ANTIEPILPTICOS

FARMACOLOGA
Pasado, presente y futuro
EPILEPSIA. CONCEPTOS BSICOS
EPILEPSIA: enfermedad neurolgica crnica cuya sintomatologa
es la expresin de la alteracin de la actividad elctrica cerebral.
Etimolgicamente: (ataque).
Foco epileptgeno: conjunto de neuronas, generalmente
autolimitado, cuyas descargas incontroladas originan las crisis
convulsivas.
Anticonvulsivos: frmacos que incrementan el umbral para que se
desencadenen crisis epilpticas.
Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos)
durante los cuales el paciente permanece desconectado de su
entorno y no reactivo. Antiguamente denominado Petit Mal.
Crisis epilpticas: respuesta del organismo a un incremento de la
actividad elctrica cerebral. Existen distintos tipos segn el grupo
neuronal donde se desencadenan y su extensin o generalizacin.
Pueden ser: parciales y generalizadas.
Crisis tnico-clnicas generalizadas: el paciente pierde la
conciencia, cae al suelo, su cuerpo se torna rgido (convulsin
tnica), agitando sus miembros (convulsin clnica). No suele
prolongarse ms de 2 minutos. Antiguamente denominado Gran
Mal.
EPILEPSIA: CAUSAS
Epilepsia parcial:
Representan ~ 60% de todas las crisis epilpticas
Consecuencia de alguna lesin en la corteza
cerebral (fina capa de materia gris [pocos mm de
espesor inmediatamente debajo del hueso
craneal]:
Tumor
Malformacin durante el desarrollo
Traumatismo
Ictus
Diagnosticable mediante RMN
Epilepsia generalizada:
Representa ~ 40% de todos los cuadros
epilpticos
Etiologa: gentica (?)
Epilepsia mioclnica juvenil (es la expresin ms
comn de todos los cuadros epilpticos [~ 10%])
Dcada de 1960: estudios electrofisiolgicos celulares
(mecanismos bioqumicos y moleculares que
subyacen en la onda de despolorazin celular)
Dcada de 1980: desarrollo de modelos
farmacodinmicos para el estudio de posibles
frmacos antiepilpticos en animales experimentales.
CLASIFICACIN INTERNACIONAL EPILEPSIA
Epilepsia parcial:
Epilepsia parcial simple (sin prdida de conciencia):
Sintomatologa motora, somato-sensorial, autonmica, en funcin
de la localizacin del foco epileptgeno
Epilepsia parcial compleja (con prdida de conciencia):
Con, o sin, generalizacin secundaria
Crisis de ausencia (antiguamente: Petit Mal):
Sndrome de Lennox Gastaut: encefalopata epileptiforme (descrito por
primera vez en el ao 1770 por Tissot. Lennox (1950) relacion el cuadro
clnico con un modelo de encefalograma caracterstico).
Epilepsia generalizada (convulsivas o no convulsivas) (antiguamente:
Grand Mal):
Crisis de ausencia (a veces clasificadas independientemente)
Mioclonias:
Atnicas
Tnicas
Clnicas
Tnico-clnicas
Tnico-clnicas progresivas (sndrome Unverricht-Lundborg)
Epilepsia: hitos histricos siglo XX
1906 (John Hughlings Jackson, Russell Reynolds y Sir William Richard
Gowes): definieron la epilepsia como una descarga excesiva, ocasional y
desordenada de tejido nervioso sobre los msculos. Reconocieron que estas
descargas podan alterar la conciencia, la sensibilidad y la conducta.
1909 (Harvey Cushing): la estimulacin del girus post-central en personas
epilpticas puede desencadenar un aura.
1929 (Hans Berger): primer registro de la actividad elctrica cerebral
(electroencefalograma).
1939 (Putnam y Houston Merrit): observacin de que la fenitona eleva el
umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el frmaco antiepilptico de eleccin
durante casi medio siglo.
1941 (Jarsper y Kershman): EEG para localizar alteraciones epilpticas e
identificar el lbulo temporal como origen de las convulsiones psicomotoras.
1947 (Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios en gemelos).
1950 (Morris): reseccin del lbulo temporal (incluyendo amgdala e hipocampo)
como tratamiento quirrgico de la epilepsia psicomotora.
1971 (Bhagavan et al): demostracin del efecto convulsivo del glutamato
monosdico.
1972 (Yamamoto): actividad epileptiforme en preparaciones de hipocampo de
animales de experimentacin.
Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Comercializado por Friedrich Bayer &
Company en 1911 como Luminal
(Ger. Pat. 1911: 247952 [F. Bayer &
Co.], tras la comunicacin de Fischer y
Dilthey (1904).
Prescrito al principio como sedante-
hipntico, pronto se descubri
(observaciones clnicas de Alfred
Hauptmann) su actividad
anticonvulsiva, aunque su empleo en
epilepsia solo se instaur tras la Gran
Guerra.
Tracy Putmann y Frederick Gibbs
(Neurological Unit, Boston City Hospital)
muestran que fenobarbital eleva el
umbral para las convulsiones causadas
por estimulacin elctrica en animales
de experimentacin.
Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Putmann y Gibbs piensan que el
grupo fenilo es fundamental para la
actividad anticonvulsiva del
fenobarbital.
Con el apoyo de Parke, Davis &
Company, se estudian ms de un
centenar de sustancias. Todas son
demasiado txicas para su empleo en
clnica; excepto una: FENITONA.
Fenitona fue evaluada
clnicamente por Houston Merrit
(1936): ms eficaz que fenobarbital (
umbral convulsivo tras estimulacin
elctrica en gatos), pero con mnimo
efecto sedante.
Al finalizar la 2 Guerra Mundial,
Parke, Davis & Company iniciaron
una investigacin de amidas alifticas
y hetrocclicas potencialmente
antiepilpticas para competir con la
troxidona (Abbott) para el Petit Mal.
Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Dcada de 1930: estudio de
oxazolidinas-2,4-dionas como
posibles hipntico-sedantes.
