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Este documento descreve a síntese da benzocaína através de quatro etapas: 1) acetilação da p-toluidina, 2) oxidação do grupo metila, 3) hidrólise ácida para remover o grupo acetil, 4) esterificação de Fischer entre o ácido p-aminobenzóico e etanol para formar a benzocaína. O método utiliza reações químicas comuns para proteger grupos funcionais e construir a molécula do fármaco de forma eficiente.
Este documento descreve a síntese da benzocaína através de quatro etapas: 1) acetilação da p-toluidina, 2) oxidação do grupo metila, 3) hidrólise ácida para remover o grupo acetil, 4) esterificação de Fischer entre o ácido p-aminobenzóico e etanol para formar a benzocaína. O método utiliza reações químicas comuns para proteger grupos funcionais e construir a molécula do fármaco de forma eficiente.
Este documento descreve a síntese da benzocaína através de quatro etapas: 1) acetilação da p-toluidina, 2) oxidação do grupo metila, 3) hidrólise ácida para remover o grupo acetil, 4) esterificação de Fischer entre o ácido p-aminobenzóico e etanol para formar a benzocaína. O método utiliza reações químicas comuns para proteger grupos funcionais e construir a molécula do fármaco de forma eficiente.
Departamento de Qumica Qumica Orgnica Experimental II
Experimento 02: Sntese da Benzocana.
Professor Dr Mrcio Weber Paixo
Jheyce Cristina Moraes RA: 426806
So Carlos, 27 de setembro de 2013
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1. RESUMO
Nesse experimento foi realizado a sntese de benzocana, sendo este um frmaco amplamente comercializado e utilizado como anestsico local. O mtodo utilizado consistiu na construo de estratgias para a sntese, envolvendo uma rota sinttica, com quatro etapas. Inicialmente para a obteno da n-acetil para-toluidina foi realizada uma reao de acetilao atravs da reao da p-toluidina com o anidrido actico. Em, seguida foi realizada para a obteno do cido 4-n-acetil-benzico uma reao de oxidao do grupo metila do anel aromtico em permanganato de potssio. J na etapa posterior, foi realizada uma hidrolise do cido 4-n-acetil-benzoico em meio cido, para obter o cido para- aminobenzico. Finalmente, para a ltima etapa da sntese da benzocana foi realizada uma reao de esterificao de Fisher entre o cido p-aminobenzico e etanol, com cido sulfrico como catalisador e sob alta temperatura.
2. INTRODUO TERICA
A benzocana (4-aminobenzoato de etila) pertence a uma classe de compostos anestsicos, assim como a cocana, procana, eucana, lidocana e tetracana. Esses compostos devem apresentar as seguintes caractersticas: possuir uma ao reversvel, no ser irritante e nem alergnico, possuir uma baixa toxidez, deve atingir o ponto de ao rapidamente no organismo e possuir uma durao adequada, deve ser suficientemente ativa em baixas concentraes, e em soluo esse composto anestsico deve ser estvel. Uma outra caracterstica em comum dentre os compostos que possuem propriedades anestsicas de atividades farmacolgicas a presena de um grupo aromtico em uma das extremidades da cadeia da molcula orgnica, e um grupo amino com carter secundrio ou tercirio na outra extremidade da molcula. Sendo que esses grupos ligados nas extremidades dos compostos so interligados por uma cadeia central de tomos, contendo de uma a quatro unidades. A benzocana utilizada como anestsico local, e est presente em diversos medicamentos, ao qual possui uma alta solubilidade em solventes orgnicos e uma baixa solubilidade em gua, porm a mesma possui um grupo orgnico amino ionizvel. Esta substancia um anestsico de superfcie de longa durao. Para a sntese da benzocana foi necessria uma analise retrossinttica, sendo esta uma tcnica largamente utilizada para a resoluo de problemas na transformao de uma estrutura do alvo sinttico em uma sequncia de estruturas que so progressivamente mais simples levando a materiais de partida mais simples ou disponveis comercialmente. A 3
estratgia para uma sntese visa empregar o menor nmero possvel de etapas no processo de obteno da substncia orgnica. Onde possvel escolher o tipo de sntese que se deseja trabalhar no processo, h o tipo de sntese linear, ao qual pequenas unidades vo sendo acrescentadas uma a uma a cadeia em sequncia (trabalho em srie), este tipo de sntese considera sempre o rendimento obtido na etapa anterior, h tambm o a sntese convergente, que consiste na diviso da molcula em partes aproximadamente iguais sucessivamente, com os fragmentos, de maneira que os fragmentos sejam unidos simultaneamente. Esta abordagem de sntese convergente possuem vantagens que permitem a introduo de modificaes na rota sinttica proposta mais facilmente, a perda de um intermedirio avanado no ir comprometer tanto quando comparado com a sntese do tipo linear, alm do rendimento obtido neste tipo de sntese, j que o mesmo calculado normalmente, sem considerar a etapa anterior da sntese.
Figura 1. Sntese linear e convergente.
