve aguardar at 30 minutos antes da administrao para atingir a temperatura ambiente
(20 C 25 C).

A suspenso deve ser eliminada caso estejam presentes partculas de grandes dimenses.


6. Contedo da embalagem e outras informaes

Qual a composio de Vidaza
A substncia ativa a azacitidina. Um frasco para injetveis contm 100 mg de azacitidina.
Aps reconstituio com 4 ml de gua para preparaes injetveis, a suspenso reconstituda
contm 25 mg/ml de azacitidina.
O outro componente o manitol (E421).

Qual o aspecto de Vidaza e contedo da embalagem
Vidaza um p branco para suspenso injetvel e apresentado num frasco para injetveis de vidro
que contm 100 mg de azacitidina. Cada embalagem contm um frasco para injetveis de Vidaza.

Titular da Autorizao de Introduo no Mercado e fabricante
Celgene Europe Ltd
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido
30
OU
Titular da Autorizao de Introduo no Mercado
Celgene Europe Ltd
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Reino Unido

Fabricante
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle/Westfalen
Alemanha

Este folheto foi revisto pela ltima vez em

Est disponvel informao pormenorizada sobre este medicamento no stio da internet da Agncia
Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. Tambm existem links para outros stios da
internet sobre doenas raras e tratamentos.


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A informao que se segue destina-se apenas aos profissionais de sade:

Recomendaes para o manuseamento seguro
Vidaza um medicamento citotxico e, como com outros compostos potencialmente txicos, devem
tomar-se precaues durante o manuseamento e preparao das suspenses de azacitidina. Devem
utilizar-se os procedimentos adequados para o manuseamento e preparao de medicamentos
antineoplsicos.
Se a azacitidina reconstituda entrar em contacto com a pele, lave imediatamente e muito bem com
gua e sabo. Se entrar em contacto com membranas mucosas, lave muito bem com gua.

Incompatibilidades
Este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados abaixo
(ver Procedimento de reconstituio).

Procedimento de reconstituio
Vidaza deve ser reconstitudo com gua para preparaes injetveis. O prazo de validade do
medicamento reconstitudo pode ser prolongado reconstituindo-o com gua para preparaes
injetveis refrigerada (2C a 8C). Os pormenores sobre a conservao do medicamento reconstitudo
so fornecidos abaixo.

1. Devem reunir-se os seguintes acessrios:
frasco(s) para injetveis de azacitidina, frasco(s) para injetveis de gua para preparaes
injetveis, luvas cirrgicas no esterilizadas, toalhetes com lcool, seringa(s) para injeo de
5 ml e agulha(s).
2. Devem retirar-se 4 ml de gua para preparaes injetveis com a seringa, certificando-se de que
elimina todo o ar retido na seringa.
3. A agulha da seringa contendo 4 ml de gua para preparaes injetveis deve ser introduzida
atravs da rolha de borracha do frasco para injetveis de azacitidina seguida da injeo da gua
para preparaes injetveis no frasco.
4. Aps remoo da seringa e da agulha, o frasco para injetveis deve ser agitado vigorosamente
at se obter uma suspenso turva uniforme. Aps reconstituio, cada ml de suspenso conter
25 mg de azacitidina (100 mg/4 ml). O medicamento reconstitudo uma suspenso turva,
homognea, sem aglomerados. A suspenso deve ser eliminada se contiver partculas grandes
ou aglomerados. No filtrar a suspenso aps reconstituio visto que a filtrao pode remover a
31
substncia ativa. Deve ter-se em considerao que alguns adaptadores, espiges e sistemas
fechados tm filtros; portanto, estes sistemas no devem ser utilizados para administrao do
medicamento aps a reconstituio.
5. Deve limpar-se a rolha de borracha e introduzir-se uma nova seringa com agulha no frasco para
injetveis. Nesta altura, o frasco para injetveis deve ser virado de cima para baixo,
certificando-se de que a ponta da agulha est abaixo do nvel do lquido. Deve ento puxar-se o
mbolo para retirar a quantidade de medicamento necessria para perfazer a dose correta,
certificando-se de que elimina todo o ar retido na seringa. A seringa com a agulha deve ento
ser retirada do frasco para injetveis e a agulha eliminada.
6. Depois, uma nova agulha subcutnea (recomenda-se uma agulha de calibre 25) deve ser
introduzida com firmeza na seringa. A agulha no deve ser irrigada antes da injeo, a fim de
diminuir a incidncia de reaes locais no local de injeo.
7. Se necessrio (para doses superiores a 100 mg) devem repetir-se todos os passos acima
descritos para a preparao da suspenso. Para doses superiores a 100 mg (4 ml), a dose deve
ser igualmente dividida por 2 seringas (por ex., dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringas com 3 ml em
cada seringa).
8. O contedo da seringa de administrao deve ser ressuspendido imediatamente antes da
administrao. A temperatura da suspenso na altura de injeo deve ser aproximadamente de
20 C-25 C. Para efetuar a ressuspenso, role vigorosamente a seringa entre as palmas das mos
at obter uma suspenso turva, uniforme. A suspenso deve ser eliminada se contiver partculas
grandes ou aglomerados.