Marvin Spielman (Abbott
Laboratories, Chicago, Illinois):
metilacin del N lipofilia. Troxidona
se muestra analgsica.
En los estudios iniciales, troxidona se
asociaba con un antiespasmdico
(amolanona) [del que se conoca el
riesgo de desencadenar convulsiones].
La administracin conjunta de
troxidona y amolanona anulaba el
riesgo convulsivo de la amolanona
(hallazgo de 1943).
1944: primeros nios tratados con
troxidona (Cook County Hospital
Chicago) para tratamiento de crisis de
ausencia y otras formas de Petit Mal
(Epilepsia parcial)
Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
La presencia de un fenilo en
posicin 5, determina la
actividad antiepilptica
mxima.
El 5,5-difenil-barbitrico es
menos anticonvulsionante,
pero carece de propiedades
hipnticas.
El 5,5-dibencil-barbitrico
da lugar a convulsiones.
Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica
Pierre Eymard (Universidad de Lin, Francia): estudios sobre extractos de
Ammi visnaga (Khela, como se denomina en Egipto).
Siguiendo consejo de Hlne Meunier (Laboratoire Berthier, Grenoble),
ensaya el cido valprico como disolvente para los extractos de Khellin.
Los extractos as preparados muestran actividad anticonvulsiva.
Tras diversos estudios (vg, la disolucin de derivados cumarnicos en cido
valproico tambin mostraban propiedades anticonvulsivas), queda
confirmado que el cido valprico es responsable de dicha accin
farmacolgica.
cido valprico se introdujo en la praxis clnica en el ao 1967.
Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada efecto sedante.
MEDICAMENTOS
ANTIEPILPTICOS
1 GENERACIN
(ANTERIORES A 1990)
2 GENERACIN
(COMERCIALIZADOS
A PARTIR DE 1990)
3 GENERACIN
(RECIEN
COMERCIALIZADOS
O
LTIMAS ETAPAS
DESARROLLO
PRECLNICO)
FENOBARBITAL
PRIMIDONA
FENITOINA
ETOSUXIMIDA
CLONACEPAM
CARBAMACEPIN
A
VALPROATO Na
+
OXICARBACEPINA
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA
BRIVARACETAM
CARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
A
ESTIRIPENTOL
LACOSAMIDA
RETIGATINA
RUFINAMIDA
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
1 GENERACIN
Medicamentos antiepilpticos 1 generacin
Antiepilptico Uso clnico Ao
Fenobarbital / Primidona
(Barbitricos)
Todos, excepto crisis de ausencia
1938 /
1952
Fenitona (hidantoina) Todos, excepto crisis de ausencia. 1938
Etosuximida (amida heterocclica)
Crisis de ausencia; Raramente:
mioclonIas y convulsiones tnicas
1955
Clonacepam (Benzodiacepina) Todos los tipos 1979
Carbamacepina (Dibenzoacepina)
Epilepsia parcial focal y generalizada
Convulsiones tnico-clnicas
1965
Valproato Na
+
(cido aliftico) Todos los tipos 1973
Acetazolamida (sulfonamida)
indicacin principal: glaucoma-
Epilepsia asociada a menstruacin
Epilepsias refractarias
1988*
*: Ao de autorizacin para la indicacin citada
Los barbitricos usados para tratamiento de la epilepsia son Fenobarbital y
Primidona (pro-frmaco del Fenobarbital).
Son antiepilpticos de amplio espectro (respuesta favorable en todos los test
farmacodinmicos en animales de experimentacin).
Indicaciones: epilepsia parcial y epilepsia generalizada. Ineficaz en las crisis de
ausencia.
Mecanismo de accin: potencia la inhibicin causada por el GABA.
Absorcin: lenta pero completa. Las concentraciones plasmticas mximas se
logran varias horas despus de una dosis nica. Unin a protenas plasmticas:
[40%60%]. Importante y extenso metabolismo heptico (diversas isoenzimas
CYP y difosfato-glucuronosil-transferasa). Excrecin: renal (muy dependiente del
pH) (~ 25% excreta como Fenobarbital, sin modificar).
Efectos adversos: Sedacin (Fenobarbital es el nico barbitrico usado como
antiepilptico porque las dosis anticonvulsivas son < dosis hipnticas). Nistagmus.
Ataxia. Efectos paradjicos en nios (irritabilidad e hiperactividad). En ancianos:
agitacin y confusin. Urticaria que remeda a la escarlatina [1%2%].
Hipoprotrombinemia en recin nacidos de madres tratadas (profilaxis con vitamina
K). Anemia megaloblstica (profilaxis con folatos).
FENOBARBITAL
PRIMIDONA
Fenitona fue sintetizada en 1908, pero comenz a usarse como antiepilptico en 1938 (el
mismo ao que Fenobarbital).
Evidenci que el efecto anticonvulsivo no tiene que asociarse al efecto sedante.
A dosis teraputicas: accin anticonvulsionante. A dosis txicas: excitacin del SNC. A dosis
letales: descebracin rgida.
En el modelo de convulsiones por electrochoque: suprime la fase tnica, escaso efecto sobre
la fase clnica.
En el modelo convulsivo por pentilentetrazol: no inhibe las convulsiones clnicas.
Mecanismo accin: prolonga perodo refractario de los canales de Na
+
.
Aspectos farmacocinticos fundamentales: unin a protenas plasmticas (albmina)
[~90%]. Metabolismo por las isoenzimas CYP (muchas e importantes interacciones
farmacolgicas). Eliminacin: no-lineal (T vara en funcin de la concentracin plasmtica).
Margen teraputico (concentraciones totales): [10g/ml 20g/ml]. Concentraciones
teraputicas recomendadas (concentraciones de Fenitona libre): [0,75g/ml1,25g/ml].
Indicaciones: epilepsia parcial; convulsiones tnico-clnicas. No es eficaz en las crisis de
ausencia.