O composto 4-aminobenzoato de etila pode ser sintetizado por uma reao de esterificao do reagente de partida -cido p-aminobenzico (PABA) com etanol e catlise cida, sendo que as reaes onde steres so obtidos a partir de um cido carboxlico e um lcool so chamadas de esterificao. So reaes reversveis e no possuem uma certa utilidade sinttica a menos que se use um cido como catalisador, caso contrrio, o equilbrio atingido muito lentamente. Sendo que este composto pode ser obtido atravs de uma sequncia de trs reaes, sendo que a primeira etapa consiste em uma reao de acetilao da p-toluidina na presena de anidrido actico e cido clordrico, formando o composto n-acetil-p-toluidina, seguido da oxidao da n-acetil-p-toluidina com a presena de permanganato de potssio, formando o composto p-acetaminobenzico, onde as posies benzlicas da molcula so muito reativas comparado a um grande nmero de reagentes. E finalmente, a ltima etapa do processo de sntese do cido p-aminobenzico (PABA), consiste em uma hidrlise cida do p-acetamidobenzico, sendo que as amidas possuem uma reatividade qumica semelhante a de compostos derivados dos cidos carboxlicos, tais como os steres. Conforme as etapas abaixo:
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CH 3 H 2 N + O O H 3 C O H 3 C CH 3 CO 2 Na CH 3 CO 2 H CH 3 N H H 3 C O p-toluidina p-acetotoluidina KMnO 4 MgSO 4 COOH N H H 3 C O cido p-acetamidobenzico HCl, H 2 O COOH H 2 N cido p-aminobenzico (PABA) CH 3 CH 2 OH H 2 SO 4 H 2 N O OCH 2 CH 3 benzocana ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3 ETAPA 4 Figura 2. Sntese da benzocana.
1 etapa:
A acetilao do grupo amino tem a funo de proteger este grupo na posterior etapa, tornando-se o grupo de interesse menos reativo. Em uma reao qumica a ser realizada seletivamente em apenas um grupo funcional de uma molcula, os stios reativos restantes precisam ser temporariamente bloqueados, chamados grupos de proteo, onde devem ser facilmente e eficientemente introduzidos e caracterizados, estveis a uma diversidade de reaes e procedimentos de separao e purificao, facilmente removidos, de forma seletiva e em condies bem especficas, simples para evitar adio de funcionalidades extras e reaes laterais e necessrio tambm que o produto resultante de uma desproteo deve ser facilmente separado do produto principal.
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Figura 3. Etapa de acetilao na sntese da benzocana.
2 etapa:
A oxidao do grupo metila ligado diretamente ao anel aromtico oxidado utilizando-se KMnO4. Se a oxidao do grupo metila fosse realizada sem o grupo amino estar protegido, este seria oxidado pelo permanganato de potssio tambm. 6
Figura 4. Reao de oxidao na sntese da benzocana.
3 etapa:
Atravs do tratamento com cido clordrico diludo, o PABA gerando como um solido cristalino, aps o grupo acetil do p-acetamidobenzico ser removido.
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Figura 5. Hidrlise cida na sntese da benzocana.
A ltima etapa do experimento consiste na reao de esterificao de Fischer do 8
cido para-aminobenzico com lcool etlico para obter a benzocana, onde esta reao deve ser feita em presena de cido sulfrico como catalisador e sob altas temperaturas.
Figura 6. Reao de esterificao de Fisher-etapa de sntese da benzocana.
Geralmente as reaes de esterificao possuem um rendimento baixo, por possurem constantes de equilbrio pequenas. Porm existem mtodos que geram um aumento no rendimento do ster a ser sintetizado, utilizados para intensificar a formao do produto, tais como, realizar a reao de esterificao em meio cido sob aquecimento, J que eu cido funciona como um catalisador da reao, pois a sua protonao facilita o ataque nucleoflico do lcool. Todas as etapas dessa catlise cida esto em equilbrio, e como as suas constantes so baixas, a reao realizada sob altas temperaturas. As reaes de esterificao so endotrmicas, ou seja, absorvem energia, portanto possuem entalpia positiva neste processo. Assim, a constante de equilbrio de uma reao reversvel, pode ser relacionada com a entalpia atravs da equao Keq = e-H/RT, ou seja, um aumento na temperatura causar um aumento na constante de equilbrio da reao, j que as duas grandezas so inversamente proporcionais. Para que o rendimento da reao fique ainda maior, coloca-se um dos reagentes em excesso. Assim, o princpio de Le Chatelier consiste que ao adicionar uma quantidade maior 9
de reagentes o equilbrio se desloca no sentido da formao de produtos. No caso do experimento realizado em aula, envolvendo a sntese da benzocana, foi utilizado um excesso de etanol para aumentar ainda mais a converso do cido para-aminobenzico, As reaes de esterificao de Fisher quando catalisadas por um cido ocorrem mais facilmente devido a protonao sofrida pelo cido carboxlico, que consegue estabilizar a carga extra por efeito de ressonncia. O cido estando protonado facilita o ataque nucleoflico do lcool, formando um intermedirio tetradrico. Em seguida ocorre a transferncia do tomo de hidrognio, que sai do oxignio ligado ao radical e se liga a um grupo OH, transformando-o em um bom grupo de partida (H2O). Aps isso, este composto intermedirio perde um prton e expulsa a gua, gerando o ter e regenerando o catalisador cido. Outro fator caracterstico que promove uma boa obteno de rendimentos para uma reao de esterificao de Fisher, a mesma restrita a lcoois primrios (rendimentos bons) e alguns lcoois secundrios (resultando em rendimentos razoveis), j que a lcoois tercirios so muito impedidos estericamente. Sendo que para este tipo de lcool o mtodo de esterificao de Fisher insatisfatrio devido competio com a reao de formao de alquenos pela desidratao do lcool, que tambm catalisada por cido.
