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Tecnologa farmacutica

Volumen II

Formas farmacuticas

EDITORIAL
SINTESIS

Proyecto editorial
SNTESIS FARMACIA
2

Director:
Csar Nombela Cano

3

Tecnologa farmacutica

Volumen II:
Formas farmacuticas

Editor:
Jos Luis Vila Jato
Catedrtico de Tecnologa Farmacutica
Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela

Supervisin editorial:
Jos Luis Lastres Garca
Ctedra en tecnologa farmacutica
Facultad de farmacia. Universidad complutense de Madrid

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Primera reimpresin: mayo 2001
Jos Luis Vila Jato (Editor)
EDITORIAL SNTESIS, S. A.
Vallehermoso, 34. 28015 Madrid
Telfono (91) 593 20 98
http://www.sintesis.com

Depsito Legal: M. 17.437-2001
ISBN: 84-7738-538-6
ISBN (obra completa): 84-7738-539-4

Impreso en Espaa. Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Est prohibido, bajo las sanciones
penales y el resarcimiento civil previsto en las leyes, reproducir,
registrar o transmitir esta publicacin, ntegra o parcialmente por
cualquier sistema de recuperacin y por cualquier medio, sea
mecnico, electrnico, magntico, electroptico, por fotocopia o
por cualquier otro, sin la autorizacin previa por escrito de
Editorial Sntesis, S.

5

Relacin de autores

Alonso Gonzlez, Ana Celia
Profesora Titular del
Departamento de Farmacia y
Tecnologa Farmacutica en la
Facultad de Farmacia de la
Universidad de Salamanca.
Ballesteros Papantonakis, Paloma
Universidad Complutense de
Madrid.
Frutos Cabanillas, Paloma
Universidad Complutense de
Madrid.
Garca Snchez, M
3
Jos
Catedrtica del Departamento de
Farmacia y Tecnologa
Farmacutica en la Facultad de
Farmacia de la Universidad de
Salamanca.
Girldez Deir, Joaqun Profesor
Clnico Asociado del
Universidad de Navarra.
Herrez Domnguez, Marina
Universidad de Valencia.
Irache Garreta, Juan Manuel
Profesor Asociado del
Universidad de Navarra.
Lacasa Arregui, Carlos Profesor
Clnico Asociado del Departa-
mento de Farmacia y Tecnologa
Navarra.
Lastres Garca, Jos Luis
Catedrtico del Departamento de
Farmacia de la Universidad
Complutense de Madrid.
Lpez Castellano, Alicia Becario
del Departamento de Farmacia y
Universidad de Valencia.
Ra basco Alvarez, Antonio Mara
Catedrtico del Departamento de
Sevilla.
Remun Lpez, Mr Carmen
Universidad de Santiago de
Compostela.

6

ndice
PARTE I
FORMAS FARMACUTICAS
1. FORMAS LQUIDAS ORALES 25
Ana Celia Alonso Gonzlez
1.1. Soluciones orales destinadas a ser ingeridas .............. .. 26
1.1.1. Soluciones.. 26
1.1.2. Jarabes ............................................................. . 27
1.1.3. Elixires... 44
1.2. Formas lquidas orales de aplicacin tpica .............. .. 48
1.2.1. Colutorios... 48
1.2.2. Soluciones para gargarismos.. 49
1.2.3. Soluciones para enjuagues 50
1.3. Suspensiones orales ................................................. .. 50
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales 50
1.3.2. Presentacin de las suspensiones orales ........... .. 51
1.4. Emulsiones orales ...... ............................................ ... 51
1.4.1. Componentes... 52
1.4.2. Elaboracin ............. .. 53
1.5. Envasado y conservacin 53
2. FORMAS SLIDAS ORALES 55
M." Jos Garca Snchez y Dolores Santos Buelga
2.1. Cpsulas ................................................................. 55
2.1.1. Antecedentes histricos 56
2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las cpsulas ...... 56
2.1.3. Materias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas... 58
2.1.4. Cpsulas gelatinosas blandas 62
2.1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas 68
2.1.6. Controles. 84
2.2. Comprimidos 87
2.2.1. Evolucin histrica 88
2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones ... 89
2.2.3. Ventajas e inconvenientes 90
2.2.4. Componentes de la formulacin 91
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa. 105
2.2.7. Comprimidos obtenidos por compresin de un granulad. 107
7

2.2.8. Compresin 126
2.2.9. Acondicionamiento 135
2.2.10. Controles...........135
2.2.11. Comprimidos especiales..........142
2.2.12. Comprimidos recubiertos....146
2.3. Otras forma slidas de administracin155
3. INYECTABLES ................................................................................ . .157
J. M. Irache, C. Lacasa y J. Girldez
3.1.Introduccin ........................................................................... ...157
3.1.1. Definiciones y clasificacin.157
3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables.160
3.2.Vas de administracin .................................................... ..160
3.2.1. Va intravenosa ......................................................... ...161
3.2.2. Va intramuscular .................................................... ...163
3.2.3. Va subcutnea ........................................................ . .163
3.2.Requisitos de los inyectables .......................................... . .164
3.2.1. Limpidez ...................................................................... . .164
3.1.4.Neutralidad ................................................................ ...167
3.1.5. Isotona168
3.1.6.Esterilizacin ..... ....................................................... . .176
3.1.7. Pirgenos ..................................................................... ..190
3.4.Inyectables de pequeo volumen.................................. ..196
3.4.1. Preparaciones inyectables tipo solucin..196
3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensin ..197
3.4.3. Preparaciones inyectables tipo emulsin ..... ..197
3.4.4. Polvos de uso parenteral ..................................... ..198
3.4.5. Implantes..198
3.5.Formulacin de inyectables de pequeo volumen ...198
3.5.1. Vehculos o disolventes............ 198
3.5.1.Sustancias auxiliares o excipientes ................... ..........203
3.6.Fabricacin de inyectables de pequeo volumen . ...209
3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios ............ ...209
3.6.2. Elaboracin de la mezcla medicamentosa.. 211
3.6.3. Dosificacin............215
3.6.4. Esterilizacin ............................................................ ...217
3.6.5. Acondicionamiento final ...................................... ...218

8

3.7.Control de inyectables de pequeo volumen ................ 218
3.7.1. Preparaciones inyectables . 219
3.7.2. Polvos de uso parenteral ............................. 219
3.8.Formas parenterales de gran volumen............................. 219
3.8.1Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos
intravenosos................................................................................................................... 220
3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen.230
3.9. Nutricin parenteral... 233
3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboracin de la nutricin
parenteral ................................... 234
3.9.2. Fabricacin de preparaciones para nutricin parenteral 240
3.9.3.Control.. 246
3.9.4. Conservacin de las mezclas de nutricin parenteral total 248
4. FORMAS DE ADMINISTRACIN RECTAL Y VAGINAL..251
Marina Herrez y Adela Martn Villodre
4.1. Supositorios ................................................................. ....... 251
4.1.1. Tipos de supositorios 251
4.1.2. Excipientes de los supositorios 252
4.1.3. Preparacin de supositorios.. 259
4.1.4. Ensayos de los supositorios 262
4.1.5. Acondicionamiento y conservacin.. 265
4.2. Otras formas de administracin rectal 265
4.2.1. Cpsulas.. 266
4.2.2. Enemas... 266
4.2.3. Pomadas. 266
4.2.4. Espumas . 267
4.2.5.Envasado.. 267
4.3. Formas de administracin vaginal ....... 267
4.3.1. vulos... 267
4.3.2.Comprimidos vaginales . 268
4.3.3. Cpsulas vaginales. 269
4.4.Otras formas de administracin vaginal 269

9

5. AEROSOLES FARMACUTICOS ............................................... . 273
Begoa Seijo Rey
5.1.Introduccin.. 273
5.1.1Aspectos biofarmacuticos 273
5.1.2. Ventajas 278
5.1.3. Aplicaciones 278
5.2.Sistemas presurizados.. 279
5.2.1. Clasificacin de envases aerosol. 280
5.2.2. Elementos de un envase aerosol ... 282
5.2.3. Llenado de aerosoles :. 290
5.2.4.Control de aerosoles presurizados 293

5.3.Sistemas dosificadores no presurizados. 295
5.3.1. Nebulizadores. 296
5.3.2. Inhaladores de polvo seco .............................. ....... 297
5.4.Eficacia teraputica de los diferentes sistemas para inhalacin 301
6. FORMAS DE ADMINISTRACIN SOBRE LA PIEL Y LAS MUCOSA
. 306
Marina Herrez y Alicia Lpez Castellano
6.1.Pomadas: definicin y caractersticas generales ........ ... 306
6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ................ ... 307
6.1.2. Mtodos generales de preparacin de pomadas.. 323
6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas........ 327
6.1.4. Acondicionamiento y conservacin 329
6.2Otras formas de administracin... 331
6.2.1. Formas dermatolgicas lquidas. 331
6.2.2. Formas dermatolgicas slida. 333
6.2.3. Formas bucales y farngeas . 333
6.3.Preparados para uso oftlmico. 333
6.3.1. Gotas oftlmicas o colirios: caractersticas.. 334
6.3.2. Pomadas oftlmica 343
6.3.3. Lociones oftlmicas o baos oculares... 344
6.4.5Lquidos para lentes de contacto. 344
6.4.Gotas nasales y ticas 345

10

7. CORRECTIVOS Y COLORANTES ............................... 347
Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M." Jess Renedo
7.1.Correctivos 347
7.1.1. Sabor y olor... 348
7.1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del olor. 350
7.1.3. Edulcorantes .................................................. .. 352
7.1.4. Aromatizantes .............................................. .. 357
7.2.Colorantes ................................................................. ... 365
7.2.1. Clasificacin. 366
7.2.2. Regulaciones y especificaciones. 367
7.2.3. Descripcin de algunos colorante 372
8. NUEVAS FORMAS DE ADMINISTRACIN
DE MEDICAMENTOS ................. ................................ . 383
Antonio M." Rabasco
8.1. Sistemas de liberacin controlada .. . 383
8.1.1. Mecanismos implicados en la liberacin controlada. 383
8.1.2. Sistemas orales de liberacin controlada.. 395
8.1.3. Sistemas abministrados por va percutanea... 416
8.1.4. Sistemas de liberacin controlada para va parenteral 422
8.1.5.Sistemas de liberacin controlada para la va oftlmica.. 430
8.2. Vectorizacin 433
8.2.1. Concepto. 433
8.2.2Sistemas transportadores de medicamentos. 434

PARTE II CONTROL DE CALIDAD
9. ACONDICIONAMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS. 449
Jos Luis Vila Jato, M.
a
Carmen Remun Lpez, Begoa Seijo Rey y
Dolores Torres Lpez
9.1.Introduccin.. 449
9.2.El acondicionamiento de los medicamentos. 450
9.2.1. Acondicionamiento primario y secundario... 450
9.3.Funciones.. 451
9.3.1. El acondicionamiento como proteccin 451
9.3.2. El acondicionamiento como informacin..... 455
9.4.Seleccin....... 457
9.5.El acondicionamiento primario 457
9.5.1. Caractersticas.... 457
11

9.5.2. Envases.. 459
9.5.3. Cierres 464
9.6.El acondicionamiento secundario. 467
9.6.1. Estuche......... . 467
9.6.2. Prospecto... 470
9.7Acondicionamientos especiales. 472
9.7.1. Radiofrmacos... 472
9.7.2. Especialidades publicitarias... 473
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de
contacto 473
9.7.4. Medicamentos veterinarios 474
9.8.Materiales de acondicionamiento 475
9.8.1. Vidrio. 475
9.8.2. Plsticos. 481
9.8.3. Elastmeros... 487
9.8.4. Metales.. 489
9.8.5. Complejos.. 490
9.8.6. Papel y cartn 490
9.9Operaciones de envasado y acondicionamiento... 491
9.9.1. Maquinaria y locales.. 492
9.9.2. Envasado y cerrado 492
9.9.3. Etiquetado y estuchado... 499
9.9.4. Maquinaria auxiliar. 500
9.10. Gestin de la calidad del material de acondicionamiento.. 501
9.10.1. Control de componentes, envases y cierres .. .. 502
9.11. Validacin de maquinaria y equipos de acondicionamiento. 508
9.11.1. Validacin de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento
primario.. 509
9.11.2. Validacin de maquinaria utilizada en acondicionamiento se-
cundario .. 511

10. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD. 513
Jos Luis Lastres Garca, Paloma Frutos Cabanillas y M." Paloma
Ballesteros Papantonakis
10.1.La calidad en la industria farmacutica....... 513
10.1.1.Concepto de calidad 513
10.1.2. Calidad y coste514
10.1.3. Calidad ptima.. 515
10.1.4. Atributos bsicos para definir la calidad 516
10.1.5. Garanta de calidad ...................... ..517
12