Efectos adversos: arrtmias cardiacas (con sobredosis), hiperplasia gingival (>20g/ml),
hiperglucemia y glucosuria ( secrecin de insulina), osteomalacia con hipocalcemia y
fosfatasa alcalina ( absorcin intestinal de Ca
2+
, metabolismo de la vitamina K), secrecin
de ADH (sobre todo en pacientes con SIADH), reacciones dermatolgicas (necrlisis
epidrmica txica), reacciones hematolgicas (leucopenia, neutropenia, agranulocitosis,
trombocitopenia; y algunos casos confirmados de anemia aplsica).
Etosuximida inhibe las convulsiones causadas por
pentilentetrazol, pero no las desencadenas por
electrochoque (estudios en animales).
Mecanismo de accin: el transporte de Ca
2+
a travs de
los canales de Ca
2+
-tipo-T en el tlamo, inhibiendo la
generacin de potenciales de accin de alta frecuencia
(3Hz
-1
) que desencadenan las crisis de ausencia
Absorcin: completa. T
MX
3 horas (tras una dosis
nica). V
D
0,7L/Kg. No se une a protenas plasmticas.
Concentraciones en plasma concentraciones lquido
cerebro-espinal. Metabolismo microsomal heptico.
Excrecin: renal (~ 25% sin metabolizar; ~ 40% como
derivado hidroxietilo y su conjugado glucurnido). T
[4050] horas (~30 horas, en nios). Rango de
concentraciones teraputicas: [40100]g/ml.
Indicacin: epilepsia de ausencia.
Efectos adversos: gastrointestinales, sobre el SNC,
dermatolgicos, lupus eritematoso sistmico, eosinofilia,
leucopenia, trombocitopenia, aplasia medular.
Ausencia de toxicidad heptica y renal.
Carbamacepina se ha usado desde la dcada de 1960 para el tratamiento
sintomtico de las neuralgias del trigmino.
Usado como antiepilptico desde 1974, se considera el frmaco de eleccin tanto en
las epilepsias parciales como en las crisis convulsivas tnico-clnicas.
Mecanismo de accin: CBZ y 10,11-epoxi-CBZ prolongan el periodo refractario de
los canales de Na
+
.
La complejidad de su cintica radica en la capacidad de muchos frmacos
antiepilpticos (incluida la propia CBZ) de su biotransformacin heptica (-
oxidacin) en metabolitos activos.
Absorcin: lenta y errtica. T
MX
: [48] horas (hasta 24 horas tras la administracin
de dosis muy elevadas). Unin a protenas plasmticas 75%. C
PLASMTICAS
C
CSF
.
Metabolismo: heptico (principal metabolito, activo: 10,11-epxido-CBZ. CBZ y
10,11-epxido-CBZ son inductores (y autoinductores) del metabolismo.
Rango de concentraciones teraputicas: [612]g/ml. Los efectos adversos sobre el
SNC se manifiestan cuando las concentraciones plasmticas >9g/ml.
Requerida la monitorizacin peridica de los parmetros hepticos y renales.
Efectos adversos: somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopia, visin borrosa; efectos
adversos gastrointestinales, hematolgicos (anemia aplsica, agranulocitosis),
esplenomegalia, eosinofilia, pancreatitis, enzimas hepticas.
Valproato sdico tiene una estructura qumica nica entre los antiepilpticos.
cido valprico es eficaz en las crisis de ausencia (a semejanza de Etosuximida);
pero tambin en las epilepsias parciales y tnico-clnicas (a semejanza de
Fenitona y Carbamacepina). Tambin se usa en las mioclonias.
Mecanismo de accin: perodo refractario de los canales de Na
+
tras la
despolarizacin por la llegada de un PA (mecanismo semejante a los de la
Fenitona y Carbamacepina). las corrientes tipo T asociadas a los canales para
Ca
2+
(mecanismo semejante al de la Etosuximida). Se observa un de la cantidad
de GABA en el tejido cerebral (animales de experimentacin) tras una exposicin
prolongada a cido valprico ( actividad enzimtica sintetizadora de GABA, y de
la actividad enzimtica transaminasa y succinil-aldehdo-DH).
Absorcin: rpida y completa. T
MX
: [14] horas. V
D
~ 0,2L/Kg. Unin a protenas
plasmticas 90% (vara vs dosis). Excelente correlacin C
PLASMTICA
vs C
CSF
.
Metabolismo: heptico (~95%, -oxidacin y uridil-glucuronosil-transferasa)
(isoenzimas CYP). Dos metabolitos (cido 2-propil-2-pentenico y cido 2-propil-4-
pentenico, casi tan potentes como el cido valprico). Excrecin: renal (<5%, en
forma inalterada). T 1,5 horas ( en pacientes con politerapia antiepilptica).
Efectos adversos: gastrointestinales (~16% de pacientes), sobre el SNC, urticaria,
alopecia, transaminasas hepticas (~40% tras varios meses de tratamiento). Muy
raramente: hepatitis por degeneracin grasa del hgado. Tambin: pancreatitis con
hiperamonemia. Claramente teratgeno (cierre incompleto del canal medular).