2.1. Espectroscopia de Infravermelho (IV)
Consiste em um dos principais mtodos de identificao de compostos e estruturas de compostos orgnicos. utilizada na determinao da pureza de substncias, acompanhamento de reaes e em processos de separao. A tcnica consiste em irradiar a amostra com raios infravermelhos, excitando os nveis vibracionais das molculas. Cada tipo de ligao absorve em uma frequncia especfica. Deve-se ento correlacionar as frequncias medidas no composto com os tipos de ligaes correspondentes.
2.2. Cromatografia de camada delgada
Consiste em um mtodo de separao, baseado na diferena de interaes dos componentes de uma mistura (fase mvel) com a fase estacionria. A cromatografia de camada delgada consiste em aplicar as amostras em uma placa de slica e deixar correr um solvente sobre elas. Como a slica um material polar, uma amostra com um dipolo maior tender a se fixar e correr menos com o solvente, j uma amostra apolar tender a correr a placa toda. Pode-se calcular o fator de reteno (Rf) dividindo a distncia percorrida pela substncia orgnica a ser analisada pela distncia total percorrida pelo solvente. Esse fator 10
de reteno, pode ajudar na identificao da substncia, pois cada uma tem um Rf prprio.
3. PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL
A seguir esto descritos os experimentos realizados a fim de estudar os conceitos sobre reaes de acetilao, oxidao e esterificao de Fisher para a sntese da benzocana. A sntese foi realizada em 4 etapas.
3.1. SNTESE DA N-ACETIL-P-TOLUIDINA
a. Para essa etapa do experimento preparou-se em um balo de fundo redondo de 250mL uma mistura de 7,993g de p-toluidina e 200mL de gua destilada. Em seguida, adicionou-se 7,5mL de cido clordrico concentrado a mistura reacional. Aqueceu-se a mistura em banho-maria com agitao manual at que obteve-se uma soluo.
b. Em um bquer de 100ml preparou-se uma soluo de 12,042g de acetato de sdio triidratado em 20mL de gua destilada.com aproximadamente 10ml de gua destilada. Aqueceu-se a mistura at que todo o slido estivesse dissolvido.
c. Posteriormente aqueceu-se a soluo contida no balo de fundo redondo preparada inicialmente contendo a p-toluidina. Em seguida, adicionou-se cerca de 8,4mL de anidrido actico ao balo. Agitou-se rapidamente a mistura reacional e transferiu-se a soluo aquosa de acetato de sdio. Esfriou-se a mistura em banho de gelo. Observou-se a formao de um solido de colorao branca.
d. Finalmente, filtrou-se o precipitado obtido vcuo com o auxlio de um funil de Buchner e um basto de vidro. Nesta etapa de filtrao, realizou-se 3 lavagens de 10ml de gua destilada gelada cada. Deixou-se o produto secar durante uma semana, para garantir a completa secagem do slido. Realizou-se a pesagem da n-acetil-p-toluidina e determinou-se o seu ponto de fuso, seu rendimento (%). Realizou-se as anlises de caracterizao estrutural do composto orgnico sintetizado por CCD e IV.
3.2. OBTENO DO P-ACETAMIDOBENZICO.
a. Para essa segunda etapa do experimento preparou-se em um balo de fundo 11
redondo de 250mL uma mistura de 2,990g de composto previamente preparado, n-acetil-p-toluidina, 10,046g de sulfato de magnsio hidratado e 180mL de gua destilada. Em seguida, adaptou-se um condensador de refluxo ao balo de fundo redondo e aqueceu-se suavemente a mistura em banho-maria. b. Retirou-se o aquecimento e adicionou-se uma mistura de 10,049g de permanganato de potssio, em pequenas pores ao balo de fundo redondo. Agitou-se bem. Em seguida, aqueceu-se a mistura em refluxo durante 1 hora. Observou-se a uma soluo de colorao marrom escuro. c. Filtrou-se a soluo quente a vcuo com o auxlio de um funil de Buchner e um basto de vidro. Lavou-se o precipitado obtido (dixido de mangans) com pequenas pores de gua destilada quente. Filtrou-se novamente a soluo em um funil de placa de vidro sinterizada com uma camada de celite (3cm). Nesta etapa da filtrao observou-se que os resduos do precipitado de dixido de mangans permaneceram-se na slica porosa. d. Acidificou-se o filtrado com uma soluo de cido clordrico 20%, pois o precipitado estava solvel em gua devido a filtrao a vcuo, estando em uma forma aninica, onde o processo de acidificao foi til para protonar o cido carboxlico, sendo que este composto possui uma baixa solubilidade em gua, onde possvel observar a formao de um precipitado, podendo- se filtrar o mesmo. e. Finalmente, filtrou-se o precipitado obtido vcuo com o auxlio de um funil de Buchner e um basto de vidro. Nesta etapa de filtrao, realizou-se lavagens com gua destilada. Obteve-se um solido de colorao branca. Deixou-se o produto secar durante uma semana, para garantir a completa secagem do slido. Realizou-se a pesagem da p-acetamidobenzico e determinou-se o seu ponto de fuso, seu rendimento (%). Realizou-se as anlises de caracterizao estrutural do composto orgnico sintetizado por CCD e IV.