10.2. Control de calidad 517
10.3.Normas de correcta fabricacin de medicamentos.. 518
10.3.1. Gestin de la calidad . 519
10.3.2. Personal. 521
10.3.3. Locales y equipo 522
10.3.4. Documentacin. 525
10.3.5. Produccin. 527
10.3.6. Control de calidad... 531
10.3.7. Fabricacin y anlisis por terceros. 533
10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos. ....... . 534
10.3.9. Autoinspeccin.. 534
10.4.Control de la calidad de procesos.. 535
10.5.Cartas de control. 538
10.5.1. Diseo y construccin de un grfico de control. 539
10.5.2. Grficos de control por variables ................ 541
10.5.3. Grficos de control por atributos.... 546
10.6.El proceso y las especificaciones.. 553
10.6.1. Capacidad de un proceso ................................ 554
10.7.Muestreo estadstico... 556
10.7.1. Norma MIL-STD-105-D. 563
10.8.Validacin de procesos: concepto. 566
10.8.1. Validacin prospectiva ................................ . 567
10.8.2. Validacin retrospectiva............................... .... 567
10.8.3. Revalidacin ............................................... ... 568
10.8.4. Documentacin.... 568
10.9.Validacin de procesos de produccin.. 568
10.9.1. Formas farmacuticas no estriles ................ 570
10.9.2. Formas Farmacuticas Estriles... 585

13

Introduccin

La preparacin y formulacin de los medicamentos se consider durante muchos aos
como un arte, y su estudio como disciplina estaba constituido por una gran cantidad de
conocimientos empricos y descriptivos que se han transformado, en la actualidad, en un
conjunto de nociones de alto rigor cientfico y acelerado desarrollo. La indicacin, an
mantenida por tradicin en prescripciones magistrales, de "Hgase segn arte" debe ser
sustituida por "Hgase segn ciencia", porque el horizonte intelectual y de preocupacin
cientfica se ha ampliado considerablemente para el logro de unos objetivos que pueden
resumirse en la obtencin de unos preparados farmacuticos eficaces, seguros y coste-
efectivos.
En este planteamiento se encuentran incluidos aspectos relacionados con el estudio de las
formulaciones convencionales de administracin de medicamentos al organismo, el diseo
de nuevos sistemas de administracin de medicamentos, el desarrollo de nuevas
metodologas para el control de los preparados farmacuticos y el conocimiento de las
variables que dependen del sujeto y del medio ambiente en que ste se desenvuelve. Todos
ellos constituyen factores que pueden modificar la respuesta teraputica esperada.
Este conjunto de elementos ha venido siendo estudiado en una disciplina denominada
Farmacia Galnica, cuyo fin primordial es la transformacin de drogas y principios activos
en medicamentos fcilmente administrables al organismo y que proporcionen una
adecuada respuesta teraputica. Su fin y razn de ser es el medicamento, en su aspecto
tcnico y, aunque este objetivo ha permanecido invariable a lo largo del tiempo, sin
embargo resultan evidentes las profundas diferencias que se han ido produciendo,
particularmente en lo que se refiere a los productos que manipula, a la metodologa
utilizada y a los trminos concretos y especficos que persigue.
De acuerdo con el Profesor Cadrniga, la problemtica del medicamento, desde su gnesis
hasta la consecucin de una respuesta farmacolgica, se puede representar segn el
siguiente esquema en el que se sealan las fases ms significativas:

14

Gnesis de un > Desarrollo > Elaboracin > Administracin----> Respuesta
Medicamento
(Producto natural o
sntesis qumica)
A la vista de este esquema, es fcil comprender que existen tres reas de proyeccin
inmediata que configuran la preparacin y manipulacin de los medicamentos: rea
Qumica, rea Tecnolgica y rea Biolgica. Tradicionalmente, y tambin en el actual
plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtencin del ttulo de Licenciado en
Farmacia se han encuadrado en alguna de las mencionadas reas. A lo largo de los
diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farmacia se ha querido destacar cada
rea pero, si aceptamos que el farmacutico debe ser un profesional del medicamento,
evidentemente adquieren cada vez mayor importancia las materias que se configuran en
las reas tecnolgica y biolgica.
La Farmacia Galnica, en el esquema expuesto anteriormente, se enmarcara en las fases
de desarrollo, elaboracin y administracin de los medicamentos con vistas a la obtencin
de una respuesta teraputica. Confluyen en ella aspectos encuadrados dentro del rea
qumica como del rea biolgica, ya que sera totalmente ilgico realizar el desarrollo y
elaboracin de un medicamento sin conocer las caractersticas fsicas y qumicas de los
principios activos que intervienen, as como no tener en cuenta las circunstancias con las
que se va a encontrar el medicamento cuando se administra a un organismo para obtener
una respuesta teraputica.
En el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farmacia Galnica se ha
desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales como de libre configuracin, que se
pueden englobar todas ellas en la Tecnologa Farmacutica, encuadrada en el rea
Tecnolgica, y Biofarmacia y Farmacocintica, pertenecientes al rea Biolgica. Es
indudable que la Tecnologa Farmacutica y la Biofarmacia y Farmacocintica tienen una
entidad suficiente para justificar su estudio individualizado; sin embargo, la necesidad de
recurrir a su conjunto para resolver los problemas que les son propios determina que se
mantenga el trmino de investigacin galnica como aquella que se realiza para la
resolucin de un problema teraputico haciendo uso de los conocimientos que
proporciona la Tecnologa Farmacutica, la Biofarmacia y la Farmacocintica.
Tecnologa Farmacutica: conceptos bsicos
Debe entenderse por tecnologa, de acuerdo con la definicin dada por el Diccionario de
la Real Academia de la Lengua, el "conjunto de los conocimientos propios de un oficio
15

mecnico o arte industrial". Si se le aplica el trmino farmacutica nos estamos refiriendo
al conjunto de los conocimientos aplicables al arte de elaborar medicamentos. En
definitiva, la Tecnologa Farmacutica se ocupa de todos los aspectos relacionados con el
diseo, la elaboracin y evaluacin de las formas de dosificacin de los medicamentos. El
trmino tecnologa no supone un desmerecimiento frente al de ciencia, ya que ambos
trminos acercan cada vez ms sus posiciones y, en un mundo industrial, se asocian cada
vez con mayor firmeza. De forma alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra,
pero los progresos que se producen en los dos mbitos se condicionan mutuamente y su
interdependencia crece sin cesar. As, del mismo modo que los procedimientos industria-
les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones importantes en el
campo de la tecnologa, originadas muchas veces por imperativos econmicos, se sitan a
la vanguardia de la ciencia y actan como estmulo de sta.
Llegados a este punto, es conveniente establecer el significado de algunos de los trminos
que ya aparecen en la definicin de Tecnologa Farmacutica o que van a surgir a lo largo
de los diferentes captulos de este libro.
-Medicamento. Todo producto que, convenientemente administrado al organismo, es
capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado patolgico. En esta definicin se
encuentran implcitos dos elementos caractersticos de todo medicamento.
-Principio activo o frmaco. Es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrar un medicamento en una
situacin patolgica, con la finalidad deseada.
-Forma de dosificacin. Est implcitamente incluido en la expresin "convenientemente
administrado", ya que habitualmente es necesario dotar al principio activo de unas
caractersticas que lo hagan adecuado para su administracin al organismo. El concepto
forma de dosificacin ha evolucionado ampliamente hasta el concepto actual; durante
muchos aos se consider simplemente como la forma que haba que dar a un frmaco o
principio activo para su administracin a un organismo, pero actualmente las exigencias
son mayores, ya que la forma de dosificacin debe contener el o los principios activos en
las cantidades adecuadas, mantenerlos inalterados durante su conservacin en las
condiciones especificadas y garantizar que va a producir una respuesta teraputica
satisfactoria. Por ello la forma de dosificacin se considera como el producto resultante
del proceso tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su
administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Aunque la denominacin
forma de dosificacin recoge mejor la definicin expuesta, sin embargo es tambin muy
frecuente el empleo de forma farmacutica, por lo que se pueden considerar ambas
denominaciones como sinnimas. Los objetivos que se persiguen con la transformacin de
16

un principio activo en una forma de dosificacin son muy numerosos; cabe sealar, como
ms habituales, los siguientes:
Posibilitar la administracin de principios activos utilizados en dosis muy reducidas.
Proteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del medio gstrico.
Mejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar formas lquidas a partir de principios activos slidos.
Posibilitar la administracin de principios activos a travs de una determinada va.
Controlar la absorcin de un principio activo.
Dirigir selectivamente el principio activo a determinados rganos o tejidos.
Las posibilidades de administrar un medicamento a un organismo son actualmente muy
numerosas, dado el elevado nmero de vas de administracin, algunas de las cuales se
recogen en el siguiente cuadro:
LUGAR DE
ADMINISTRACIN
TIPO DE
ADMINISTRACIN
Corazn Intracardiaca
Arterias Intraarterial
Venas Intravenosa
Boca Oral
Tracto gastrointestinal Peroral
Recto Rectal
Uretra Intrauretral
Vagina Vaginal
Piel Cutnea
Transdrmica
Tejido subcutneo Subcutnea
Msculo Intramuscular
Cavidad nasal Intranasal
Conjuntiva Conjuntival
Pulmn Pulmonar

Si se combina el lugar de administracin con el estado fsico de la forma de dosificacin,
se puede establecer la siguiente clasificacin de las formas de dosificacin:

17

LUGAR DE
ADMINISTRACIN
ESTADO
FSICO
FORMA DE
DOSIFICACIN
Oral
Slido Liquido
Cpsulas, comprimidos,
grageas, granulados
Soluciones orales,
jarabes, elixires,
suspensiones y
emulsiones orales
Rectal
Slido Lquido Supositorios Enemas
Parenteral
Slido Lquido Comprimidos de
implantacin
Soluciones inyectables,
suspensiones y
emulsiones inyectables
Piel y mucosas
Semislido
Lquido
Gas
Pomadas
Colirios, gotas nasales y
gotas ticas
Aerosoles
La administracin de un principio activo a travs de una va alternativa, controlar su
absorcin y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible con las clsicas
formas de dosificacin que se acaban de exponer. Sin embargo el desarrollo del concepto
sistema teraputico y su aplicacin a la prctica clnica ha supuesto un importante avance
en el campo de la tecnologa farmacutica de tal forma que hoy da se habla de formas de
dosificacin convencionales y de nuevas formas de dosificacin.
-Sistemas teraputicos. Son formas de dosificacin que liberan uno o ms principios
activos de forma continua, bajo una pauta preestablecida y durante un perodo de tiempo
determinado. La idea y posterior desarrollo se debe a Zaffaroni, el cual pens hacer
medicamentos de manera que su principio activo no se liberara de forma masiva en el
organismo, tal como suceda con las clsicas formas de dosificacin, sino hacerlo a menor
velocidad pero constante o, mejor an, constantemente adaptada a las necesidades del
momento. El trmino de sistema teraputico no ha tenido mucho xito; es ms frecuente
hablar de sistemas de liberacin controlada o bien de sistemas vectorizados en el caso en
que el medicamento sea dirigido hacia un determinado rgano o tejido.
El proceso de transformacin de un principio activo en medicamento implica la
incorporacin de una serie de sustancias auxiliares, denominadas excipientes, y de una
serie de procesos, ms o menos complejos, que a su vez pueden estar constituidos por una
serie de operaciones tipo, conocidas como operaciones unitarias u operaciones bsicas.
-Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas, de actividad
farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la
preparacin y empleo del medicamento. En algunos casos la finalidad de un excipiente es
18