ETOSUXIMIDA
VALPROATO
Barbitricos
VALPROATO
VALPROATO
FENITONA
CARBAMACEPINA
VALPROATO
Medicamentos antiepilpticos 1 generacin
Consideraciones farmacocinticas
Absorcin Unin prot T [horas] Metabolismo Excrecin
Fenobarbital /
Primidona
Elevada
liposoluble
[4560]
[75120]
>120 neonatos
[2175] nios
Isoenzimas CYP
Renal
(vs pH)
Fenitona Elevada 90%
22 (steady-
state)
Met. Inactivos
(polimorfismo)
Renal
Etosuximida Elevada Mnima
[4060]
30 (nios)
Met. Inactivos Renal
Carbamacepina
[85100]%
lenta y errtica
[7080]% [1224] Activo (epxido) R / heces
Valproato Na
+
~100% [9095]% [520] Muy complejo
R / heces /
pulmonar
ANTIEPILPTICOS 1 GENERACIN
FENOBARBITAL PRIMIDONA FENITONA ETOSUXIMIDA
Luminal:
Ampollas 1ml
(=200mg)
Comprimidos 15mg
Comprimidos 50mg
Comprimidos 100mg
Mysoline:
Comp. 250mg
Epanutin:
Cpsulas 100mg
Sinergina:
Comp.100mg
Cpsulas 250mg
Continuacin
[Continuacin] ANTIEPILPTICOS 1 GENERACIN
CLONACEPAM CARBAMACEPINA VALPROATO SDICO
Rivotril:
Ampollas 1ml(=1mg)
Gts. 10ml (2,5mg/ml)
Comprimidos 0,5mg
Comprimidos 2mg
:Tegretol
Comprimidos 200mg
Comprimidos 400mg
Depakine:
Vial (=400mg)
Solucin 60ml (=200mg/ml)
Comprimidos 200mg
Comprimidos 500mg
FRMACOS ANTIEPILPTICOS
2 GENERACIN
MEDICAMENTOS
ANTIEPILPTICOS
1 GENERACIN
(ANTERIORES A 1990)
2 GENERACIN
(COMERCIALIZADOS
A PARTIR DE 1990)
3 GENERACIN
(RECIEN
COMERCIALIZADOS
O
LTIMAS ETAPAS
DESARROLLO
PRECLNICO)
FENOBARBITAL
PRIMIDONA
FENITOINA
ETOSIXIMIDA
CLONACEPAM
CARBAMACEPIN
A
VALPROATO Na
+
OXCARBACEPINA
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA
BRIVARACETAM
CARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
A
ESTIRIPENTOL
LACOSAMIDA
RETIGATINA
RUFINAMIDA
Indicaciones:
Epilepsia parcial: monoterapia (> 10 aos); terapia adyuvante (> 2 aos).
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas: monoterapia (>10 aos); terapia adyuvante
(>2 aos).
Sndrome Lennox-Gastaut (>2 aos).
Profilaxis de la migraa (adultos).
Mecanismos de accin:
Estabiliza el estado inactivo de los canales de Na
+
.
la corriente hiperpolarizadora de K
+
.
corriente derivada del agonismo postsinptico GABA
A
.
corriente derivada del agonismo postsinptico por estimulacin del receptor AMPA
Dbil inhibidor de la enzima anhidrasa carbnica.
Farmacocintica:
Absorcin oral: excelente. Unin protenas plasmticas [10%20%]. Metabolismo:
hidroxilacin, hidrlisis y glucuronidacin (ningn metabolito >5%). Excrecin: renal (sobre
todo como Topiramato sin metabolizar). T 1 da.
Efectos adversos:
Somnolencia, fatiga, prida de peso, nerviosismo, clculos renales, cambio de sabor
cuando se toman bebidas carbonatadas.
Lamotrigina (derivado de la feniltriazina) se desarroll partiendo de la suposicin (errnea) de
que la inhibicin de los folatos reducira el riesgo de convulsiones.
Retrasa la recuperacin de los canales de Na
+
inactivados (mecanismo de accin de
Carbamacepina y Fenitona) (este mecanismo explica su utilidad en las epilepsias parciales
limitadas y con generalizacin secundaria).
Espectro antiepilptico ms amplio que CBZ y FNT: otros mecanismos de accin?.
Absorcin: completa. Metabolismo: glucuronidacin. T = [2430] horas. CBZ, FNT y FNB:
T y concentraciones plasmticas de Lamotrigina.
Valproato sdico: concentraciones plasmticas de Lamotrigina (inhibicin de la
glucuronidacin).
Lamotrigina: concentraciones plasmticas de cido Valprico ~ 25%.
Asociacin de Lamotrigina + CBZ: toxicidad ( 10,11-epxido de CBZ).
Indicaciones (nios y adultos): epilepsia parcial; convulsiones tnico-clnicas generalizadas;
sndrome Lennox-Gastaut.
Se prescribe en rgimen de monoterapia (eficacia similar a CBZ o FNT); o como terapia
adyuvante.
Dosificacin diaria (b.i.d.): inicial (50mg); Mantenimiento: [100150]mg [300500]mg, en
funcin de la induccin enzimtica heptica de los frmacos con que se asocie.
Efectos adversos: vrtigo, ataxia, diplopa, nausea, vmito, reacciones dermatolgicas (ms
frecuentes en nios). Casos aislados de Stevens-Johnson y coagulacin intravascular
diseminada.
Gabapentina y Pregabalina consisten en una molcula de GABA unida
(covalentemente) con una estructura lipoflica (ciclohexano para Gabapentina;
isobutano para Pregabalina).
Se sintetizaron como sosias farmacolgicos del GABA.
Sin embargo: no actan como agonistas del GABA (estudios por iontoforesis
en cultivos neuronales): se unen a una protena en la regin cortical con una
configuracin primaria (secuencia AA) similar a la subunidad 21 de los
canales de Ca
2+
. No se conoce si la accin antiepilptica (y analgsica) de
Gabapentina y Pregabalina depende de la alteracin de las corrientes de Ca
2+
.
La unin de la Pregabalina a la protena del crtex disminuye (pero no
desaparece) en ratones con una mutacin de la protena 21.
Absorcin: completa; Metabolismo: no. Unin protenas plasmticas: no.
Excrecin urinaria. T (monoterapia) 6 horas. Interacciones con otros
medicamentos antiepilpticos: no hay interacciones.
Indicaciones: epilepsia parcial localizada o con generalizacin posterior
(siempre asociados a otros antiepilpticos).
Otras indicaciones: migraa, dolor crnico y enfermedad bipolar.
Efectos adversos (leves y que se resuelven a las dos semanas de iniciar
tratamiento: somnolencia, vrtigo ataxia, fatiga.