3.3. PREPARAO DO CIDO P-AMINOBENZOICO. a. Para essa terceira etapa do experimento preparou-se em um bquer de 150mL uma soluo diluda de 24mL de uma soluo de cido clordrico 37% e 24mL de gua destilada. b. Em um balo de fundo redondo de 250mL colocou-se cerca de 2,306g de cido p- acetamidobenzico preparado anteriormente. Em seguida, transferiu-se a soluo 12
previamente preparada do cido clordrico diludo. Adaptou-se um condensador em refluxo. Aqueceu-se a mistura reacional obtido com o auxlio de uma manta de aquecimento durante 30 minutos. Posteriormente cessou-se o aquecimento da mistura e deixou-se a mesma resfriar-se a temperatura ambiente sobre a bancada. c. Transferiu-se a mistura obtida acima para um frasco de erlenmeyer de 250mL. Adicionou-se cerca de 48mL de gua destilada ao mesmo. Em seguida, neutralizou- se a mistura com uma soluo aquosa de amnia, at alcanar o pH 7 (realizou-se esta etapa da sntese na capela). Posteriormente, basificou-se a soluo com pequenas pores de uma soluo aquosa de hidrxido de amnio at o pH 7. d. Adicionou-se ao erlenmeyer uma soluo de 30mL de cido actico glacial, a uma proporo de 1:3 (cido actico glacial:mistura reacional). Resfriou-se a soluo obtida em banho de gelo. Arranhou-se a parede lateral interna frasco de erlenmeyer com o auxlio de um basto de vidro para iniciar a cristalizao. Observou-se o incio da cristalizao do produto.
e. Observou-se que no ocorreu a precipitao do produto de interesse (PABA). Realizou-se uma extrao lquido-lquido com lavagens com acetato de etila, afim de extrair a fase orgnica. Separou-se a fase orgnica da fase aquosa, com o auxilio de um funil de separao. Secou-se a fase orgnica previamente extrada com o solvente orgnico com sulfato de sdio anidro. Finalmente, evaporou-se o solvente orgnico com o auxlio de um evaporador rotatrio. Obteve-se um solido de colorao branca. Deixou-se o produto secar durante uma semana, para garantir a completa secagem do slido. Realizou-se a pesagem do cido p-aminobenzico e determinou-se o seu ponto de fuso, seu rendimento (%). Realizou-se as anlises de caracterizao estrutural do composto orgnico sintetizado por CCD e IV.
3.4. SNTESE DA BENZOCANA.
a. Para essa quarta e ltima etapa do experimento para obter a benzoicana, transferiu-se em um balo de fundo redondo de 250mL cerca de 0,647g de composto previamente preparado, cido p-aminobenzico. Em seguida, adicionou-se uma soluo de 60mL de etanol 95% ao composto. Agitou-se manualmente at observar que grande parte do cido fosse dissolvido. Esfriou-se a mistura obtida em banho de gelo. Posteriormente, adicionou-se cerca de 3mL de uma soluo de cido sulfrico concentrado. Adaptou-se um condensador de refluxo ao balo de fundo redondo contendo a mistura reacional. Aqueceu- se a mistura por cerca de 1 hora agitando-se manualmente o balo em intervalos de 15 13
minutos. b. Transferiu-se a soluo para um bquer de 600mL. Adicionou-se a soluo obtida pores de uma soluo aquosa de carbonato de sdio 10% para neutralizar a mistura. Mediu-se o pH da soluo at cessar a evoluo de dixido de carbono liberada da mistura. Elevou-se o pH da soluo na faixa de 7-8 com a adio de pequenas pores da soluo aquosa de carbonato de sdio. c. Em seguida, transferiu-se a soluo obtida para um funil de separao. Realizou-se duas extraes liquido-liquido com ter etlico, sendo este um solvente orgnico predominantemente apolar, onde o soluto foi abstrado pelo solvente, sendo assim, solubilizado pelo mesmo ocorrendo interaes dipolo induzido entre o carbono do ter e a cadeia carbnica da benzocana. Onde o solvente escolhido para esta tcnica (ter etlico) possua uma densidade inferior da gua, constituindo a fase superior da mistura imiscvel de duas fases. Observou-se a formao de uma emulso nessa etapa da extrao da benzocana. Agitou-se a mistura contida no funil de separao com posterior abertura da torneira do mesmo para liberao de gases formados. Separou-se as fases (orgnica e aquosa). Posteriormente, secou-se a fase orgnica obtida aps as devidas extraes com sulfato de sdio anidro com o intuito de absorver a gua existente. Filtrou-se a mistura com o auxlio de um funil analtico contendo uma pequena quantidade de algodo e um basto de vidro em um bales de 100mL. Aps a filtrao, evaporou-se o solvente no evaporador rotatrio.
d. Finalmente, realizou-se a pesagem do p-aminobenzoato de etila e determinou-se o seu ponto de fuso, seu rendimento (%). Realizou-se as anlises de caracterizao estrutural do composto orgnico sintetizado por CCD e IV.