posibilitar la obtencin de una determinada forma de dosificacin, como por ejemplo
cuando a un principio activo se le adiciona un excipiente que proporcione una mezcla apta
para obtener un comprimido. En otros casos el excipiente tiene que ver ms con el
mantenimiento de la integridad del principio activo, no slo durante las operaciones de
obtencin de una forma de dosificacin, sino tambin durante el perodo de
almacenamiento del medicamento hasta su administracin a un organismo.
El conocimiento del importante papel que los excipientes pueden desempear en la
liberacin de un principio activo y, por lo tanto, en la actividad teraputica de un
medicamento constituye uno de los avances ms significativos en el campo de la
tecnologa farmacutica. La introduccin de nuevos excipientes que facilitan los procesos
de transformacin de un frmaco en medicamento, as como el empleo de excipientes de
tipo polimrico que, bien a travs de procesos fisicoqumicos o bioqumicos, son capaces
de controlar la liberacin de un principio activo, permiten vislumbrar el creciente inters
de la tecnologa farmacutica por estas sustancias, que no deben ser consideradas, como
as ha sucedido durante muchos aos, como meras sustancias inertes, pues desempean un
papel primordial en el diseo de las modernas formas de dosificacin. Ello ha llevado a
establecer que los excipientes deben cumplir una serie de exigencias, tanto fsicas como
qumicas, cuya aplicacin sistemtica ha hecho posible una estandarizacin cada vez ms
estricta de los mismos.
-Operaciones bsicas. La inclusin de un principio activo en una forma de dosificacin
puede ser un largo proceso que requiere un cierto nmero de manipulaciones, cada una de
las cuales se conoce con el nombre de operacin bsica. As por ejemplo, si queremos
obtener un comprimido se podran necesitar las operaciones de pulverizacin del principio
activo hasta que tenga el tamao de partcula adecuado, seguidamente se incorporara el o
los excipientes que se mezclaran con el principio activo y, finalmente, se realizara la
compresin de la mezcla obtenida. La pulverizacin, mezcla y compresin constituiran,
en este ejemplo, las operaciones bsicas utilizadas para la obtencin del comprimido.
Algunos autores prefieren denominar las operaciones bsicas como operaciones
farmacuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de obtener una forma de
dosificacin. No obstante se debe tener en cuenta que muchas de las operaciones
farmacuticas son comunes a otras muchas actividades industriales, por lo que no es
aconsejable adjetivar la denominacin de operacin bsica, y s en cambio se deben
considerar como operaciones bsicas en tecnologa farmacutica algunas operaciones
como la esterilizacin o la purificacin del agua para uso farmacutico.
-Sistemas farmacuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transformacin de un
principio activo en un medicamento, se obtienen productos intermedios que pueden dar
lugar a diferentes formas de dosificacin. Estos productos intermedios se conocen con el
19

nombre de sistemas farmacuticos y la necesidad de producir medicamentos a escala
industrial ha determinado un mayor conocimiento de los aspectos fsicos y fisicoqumicos
de los mismos. Como sistemas farmacuticos podemos considerar los slidos pulve-
rulentos, las suspensiones, emulsiones, etc.
Desarrollo de la Tecnologa Farmacutica
La Tecnologa Farmacutica ha experimentado un rpido desarrollo en las dos ltimas
dcadas, el cual se justifica por razones de muy diversa naturaleza. Una de las razones es
de tipo econmico, ya que en los ltimos aos han crecido de forma extraordinaria los
costes asociados a la introduccin en el mercado farmacutico de un nuevo principio
activo, tal como se recoge en el presente cuadro:
Gastos de investigacin y productividad en la industria farmacutica norteamericana
1960 1965 1975 1990
Gastos de investigacin millones de dlares) < 100 365 1.062 8.229
Productividad n
2
medicamentos que recibieron su
aprobacin)
50 25 15 23
Eficiencia < 2 15 71 358
Tiempo necesario para obtener una aprobacin 2 - 10-15 > 12
El creciente coste de la investigacin farmacutica, el largo tiempo necesario para la
comercializacin de un nuevo medicamento y el reducido tiempo de que se dispone para
la explotacin de la patente de un medicamento determinaron la necesidad de incorporar
principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosificacin con el fin de obtener un
mejor perfil teraputico.
La necesidad de producir medicamentos de forma masiva ha determinado importantes
progresos en el campo de la tecnologa farmacutica, entre los que se pueden citar los
siguientes:
-La introduccin de un gran nmero de nuevos excipientes, cuyas adecuadas
caractersticas hacen posible la elaboracin, por procedimientos relativamente sencillos,
de formas de dosificacin de alta calidad como sucede con los denominados excipientes
de compresin directa que facilitan, en algunas ocasiones, la obtencin de comprimidos
que requeran largos procesos de elaboracin.
-El desarrollo de numerosas tcnicas tiles para la caracterizacin tanto de los principios
activos como de los excipientes implicados en la elaboracin de formas de dosificacin,
20

cuya aplicacin sistemtica ha permitido una estandarizacin de los mismos. En el campo
de los slidos pulverulentos, la aplicacin de tcnicas como la microscopia electrnica o
el procesado digital de imgenes ha permitido llegar en la caracterizacin a niveles
insospechados no hace muchos aos.
-El mejor conocimiento de los principios fisicoqumicos que rigen los fenmenos que
tienen lugar en los sistemas dispersos. En este sentido los avances en el campo de la
tecnologa de las suspensiones y emulsiones representan un buen exponente de la
repercusin prctica de un profundo conocimiento de las bases tericas sobre las que se
asienta la elaboracin de estos sistemas.
-La profundizacin en el estudio de los fundamentos cientficos de las operaciones bsicas
que constituyen el entramado de los procesos industriales y la introduccin de ciertas
variantes en algunas operaciones clsicas, ha hecho posible la resolucin de importantes
problemas. En este campo, un buen ejemplo lo constituye la filtracin cuya importancia en
farmacia se ha visto reforzada con la aparicin de tcnicas de filtracin que permiten rea-
lizar la esterilizacin de preparados farmacuticos termolbiles.
-La generalizacin del uso de las tcnicas de automatizacin que, adems de una gran
reduccin en trabajo, tiempo y espacio, permiten una autorregulacin de los procesos por
medio de circuitos feed-back. En este sentido son los procesos de granulacin y
compresin los que estn recibiendo una mayor atencin, as como el empleo de mquinas
comprimir instrumentalizadas que interpretan las seales de fuerza de compresin en
trminos de la cantidad de material que se est comprimiendo y que, de manera
automtica, permiten un rejusten de las condiciones del proceso.
-La necesidad de disear formas de dosificacin adecuadas para administracin de
medicamentos cuyos principios activos difieren en muchas de sus caractersticas de los
que hoy en da son habituales. La mayor parte de estos nuevos principios activos son
pptidos y protenas, y su utilizacin en teraputica depende de la capacidad de su
produccin a escala industrial y del desarrollo de formas de dosificacin adecuadas que
permitan resolver los serios problemas de estabilidad que presentan. En este sentido la
tecnologa del ADN recombinante y la preparacin de anticuerpos monoclonales
permitirn, la primera, producir molculas complejas en cantidades suficientemente
grandes y coste-efectivas para su utilizacin en teraputica. El primer producto de
biotecnologa comercializado fue la insulina humana, seguida de la hormona de
crecimiento y del factor activador del plasmingeno tisular; asimismo se encuentran varias
molculas ms en diversas fases de investigacin clnica.
La preparacin de anticuerpos monoclonales, que permitan dirigir de forma selectiva un
principio activo o un sistema farmacutico hacia su lugar de accin, constituye un
interesantsimo campo de investigacin para muchos medicamentos y particularmente los
21

antineoplsicos, cuyos serios efectos adversos pueden quedar muy disminuidos al ir
dirigidos especficamente a las clulas tumorales.
Otro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo de
procedimientos de mejora de la difusin y transporte a travs de membranas biolgicas, ya
que ello permitira su utilizacin a travs de vas alternativas a la va parenteral y un
mayor grado de cumplimiento por parte del paciente. En este sentido, podemos citar la
administracin de molculas polipeptdicas por va nasal y los numerosos trabajos que se
estn realizando con la finalidad de administrar la insulina por una va alternativa a la
subcutnea.
La produccin industrial de medicamentos y los retos que plantean los nuevos principios
activos de la era biotecnolgica, constituyen un motor importante de la investigacin en
tecnologa farmacutica, aunque tambin se deben considerar las crecientes exigencias en
cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamentos. Las condiciones de
conservacin de los medicamentos fueron expresadas, durante muchos aos, por las vagas
normas oficiales de "consrvese en lugar fresco y seco", pero con la introduccin de los
productos biolgicos comienzan a vislumbrarse, aunque todava no asentadas con una
base terica y proyeccin prctica, los conceptos de estabilidad y caducidad que fueron
desarrollados a partir de los aos cincuenta. Se establece en esta dcada que principios
activos, hasta entonces considerados como estables, podan sufrir una prdida de su
actividad, por lo que los preparados farmacuticos deban considerarse como sistemas
fisicoqumicos de vida limitada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una
prdida de actividad aceptable y fijar el tiempo transcurrido desde su preparacin hasta
alcanzar el lmite establecido.
Un cambio importante en cuanto a las exigencias que deben cumplir los preparados
farmacuticos comienza a producirse en la dcada de los aos sesenta en la que se
comienza a vislumbrar la posibilidad de que aparezcan problemas de ineficacia teraputica
en formulaciones que cumplan con los criterios de calidad vigentes hasta entonces. Los
resultados de los estudios llevados a cabo en esta lnea revelaron la insuficiencia de unas
especificaciones, basadas exclusivamente en criterios analticos y farmacotcnicos, por lo
que se requiere una aproximacin biolgica al diseo y elaboracin de las formas de
dosificacin. Fruto de esta aproximacin es el nacimiento de la Biofarmacia y el fuerte
impulso que experimenta la Farmaco- cintica que, a su vez, marcan profundamente el
desarrollo posterior de la Tecnologa Farmacutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolucin tan importante, hubiese que sealar una
idea como responsable en mayor medida de la misma, se sealara el concepto de
biodisponibilidad, el cual se puede definir como la cantidad de principio activo contenido
en una forma de dosificacin que alcanza inalterado la circulacin sistmica y la velocidad
22

con que se realiza este proceso. Sea cual sea la perspectiva desde la que se contemple la
forma de dosificacin, la biodisponibilidad se ha convertido en un criterio determinante
para la evaluacin de su calidad.
Dados los numerosos factores, tanto tecnolgicos como biofarmacuticos, que confluyen
en la obtencin de una forma de dosificacin, incluso en las ms sencillas, resulta de
importancia capital en su diseo el empleo de tcnicas de optimizacin estadstica
adecuadas para que, con un reducido nmero de experiencias, se puedan desvelar aquellos
factores que resulten ms crticos en su desarrollo e identificar la formulacin ms
adecuada.
Finalmente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe entenderse
como algo que se genera a lo largo del proceso de elaboracin, ha surgido la necesidad de
delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de reducirlos en la mayor
medida posible. Ello ha generado el concepto de validacin de procesos definido por la
FDA como un programa documentado que proporciona un elevado grado de seguridad de
que un proceso especfico conduce a la obtencin de un producto con las especificaciones
y los atributos de calidad previstos. Aunque inicialmente los protocolos de validacin se
aplicaron a los procesos de esterilizacin, se han generalizado y se han convertido en
habituales para la elaboracin de cualquier forma de dosificacin, materias primas,
mtodos analticos, etc.
La Tecnologa Farmacutica, en el momento actual, se encuentra en una posicin
excelente tras la resolucin de los numerosos problemas que la han llevado desde una
ciencia artesanal hasta una ciencia con una fuerte base cientfica. Su futuro se presenta
altamente atractivo e ilusionante por los retos con los que se debe enfrentar,
particularmente con la introduccin de los nuevos medicamentos obtenidos por
biotecnologa, cuya posibilidad de utilizacin teraputica est fuertemente condicionada a
la obtencin de adecuadas formas de dosificacin.
Jos Luis Vila Jato

23

Parte I
Formas farmacuticas

24

1
Formas lquidas orales
Los lquidos de administracin oral son normalmente disoluciones, suspensiones o
emulsiones que contienen uno o ms frmacos en un vehculo apropiado y que estn
destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilucin. Tambin pueden prepararse de
forma extempornea antes de su ingestin a partir de polvos o granulados y de un
vehculo apropiado.
Los vehculos ms utilizados son el etanol (C
2
H
5
OH), la glicerina (CH
2
OH- CHOH-
CH
2
OH), el propilenglicol (CH
3
CHOH-CH
2
OH) y el agua purificada.
Atendiendo al sistema fisicoqumico que constituye la formulacin y a su destino en el
organismo, las preparaciones lquidas orales pueden clasificarse del siguiente modo:
a) Soluciones orales:
Destinadas a ser ingeridas:
Soluciones.
Jarabes.
Elixires.
Destinadas a su aplicacin tpica a nivel de la cavidad bucal:
Colutorios.
Soluciones para gargarismos.
Soluciones para enjuagues.
25

b) Suspensiones orales.
c) Emulsiones orales.
No se incluyen en la clasificacin los preparados obtenidos por disolucin extractiva
(tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o por destilacin (hidrolatos y alcohola- tos), por su
menor difusin en el campo farmacutico.
Las formas lquidas orales suelen presentar algunas ventajas, como una mayor
biodisponibilidad que las formas slidas, un menor efecto irritante sobre la mucosa
gstrica y una mayor facilidad de ingestin por parte de pacientes peditricos y
geritricos que las formas slidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor riesgo
de contaminacin y la posible inestabilidad de los frmacos en disolucin.
1.1. Soluciones orales destinadas a ser ingeridas
1. 1. 1. Soluciones
Son formas farmacuticas que contienen uno o ms frmacos disueltos en un lquido y
que, por sus componentes o modo de preparacin, no estn incluidas en otra categora. Se
administran por va oral y se dosifican por volumen.
Pueden presentarse como soluciones lmpidas y transparentes de sabor y olor agradable, o
como un producto slido (polvo o granulado) para disolver extemporneamente en el
vehculo que le acompaa (agua purificada u otro).
A) Componentes de las soluciones orales
Los componentes bsicos de las soluciones orales son el frmaco o frmacos y el
vehculo, que habitualmente es agua purificada. Adems, pueden contener sustancias
auxiliares como tampones, humectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
aromatizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen los siguientes objetivos:
Conseguir la compatibilidad con el medio fisiolgico.
Facilitar la solubilizacin del frmaco.
Mantener la estabilidad fsica y qumica de los componentes.
Prevenir el crecimiento de microorganismos.
Corregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestin de la solucin.
B) Preparacin de las soluciones orales
26

El proceso de preparacin supone solubilizar los componentes de la formulacin en el
vehculo seleccionado. Los problemas que pueden plantearse son los mismos que se dan
en la elaboracin de disoluciones y derivan de las caractersticas fisicoqumicas y
galnicas de los componentes y de la aceptabilidad de la formulacin por parte del
paciente.
Asimismo, factores como la temperatura, el tamao de partcula, la utilizacin de una
mezcla de disolventes, la adicin de sustancias auxiliares, etc., influyen de igual modo
que en cualquier disolucin.