Tiagabina es un derivado del cido nipectico.
Indicado (exclusivamente): epilepsia parcial con, o sin, generalizacin secundaria
(adultos); (no rgimen de monoterapia).
Tiagabina inhibe el transportador GAT-1 (sistema de recaptacin presinptica del
GABA. La biodisponibilidad del GABA en el espacio sinptico.
Tiagabina ha dado lugar a crisis convulsivas en personas no epilpticas (por lo que
se hace hincapi en limitar su prescripcin para la indicacin autorizada).
Absorcin: rpida y completa. Unin a protenas plasmticas: elevada. Metabolismo:
heptico (isoenzima CYP3A). T 8 horas ([23] si se administra junto a frmacos
inductores del metabolismo heptico, vg. Fenobarbital, Fenitona o Carbamacepina).
Efectos adversos: vrtigo, somnolencia y temblor (aparecen muy temprano tras
instaurar tratamiento).
Tiagabina est contraindicado (no autorizado en las indicaciones) para las crisis de
ausencia (se ha demostrado que causa exacerbaciones de las descargas spike
and wave en modelos farmacodinmicos en animales de experimentacin).
Spike and wave: ondas caractersticas de las crisis de ausencia en el EEG
Vigabatrina fue aprobada en el ao 2009 como
tratamiento adyuvante de las epilepsias parciales
complejas refractarias.
Su empleo est muy limitado debido al riesgo de
prdida de visin perifrica, bilateral, progresiva e
irreversible.
Mecanismo de accin: inhibicin de la actividad
enzimtica transaminasa que metaboliza el GABA, de
tal suerte, que la biodisponibilidad sinptica del
neurotransmisor inhibidor.
Bajo la condicin de medicamento hurfano:
control de los espasmos infantiles (sobre todo en los
espasmos causados por esclerosis tuberosa).
Biodisponibilidad: [80%90%]. Concentraciones
plasmticas enantimero (S)+ >> (R)-. T
MX
= [0,5
2] horas. V
D
: 0,8L/Kg. No se une a protenas
plasmtica. No se metaboliza. No da lugar a
interacciones. T : 5 horas ( si Cl
CR
).
No hay correlacin C
PLASMTICA
vs Eficacia (vs la
sntesis de la enzima GABA-transaminasa).
Zonisamida es una sulfonamida autorizada como tratamiento adyuvante
para la epilepsia parcial en adultos.
Inhibe las corrientes derivadas del paso del Ca
2+
por los canales tipo T.
Estabiliza los canales para el Na
+
en su estado inactivo (refractario a la
activacin) (mecanismo de accin similar a los de CBZ o Fenitona).
Zonisamida es ineficaz frente a las convulsiones inducidas por
pentilentetrazol no es til para las convulsiones mioclnicas.
Absorcin: completa. Unin a protenas plasmticas: ~ 40%. T: ~ 63 horas.
Metabolismo: CYP3A4 (metabolito principal: sulfamoil-acetil-fenol).
Excrecin: renal (~ 85% de la dosis, principalmente como Zonisamida; en
menor extensin como glucurnido del sulfamoil-acetil-fenol).
Zonisamida no modifica las concentraciones plasmticas de otros
antiepilpticos.
CBZ, Fenitona y Fenobarbital concentracin plasmtica / dosis de
Zonisamida.
Lamotrigina concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida.
Efectos adversos: somnolencia, ataxia, anorexia, fatiga; ~1%: clculos
renales (inhibe la anhidrasa carbnica; acidosis metablica).
Mecanismo de accin
antiepilptico de las
benzodiacepinas: inhibicin
sinptica mediada por GABA. El
receptor para las BZD se
considera parte integrante del
receptor para el GABA
A
(estudios
de clonacin molecular). La
activacin del receptor para el
GABA
A
mantiene abierto el canal
de Cl- con la consecuencia de la
hiperpolarizacin de la
membrana. Consecuencia: de
los potenciales de accin de alta
frecuencia (3Hz
-1
).
Todas las benzodiacepinas se absorben bien tras su administracin per os.
T
MX
= [14] horas.
Siguiendo la inyeccin IV, las benzodiacepinas se ajustan a la cintica
caracterstica de los compuestos liposolubles: rpida difusin en el tejido
nervioso (T
1
1 hora); seguida por una distribucin ms lenta a partir del
frmaco acumulado en otros tejidos (T
2
en funcin del tipo de BZD).
Unin a protenas plasmticas: vara del 85% (Clonacepam) al 99% (Diacepam).
Diacepam se metaboliza a N-desmetil-diacepam (agonista parcial). Diacepam y
N-desmetil-diacepam se hidroxilan hasta Oxacepam. T (Diacepam) = [12]
das. T (N-desmetil-diacepam) 60 horas.
Cloracepato tambin se metaboliza a N-desmetil-diacepam.
Clonacepam se metaboliza por [H] del grupo NO
2
. (< 1% de Clonacepam se
excreta en orina sin metabolizar). T
CLONACEPAM
23 horas.
Loracepam se metaboliza por conjugacin con cido glucurnico. T 14 horas.
C
P
L
A
S
M

T
I
C
A
Fase de distribucin rpida (T
1
)
Fase de redistribucin (T
2
)
Fase de eliminacin (T

)
Estructuras tridimensionales de: Diacepam, Cloracepato,
Oxacepam, Clonacepam y Loracepam.
En los modelos farmacodinmicos experimentales (en animales),
las BZD son ms eficaces frente a las convulsiones
desencadenadas qumicamente (pentilentetrazol) que frente las
inducidas elctricamente.
Clonacepam: crisis de ausencia y convulsiones mioclnicas
infantiles. Puede aparecer tolerancia al cabo entre 1 mes y 6
meses, sin respuesta ulterior a cualquier dosis de Clonacepam.
Diacepam (parenteral) es tratamiento de eleccin en el status
epilepticus.