4. RESULTADOS E DISCUSSO
Segue abaixo os resultados obtidos nas anlises efetuadas para a sntese orgnica em multietapas da benzocana, a partir da p-toluidina.
4.1. PREPARAO DA N-ACETIL-P-TOLUIDINA
Na primeira etapa da sntese da benzoicana, realizamos uma reao de acetilao da p-toluidina pelo anidrido actico, sendo usualmente conduzido em meio cido. Esse processo de acetilao de aminas aromticas tem como funo proteger (blindar) o grupo amino da p-toluidina para que o grupamento amina no sofra uma reao de oxidao na reao da etapa posterior. Obtivemos como produto da primeira etapa da sntese um solido 14
de colorao branca. Durante a sntese foi adicionado acetato de sdio a mistura, ao qual teve a finalidade de desprotonar do produto intermedirio. No roteiro foi proposto a utilizao do carvo ativo, onde seria necessrio o seu uso caso formasse algumas impurezas decorrente dos possveis ataques do on Cl - ao anel benznico da p-toluidina. Porem este ataque no aconteceu. O produto formado nesta etapa da sntese (n-acetil-p-toluidina), pouco solvel em gua, onde houve uma necessidade do banho de gelo para obtermos uma maior precipitao do composto orgnico. J na filtragem, foi utilizado gua gelada, j que os possveis contaminantes obtidos no processo so muito solveis em gua. Assim, obteve-se uma massa do produto desejado (n-acetil-p-toluidina) de 6,580g, considerando a massa do papel de filtro de 0,508g, subtraindo da massa do conjunto papel de filtro + amostra, que foi de 7,097g. Para obter o rendimento percentual realizado na prtica, necessrio a avaliao dos dados que a reao proporcionou, ou seja, de acordo com a equao, a partir de 1mol p-toluidina:1mol de anidrido actico, temos 1mol de n-acetil-p-toluidina. Dados das massas molares dos compostos envolvidos na reao:
Assim, podemos saber a quantidade de mols do composto obtido e do reagente limitante da reao (p-toluidina), a partir das massas molares do reagente e do produto e da quantidade de reagente utilizado na prtica: n p-toluidina = ptoluidina ptoluidina = 7,993 107,17/ = 0,074mol p-toluidina n n-acetil-p-toluidina = nacetilptoluidina nacetilptoluidina = 6,589 149,19/ = 0,044mol n-acetil-p-toluidina Podemos calcular a partir dos dados obtidos acima, o rendimento experimental da primeira etapa da sntese: Rendimento Percentual: = 0,044mol 0,074mol X 100% Assim, obtivemos um rendimento de 59,6%. De acordo com os clculos acima, nota- se que o resultado da obteno do n-acetil-p-toluidina a partir da reao de acetilao com a p-toluidina e com o anidrido acetico, foi um valor razoavelmete baixo. Esse resultado pode ter sido provocado pelas perdas da amostra durante o procedimento, bem como ao transferir 15
a mistura reacional do balo de fundo redondo para o funil de Buchner durante o mtodo de filtrao vcuo, parte da mistura permaneceu retida nas paredes do frasco. Outro fator que pode ter ocasionado a este baixo rendimento obtido devido a realizao da filtrao vcuo parte do produto poderia ter passado pelo papel de filtro se transferindo para o Kitassato. Foi obtido um ponto de fuso do composto na faixa de 142-145C. O ponto de fuso encontrado na literatura para a n-acetil-p-toluidina 149 - 151C. Assim, para a anlise de caracterizao estrutural o ponto de fuso obtido para a substncia nos leva a acreditar que obteve-se a n-acetil-p-toluidina. Foi possvel calcular o fator de reteno (Rf) do composto obtido atravs de uma anlise utilizando o mtodo cromatogrfico em camada delgada, dividindo a distncia percorrida pela substncia orgnica a ser analisada pela distncia total percorrida pelo solvente. Assim, foi obtido os seguintes valores do fator de reteno:
Para a anlise cromatogrfica, pode-se observar que a p-toluidina apresentava maior fator de reteno devido a sua menor polaridade em relao a n-acetil-p-toluidina, j que a amida formada apresentava um grupo carbonila, ao qual interage mais fortemente com os grupos silanis livres da slica atravs de ligaes de hidrognio, resultando no seu menor valor de Rf.
3.2. OBTENO DO CIDO P-ACETAMIDOBENZICO J na segunda etapa realizada para a sntese da benzocana foi a obteno do cido 4-n-acetil-benzico, ao qual consistiu em oxidar o grupo metila ligado ao anel aromtico atravs da reao com o permanganato de potssio, utilizamos como reagente desta etapa a n-acetil-p-toluidina obtida na etapa anterior. A adio de sulfato de sdio foi feita com o intuito de um sal solvel em gua, e tambm para protonar o oxignio aps a reao de oxidao em meio cido. Na realizao desta etapa foi observado que durante a filtrao da soluo obtida onde foi realizado lavagens com gua quente a fim de solubilizar ainda mais o produto, o qual estava em desprotonado, em forma de nion em soluo, houve uma passagem da soluo marrom. Decidiu-se ento, realizar um nova filtrao da soluo onde utilizamos um funil de placa de vidro sinterizada com uma camada de celite, onde desta vez, o filtrado obtido foi lmpido. Aps, a filtragem foi obtido o produto que foi protonado pela adio de 16
cido sulfrico 20%, formando um produto de pouca solubilidade em gua, onde foi possvel realizar a sua separao facilmente por filtrao vcuo.
