UNIVERSIDAD SAN MARTIN DE PORRES FACULTAD DE MEDICINA

HUMANA
2014-II
Seminario 7:
Lipoprotenas

Alexandra Hernndez Zanatti
S E M I N A R I O 3 1 S 1 5 : 0 0 - 1 4 : 4 0
1. Qu son las lipoprotenas, cul es su composicin, cul su origen y
destino?
Las Lipoprotenas son molculas compuestas de protenas y de grasa, encargadas
de trasladar el colesterol y otras sustancias grasas similares a travs de la sangre.
Se clasifican en funcin de su densidad:
a) Quilomicrones: lipoprotenas grandes con densidad extremadamente baja
que transportan los lpidos de la dieta desde el intestino a los tejidos.

b) Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL): se sintetizan en el hgado y
transportan lpidos a los tejidos; van perdiendo en el organismo triacilgliceroles
y algunas apoprotenas y fosfolpidos; sus restos sin triacilgliceroles (IDL,
lipoprotenas de densidad intermedia) son captados por el hgado o
convertidos en LDL.

c) Lipoprotenas de baja densidad (LDL): transportan colesterol a los tejidos
donde hay receptores de LDL.

d) Lipoprotenas de alta densidad (HDL): eliminan de las clulas el exceso de
colesterol llevndolo al hgado, nico rgano que puede desprenderse de
ste convirtindolo en cidos biliares.
Estn compuestas de un ncleo lipdico formado en gran parte por triacilglicerol
no polar y un ster de colesterol rodeado por una sola capa superficial de
fosfolpidos antipticos y colesterol, la que permite su solubilidad en medios
acuosos. Adems, posee una fraccin protenica que est conformada por las
apoprotenas. Las que tienen varias acciones: son cofactores de enzimas.
Pueden actuar como lpidos para transferir protenas y sirven como ligandos para
interactuar con receptores de lipoprotenas en tejidos.











Lipoprotenas Origen

Destino

Quilomicrones Intestino
Hgado y
tejido adiposo
LDL Hgado
Tejido
perifrico
VLDL Hgado
Tejido
perifrico
HDL
Tejidos
perifricos
Hgado


2. Cules son las apoprotenas ms frecuentes?
Las apoprotenas son los componentes proteicos de las lipoprotenas. Son
protenas anfipticas con un elevado contenido en estructura helicoidal que se
asocian dbilmente con las partculas lipoproteicas. Su contenido helicoidal
aumenta cuando se incorporan a las lipoprotenas; se trata de hlices que
tienen sus residuos hidrfilos e hidrfobos situados en lados opuestos de la
estructura; la parte hidrfila interacciona con el medio acuoso y con la cabeza
polar de los fosfolpidos de la lipoprotena y la hidrfoba se orienta hacia el ncleo
no polar de la lipoprotena, los primeros grupos metileno de las cadenas aciladas.
Las hlices de las apoprotenas "flotan" sobre la superficie de los fosfolpidos de
las lipoprotenas y sirven como ligandos para receptores celulares y como
cofactores de enzimas implicadas en el metabolismo de las propias lipoprotenas.
Puede haber transferencia de apoprotenas entre distintas lipoprotenas. Los
principales lugares donde se sintetizan apoprotenas son el hgado y el intestino
delgado.








En las lipoprotenas humanas existen unos diez tipos de apoprotenas mayoritarias
cuyas funciones son:
Apoprotena
Tamao
(aminocidos)

Peso
(kDa)