La elaboracin de polvos o granulados para la preparacin extempornea de soluciones
orales implica mezclar correctamente las sustancias auxiliares con el frmaco y
seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de modo que la incor-
poracin del slido en el vehculo proporcione rpida y fcilmente una disolucin.
1.1.2. Jarabes
Son preparaciones acuosas, lmpidas y de elevada viscosidad, que contienen un azcar,
generalmente sacarosa, en concentracin similar a la de saturacin. Si el agente
edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15-20 C; el punto de
ebullicin, 105 C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), que corresponde
aproximadamente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua.
En el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que sta es menos soluble que la
sacarosa y la saturacin corresponde a una concentracin aproximada del 50% (p/p), es
decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua.
Por tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados para la administracin
de frmacos hidrosolubles. Asimismo, por no contener alcohol (o contenerlo en baja
cantidad) y por su sabor agradable, son formas lquidas orales de amplia difusin en
pediatra.
A) Funciones del azcar
El azcar ejerce una accin conservante, edulcorante y viscosizante. La alta concentracin
de azcar le confiere al jarabe una elevada presin osmtica que impide el desarrollo
fngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de los microorganismos, por
osmosis, el agua que stos necesitan para su desarrollo.
La densidad del jarabe simple de sacarosa es 1,313. Ya que la solucin saturada de
sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100 mL de jarabe
(que pesan 131,3 g) habr 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o mL de agua
purificada (131,3 - 85).
Los 85 g de sacarosa ocupan un volumen de 53,7 mL (100 - 46,3) (1 g de sacarosa ocupa
0,63 mL). De este modo, 46,3 g de agua purificada son utilizados para disolver 85 g de
sacarosa. La solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL. As, para disolver 85 g
27

de sacarosa se requieren 42,5 mL de agua purificada. La diferencia 46,3 - 42,5 = 3,8 mL
de agua purificada corresponde al agua en exceso que se emplea en la preparacin de 100
mL de jarabe simple de sacarosa. Esta pequea cantidad de agua, denominada "agua
libre", es insuficiente para que se produzca el crecimiento de microorganismos y, sin
embargo, proporciona estabilidad fsica al jarabe bajo condiciones de pequeas
variaciones de temperatura.
Por lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 mL de agua (1 g de sacarosa preserva 0,544
mL de agua).
Desde el punto de vista de la conservabilidad, las preparaciones altamente concentradas
son las ms favorables.
Si el jarabe tuviera una concentracin de azcar igual a la de saturacin, no necesitara
conservantes, porque estara bien protegido frente al crecimiento de microorganismos. Sin
embargo, un pequeo descenso de temperatura durante el almacenamiento podra producir
en estos jarabes la separacin de cierta cantidad de azcar. Esta cantidad sera igual a la
que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la temperatura de almacenamiento.
Por este motivo, la mayora de los jarabes se formulan con una concentracin de azcar
cercana, pero inferior a la de saturacin, y se aaden agentes conservantes que previenen
la proliferacin de microorganismos y aseguran su estabilidad durante el perodo de
almacenamiento y utilizacin.
Es necesario considerar que, a medida que aumenta el contenido en azcar, puede verse
dificultada la disolucin de ciertos frmacos en el jarabe.
Estas preparaciones pueden llevar diferentes polioles, como glicerina, sorbitol, etc., que
retrasan la cristalizacin del azcar e incrementan la solubilidad de los diferentes
componentes del jarabe.
Por otra parte, el azcar disminuye la constante dielctrica del agua, lo cual puede facilitar
la disolucin de algunas sustancias poco polares, como el cido p-aminobenzoico, la
quinina, el fenobarbital, etc., que por requerir para su disolucin una constante dielctrica
menor que la del agua, son ms solubles en jarabe simple (constante dielctrica = 60) que
en agua (constante dielctrica = 80).
Los jarabes son formas fuertemente edulcoradas que facilitan la administracin oral de
frmacos que tienen caracteres organolpticos desagradables. Por este motivo, son
fcilmente aceptados por nios y ancianos y habitualmente prescritos en pediatra y
geriatra.
El jarabe de regaliz se recomienda para enmascarar el sabor salado de los bromuros, los
yoduros y los cloruros. Esta recomendacin se basa en su carcter coloidal y doble
dulzura, la inmediata que proporciona el azcar y la persistente de la glicirricina. Tambin
28

sirve para disimular el sabor amargo de los preparados que contienen vitaminas del
complejo B.
La gran cantidad de azcar presente en los jarabes proporciona una elevada viscosidad
que hace que se mantenga el sabor dulce en la boca durante un tiempo prolongado.
B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los aromticos y los medicamentosos.
1. Jarabes aromticos
Los jarabes aromticos, llamados tambin "no medicamentosos", son aquellos que no
contienen sustancias farmacolgicamente activas. Son, en realidad, soluciones saturadas
de un azcar que pueden contener sustancias aromticas o de sabor agradable y agentes
correctores del color. Se utilizan para las siguientes finalidades:
Como vehculos en preparaciones extemporneas, ya sean soluciones o sus-
pensiones.
Como punto de partida para la preparacin de jarabes medicamentosos.
Como integrantes de otras formas farmacuticas: para corregir el sabor de formas
lquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o como agentes aglutinantes en la
preparacin de granulados.
Dentro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zumos. Los primeros
son disoluciones acuosas de un azcar a saturacin. Los jarabes de zumos se preparan
disolviendo el azcar en el zumo respectivo. Se lleva rpidamente a ebullicin y se filtra
la solucin. La cantidad de sacarosa que hay que aadir depende de la densidad de cada
zumo, que en s ya contiene diversos azcares y otras sustancias.
Los jarabes de zumos ms frecuentes son el de cerezas, el de naranja y el de cacao (cuadro
1.1).
CUADRO 1.1 Jarabes aromticos
JARABE DE CEREZAS
Zumo de cerezas 475 mL
Sacarosa 800 g
Etanol (95%) 20 mL
Agua purificada, c.s.p. 1.000 mL
JARABE DE NARANJA
Tintura de naranja dulce 50 mL
cido ctrico 5g
Talco 15 g
Sacarosa 820 g
JARABE DE CACAO
Cacao (mximo 12% grasa) 180 g
Sacarosa 600 g
Glucosa lquida 80 g
Glicerina 50 mL
Cloruro sdico 2g
Vainillina 0,2 g
Benzoato sdico 1g

29

El jarabe de cerezas tiene como base jarabe de sacarosa al que se aade alrededor del 47%
de zumo de cerezas. Por su sabor cido y frutal resulta atractivo para muchos pacientes. El
pH cido limita su uso a la vehiculizacin de frmacos estables en este medio. Al estar
exento de taninos es compatible con sales de hierro. Enmascara sabores amargos y
salados.
El jarabe de naranja utiliza tintura de cscara de naranja dulce y cido ctrico como fuente
de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zumo de naranja y constituye un
vehculo adecuado para frmacos estables en medio cido.
El jarabe de cacao es una suspensin de polvo de cacao en un vehculo acuoso edulcorado
y densificado con sacarosa, glucosa lquida y glicerina, saborizado con vainillina y cloruro
sdico. Se emplea para facilitar la administracin de preparaciones amargas en nios.

2. Jarabes medicamentosos
Son jarabes aromticos que contienen uno o ms frmacos y se emplean en teraputica por
la accin caracterstica de los frmacos de la frmula. En los cuadros 1.2 a 1.5 se recoge la
composicin de algunos jarabes medicamentosos.

CUADRO 1.3
Jarabe antihistamnico
Maleato de clorfeniramina 400 mg
Glicerina 25 mL
Jarabe simple 83 mL
Solucin de sorbitol (70% p/p) 282 mL
Benzoato sdico i g
Alcohol 60 mL
Color y aroma c.s.

CUADRO 1.2
Jarabe emtico de ipecacuana (peditrico)
Extracto liquido de ipecacuana 70 mL
Acido clorhdrico 2,5 mL
Glicerina 100 mL
Jarabe simple, c.s.p. 1.000 mL
30

CUADRO I .4
Jarabe de fosfato de codena
Fosfato de codena 3g
Solucin de tartrazina compuesta 10 mL
Solucin de cido benzoico 20 mL
Sol. clorofrmica al 5% en alcohol del 90% 20 mL
Agua purificada 20 mL
Jarabe de limn 200 mL
Jarabe simple, c.s.p. 1.000 mL

CUADRO 1.5 Jarabe de sulfato
ferroso

Sulfato ferroso 135 g
cido ctrico 12 g
Solucin de sorbitol 350 mL
Glicerina 50 mL
Benzoato sdico 1 9
Aroma c.s.
C) Componentes de los jarabes
Los componentes bsicos de un jarabe son azcares, agua purificada, conservantes
antimicrobianos, codisolventes, saborizantes y otras sustancias auxiliares como
espesantes, estabilizantes y colorantes.
Azcares. El azcar ms frecuentemente utilizado es la sacarosa, cuya con-
centracin de saturacin es del 64-65% (p/p). La glucosa, menos soluble que la sacarosa,
alcanza la saturacin en agua a concentraciones del 50% (p/p). Esta solucin presenta
actividad reductora y evita la oxidacin de frmacos fcilmente alterables por este
proceso, como el ioduro ferroso.
En algunas ocasiones el azcar es sustituido, total o parcialmente, por sustancias que no
son azcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol.
Agua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales
(fundamentalmente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones de los frmacos
incorporados. Asimismo, se recomienda que est exenta de anhdrido carbnico porque
facilita el proceso de hidrlisis de la sacarosa.
31

Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarabe depende de la
proporcin de agua disponible para el crecimiento de microorganismos, de la naturaleza y
actividad antimicrobiana inherente a los componentes del jarabe y de la actividad misma
del conservante.
Algunos de los conservantes ms habituales son el cido benzoico (0,1- 0,2%) y el
benzoato de sodio (0,1-0,2%).
Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es superior a la forma
disociada (ion benzoico), la eficacia del cido benzoico y derivados est fuertemente
condicionada por el pH del jarabe, que determina la disociacin del conservante.
Las combinaciones de p-hidroxibenzoato de metilo, propilo y butilo se incorporan
totalizando alrededor de un 0,1%. A medida que se incrementa el radical del ster (metilo,
propilo, butilo), aumenta la eficacia de los steres del cido p-hidroxibenzoico, pero al
mismo tiempo disminuye considerablemente la solubilidad de los mismos en agua. Este
hecho no plantea problemas porque la solubilidad es siempre superior a la concentracin
mnima necesaria para preservar el jarabe.
El etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele estar presente en el
jarabe final en la cantidad mnima necesaria para que acte como conservante (18%).
Codisolventes. Con objeto de facilitar la disolucin de componentes alcoholsolubles
(ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente aadir alcohol. Se puede recurrir tambin
a la glicerina, que incrementa la solubilidad de taninos y extractos vegetales en jarabes, o
bien a diversos polioles.
Saborizantes. Por su alto contenido en azcar, los jarabes son formas de dosificacin de
sabor agradable. Sin embargo, existen ciertas sustancias (frmacos u otros componentes
del jarabe) que por su intenso sabor desagradable requieren adems la incorporacin de
correctores del sabor. Los conservantes metilparabn, propilparabn y butilparabn tienen
sabores poco aromticos y producen sensacin de entumecimiento de la lengua, por lo que
se formulan a las concentraciones efectivas mnimas.
Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizantes sintticos
(sustancias aromticas obtenidas por sntesis qumica) o productos naturales como la
esencia de naranja, la vainillina, etc. En el cuadro 12.6 se recoge el sabor que poseen
determinados compuestos qumicos procedentes de productos naturales.
Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe poseer suficiente
solubilidad en agua. Si es escasamente soluble, se aade una pequea cantidad de alcohol
al jarabe con objeto de asegurar la perfecta disolucin del saborizante.
En la sensacin gustativa propiamente dicha, se distinguen cuatro sabores fundamentales,
primarios o bsicos: dulce, salado, cido y amargo.
32