Assim, obteve-se uma massa do produto desejado (p-acetamidobenzico) de 2,371g, considerando a massa do papel de filtro de 0,589g, subtraindo da massa do conjunto papel de filtro + amostra, que foi de 2,960g. Para obter o rendimento percentual realizado na prtica, necessrio a avaliao dos dados que a reao proporcionou, ou seja, de acordo com a equao, a partir de 1mol de n-acetil-p-toluidina:1mol permanganato de potssio, temos 1mol de p- acetamidobenzico. Dados das massas molares dos compostos envolvidos na reao:
Assim, podemos saber a quantidade de mols do composto obtido e do reagente, a partir das massas molares do reagente e do produto e da quantidade de reagente utilizado na prtica: n n-acetil-p-toluidina = nacetilptoluidina nacetilptoluidina = 2,990 149,19/ = 0,020mol n-acetil-p-toluidina n p-acetamidobenzico = pacetamidobenzico pacetamidobenzico = 2,317 179,17/ = 0,013mol p-acetamidobenzico
Podemos calcular a partir dos dados obtidos acima, o rendimento experimental da primeira etapa da sntese: Rendimento Percentual: = 0,020mol 0,013mol X 100% Assim, obtivemos um rendimento de 65%. De acordo com os clculos acima, nota-se que o resultado da obteno do p-acetamidobenzico a partir da reao de oxidao com a n-acetil-p-toluidina pelo permanganato de potassio, foi um valor razoavelmente bom. Esse resultado pode ter sido provocado pelas perdas da amostra durante o procedimento, bem como ao transferir a mistura reacional do balo de fundo redondo para o funil de Buchner e novamente para um funil de placa de vidro sinterizada com uma camada de celite, durante os mtodos de filtrao vcuo, parte da mistura permaneceu retida nas paredes do frasco. Outro fator que pode ter ocasionado a este baixo rendimento obtido devido a realizao da 17
filtrao vcuo parte do produto poderia ter passado pelo papel de filtro se transferindo para o Kitassato. Foi obtido um ponto de fuso do composto na faixa de 148-252C. O ponto de fuso encontrado na literatura para o cido p-acetamidobenzico de 250-252C. Assim, para a anlise de caracterizao estrutural o ponto de fuso obtido para a substncia nos leva a acreditar que obteve se o cido p-acetamidobenzoico. Foi possvel calcular o fator de reteno (Rf) do composto obtido atravs de uma anlise utilizando o mtodo cromatogrfico em camada delgada, dividindo a distncia percorrida pela substncia orgnica a ser analisada pela distncia total percorrida pelo solvente. Assim, foi obtido os seguintes valores do fator de reteno:
Na terceira parte do experimento para obteno da benzocana, consistiu em hidrolisar o cido 4-n-acetil-benzico em meio cido, para formar o cido para- aminobenzico. Onde, as ltimas etapas dessa reao so irreversveis, o que proporciona uma hidrlise total da amida. Foi realizado esta etapa do experimento utilizando um condensador de refluxo, j que o produto a ser obtido possua uma volatilidade considervel, e tambm para evitar a perda de reagentes. Durante essa etapa da sntese, consistindo na obteno do cido p-aminobenzico (PABA) foi necessrio o controle o pH da soluo, onde grupo amida se encontra protonado (- + NH 3 ), resultando em uma solubilidade em gua, j que o pH inicial da mistura reacional cida, podendo ocorrer a desprotonao do grupo carboxil, fazendo com que o composto se torne solvel em gua. Conforme efetuada a adio de base (hidrxido de amnio) na mistura pode ser alcanado um contorno deste problema, onde a mesma promove a remoo do prton do grupo amina, sendo possvel acidificar o meio novamente com uma posterior adio acdia. Controlando-se o pH consegue-se realizar um processo com maior eficincia. Assim, obteve-se uma massa do produto desejado (cido p-aminobenzico) de 0,647g, considerando a massa do papel de filtro, subtraindo da massa do conjunto papel de filtro + amostra. Para obter o rendimento percentual realizado na prtica, necessrio a avaliao dos dados que a reao proporcionou, ou seja, de acordo com a equao, a partir de 1mol 18
de cido p-acetamidobenzico:1mol cido clordrico, temos 1mol de cido p-aminobenzico. Dados das massas molares dos compostos envolvidos na reao:
Assim, podemos saber a quantidade de mols do composto obtido e do reagente, a partir das massas molares do reagente e do produto e da quantidade de reagente utilizado na prtica: n cido p-acetamidobenzico = cido pacetamidobenzico cido pacetamidobenzico = 2,317 179,17/ = 0,013mol p-acetamidobenzico n cido p-aminobenzico = cido paminobenzico cido paminobenzico = 0,647 137,14/ = 0,005mol cido p-aminobenzico