Para la prevencin del status epilepticus (tratamiento oral) se
prefiere Loracepam por su mayor T en relacin al Diacepam (14
horas vs [12] horas).
Cloracepato es eficaz (como tratamiento adyuvante) en epilepsia
parcial.
Efectos adversos: somnolencia, letargia, ataxia, disartria, vrtigo,
efectos paradjicos en nios (hiperactividad, irritabilidad,
conductas agresivas); posibilidad de status epilepticus si se
suspende brscamente el tratamiento con BDZ.
Levetiracetam es el enantimero (S) del -etil-2-oxo-1-
pirrolidin-acetamida.
Mecanismo de accin: estabiliza las vesculas presinpticas
SV2A, impidiendo la liberacin del neurotransmisor
excitador glutamato. Se bloquea la expansin de los
potenciales de accin generados en el foco epileptgeno.
La adicin de Levetiracetam al tratamiento antiepilptico de
base en epilepsia parcial refractaria y en convulsiones
tnico-clnicas generalizadas refractarias, mostr ser
superior al placebo.
Levetiracetam es efectivo como tratamiento adyuvante en
las convulsiones mioclnicas generalizadas refractarias.
Absorcin oral: excelente. No unin a protenas
plasmticas. Metabolismo: metabolito principal (~24%) por
hidrlisis del grupo acetamida. Excrecin: renal (~65% sin
metabolizar). No interacciona farmacolgicamente con
otros antiepilpticos, anticonceptivos ni anticoagulantes (no
es sustrato de las diversas isoenzimas CYP del citocromo
P450).
Efectos adversos: somnolencia, astenia y vrtigo.
Oxcarbacepina (10,11-dihidro-10-oxocarbacepina) es un
anlogo estructural de la Carbamacepina.
Oxcarbacepina es un profrmaco: rpida y completa
biotransformacin al 10-monohidroxi-derivado.
Indicaciones:
Epilepsia parcial en adultos (en monoterapia o como
tratamiento adyuvante
Epilepsia parcial en nios (solo en rgimen de monoterapia)
Principal ventaja sobre la Carbamacepina: Oxcarbacepina es
menos inductor del metabolismo enzimtico.
Todos los parmetros farmacocinticos corresponden al
metabolito (verdadero principio activo):
C
MX
= 34mol/L; T
MX
= 4,5 horas; V
D
= 49L. Unin a protenas
plasmticas 40% (principalmente albmina). T = [810]
horas; Metabolismo: conjugacin con cido glucurnico.
Excrecin: renal (<1% como Oxcarbacepina sin modificar).
Si Cl
CR
30ml/minuto T: [1619] horas.
Nios (Cl
CR
= 125ml/minuto) T: [59] horas.
Medicamentos antiepilpticos 2 generacin
Antiepilptico Uso clnico Ao
Oxicarbacepina
(oxodibenzoacepina)
Epilepsia parcial autolimitada o con generalizacin a
convulsiones tnico-clnicas generalizadas (monoterapia o
como adyuvante)
2000
Tiagabina
(piperidin-carboxlicos)
Epilepsia parcial, con, o sin, generalizacin (siempre como
frmaco adyuvante).Antieplptico de 2 lnea de tratamiento
1998
Vigabatrina
(anlogo del GABA)
Epilepsia refractaria a otros antiepilpticos (adyuvante).
Sndrome de West (espasmos infantiles) (monoterapia)
1973
Gabapentina
(anlogo GABA)
Epilepsia parcial autolimitada o generalizada 1993
Lamotrigina
(triazina diaminas)
Epilepsia parcial. Epilepsia generalizada, incluidas convulsiones
tnicas-clnicas. Sndrome Lennox-Gastaut. Crisis de ausencia
infantiles.
1991
Levetiracetam
(oxopirrolidinas)
Epilepsia parcial, focal o generalizada. Mioclonias juveniles.
Convulsiones tnico-clnicas.
2000
Pregabalina
(anlogo GABA)
Adyuvante en epilepsias, focales o generalizadas 2004
Topiramato (sulfonamida
derivada de D-fructopiranosa)
Epilepsia parcial, focalizada o con generalizacin (monoterapia
o como frmaco adyuvante). Sndrome Lennox-Gastaut
(rgimen de monoterapia)
1995
Zonisamida
(metanosulfonamida)
Adyuvante en epilepsia parcial o generalizada 2005
FARMACOCINTICA COMPARADA
Absorcin
Unin prot.