Funcin
A-I 243 29
Activa la lecitina-colesterol
aciltransferasa (LCAT)
A-II 77 17
Inhibe la LCAT y activa la lipasa
heptica
A-IV 376 46 Absorcin intestinal de lpidos
B-48 2152 241 Depura el colesterol
B-100 4536 513 Depura el colesterol
C-I 56 6,6 Activa la LCAT
C-II 79 8,9 Activa la lipoprotena lipasa
C-III 79 8,8
Inhibe la lipoprotena lipasa, activa la
LCAT
D 169 19 Desconocida
E 299 34 Depura el colesterol
Todas estas apoprotenas son monmeros salvo la apoA-II que es un dmero con
las dos subunidades unidas por un puente disulfuro. Estructuralmente, todas tienen
un elevado contenido helicoidal que aumenta cuando estn incorporadas en las
lipoprotenas ya que las hlices se estabilizan en el ambiente lipdico.
3. Cul de las apoprotenas se une al receptor de membrana de los
fibroblastos?
Las LDLs son las portadoras de colesterol ms importantes del plasma para su
entrega a todos los tejidos. Son tomadas por las clulas por endocitosis mediada
por su receptor, y su absorcin ocurre predominante en el hgado (el 75%),
glndulas suprarrenales y tejido adiposo. Su interaccin con sus receptores,
glicoprotenas transmembranarias, requieren la presencia de apoB-100 y apoE
para la unin especfica y exclusiva.
Una vez unidas, los endosomas se funden con los lisosomas, en los cuales se
degradan las apoprotenas y los steres del colesterol se hidrolizan para producir
colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la clula
de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por
accin de la acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento
dentro de la clula.
Se ha demostrado que la insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unin de las
LDLs a las clulas hepticas, mientras que los glucocorticoides tienen el efecto
opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no est claramente establecido
pero podra estar mediado por la degradacin de la apoB.


4. Cul es la estructura del receptor de membrana de los fibroblastos?
El receptor de lipoprotena de baja densidad es una protena de 840 aminocidos
que media la endocitosis de rica en colesterol LDL. Es un receptor de la superficie
celular que reconoce la apoB100 que est incrustada en la capa externa de
fosfolpidos de las partculas de LDL. El receptor tambin reconoce apoE
encontrado en restos de quilomicrones y remanentes de VLDL. En los seres
humanos, la protena del receptor de LDL es codificada por el gen LDLR.
Estructuralmente el receptor se divide en 5 regiones:
1) Regin de unin al ligando: extremo N-terminal con un dominio de clase A
que se compone de siete secuencias que se repiten cada 40 aminocidos,
con 6 residuos de cistena. Estas regiones se pliegan de manera autnoma
cuando se sintetizan como pptidos individuales.

Los residuos de cistena forman enlaces disulfuro que forman una celosa
octadrica, coordinado a un ion de calcio en cada repeticin. El mecanismo
es desconocido, pero se cree que las repeticiones actan como
"capturadores" para mantener la LDL. La unin de ApoB requiere de 2 a 7
repeticiones mientras ApoE requiere slo 5.

2) Precursor de homologa del factor de crecimiento epidrmico: Hay tres
"factores de crecimiento" que se repiten: A, B y C. Los factores A y B estn
estrechamente vinculados, mientras que C est separado por un motivo
beta-hlice. El dominio EGFP se ha implicado en la liberacin de ligandos
unidos al receptor.

3) Dominio rico en oligosacridos O-ligados a glucosa: parece mostrar poca
funcin, pero experimentos confirman que hay prdida significativa de
actividad sin este dominio.

4) Dominio transmemranario: atraviesa la membrana que contiene una cadena
de residuos de aminocidos hidrfobos.

5) Dominio inracitoplasmatico: dominio C-terminal que contiene una secuencia
de seal que es necesaria para la internalizacin del receptor.


5. Cules son las causas de las hiperlipemias primarias?
La principal causa est dada por los genes:
a) Monognicas: son infrecuentes pero graves. Casi siempre hay antecedentes
familiares de hipercolesterolemia o ECV prematura.

b) Polignicas: ocasionadas por la suma del efecto de varios genes. En estos
casos la elevacin de los niveles de LDL no son defecto hereditario sino una
sobreproduccin heptica de VLDL que se convierte rpidamente en LDL por
lo que estos niveles estn elevados, sin estar elevados los triglicridos.