Para paliar el sabor cido puede ser suficiente la adicin de cloruro sdico o jarabes
frutales de sabor cido como los de naranja o limn. El sabor amargo tarda en aparecer y
luego es muy persistente. Es difcil contrarrestarlo con un sabor dulce porque ste
desaparece, mientras el sabor amargo persiste. Es conveniente armonizar el sabor amargo
con la adicin de jarabe de cacao o de caf, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor
amargo. El jarabe de cacao tiene como ventaja su baja viscosidad, lo que favorece su
rpida eliminacin de las papilas gustativas. Por ltimo, el sabor salado suele disimularse
con sabores frutales.
Colorantes. Para mejorar la apariencia del jarabe se seleccionan colorantes que
concuerden con el saborizante empleado: amarillo y naranja para ctricos, rosa intenso
para grosella, marrn para chocolate, verde para menta, etc. Al igual que los saborizantes,
deben ser solubles en agua o han de solu- bilizarse con ayuda de una pequea cantidad de
alcohol.
Algunos de los ms utilizados son el FD & C Red N 3, el FD & C Yelow N 6, el FD &
C Blue N 2, el D & C Green N 5, y el D & C Orange N 5, entre otros.
CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos qumicos utilizados en la elaboracin de jarabes

SABOR COMPUESTO QUMICO
Almendras amargas Benzaldehdo
Ans Anetol
Cacao Cinamato de amilo
Canela Aldehido cinmico
Cereza Acetoacetato de etilo
Clavo Eugenol
Coac Caprilato de amilo
Frambuesa Aldehido C-20
Fresa Etilmetilfenilglicidato
Limn Citral
Nuez Butirofenona
Pera o pltano Acetato de amilo
Pina Butirato o caprilato de amilo
Uva Antranilato de metilo
Vainilla Vainillina
Vino Malonatos de metilo, etilo y butilo

33

D) Obtencin de los jarabes
De entre las diferentes tcnicas de preparacin de jarabes medicamentosos, se seleccionan
las ms adecuadas en funcin de las propiedades fisicoqumicas de los diversos
componentes del jarabe:
Jarabes obtenidos por disolucin directa del azcar en el lquido medicamentoso.
Se aade el azcar a una disolucin acuosa, previamente preparada, que contiene el
frmaco y las sustancias auxiliares. Este mtodo es aplicable siempre que el frmaco se
encuentre disuelto en un lquido acuoso.
Jarabes obtenidos por disolucin de sus componentes en jarabe simple. La
disolucin de los componentes slidos en el jarabe simple es un proceso lento debido a la
elevada viscosidad del mismo y a la limitada cantidad de agua disponible presente. Por
ello, se aconseja disolver los componentes del jarabe en una pequea cantidad de agua (la
mnima) e incorporar la solucin resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha
cantidad de agua para disolver el frmaco, ser necesario concentrar la solucin final por
evaporacin para restablecer la concentracin inicial de azcar.
Jarabes obtenidos por adicin del jarabe simple a un lquido medicinal. Este
mtodo se emplea cuando el jarabe contiene extractos fluidos, tinturas u otros lquidos
medicinales. Normalmente se mezclan 5 partes de lquido extractivo y 95 partes de jarabe
simple. Los jarabes preparados con esta tcnica suelen formar precipitados porque a
menudo los lquidos medicinales contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas,
disueltas por el alcohol, precipitan al mezclarse con el jarabe, produciendo preparados de
mal aspecto.
Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pueden eliminar
mezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja reposar la mezcla hasta que se
produzca la completa separacin de los componentes insolubles en agua y se filtran desde
la mezcla. El filtrado obtenido representa el lquido medicinal, al cual se aade el azcar
para la preparacin del jarabe.
E) Preparacin del jarabe simple de sacarosa
El jarabe simple es una disolucin acuosa de un azcar cuya concentracin se aproxima a
la de saturacin. Puesto que, con frecuencia, el azcar es sacarosa, este apartado tratar
fundamentalmente de la preparacin del jarabe simple de sacarosa.
La disolucin del azcar en el agua puede hacerse en fro o en caliente. Los mtodos de
disolucin en caliente propician la formacin de azcar invertido en cantidades no
despreciables y la aparicin de una coloracin amarillenta, debido a la caramelizacin del
34

azcar. No obstante, la aplicacin de calor facilita la eliminacin de anhdrido carbnico
disuelto en el agua, disminuyendo as el riesgo de hidrlisis de la sacarosa.
En general se recurre a tcnicas en fro cuando se necesita un jarabe incoloro. El proceso
requiere ms tiempo que si se prepara en caliente porque el calor facilita la disolucin del
azcar, pero el jarabe resultante tiene mayor estabilidad.

1. Mtodos en fro
Existen tres procedimientos para disolver el azcar: mediante agitacin, por percolacin y
en sacarolizador.
Disolucin del azcar mediante agitacin. Para disolver la sacarosa se coloca el
agua de la frmula en un recipiente y, mediante agitacin, se va incorporando el azcar
lentamente, con el fin de evitar un aumento excesivo de la viscosidad. Este aspecto es muy
importante, ya que la viscosidad del jarabe es muy elevada y, de no incorporar el azcar
en fracciones, se dificulta notablemente la disolucin de las ltimas fracciones.
Otro mtodo consiste en verter una pequea porcin de agua sobre la sacarosa, agitar
hasta que quede homogneamente humectada y seguir aadiendo agua hasta completar su
proporcin, con agitacin constante.
Por percolacin. Se realiza en un dispositivo llamado "percolador", de dimensiones
adecuadas al nivel de produccin que se desee. En el cuello del percolador se introduce
una torunda de algodn que acta como medio filtrante (figura 1.1).
En el percolador se coloca el azcar de modo que forme un lecho de sacarosa cristalina. El
agua se adiciona por la parte superior a la velocidad necesaria para obtener un flujo
adecuado de percolado. El agua, al pasar a travs de la sacarosa, la va disolviendo, y el
jarabe simple formado se recoge por la parte inferior. Si es necesario, el percolado se
vuelve a pasar por el percolador hasta que todo el azcar se haya disuelto.
Una importante ventaja de este mtodo es que la formacin del jarabe simple es
relativamente rpida y se obtiene un jarabe simple de una concentracin de sacarosa
aproximada del 64,4% (p/p), totalmente claro e incoloro, que no es preciso someter a una
clarificacin posterior.
Para preparar, por ejemplo, 1.000 mL de jarabe simple, se llena el percolador con 850 g de
sacarosa, se percuela con 450 g de agua purificada y se lava el percolador y la torunda con
20 g de agua purificada. Se obtienen as 1.320 g (aproximadamente 1.000 mL) de jarabe
simple (850 + 450 + 20).
La correcta realizacin de esta tcnica implica tener en cuenta los siguientes aspectos:
Se debe utilizar azcar granular gruesa, no finamente pulverizada, para evitar que
se obture el percolador cuando se humedezca.
35

El algodn en el cuello del percolador no debe estar ni flojo, pues la filtracin no
sera adecuada y se obtendra un jarabe turbio, ni excesivamente apretado, porque
se detendra el proceso. En este ltimo caso, la velocidad de filtracin sera tan
lenta que encima del algodn se formara una disolucin de viscosidad sumamente
elevada, imposible de filtrar.

FIGURA 1.1. Preparacin del jarabe simple por percolacin
En sacarolizador. La disolucin del azcar en fro es un procedimiento lento que
requiere un contacto prolongado del azcar con el agua. En la industria se utilizan
aparatos llamados "sacarolizadore" (figura 1.2), diseados a tal fin y de capacidad
variable segn las necesidades. El sacarolizador permite la elaboracin de jarabe
simple en fro, sin agitacin y de forma continua.

FIGURA 1.2. Sacarolizador.
36

El recipiente metlico exterior dispone de una rama lateral de vidrio con un densmetro
que va indicando la densidad del jarabe elaborado, lo que permite corregir las
proporciones de agua y azcar.
El dispositivo consta de un recipiente cilindrico metlico provisto en su parte central de
dos placas perforadas, entre las cuales se introduce pasta de papel como medio filtrante.
En la parte superior de este cilindro se encaja otro de menores dimensiones, cuyo fondo
est perforado. En este cilindro de fondo discontinuo se coloca azcar en exceso (1.850 g
por cada kg de agua) y en la parte superior agua purificada. El agua va cayendo y disol-
viendo el azcar. La solucin saturada de sacarosa atraviesa la placa perforada, se filtra a
travs de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, donde queda almacenada.
El jarabe es retirado a travs de una espita de salida situadaa un lado del depsito.
La produccin puede hacerse de forma continua reponiendo el azcar y el agua
constantemente, de modo que se mantenga siempre un exceso de azcar y renovando con
frecuencia la pasta de papel para que la clarificacin sea adecuada.

2. Mtodos en caliente
La aplicacin de calor facilita la disolucin del azcar y permite obtener jarabes de forma
ms rpida que en fro. En la industria se emplean recipientes de acero inoxidable con
agitadores, calentados por vapor de agua a ligera sobrepresin o inyectando directamente
vapor de agua en el recipiente que contiene el agua y la sacarosa, hasta que por disolucin
se produce el jarabe de densidad deseada.
Para compensar las prdidas de agua por evaporacin, inevitables en este mtodo, se parte
de 1.650 g de azcar por cada kg de agua, que es una proporcin adecuada segn indica la
experiencia. Finalizada la disolucin, los desajustes en la concentracin se corrigen
aadiendo suficiente agua purificada para obtener el peso o volumen que se desea.
La preparacin de jarabes medicamentosos en caliente slo se realiza en casos muy
determinados. As, por ejemplo, cuando en el jarabe existen sustancias de naturaleza
proteica que interesa eliminar, se disuelve el azcar a temperatura inferior a la de
ebullicin (80 C) y se eleva rpidamente la temperatura manteniendo unos minutos la
ebullicin. De este modo se coagulan las sustancias proteicas y seguidamente se separan
por colado.
Cuando el jarabe medicamentoso que se va a preparar a partir del jarabe simple elaborado
en caliente contiene componentes estables al calor, stos se incorporan al jarabe simple
37

caliente. Posteriormente se deja enfriar hasta la temperatura ambiente y se ajusta el
volumen con agua.
Si los componentes del jarabe medicamentoso son termolbiles o voltiles, se adicionan
despus de haber disuelto el azcar y, para evitar degradaciones o prdidas, se enfra la
disolucin rpidamente a temperatura ambiente.
Frente a la ventaja de la rapidez de disolucin del azcar hay que citar las dos grandes
desventajas de los mtodos en caliente: la caramelizacin del azcar y la inversin de la
sacarosa. El primer fenmeno es la aparicin de un color amarillento o pardusco debido a
la accin del calor sobre la sacarosa. El proceso es tanto ms acusado cuanto mayor sea la
temperatura y el tiempo de calefaccin.
La inversin de la sacarosa (C
12
H
22
O
n
), por su parte, consiste en la hidrlisis de la misma,
lo que da lugar a dos monosacridos, dextrosa (glucosa) y fructosa (levulosa).
C
12
H
22
0
n
+ H
2
0 -> 2C
6
H
12
0
6

Mientras que en una solucin de sacarosa la luz polarizada rota a la derecha, a medida que
avanza su hidrlisis disminuye la rotacin ptica y se negativiza al completarse la
reaccin. De este modo, una solucin de sacarosa que ha sufrido hidrlisis rota la luz
polarizada a la izquierda y por ello el proceso se denomina "inversin" y a la combinacin
de los dos monosacridos que se forman "azcar invertido".
Al preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o menor medida, la inversin de una
parte de la sacarosa. El proceso se intensifica en presencia de cidos porque el ion
hidrgeno acta como catalizador de esta reaccin hidroltica.
Como la levulosa que se forma durante la inversin es ms dulce que la sacarosa, el jarabe
resultante es ms dulce que el original. El sabor dulce relativo de levulosa, sacarosa y
dextrosa es 173:100:74. El azcar invertido es por lo tanto 1,23 veces ms dulce que la
sacarosa.
El azcar invertido fermenta con mayor facilidad que la sacarosa y tiende a oscurecerse
debido al efecto del calor sobre la levulosa del azcar invertido. Sin embargo, sus dos
azcares reductores son tiles para retardar la oxidacin de otras sustancias.