Podemos calcular a partir dos dados obtidos acima, o rendimento experimental da primeira etapa da sntese: Rendimento Percentual: = 0,005mol 0,013mol X 100% Assim, obtivemos um rendimento de 38,5%. De acordo com os clculos acima, nota- se que o resultado da obteno do cido p-amidobenzico a partir da reao de hidrolise cida com o cido p-acetamidobenzico com cido cloridrico, foi baixo. Esse resultado pode ter sido provocado pelas no precipitao do composto de interesse, pois obtivemos um pH 7 da soluo com as adies de hidrxido de amnio para deixar a soluo levemente bsica. Para obtermos o composto de interesse seria necessrio manter o pH 6 da soluo. Assim, foi necessrio realizar uma extrao da fase orgnica com 3 lavagens de acetato de etila, ocasionando em perdas da amostra durante o procedimento. Foi obtido um ponto de fuso do composto na faixa de 182-184C. O ponto de fuso encontrado na literatura para o cido p-aminobenzico de 186-187C. Assim, para a anlise de caracterizao estrutural o ponto de fuso obtido para a substncia nos leva a acreditar que obteve se o cido p-aminobenzico. Foi possvel calcular o fator de reteno (Rf) do composto obtido atravs de uma anlise utilizando o mtodo cromatogrfico em camada delgada, dividindo a distncia percorrida pela substncia orgnica a ser analisada pela distncia total percorrida pelo solvente. Assim, foi obtido os seguintes valores do fator de reteno: 19
3.4. ESTERIFICAO DO CIDO P-AMINOBENZICO: BENZOCANA
Finalmente a ltima etapa da sntese da benzocana, consistiu em uma reao de esterificao de Fischer entre o cido p-aminobenzico e etanol, utilizado como solvente orgnico para solubilizar a benzocana, para uma posterior separao da fase orgnica da fase aquosa (extrao liquido-liquido), com cido sulfrico como catalisador e sob alta temperatura. Como reaes de esterificao possuem uma constante de equilbrio muito baixa, foram utilizados um grande excesso de lcool, um catalisador e uma alta temperatura como forma de aumentar o rendimento da sntese. Na sntese foi utilizado a tcnica de refluxo, sendo necessria j que a reao realizada em temperaturas elevadas para a obteno de um rendimento maior e mais eficiente. Durante a sntese da benzocana foi necessrio a adio de carbonato de sdio para neutralizar a mistura, onde foi liberado no meio reacional Na + e CO 3 2- , sendo que este nion capaz de retirar os prtons do produto formado, possibilitando a formao de cido carbnico no meio, que posteriormente se dissocia formando gua e dixido de carbono, ao qual foi observado sua evoluo, onde foi perceptvel at a proximidade do ponto de neutralizao, nesta faixa de pH ~9, todo o cido sulfrico concentrado atuando como catalisador da reao foi consumido. Neste ponto foi observado que o cido p- aminobenzico que no reagiu durante a sntese est totalmente desprotonado, onde este se encontra em sua forma zwiterinica (espcies inicas), e portanto est solvel em solventes polares. Essa faixa de pH bsico garante que o grupo amino da benzocana no esteja protonado, onde faria com ela se solubilizasse na fase polar. Assim, possvel extrair a composto orgnico utilizando como solvente o ter etlico. Foi adicionado soluo obtida pequenas pores de sulfato de sdio anidro, sendo que este remove qualquer vestgio de gua (fase apolar) existentes no composto e no solvel no solvente orgnico utilizado (ter etlico). Em seguida, o solvente orgnico e alguns vestgios do lcool etlico que no reagiu durante a sntese foram evaporados no evaporador rotativo A benzocana obtida poderia ser recristalizada sendo utilizado uma mistura de etanol e gua, onde possui uma forte interao intermolecular com o lcool, como solventes do mtodo de purificao.
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Assim, obteve-se uma massa do produto desejado (p-aminobenzoato de etila- benzocana) de 0,723g, considerando a massa do papel de filtro, subtraindo da massa do conjunto papel de filtro + amostra. Para obter o rendimento percentual realizado na prtica, necessrio a avaliao dos dados que a reao proporcionou, ou seja, de acordo com a equao, a partir de 1mol de cido p-acetamidobenzico:1mol etanol, temos 1mol de p-aminobenzoato de etila. Dados das massas molares dos compostos envolvidos na reao:
Assim, podemos saber a quantidade de mols do composto obtido e do reagente, a partir das massas molares do reagente e do produto e da quantidade de reagente utilizado na prtica: n cido p-aminobenzico = cido paminobenzico cido paminobenzico = 0,647 137,14/ = 0,005mol cido p-aminobenzico
n benzocana = benzocana benzocana = 0,723 165,18/ = 0,004mol p-acetamidobenzico Podemos calcular a partir dos dados obtidos acima, o rendimento experimental da primeira etapa da sntese: Rendimento Percentual: = 0,004mol 0,005mol X 100% Assim, obtivemos um rendimento de 87,5%. De acordo com os clculos acima, nota- se que o resultado da obteno da benzocana a partir de uma reao de esterificao de Fisher, entre o cido p-aminobenzoico em excesso de etanol foi muito bom para a sequencia sintetica realizada em quatro etapas.