Son menos graves y su expresin est influida por factores ambientales
(consumo elevado de grasas saturadas y trans, la obesidad). Son las de mayor
incidencia en nios y adolescentes.

6. A qu se denomina xantomas, cuntos tipos hay y a qu se denomina
xantelasma?
Los xantomas son pequeos depsitos de grasa bajo la superficie cutnea, cuyo
dimetro oscila desde unos milmetros a ms de 7,5 centmetros. En general, se
asocian a trastornos del metabolismo lipoproteico, siendo constituidos por steres
de colesterol y colesterol libre aunque ocasionalmente se acumulan otros steres
e incluso triglicridos.
En general, son el resultado de una alta concentracin en plasma de
lipoprotenas que permean las paredes de los capilares drmicos para
acumularse en los macrfagos en forma de histiocitos espumosos.

Los xantomas se pueden clasificar segn su presentacin clnica y distribucin
anatmica en:
Eruptivo: Ppulas amarillentas de pequeo tamao con un halo eritematoso.
Predileccin por el tobillo, mueca y superficies extensoras de las extremidades
Tuberoso: Varan desde pequeas e inflamatorias a grandes y nodulares. Son el
resultado de la fusin de lesiones de menor tamao, que se localizan
principalmente en codos, rodillas y tobillos
Tendinoso: Lesiones de tamaos variables que se localizan en ligamentos,
fascias o tendones, con especial predileccin por los tendones extensores de
las manos y pies
Plano: Tumoraciones amarillentas de superficie plana, suaves al tacto, con
bordes claramente definidos. Se pueden subclasificar segn su localizacin
Verruciforme: Placas lisas o elevadas, solitarias y asintomticas de ms de 2 cm
de dimetro que varan de color segn el grosor del epitelio que las reviste.
Predileccin por la cavidad oral, aunque tambin se han descrito en la vulva,
escroto, piel peri-anal, pene y piel extra-genital
Papular: Poco frecuente. Mltiples ppulas de pequeo tamao localizadas en
la cara y el tronco.

El xantelasma, por otro lado, es un trmino
restringido para los depsitos amarillentos de grasa
bajo la superficie cutnea que se desarrollan
alrededor de los prpados.


7. Con los datos proporcionados obtenga el valor de colesterol LDL y el
colesterol VLDL y la relacin Colesterol total/Colesterol HDL
Frmula de Friedwald
Los datos necesarios para el clculo del colesterol-LDL y el colesterol-VLDL son los
siguientes:
Colesterol total: mg/dl (A)
Colesterol HDL: mg/dl (B)
Triglicridos: mg/dl (C)
El clculo se realiza como sigue:
Colesterol LDL: A-((C/5)+B)
Colesterol VLDL: C/5
*Niveles normales de LDL en hombres: 66 210 y mujeres: 57-224mg/dl.

Colesterol LDL = 406 mg/dl
Colesterol VLDL =

Colesterol VLDL = 56 mg/dl

ndice de Castelli
Los datos necesarios para el clculo del colesterol total y el colesterol-HDL son los
siguientes:
Colesterol total: mg/dl (A)
Colesterol HDL: mg/dl (B)
El clculo se realiza como sigue: A/B
* Valores normales de colesterol total/coesterol HDL debajo de 5 para hombres y de 4,5
para las mujeres supone riesgo cardiovascular normal.
8. Explique los fenmenos que se producen tras el inicio del infarto de
miocardio
Los cambios inmediatos incluyen la evolucin histolgica del infarto y el
impacto funcional de la privacin de oxigeno en la contractilidad
miocrdica. Estos cambios culminan en necrosis coagulativa del miocardio
al cabo de 2 a 4 das.
Cambios celulares:
A medida que los niveles de oxgeno disminuyen en el miocardio irrigado
por un vaso coronario sbitamente obstruido, se produce un cambio
rpido de metabolismo aerobio a anaerobio. Dado que la mitocondria no
puede oxidar los lpidos ni los productos de glucolisis, la produccin de
fosfato de alta energa disminuye drsticamente y la glucolisis anaerobia
deriva en la acumulacin de cido lctico, lo cual comporta un pH menor.
Adems, la escasez de fosfatos de alta energa, como el ATP, interfiere con
la N
+
- K
+
- ATPasa transmembrana, cuyo resultado es el incremento de las
concentraciones de Na
+
intracelular y K
+
extracelular. El asenso de Na
+