F) Preparacin de otros jarabes
1. Jarabe de glucosa
Se obtiene a partir de una suspensin acuosa de celulosa, por hidrlisis con cido
clorhdrico o sulfrico. El exceso de cido se elimina con carbonato clcico, la solucin se
filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentracin de glucosa deseada.
El jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeramente amarillento y de sabor dulce. Suele
contener otros productos que proceden de la fragmentacin hidroltica de la celulosa,
como son las dextrinas.
38

2. Jarabe de sorbitol
El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacin en jarabes para diabticos.
Su poder edulcorante es de 0,6 con respecto a la sacarosa. Contiene un 70% de producto
seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones alcohlicas inferiores al
40%.
El sorbitol se metaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto gastrointestinal tan
rpidamente como los azcares. Por ello no produce hiperglucemia y se considera como
jarabe no nutritivo. Ejerce cierto efecto laxante por aumentar el volumen del bolo
alimenticio.
Es menos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la mitad. Una mezcla de 70%
de jarabe simple y 30% de jarabe de sorbitol retarda la cristalizacin de la sacarosa que
suele producirse durante el almacenamiento.
Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos frmacos, y, aadido a la
sacarina sdica, enmascara el sabor metlico de la misma.
No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incorporarse
conservantes cuando la concentracin final de sorbitol es inferior al 60%.
3. Jarabe de azcar invertido
Es una mezcla equimolecular de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se prepara
hidrolizando una solucin saturada de sacarosa (66,7% p/p) con cido clorhdrico y
neutralizando el exceso de cido con carbonato clcico o sdico. El pH de la solucin
obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6.
El jarabe de azcar invertido es un lquido viscoso, ms dulce y ms fcilmente
fermentable que el jarabe de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 C.
Debe conservarse a temperatura ambiente porque a temperaturas prximas o superiores a
40 C tiene lugar una caramelizacin lenta y un oscurecimiento del jarabe.
Se puede emplear mezclado con jarabe de sacarosa para impedir la cristalizacin de sta.
G) Clarificacin de los jarabes
Los jarabes deben ser transparentes y no presentar partculas en suspensin, a excepcin
de los denominados "jarabes suspensin".
Para conseguir estas caractersticas se recurre a la filtracin simple a travs de filtros de
papel para jarabes (filtros con poros grandes) o a la filtracin por presin con filtros
39

prensa. La filtracin es ms rpida y efectiva en caliente. Cuando el azcar es de buena
calidad, no suele ser necesario recurrir a otro procedimiento.
Si la filtracin no fuera suficiente para conseguir las caractersticas ideales de un jarabe,
se recurre a interponer en la solucin que se va a filtrar agentes adsorbentes, como pasta
de papel, albminas que coagulan con el calor, talco, carbonato magnsico, etc., y a filtrar
posteriormente mediante filtro de papel para jarabes. La filtracin de jarabes se ha
denominado siempre "clarificacin" porque, adems de emplear un medio filtrante (papel
de filtro, algodn, etc.), suele suponer la adicin de un agente adsorbente. El ms utilizado
es la pasta de papel al 0,l%o, que se incorpora al jarabe caliente para que la materia en
suspensin se fije a ella y despus se separa del jarabe por filtracin. Las albminas que
coagulan al calor son menos recomendables como agentes adsorbentes porque requieren
llevar el jarabe a ebullicin, con el consiguiente riesgo de que se produzca el fenmeno de
"inversin de la sacarosa".

H) Alteraciones de los jarabes
Existen algunos factores extrnsecos e intrnsecos que pueden desencadenar alteraciones
que afectan al azcar o a la preparacin en general: cristalizacin del azcar, inversin de
la sacarosa, contaminacin, cambios de color, turbidez, etctera
Cuando se prepara el jarabe en caliente es relativamente fcil llegar a la sobresaturacin
del azcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de sacarosa. De manera
similar, si la temperatura de almacenamiento es inferior a la temperatura ambiente
habitual, se rebaja la solubilidad del azcar y precipitan cristales de sacarosa. La
cristalizacin del azcar puede evitarse sustituyendo, total o parcialmente, la sacarosa por
jarabe de azcar invertido, jarabe de glucosa o solucin de sorbitol.
Si la concentracin de azcar es muy inferior a la de saturacin, el jarabe se convierte en
un excelente medio de proliferacin microbiana y fermenta (fermentacin alcohlica,
lctica, butrica, actica, etc.). Al destapar el frasco de un jarabe fermentado puede
producirse espuma debido a una disminucin de la presin, con la consiguiente liberacin
del gas disuelto procedente de la fermentacin.
Si se prepara el jarabe en caliente y se envasa rpidamente, el vapor de agua se condensa
en el tapn fro. Este vapor cae sobre la superficie del jarabe y, debido a la elevada
viscosidad, no se distribuye homogneamente, sino que forma una solucin diluida en la
parte superior que constituye un buen medio de cultivo para los microorganismos.
Los envases deben llenarse completamente para evitar la evaporacin parcial, se cierran
rpidamente y se agitan despus de que se enfren para evitar la formacin de la capa
superior diluida.
40

Un fenmeno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes mojados, con restos de agua
de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones estn secos y
estriles.
Deben conservarse en lugares frescos, pero no muy fros, para que no se produzca la
cristalizacin del azcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversin de la sacarosa
y la fermentacin, as como la luz, que no slo cataliza la inversin sino que compromete
la estabilidad de muchos frmacos.
Normalmente, la sacarosa contiene una pequea cantidad de azcar invertido, que
aumenta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidrgeno, de
invertasa (enzima de hongos), de luz, etc.
En la superficie del jarabe y junto a las paredes del frasco se acumulan pequeas burbujas
de C0
2
procedente de la descomposicin del azcar invertido en C0
2
y etanol. Cuando la
temperatura es alta, se favorece este proceso y la produccin de gas puede ser tanta que
salten los tapones.
I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clsica definicin de jarabes. Pueden ser de dos tipos:
sin azcar y jarabes suspensin
1. Jarabes sin azcar
En su composicin se sustituye el azcar por polioles o edulcorantes sintticos.
Cuando el frmaco es inestable en presencia de sacarosa, como por ejemplo la vitamina
B
12
, se hace necesario eliminar la sacarosa de la frmula e incorporar en su lugar polioles.
Generalmente se utiliza una solucin acuosa de sorbitol al 70%. En jarabes
polivitamnicos se ha comprobado la excelente estabilidad de las vitaminas en vehculos
que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propilenglicol.
Otras veces la sustitucin del azcar se debe a que los jarabes van destinados a diabticos
o a personas con dietas hipocalricas, que no pueden ingerir sustancias glucognicas (se
convierten en glucosa en el organismo).
Estos jarabes se elaboran a partir de una solucin acuosa del frmaco o frmacos,
sustituyendo total o parcialmente la sacarosa por sustancias no glucognicas. Se emplean
las siguientes:
Azcares como la fructosa.
Polialcoholes como el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol.
Soluciones de edulcorantes de sntesis (sacarina sdica, ciclamato sdico, etc.),
viscosizadas con derivados de la celulosa (metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. El ciclamato es 30 veces ms dulce que
la sacarosa y 10 menos que la sacarina, pero tiene la ventaja de no dejar un sabor final
amargo, como ocurre con la sacarina. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces
41

blandas debido a hidratacin. La sacarina, en soluciones cidas, se degrada y da lugar a
productos amargos.
Conservantes, colorantes, aromas y otras sustancias auxiliares.
2. Jarabes suspensin
Las suspensiones siruposas o jarabes suspensin no son lquidos lmpidos, > que
contienen el frmaco disperso en un vehculo acuoso, viscoso y dulce. Puede presentarse
como "suspensiones listas para su administracin" o como "suspei siones de preparacin
extempornea".
Cuando el frmaco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del mi mo que sea
poco soluble y se formula como jarabe suspensin. El cloranfenicol s suele incorporar en
jarabes en forma de steres poco solubles (palmitato) que pr< porcionan un sabor amargo
menos intenso que el antibitico.
Otro de los motivos para preparar jarabes suspensin es minimizar la inest; bilidad del
frmaco en medio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos el borar un polvo o
granulado que contenga el frmaco, que debe ser dispersado e un vehculo acuoso de
forma extempornea.
Mediante un adecuado recubrimiento de las partculas slidas de derivadc poco solubles
del frmaco, es posible elaborar formas retardadas de administr; cin oral y modificar as
la duracin de la accin farmacolgica.
J) Ensayos de jarabes
Al margen del ensayo general de identificacin y valoracin del frmaco o f: macos que
contienen, se realizan los ensayos de densidad, punto de ebullicin, vi: cosidad, sacarosa y
azcar invertido. Los tres primeros ensayos son una medid indirecta de la concentracin
de sacarosa. Tambin se realizan pruebas para invei tigar la presencia de adulterantes.
1. Densidad
La densidad de los jarabes es elevada. Debe ser de 1,32 a 15-20 C y 1,26 a 105 (Estos
valores rigurosos para el jarabe simple varan ligeramente en otros jarabe;
En el caso de jarabe simple de sacarosa una concentracin entre 61 y 66% d una densidad
de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y para 63,36% 1,31. Es decir que a
una variacin de 0,01 en el valor de densidad, le correspond una variacin de 1,63% en el
contenido en sacarosa.
2. Punto de ebullicin
Aunque el ascenso ebulloscpico de una solucin con respecto al solvente puro est en
relacin con su concentracin, en el caso de los jarabes no se suele recurrir a este mtodo
para determinar la concentracin de azcar. El motivo es que el jarabe hierve a 105 C, de
modo que la variacin de temperatura resultara pequea (5 C), para una gran variacin
de concentracin de soluto (64%).
42

3. Viscosidad
Representa una constante fisicoqumica ms sensible que la densidad para evaluar la
concentracin de sacarosa, pero es necesario operar a una temperatura rigurosamente fija.
La viscosidad en jarabes es prxima a 190 cP a 20 C, valor correspondiente al jarabe
simple.
4. Sacarosa y azcar invertido
Se determina primero el porcentaje de azcar invertido por el mtodo Fehling o sus
variantes. Despus se hidroliza la sacarosa por calentamiento de otra muestra de jarabe en
clorhdrico a bao Mara durante 1 hora. La diferencia de azcares reductores de los dos
ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de sacarosa.
Normalmente, el azcar contiene una pequea cantidad de azcar invertido, pero durante
la elaboracin del jarabe, aun en fro, puede aumentar. El azcar invertido existente en un
jarabe puede evaluarse por polarimetra a 20 C, previa dilucin 1/10 del jarabe con agua
destilada. Una dilucin 1/10 del jarabe simple presenta a 20 C una desviacin de la
rotacin ptica de entre +8,26 y +8,50. Despus de la inversin, la misma solucin
presenta una desviacin comprendida entre -2,26 y -2,34.
5. Adulterantes
A veces el jarabe puede llevar adulterantes cuya presencia tambin debe ser investigada.
Glucosa comercial. La glucosa comercial contiene dextrinas e iones de calcio debido a
que se prepara por hidrlisis cida de la celulosa, neutralizando el exceso de cido con
carbonato clcico. La dextrina se investiga precipitando con alcohol, lavando el
precipitado y tratndolo con gotas de agua de yodo. Se produce una coloracin roja.
Algunas indicaciones rpidas de que existe glucosa son la disminucin de la
viscosidad, que es muy notoria, la reaccin de Fehling, que debe ser negativa para
un jarabe de sacarosa, y un ensayo polarimtrico. Estos dos ltimos mtodos no
son definitivos, porque dan resultado positivo por poco que se haya invertido la
sacarosa.
Sacarina. Se determina previo paso a cido, por lo que se aconseja hacer antes la
determinacin del cido para excluir su presencia. Se acidula con cido fosfrico,
se extrae con ter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve en alcohol y se
trata con sosa en exceso. Se forma salicilato sdico, que al acidular libera cido
saliclico que se cuantifica como se indica ms abajo.
Almidn. Se suele aadir para incrementar la viscosidad cuando se emplean
edulcorantes sintticos. Se detecta con yodo.
cido saliclico. Se incorpora como conservante. Se extrae con ter de petrleo, se
aaden unas gotas de solucin de cloruro frrico y aparece una coloracin violeta.
1.1.3. Elixires
43