Conservao do medicamento reconstitudo
Para utilizao imediata:
A suspenso da Vidaza pode ser preparada imediatamente antes da utilizao e a suspenso
reconstituda deve ser administrada num perodo de 45 minutos. Se o tempo decorrido for superior a
45 minutos, a suspenso reconstituda deve ser eliminada de maneira adequada e preparada uma nova
dose.

Para utilizao posterior:
Ao reconstituir com gua para preparaes injetveis que no foi refrigerada, a suspenso
reconstituda deve ser colocada no frigorfico (2 C a 8 C) imediatamente aps a reconstituio e
mantida no frigorfico durante um mximo de 8 horas. Se o tempo decorrido no frigorfico for superior
a 8 horas, a suspenso deve ser eliminada de maneira adequada e preparada uma nova dose.

Ao reconstituir com gua para preparaes injetveis refrigerada (2 C a 8 C), a suspenso
reconstituda deve ser colocada no frigorfico (2 C a 8 C) imediatamente aps reconstituio e
mantida no frigorfico durante um mximo de 22 horas. Se o tempo decorrido no frigorfico for
superior a 22 horas, a suspenso deve ser eliminada de maneira adequada e preparada uma nova dose.

A seringa com a suspenso reconstituda deve aguardar at 30 minutos antes da administrao para
que a temperatura da seringa atinja a temperatura ambiente de aproximadamente 20 C-25 C. Se o
tempo decorrido for superior a 30 minutos, a suspenso deve ser eliminada de maneira adequada e
preparada uma nova dose.

Clculo de uma dose individual
A dose total de acordo com a rea de superfcie corporal (ASC) pode ser calculada como se segue:

Dose total (mg) = Dose (mg/m
2
) x ASC (m
2
)

A tabela seguinte apresentada apenas a ttulo de exemplo sobre como calcular doses individuais de
azacitidina com base num valor mdio da ASC de 1,8 m
2
.

32
Dose mg/m
2

(% da dose inicial
recomendada)
Dose total baseada no
valor da rea de
superfcie corporal de
1,8 m
2

Nmero de frascos para
injetveis necessrios
Volume total de
suspenso reconstituda
necessrio para injeo
subcutnea
75 mg/m
2
(100%) 135 mg 2 frascos para
injetveis
5,4 ml
37,5 mg/m
2
(50%) 67,5 mg 1 frasco para injetveis 2,7 ml
25 mg/m
2
(33%) 45 mg 1 frasco para injetveis 1,8 ml

Modo de administrao

No filtrar a suspenso aps a reconstituio.

Vidaza reconstitudo deve ser injetado por via subcutnea (introduzir a agulha num ngulo de 45
o
-90
o
)
utilizando uma agulha de calibre 25 no brao, coxa ou abdmen.

Doses superiores a 4 ml devem ser injetadas em dois locais separados.

Deve efetuar-se a rotao dos locais de injeo. As injees seguintes devem ser administradas pelo
menos a 2,5 cm do local anterior e nunca em zonas com dor, equimose, rubor ou endurecimento do
local.

Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.