plasmticas
T (horas) Metabolismo
Eliminacin
prioritaria
Oxicarbacepina >>90% ~40% (MDH)
2 (OXCBZ)
9 (MHD)
MHD Renal
Tiagabina 89% 96% [79] Inactivos Heces
Vigabatrina R(-) > S(+) ~0% [58] No Renal
Gabapentina Saturable Mnimo [57] No R/H
Lamotrigina 98% 55% [2435] Inactivos Renal
Levetiracetam ~100% 10%
7 (>12 aos)
<7 (<12)
Inactivos
(~25%)
Renal
Pregabalina 90% ~0% 6,3 No Renal
Topiramato ~100% [917] 21 Moderada Renal
Zonisamida ~100% [4050] 63 Inactivos Renal
Inductores enzimas hepticos
FNT / CBZ (autoinduccin) / OXCBZ / FNB /
TOP (dbil)
Metabolismo renal GAB / LEVT / TOP (menor extensin)
Migraa concomitante VAL / GAB / TOP
Prdida de peso TOP / ZON
Formulaciones parenterales disponibles FEN / VAL / FEN
Dosis nica diaria FEN / VAL / ZON / FNB
Elevada unin protenas plasmticas (%)
FEN [7090] / VAL [90] / TIAG [96] / CBZ
[75] / CLBZ [85] / FNB [4560]
Metabolitos activos
CBZ (epxido) / CLBZ (N-desmetilo) /
OXCBZ (10-MHD) / PRIM (FNB)
Evitar en mujeres jvenes VAL (muy teratgeno) / FNT (hirsutismo)
Convulsiones encadenadas
Loracepam peri-oral [0,030,05 mg/Kg) /
Diacepam rectal [0,20,5]mg/Kg
FNT: Fenitona / CBZ: Carbamacepina / OXCBZ: Oxcarbacepina / FNB: Fenobarbital
TOP: Topiramato / GAB: Gabapentina / VAL: Valproato / ZON: Zonisamida
TIAG: Tiagabina / CLBZ: Clobazam / PRIM: Primidona
ANTIEPILPTICOS
MECANISMOS
ACCIN
Moduladores
canales Na
+
Bloqueantes
canales Ca
2+
Ligandos 2
Moduladores
alostricos
receptor GABA
A
Inhibidores de:
recaptacin GABA
transaminasa-GABA
Antagonistas
receptor NMDA
Antagonistas receptor
AMPA/kainato
Potenciadores
actividad canal HCN
Ligando protena SV2A
Inhibidores anhidrasa
carbnica cerebral
MODULADORES
CANALES Na
+
Inactivacin rpida
canales Na
+
Inactivacin lenta
canales Na
+
Bloquea propagacin PA
Estabiliza membranas
neuronales
liberacin neurotransmisores
frecuencia de spike
actividad foco epileptgeno
Estabiliza membranas
neuronales
FENITONA
CARBAMACEPINA
LAMOTRIGINA
OXCARBACEPINA
TOPIRAMATO
VALPROATO Na
+
LACOSAMIDA
MODULACIN LIGANDOS
BLOQUEANTES CANALES Ca
2+
POTENCIADORES CANAL HCN
Modulacin
ligandos
Bloqueantes
canales Ca
2+

Potenciadores
canal HCN
Ligando
2
liberacin neurotransmisores
despolarizacin lenta
descargas spike-wave
Anula PA
dendritas
Ligando
SV2A
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETA
M
ETOSUXIMIDA
VALPROATO Na
+
LAMOTRIGINA
LAMOTRIGINA
Ligando 2: subunidad proteica de los canales para el C
2+
voltaje-dependientes
Ligando SV2A: protena que forma parte de las vesculas en las terminaciones pre-
sinpticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinpsis
Canales HCN (Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las
descargas neuronales
INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORES
INHIBICIN METABOLISMO NEUROTANSMISORES
Sosias
farmacolgic
os
GABA
A
Inhibidores
recaptacin
GABA
Inhibidor
GABA-
transaminasas
Antagonist
as
receptor
NMDA
Antagonist
as
receptor
AMPA/Kain
ato
BEZODIACEPINA
S
FENOBARBITAL
TOPIRAMATO
CARBAMACEPIN
A
OXCARBACEPIN
A
TIAGABIN
A
VIGABATRIN
A
FELBAMAT
O
(retirado)
FENOBARBIT
AL
TOPIRAMATO
NMDA: acrnimo de N-Metil-D-Aspartato
AMPA: (cido 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico): receptor para el glutamato
El bloqueo farmacolgico de los canales membranosos para el catin Na
+

reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de alta
frecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.
El frmaco bloquea el canal para el Na
+
; pero ste permanece abierto
Disminucin del flujo de Ca
2+
(canales tipo T) en las neuronas del
hipotlamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de las
corrientes que subyacen en las crisis de ausencia
ANTIEPILPTICOS: EFECTOS ADVERSOS
Los distintos medicamentos antiepilpticos difieren en:
Espectro de actividad
Patrn de efectos adversos:
Sedacin: ms comn con Barbitricos (Fenobarbital, Primidona) y
Benzodiacepinas (Clonacepam).
Ataxia y diplopa: ms comn con Fenitona y Carbamacepina
Anemia aplsica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del
mercado farmacutico).
Clculos renales: asociada a frmacos que dan lugar a inhibicin de la
actividad enzimtica anhidrasa carbnica (Acetazolamida,
Topiramato, Zonisamida).
Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado por
inductores de las enzimas hepticas que metabolizan los esteroides
(Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitona, Fenobarbital, Primidona,
Topiramato).
Prdida irreversible de la agudeza visual perifrica: Vigabatrina
(considerado por ello como antiepilptico de ltima eleccin o para
situaciones muy seleccionadas).
ANTIEPILPTICOS
EFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIN
Incidencia de defectos congnitos en mujeres con epilepsia [6%8%] versus
[2%4%] en mujeres sin epilepsia.
Los antiepilpticos clsicos son potencialmente teratgenos.
La actitud con los nuevos frmacos antiepilpticos ha de ser prudente
Labio leporino y defectos cardacos congnitos: ms comunes con barbitricos y
Fenitona.
Defectos del tubo neural: ms comn con Carbamacepina y Valproato (en el
caso de este ltimo frmaco, existe una relacin entre el riesgo y las C
MX
.).
La teratogenicidad aumenta en funcin de las asociaciones de frmacos (sobre
todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sdico.
Descripcin inicial de un sndrome fetal por hidantona (asociado inicialmente a
Fenitona) con caractersticas dismrficas craenofaciales (retraso del
crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Este sndrome
tambin se ha observado con barbitricos, Carbamacepina y Valproato).
Mecanismos de la teratogenicidad:
Deficiencia de folato y cido pantotnico.
Alteracin del metabolismo de los retinoides.
Predisposicin gentica por destoxificacin defectuosa.
ANTIEPILPTICOS Y EMBARAZO: CONSEJOS
Preferible consejo antes de la concepcin: consejos
sobre riesgos genticos, interacciones con
contraceptivos orales, diagnstico prenatal (mdico de
familia, neurlogo experto en epilepsia, gineclogo,
genetista y pediatra).
Posibilidad de retirar la medicacin antiepilptica con
seis meses de antelacin a la planificacin de la
concepcin (si la mujer ha estado entre 2 y 5 aos sin
crisis convulsivas, y con limitados factores de riesgo).
Si ha de continuar con la medicacin:
Intentar la monoterapia (evitar asociaciones de varios
medicamentos antiepilpticos).