Los elixires son soluciones hidroalcohlicas, lmpidas y edulcoradas, que habitualmente
contienen colorantes que mejoran su aspecto y aromas que aumentan su palatibilidad.
Se utilizan para la administracin de frmacos que son insolubles en agua sola, pero
solubles en mezclas de agua y alcohol.
A causa de su carcter hidroalcohlico, son ms capaces que los jarabes (disoluciones
acuosas) de mantener en disolucin sustancias hidrosolubles y alcoholsolubles.
Los elixires aromticos se utilizan como vehculos, mientras que los medicamentosos se
emplean por el efecto teraputico que ejercen los frmacos que contienen.
A) Componentes de los elixires
Los componentes bsicos de los elixires son el frmaco, agua, alcohol (generalmente
etanol), agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y ocasionalmente conservantes.
La caracterstica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehculo hidro-
alcohlico. La proporcin de alcohol vara ampliamente dependiendo de las carac-
tersticas de solubilidad y estabilidad del frmaco en agua y en alcohol. Precisamente por
su contenido alcohlico no son recomendables en pacientes peditricos ni en adultos en
los que est contraindicado el alcohol.
Cada elixir necesita una mezcla determinada de agua y alcohol para que todos los
componentes se mantengan disueltos. La proporcin de alcohol debe ser ligeramente
superior a la necesaria para mantener el frmaco disuelto. As, los elixires que contienen
sustancias poco solubles en agua requieren una proporcin de alcohol mayor que los que
poseen sustancias muy hidrosolubles.
El contenido en alcohol de los elixires generalmente no excede del 20% y, excep-
cionalmente, puede llegar al 50%. En este ltimo caso suelen diluirse antes de su
administracin y/o envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
Las formulaciones que contienen en alcohol difcilmente se contaminan, por lo que no
necesitan la adicin de agentes antimicrobianos para su conservacin.
Adems de alcohol y agua, los elixires pueden llevar otros disolventes, como el
propilenglicol, el polietilenglicol 400, la glicerina y el sorbitol, e incluso tensoactivos,
que se incorporan para aumentar la solubilidad de los componentes de la formulacin e
incrementar su estabilidad. La glicerina tiene propiedades disolventes similares a las del
alcohol, pero debido a su viscosidad los slidos se disuelven lentamente. El propilenglicol
es tambin miscible con agua y alcohol, pero frecuentemente se sustituye por glicerina.
Los elixires son menos dulces y viscosos que los jarabes porque contienen una menor
proporcin de azcar y, en consecuencia, son menos efectivos a la hora de enmascarar el
sabor desagradable que tienen algunos frmacos.
El agente edulcorante suele ser un azcar como la sacarosa (en cantidad inferior a la que
presenta en jarabes, pero superior al 20%) o la glucosa. Tambin es posible utilizar
44

sorbitol, manitol, glicerina, jarabe simple, jarabes aromticos o edulcorantes sintticos
(sacarina y aspartame). El aspartame es un edulcorante artificial poco soluble en agua y
unas 200 veces ms dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohlico es aconsejable utilizar, en lugar de
sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a que aqulla es poco soluble
en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar seran difciles de solubilizar en un
sistema de elevada concentracin alcohlica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepcin, entre otros, del gusto amargo
de los bromuros alcalinos. Estos compuestos son insolubles en alcohol y muy solubles en
el lquido salival (fundamentalmente agua), por lo que se mantienen el tiempo suficiente
sobre las papilas gustativas como para que perdure el sabor amargo de los mismos.
Los agentes aromatizantes ms representativos de los elixires son el de sabor frutal
(esencia de naranja y limn), el de sabor clido (canela y clavo) y el de sabor sedante
(agua de azahar).
La incorporacin de colorantes, acordes con el sabor y la aplicacin teraputica, mejoran
el aspecto de la formulacin y hacen ms agradable la toma de la medicacin.
Otras sustancias auxiliares que pueden adicionarse son agentes conservantes
antimicrobianos, antioxidantes y otros componentes responsables de la estabilidad y
eficacia del elixir. En el cuadro 1.7 se recoge la formula del elixir de fenobarbital que
contiene un 0,4% del barbitrico.
CUADRO I .7
Elixir de fenobarbital
Fenobarbital 0,4 g
Esencia de naranja 0,025 mL
Propilenglicol 100 mL
Alcohol 20 mL
Solucin de sorbitol 60 mL
Agente colorante c.s.
Agua purificada, c.s.p. 100 mL

El elixir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colorante y
edulcorado con jarabe. El alcohol tiene como objetivo disolver el fenobarbital. Sin
embargo, la cantidad utilizada representa la mnima necesaria para mantener disuelto el
barbitrico, por lo que se incorpora propilenglicol para aumentar la solubilidad del
fenobarbital y evitar fenmenos de precipitacin.
La USP prepara un elixir vehculo o aromtico denominado "elixir isoalcohli- co" o
"isoelixir". Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohlico (del 8- 10% de
45

alcohol) y otro de alto contenido alcohlico (entre 73-78% de alcohol), cuyas
composiciones se recogen en los cuadros 1.8 y 1.9.
CUADRO 1.8 Elixir de bajo contenido alcohlico

Mezclando volmenes apropiados de los dos elixires (cuadro 1.10) es posible conseguir
vehculos de un contenido en alcohol apropiado para disolver frmacos de polaridad
variable.
CUADRO 1.10
Porcentaje de alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohlico

B) Preparacin de los elixires
Los elixires se preparan por simple disolucin de los componentes slidos y/o mezclando
los componentes lquidos. Es necesario decidir la forma del frmaco que se va a utilizar:
la sal, ms soluble en agua, o el cido o base libre, ms soluble en alcohol. En general se
procede a disolver los componentes hidrosolubles en agua purificada, facilitando la
Espritu de naranja compuesto 10 mL
Alcohol (95%) 100 mL
Glicerina 200 mL
Sacarosa 320 g
CUADRO 1.9
Elixir de alto contenido alcohlico
Espritu de naranja compuesto 4 mL
Sacarina 3g
Glicerina 200 mL
Alcohol (95%), c.s.p. 1.000 mL
ELIXIR DE BAJO ELIXIR DE ALTO PORCENTAJE
CONTENIDO ALCOHLICO CONTENIDO ALCOHLICO DE ALCOHOL
1 _ 0-10
4 1 10-20
3 1 20-30
2 1 30-40
1 1 40-50
1 2 50-60
1 3 60-70
- 1 >70
46

disolucin con agitacin. Despus, se incorpora la sacarosa u otro agente edulcorante.
Como la sacarosa aumenta la viscosidad y reduce las propiedades solubilizantes del agua,
se disuelve despus de preparada la disolucin de las sustancias hidrosolubles en el agua.
Los componentes alcoholsolubles se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones
se mezclan, con agitacin, aadiendo la solucin acuosa sobre la alcohlica. Conviene
realizar la mezcla en este orden, y no en el contrario, para mantener en todo momento el
ms alto grado alcohlico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias
alcoholsolubles.
Si se desea incorporar un extracto o tintura, habr que utilizar una cantidad de alcohol tal,
que el contenido alcohlico del elixir coincida con el que tena inicialmente el extracto
fluido o tintura, para evitar una reduccin del contenido alcohlico y que se produzcan
precipitaciones.
Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la limpidez que se le exige a los
elixires y se pasa agua a travs del filtro hasta completar el volumen especificado. Si la
filtracin no fuera suficiente, se somete la mezcla a la accin clarificante del talco
purificado (1-3 g de talco por cada 100 mL de lquido) o de una tierra silcea, filtrando
posteriormente.
La presencia de solventes como la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el
polietilenglicol 400, aumenta la solubilidad de los componentes del elixir y su estabilidad,
pero tambin incrementa la viscosidad y condiciona la velocidad de filtracin del mismo.
En la elaboracin de elixires es preciso considerar que la solubilidad del azcar en
mezclas hidroalcohlicas disminuye a medida que incrementa el contenido alcohlico.
As, en 100 mL de solucin hidroalcohlica de concentracin 10, 20,40 y 90% de alcohol,
se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azcar, respectivamente.

C) Ensayos de elixires
El ensayo especfico es la determinacin del contenido alcohlico. El grado alcohlico de
un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 C, es decir, el nmero de mL de
etanol absoluto, medido a 20 C, existente en 100 mL de elixir. Este nmero da el ttulo
alcohomtrico en volumen expresado en porcentaje (% v/v). Este contenido puede
expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El nmero correspondiente indica el ttulo
alcohomtrico en masa (% p/p). La relacin entre la masa volmica a 20 C, la densidad
relativa restablecida en el vaco y el ttulo alcohomtrico de una mezcla de agua y alcohol
viene dada por las tablas de la Organizacin de Metrologa Legal.
La realizacin del ensayo se lleva a cabo por picnometra o por aerometra, tal como se
describe en la Farmacopea Europea, previa destilacin del alcohol a valorar.
47

1.2. Formas lquidas orales de aplicacin tpica
En este apartado se incluyen las formas lquidas, generalmente soluciones, que no se
ingieren sino que estn concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.
1.2.1. Colutorios
Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que contienen sustancias destinadas a tratar
alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Slo en situaciones excepcionales se
formulan como suspensiones o como preparaciones extemporneas.
Suelen llevar codisolventes como la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que
facilitan la solubilizacin de los componentes de la formulacin.
La viscosidad se consigue con gelificantes naturales o de sntesis, que hacen que la
formulacin quede adherida el mayor tiempo posible a la zona de aplicacin.
Los edulcorantes deben ser no carigenos, dada la proximidad de la dentadura, y el pH
final ha de estar prximo a la neutralidad debido a que la acidez deteriora el esmalte
dental y la alcalinidad daa los tejidos gingivales.
En los cuadros 1.11 y 1.12 se recogen la composicin del colutorio de nistatina y de
clorhidrato de lidocana.

CUADRO 1.11
Colutorio de nistatina (preparacin extempornea)

Nistatina 500.000 Ul
Propilenglicol, c.s.p. 20 mL
CUADRO 1.11
Colutorio de clorhidrato de lidocana
Clorhidrato de lidocana 1 9
Carboximetilcelulosa sdica 2g
Agua purificada, c.s.p. 100 g

Se envasan en frascos pequeos (10-15 mL) cuyo tapn lleva incorporado un pincel,
esptula o paleta flexible que facilita su aplicacin en encas, mucosa bucal o garganta, y
que debe ser lavado despus de su utilizacin y antes de ser introducido nuevamente en el
frasco.
Se utilizan para reducir la concentracin bacteriana (antibiticos, antispticos,
quimioterpicos), para aliviar el dolor o la inflamacin (anestsicos, analgsicos,
antiinflamatorios), etc.
48

7.2.2. Soluciones para gargarismos
Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar la
cavidad bucal y la zona orofarngea en el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis,
etc.
Se aplican, sin diluir o previa dilucin, con la cabeza inclinada hacia atrs con objeto de
facilitar el contacto con las amgdalas, la regin de la epiglotis y la mucosa farngea,
haciendo pasar aire a travs de la solucin, que se retiene entre la lengua y el paladar.
Se formulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante. Los vehculos deben
ser neutros o alcalinos para no daar las piezas dentales. Pueden llevar agentes colorantes,
aromatizantes y edulcorantes.
El gargarismo de fenol contiene 50 mL de glicerina fenolada (disolver 160 g de fenol en
840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 mL de solucin de
amaranto (1% p/v en agua cloroformada) y agua en cantidad suficiente para 1 litro. Este
gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes de usarse.
A veces se formulan como formas slidas, polvos o comprimidos, que tienen que
disolverse en agua antes de su utilizacin.
1.2.3. Soluciones para enjuagues
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias
destinadas a refrescar, desodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad bucal. En
ocasiones se diluyen los colutorios para utilizarlos como enjuagues. Su elaboracin se
lleva a cabo de igual modo que los gargarismos.