3.5. ANLISE DE CARACTERIZAO ESTRUTURAL: INFRAVERMELHO
A anlise do espectro de IV (em anexos) indica a existncia dos seguintes grupos:
a) P-toluidina:
Amina aromtica, decorrente da deformao axial de N-H, dubleto na faixa de 3414- 21
3461 cm -1 . Metila, decorrente das bandas de estiramento C-H na regio em torno de 2362- 3136 cm -1 . Anel aromtico - bandas harmnicas entre 1700-1900 cm -1 . Anel aromtico deformao axial =C- H faixa de 3017 - 3016 cm -1 . Anel aromtico estiramento C=C anel faixa de 1400 - 1622 cm -1 .
b)n-acetil-p-toluidina:
C-H(aromtico)-3069cm -1
C=C(estiramento)-1605cm -1
Carbonila de amida estiramento ligao C=O aproximadamente 1663 cm-1 Anel aromtico-deformao da ligao C=C faixa 1454-1511 cm -1 Anel aromtico-deformao angular ligao C-H indicativo de substituio na posio 1,4 aproximadamente 820 cm -1
c) P-acetilamidobenzico:
Pode-se observar uma banda de estiramento O-H da carboxila na faixa de 2916- 2982 cm -1 . Estiramento da ligao C=O aproximadamente 1635-1664 cm -1 (caracterstico de cido carboxlico).
A presena de uma banda de absoro faixa 1671cm -1 (C=O) associado absoro entre 3305-2833cm -1 (O-H) caracterstico de cidos carboxlicos. As absores a 1606 e 1671 cm -1 (C=CAr) indica a presena de um anel aromtico. Analisando a regio entre 936-703 cm -1 constata-se uma absoro forte a 863 cm -1 (C-H (ArH) indicativo de padro p-dissubstitudo.
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e)Benzocana:
C-H(aromtico):2983cm -1
C-O(steres):1116-1276cm -1
C=C(estiramento):1589cm -1
Amina: 1635cm -1
A presena de uma banda de absoro em 1687 cm -1 (C=O) associado a absores em 1274-1379 cm -1 so caractersticos de steres. A presena de absores em dublete entre 3423 e 3344 cm -1 caracterstico do grupo amina. As absores a 1598, 1388 e 1379 cm -1 (C=CAr) indica a presena de um anel aromtico. A regio entre 925-785cm -1 constata- se uma absoro forte a 844 cm -1 (C-H (ArH) indicativo de padro p-dissubstitudo. Alm disso, observa-se com a absoro a 2983 cm -1 a presena de carbono com hibridizao sp 3 .
3.6. ARMAZENAMENTO e/ou TRATAMENTO DE RESDUOS GERADOS
Aps o trmino da sntese da benzocana atravs de uma sntese orgnica em multietapas, descartou-se cada soluo e cada composto obtido em seus frascos devidamente identificados. Os instrumentos utilizados nesta experincia foram lavados com gua destilada e armazenados em seus respectivos lugares para poderem ser reutilizados.
3.7. QUESTIONRIO
a) O procedimento para os resduos gerados na oxidao da n-acetil-p-toluidina misturar com o mesmo volume de gua. Neutralizar com sulfito de sdio. Ajustar o pH.
c) O excesso de etanol foi utilizado para aumentar o rendimento, como j foi discutido na introduo. Pois, princpio de Le Chatelier, sempre que uma perturbao exterior aplicada a um sistema em equilbrio, ele tende a se ajustar para reduzir ao mnimo o efeito dessa perturbao, ou seja, ao se adicionar um excesso de etanol, a reao tende a reduzir o efeito desse aumento atravs da reao dele com o cido, gerando mais benzocana, resultando em uma diminuio da constante de equilbrio, onde a reao deslocada para os produtos, at que ambas se sejam equivalentes novamente.
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d) O mecanismo da sntese da benzocana est contido na introduo deste relatrio.
e) Economia Atmica: Fator E: enfatiza que a Qumica tem que otimizar os seus mtodos de sntese, com o intuito de obter o produto desejado com o mximo de converso e seletividade, e tambm gerando o mnimo de subprodutos e resduos. Esta implementao por razes econmicas e ambientais. Em alguns casos de reaes orgnicas, faz-se o uso de gua como solvente no lugar de solventes orgnicos, aplicando-se o conceito de qumica limpa, minimizando o custo e o impacto ambiental quando se utiliza certos solventes orgnicos em grandes quantidades de reagentes.
4. CONCLUSO
Conclumos que o processo desenvolvido no laboratrio proporcionou a sntese da benzocana, realizada em quatro etapas, sendo elas: proteo (acetilao) da p-toluidina, oxidao da n-acetil-p-toluidina, desproteo (hidrlise) do cido 4-N-acetil benzoico e esterificao de Fisher do cido para-aminobenzico. Obtendo-se um rendimento de 87,5%. Pode-se dessa forma estudar vrias reaes que foram realizadas durante a sntese do composto orgnico, bem como os mecanismos que a seguem. Pode-se tambm, realizar a identificao da amostra, passando pelos mtodos de filtrao vcuo, secagem, pesagem do produto, extraes lquido-lquido, anlises cromatogrficas, ponto de fuso e espectro de infravermelho obtido atravs do experimento realizado. Comparamos os resultados obtidos durantes as etapas consecutivas com os resultados da literatura, e podemos concluir a sntese da benzocana foi realizada com eficincia.
5. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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