Evitar formulaciones de uso nico diario (evitar C
MX

elevadas asociadas a importante fluctuacin diaria de las
concentraciones, sobre todo si se usa Valproato).
Administrar cido flico a dosis elevadas (4g/da)
[sobre todo con Carbamacepina o Valproato].
Si el embarazo no se ha planificado, continuar con el
tratamiento establecido. Si aparecen crisis, hay que
considerar:
Incumplimiento del tratamiento por la paciente.
Modificacin de las concentraciones en suero.
Fetos: semana 14
(arriba); 28 (abajo)
ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA
(MAYO 2012)
Antiepilptico Presentaciones comercializadas
FENOBARBITAL
Luminal (ampollas 1ml [=200mg] / comp. 15mg, 50mg y 100mg)
PRIMIDONA
Mysoline (comprimidos 250mg)
FENOTONA
Epanutin (cpsulas 100mg, comprimidos 100mg)
ETOSUXIMIDA
Etosuximida Faes (cpsulas 250mg)
CLONACEPAM
Rivotril (amp 1ml [=1mg] / gts 10ml [2,5mg/ml] / comp 0,5mg y 2mg)
CARBAMACEPINA
Tegretol (comprimidos 200mg y 400mg)
OXCARBACEPINA
Trileptal (suspensin 250ml [300mg/5ml] / comp 300mg y 600mg)
TIAGABINA
Gabitril (comprimidos 5mg, 10mg y 15mg)
VALPROATO Na
+
Depakine (vial [=400mg] / comp 200 y 500mg / sol 60ml (200/ml)
VIGABATRINA
Sabrilex (sobres 500mg / comprimidos 500mg)
GABAPENTINA
Neurontin (cpsulas 300mg, 400mg, 600mg y 800mg)
LAMOTRIGINA
Lamictal (comprimidos 2mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg y 200mg)
LEVETIRACETAM
Keppra (vial 5ml [=500mg] / sol 300ml [100mg/ml] / comprimidos
100mg, 250mg y 500mg)
Contina .
ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA
(MAYO 2012) (continuacin)
Antiepilptico Presentaciones comercializadas
PREGABALINA
Lyrica (cpsulas 25mg, 75mg, 150mg y 300mg)
RUFINAMIDA
TOPIRAMATO
Topamax (comprimidos bucodispersables 15mg, 25mg y 50mg /
comprimidos 100mg y 200mg)
ZONISAMIDA
Zonegran (cpsulas 25mg, 50mg y 100mg)
PREGABALINA RUFINAMIDA TOPIRAMATO ZONISAMIDA
CUNDO INICIAR TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO
1 CONVULSIN TNICO-CLNICA
Probabilidad de recurrencia
No historia familiar
EEG normal
RMN normal
Anamnesis neurolgica normal
Historia familiar de epilepsia
EEG anormal
RMN anormal
Anamnesis neurolgica anormal
~60% ~15%
% similar al riesgo de efectos
adversos que precisen suspensin del
tratamiento.
Iniciar tratamiento en
rgimen de monoterapia
CONVULSIONES PARCIALES
Simples
Sin prdida de conciencia
[2060]segundos
Clnica vs rea cortex activada
Complejas
conciencia
[30segundos 2minutos]
Movimentos sin objetivo
Generalizadas
Prdida de conciencia
[12]minutos
Contraccin muscular mantenida
(fase tnica), seguida de
perodos de contraccin-
relajacin (fase clnica)
CBZ
FNT
VAL
CBZ
FNB
FNT
PRIM
VAL
GAB
LAC
LAM
LEV
RUF
TIA
TOP
ZON
CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na
+
/ FNB: Fenobarbital /
FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato / ZON:
Zonisamida
CONVULSIONES GENERALIZADAS
Crisis de ausencia
Fallo cognitivo, asociado con
fijacin de la mirada y bloqueo de
actividades motoras
[<30 segundos]
Mioclonias
Breve contraccn muscular con
afectacin variable
A veces < 1 segundo
Convulsiones
Tnico-clnicas
Convulsiones tnico-clonicas que
no van precedidas por una
convulsin parcial
EXS
VAL
CNZ
VAL
CNZ
LAM
CBZ
FNB
FNT
PRIM
VAL
LEV
LAM
LEV
TOP
CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na
+
/ FNB: Fenobarbital /
FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato / ZON:
Zonisamida / EXS: Etosuximida / CNZ: Clonazepam
Duracin del tratamiento antiepilptico
Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 aos.
Tras 2 aos sin crisis epilpticas suspensin (gradual) del tratamiento.
Considerar los factores de riesgo de recurrencia (el 80% de las recurrencias
ocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupcin de los frmacos).
Riesgo de recurrencia
Eleva
do
Bajo
EEG anormal
Lesiones estructurales conocidas
Anamnesis neurolgica anormal
Dificultad inicial control de las crisis
EEG normal
Epilepsia idioptica
Inicio en la infancia
Control en rgimen de monoterapia
CONVULSIONES FEBRILES
[2%4%]
[25%33%]
[2%3%]
1 crisis convulsiva
2 crisis convulsiva
Nios epilpticos
Anamnesis neurolgica
Historia familiar epilpticca
Duracin crisis > 15 minutos
2 crisis el mismo da
Nios con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre 38
TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO Y EMBARAZO
Efectos teratgenos asociados a
antiepilpticos:
Defectos cardacos congnitos.
Cierre incompleto del canal medular (defectos
de tubo neural).
Labio leporino.
Paladar leporino.
Riesgo de malformaciones:
[2%4%] poblacin general versus [4%8%]
mujeres epilpticas bajo tratamiento.
Los antiepilpticos:
eficacia de los anticonceptivos orales
(por induccin de la actividad enzimtica
heptica responsible de su metabolizacin).
la actividad anticoagulante de la vitamina
K riesgo de hemorragia y coagulopata
intracerebral.