intracelular contribuye al edema celular. La filtracin a travs de la
membrana y el incremento de la concentracin de K
+
extracelular
contribuyen a alterar el potencial elctrico transmembrana, lo cual
predispone al miocardio a arritmias letales. El calcio intracelular se acumula
en los miocitos daados y se considera que interviene en la va final comn
de la destruccin celular a travs de la activacin de lipasas y proteasas
degradativas.
Conjuntamente, estos cambios metablicos disminuyen la funcin
miocrdica tras solo 2 minutos de la trombosis oclusiva. Sin intervencin, la
C total / HDL = 490/28
C total / HDL = 17.5
lesin celular irreversible se produce a los 20 minutos y se caracteriza por la
aparicin de defectos en la membrana. Las peptidasas se filtran a travs
de la membrana modificada del miocito, lo cual deteriora el miocardio
adyacente, y la emisin de algunas macromolculas a la circulacin sirve
como marcador clnico de infarto agudo.
El edema de miocardio se desarrolla entre las siguientes 4 y 12 horas, a
medida que la permeabilidad vascular incrementa y la presin onctica
intersticial asciende (debido a la filtracin de protenas intracelulares). Los
primeros cambios histolgicos de las lesiones irreversibles son miofibrillas
onduladas, que aparecen como un edema intracelular y separa las clulas
miocrdicas traccionadas por el miocardio funcional circundante. Las
bridas de contraccin se suelen observar cerca de los lmites del infarto: los
sarcmeros estn contrados y consolidados y se manifiestan como zonas
eosinoflicas intensas.
La respuesta inflamatoria aguda, con infiltracin de neutrfilos, comienza
aproximadamente 4 horas despus y causa ms deterioro tisular. Entre las
siguientes 18 a 24 horas, se manifiesta la necrosis de coagulacin y a travs
del microscopio de luz se observan ncleos pignticos y n citoplasma
ligeramente eosinfilo
Cambios macroscpicos:
Los cambios morfolgicos no se manifiestan hasta pasadas entre 18 y 24
horas de la oclusin coronaria. Con frecuencia, inician en el
subendocardio y luego se extienden lateralmente y hacia el exterior en
direccin al epicardio.
Biomarcadores:
El IAM se diagnostica cuando estn aumentados los biomarcadores
sensibles al dao del miocardio como las troponinas y la CKMB, dentro de
un marco clnico compatible con isquemia miocrdica. El biomarcador
preferido es la troponina (I o T) que tiene una especificidad casi absoluta
para detectar dao miocrdico y adems posee una alta sensibilidad
pudiendo reflejar hasta reas microscpicas de necrosis.

El valor de la troponina es patolgico cuando excede el URL. Para esta
determinacin se requiere un excelente control de calidad con un
coeficiente de variacin 10%.
Las muestras de sangre para la determinacin de troponina se tomarn a
las pocas horas del inicio de los sntomas y se repetirn a las 6-9 horas. Si los
valores no estn elevados, pero existe una alta sospecha de IAM se
repetirn las determinaciones a las 12-24 horas. Los valores de troponina
pueden permanecer elevados hasta dos semanas aproximadamente.
Cuando no se dispone de mtodos para la troponina, se utilizar la CKMB.
No se recomienda la CK total por su falta de especificidad.