1.3. Suspensiones orales
Son preparados que contienen partculas de frmaco finamente divididas y distribuidas de
manera uniforme en un vehculo en el cual el frmaco es insoluble o presenta un grado de
solubilidad mnimo. La mayora de las suspensiones son preparaciones acuosas con cierta
viscosidad y agentes aromatizantes y edulcorantes.
Las suspensiones orales permiten la administracin de frmacos que son inestables en
disolucin pero qumicamente estables cuando se formulan en suspensin. Tambin se
emplean para frmacos poco solubles en agua que no puedan formularse, por cuestiones
de inestabilidad qumica, en los disolventes habitualmente utilizados en las formas
lquidas orales.
El sistema fisicoqumico suspensin es una forma de dosificacin palatable. El sabor
desagradable de ciertos frmacos es superado o minimizado al formularlos como
partculas no disueltas en suspensin.
Algunos frmacos muy amargos (cloranfenicol y eritromicina) se formulan en forma de
sales insolubles e inspidas (palmitato de cloranfenicol, estolato de eritromicina, palmitato
49

de eritromicina) en suspensiones que son mejor aceptadas por el paciente que el frmaco
en su forma libre.
Otra ventaja es la posibilidad de conseguir, mediante una adecuada seleccin del derivado
del frmaco y de las sustancias auxiliares, una disolucin lenta e incluso controlada, que
proporcione niveles sanguneos del frmaco mantenidos en el tiempo.
Los productos slidos que se encuentran en suspensin deben tener un tamao de
partcula reducido y uniforme con objeto de aumentar la estabilidad de la suspensin y
retrasar el proceso de sedimentacin. El tamao de partcula suele oscilar entre 10-15
mieras, siendo habitualmente la concentracin de slidos entre 125 y 1.000 mg en 5-10
mL de suspensin.
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales
En las suspensiones extemporneas, el producto slido suele ser una mezcla del
frmaco y sustancias auxiliares que mejoran la estabilidad de los productos slidos o bien
de la suspensin final. Como agentes suspensores son habituales goma guar, xantan o
derivados de celulosa; como estabilizantes, el cido ctrico y el citra- to sdico; como
edulcorantes, el azcar y la sacarina sdica, y como conservantes, el metilparabn, el
propilparabn y el benzoato sdico. En las suspensiones extemporneas puede
prescindirse del agente floculante por no llegar a formarse sedimentos compactos de
difcil redispersin. Otras sustancias que pueden incorporarse para mejorar el sabor y el
aspecto son los agentes aromatizantes y colorantes habitualmente empleados en las
formas orales.
El vehculo suele ser agua purificada, jarabes u otro lquido apropiado.
La reconstitucin se realiza mezclando el producto slido y el vehculo, y agitando hasta
conseguir una suspensin homognea.
Los componentes de las suspensiones orales listas para su administracin son el frmaco,
el vehculo y las sustancias auxiliares. En estas ltimas caben destacar los agentes
viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrfilos, los disolventes, los electrlitos, los
agentes floculantes, los conservantes, los aromatizantes y los colorantes.
La elaboracin de las suspensiones orales se lleva a cabo como la de las suspensiones en
general.
Desde el punto de vista fisicoqumico, las suspensiones son sistemas inestables. Por ello,
el principal problema que puede plantear su elaboracin es el conseguir estabilidad
galnica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad qumica, microbiolgica y su
aceptacin por el paciente. Todo ello se consigue mediante la adecuada seleccin e
incorporacin de las sustancias auxiliares que ya se han citado.
7.3.2. Presentacin de las suspensiones orales
50

Las suspensiones orales se presentan listas para su uso o para preparar de forma
extempornea en el momento de su administracin. La preparacin de suspensiones
extemporneas responde a problemas de inestabilidad del frmaco, comodidad de los
sobres monodosis para el paciente o a cuestiones de tipo econmico en medios
hospitalarios.
Los componentes slidos de la suspensin extempornea se presentan como un polvo
o granulado en un frasco aforado, para aadir agua potable hasta el volumen indicado. En
ocasiones se suministra tambin el lquido donde hay que suspender el polvo o granulado.

1.4. Emulsiones orales
Son sistemas dispersos constituidos por dos lquidos no miscibles, uno de ellos
uniformemente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o continua),
gracias a la accin de un agente emulsificante. Son sistemas termodinmi- camente
inestables cuyas fases tienden a separarse con el tiempo.
Las emulsiones permiten la administracin de frmacos lquidos oleosos y de
frmacos lipoflicos disueltos en aceites. Las ms apropiadas son las de fase externa
acuosa, porque enmascaran de forma efectiva el sabor poco agradable de algunos
frmacos, como las vitaminas liposolubles, el aceite de hgado de bacalao, etc. Debido a
las caractersticas de la fase externa (miscible con el agua), presentan mayor palatibilidad
y aceptacin por parte del paciente.
La suspensin de frmacos insolubles en un vehculo emulsionado permite conseguir
formas de accin sostenida (preparados suspensin-emulsin) y programar la liberacin y
absorcin de los mismos.
1.4.1. Componentes
Los componentes bsicos de una emulsin son la fase acuosa, la fase oleosa y los
emulgentes formadores de la emulsin. La fase acuosa debe ocupar un volumen
importante de la preparacin total para que la emulsin sea fluida y la viscosidad no
interfiera en el vertido del producto. Est constituida por agua purificada, disolventes
hidromiscibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores del sabor,
conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
Ademas de la solubilidad en agua de dichas sustancias, hay que considerar su solubilidad
en la fase oleosa, porque al formar la emulsin puede producirse el reparto de las mismas
entre ambas fases.
La fase acuosa se filtra para incorporarla a la emulsin como solucin lmpida. La fase
oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actan como vehculos de
frmacos liposolubles o frmacos lquidos oleosos que constituyen por s mismos la fase
51

oleosa. Para que la viscosidad de la preparacin no sea demasiado elevada, la fase oleosa
no debera sobrepasar el 50% de la emulsin final.
La eleccin del emulgente se realiza en funcin de la naturaleza de la fase externa de la
emulsin, la naturaleza y cantidad de fase interna, la potencia emulsificante y la
compatibilidad del mismo con los componentes de la emulsin.
De entre todos los agentes modificadores de la viscosidad se prefieren los que promueven
la formacin de fluidos plsticos o pseudoplsticos con tixotropa.
La estabilidad qumica de las emulsiones se ve comprometida por la oxidacin de los
componentes de la fase oleosa. Este proceso est favorecido por la gran superficie de la
fase interna, por el medio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el oxgeno que
inevitablemente se incorpora a la emulsin durante el proceso de fabricacin, por la
presencia de metales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualmente utilizados (cuadro 1.13) se refuerzan mediante la
incorporacin de sustancias que tienen accin acidificante y secuestrante de metales
(como el cido ctrico, el tartrico o el fosfrico).
Los microorganismos tienden a proliferar en la fase acuosa de las emulsiones,
especialmente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro-
solubles son los ms eficaces.
Aunque la fase acuosa es la ms suceptible de contaminacin, los microorganismos
tambin pueden proliferar en la fase oleosa. De ah que se recomiende utilizar pares de
conservadores que aseguren concentraciones eficaces en ambas fases: steres del cido p-
hidroxibenzoico, por su solubilidad en aceite y agua.
CUADRO 1.13
Antioxidantes
Esteres del cido glico
Butilhidroxitolueno
Butilhidroxianisol
Alfatocoferol
Lecitina
Acido ascrbico, palmitato de ascorbilo Hidroquinona

1.4.2. Elaboracin
La elaboracin de emulsiones orales se realiza de igual modo que la de las emulsiones
para otras vas de administracin. Por ser fluidas, suelen presentar fenmenos de
inestabilidad con ms frecuencia que las emulsiones ms viscosas destinadas a otras vas.
Por ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersin mediante una agitacin intensa,
y una homogenizacin que proporcione un tamao de gotcula de fase interna uniforme.

52

1.5. Envasado y conservacin
Los lquidos orales se suelen envasar en recipientes multidosis o unidosis, de vidrio o de
plstico. Las formas ms comodas para los envases son la cilindrica y las de seccin
rectangular.
Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse completamente, con objeto de
minimizar la cmara de aire y, de este modo, reducir las posibles alteraciones del frmaco.
Las suspensiones y emulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se deja
aproximadamente un 20-30% de espacio vaco para posibilitar la agitacin y el vertido.
Los lquidos orales se dosifican en volmenes como 5 mL o mltiplos de 5 mL, o bien en
forma de gotas.
Los recipientes multidosis se presentan acompaados habitualmente de un dispositivo que
permite medir el volumen prescrito: cucharillas, vasos graduados, pipetas o jeringuillas
dosificadoras, cuentagotas, etc.
Los envases unidosis facilitan la estabilidad y la dosificacin y disminuyen la
manipulacin, pero tienen como inconveniente su mayor coste econmico.
Las preparaciones extemporneas se acondicionan en recipientes multidosis o en sobres
unidosis de papel impermeabilizado o de aluminio y frascos de vidrio o de plstico.

Bibliografa
"Agua purificada". En Farmacopea Europea. 2
a
edicin, 1991.
Ansel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems. Lea &
Febiger. Philadelphia, 1995.
Aroztegui, M.: "Disolventes de uso farmacutico". En Faul, C.: Farmacia galnica. Luzn. Madrid, 1993.
Billany, M. R.: "Solutions". En Aulton, M. E.: Pharmaceutics. The science of dosage form design. ELBS. 1990.
Boylan, J. C.: "Liquids". En Lachman, L.; Lieberman, H. A. y Kanig, J. L.: The theory and practice of
industrial pharmacy. Lea & Febiger. Philadelphia, 1986.
Cerezo Galn, A.; Rodrguez Galn, I. C. y Marn Bosca, M. T.: "Formas orales lquidas". En Cerezo Galn, A.;
Garca Snchez, M. J.; Herrez Domnguez, M.; Ibez Bermdez, S. y Vila Jato, J. L.: Monografas galnicas.
Proyectos farmacuticos GLAXO. 1993.
Collet, D. M.: "Solutions". En Collet, D. M. y Aulton, M. E.: Pharmaceutical practice. Churchill Livingstone.
Edinburgh, 1990.
Farmacopea Europea: Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid, 1992.
Fauli y Trillo, C.: "Formas farmacuticas lquidas de administracin oral". En Fauli y Trillo, C.: Tratado de
Farmacia Galnica. Farmacia 2000. Madrid, 1993.
Groves, M. C.: "Water". En Parenteral Technology Manual. Interpharm Press. Illinois, USA, 1988.
Le Hir, A.: "Agua". En Farmacia Galnica. Masson, S.A. Barcelona, 1995.
Voigt, R.: "Agua". En Tratado de Tecnologa Farmacutica. Acribia. Zaragoza, 1982

53

2
Formas slidas orales

La va oral es, sin duda, la ms utilizada para la administracin de medicamentos, debido
no solamente a que se trata de la va ms fisiolgica, sino a que presenta indudables
ventajas por su sencillez, seguridad y comodidad. Las formulaciones slidas para
administracin oral ms habituales son los comprimidos y las cpsulas. Entre las ventajas
que presentan estas formas farmacuticas pueden destacarse su gran estabilidad fsica,
qumica y biolgica, la exactitud en la dosificacin, un sencillo y prctico modo de
aplicacin, las buenas posibilidades de controlar la liberacin del frmaco y el bajo coste.
Adems, la gran versatilidad en la formulacin de las formas slidas permite formular de
un modo ptimo prcticamente cualquier principio activo
2.1. Cpsulas
Las cpsulas son formas farmacuticas slidas destinadas generalmente a la
administracin oral. Estn constituidas por un receptculo o cubierta de gelatina hidratada
de forma y capacidad variables, que contiene en su interior una determinada cantidad de
frmaco y excipientes. Las cpsulas pueden ser rgidas o blandas; las primeras constan de
54

dos elementos independientes, habitualmente de forma cilindrica y, en general, contienen
slidos pulverulentos; si bien, en ocasiones, y cada vez con ms frecuencia, pueden incluir
pellets, granulados, microcpsulas, pequeos comprimidos, pastas semislidas, etc.
Las cpsulas blandas estn formadas por una sola pieza, de forma esfrica u ovoide, en
cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualmente en forma de dispersin
lquida de naturaleza oleosa, aunque tambin pueden contener productos slidos. Las
caractersticas elsticas de la cubierta de estas cpsulas se consiguen mediante la
incorporacin de glicerina u otros materiales plastificantes a la gelatina. A diferencia de
las cpsulas rgidas, la fabricacin de la cubierta, el llenado y el cierre se realizan
generalmente en una nica operacin.

2. 1. 1. Antecedentes histricos
El origen de las cpsulas gelatinosas se sita en la primera mitad del siglo XIX, su
introduccin se atribuye al farmacutico francs Mothes, quien, en un intento de
enmascarar el mal sabor de algunos frmacos utilizados en aquella poca, prepar
ampollas de gelatina rellenas con el frmaco y selladas con una gota de una solucin de
gelatina. En el ao 1834, Mothes registra en Pars, junto con el farmacutico Dublanc, la
primera patente de cpsulas, cuyo uso se extiende rpidamente a otros pases, como
Alemania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la patente restringa la
produccin de cpsulas al propio Mothes, se realizaron numerosos intentos en la
bsqueda de materiales y mtodos de produccin alternativos.
La inclusin de glicerina en la formulacin con objeto de mejorar la suavidad y
elasticidad de las cpsulas, hacindolas ms fcilmente deglutibles, se debe a otro
farmacutico francs: Taetz (1873). Esta modificacin llev a la produccin de cpsulas
elsticas, lo que supuso un avance en la administracin de algunos frmacos, como las
vitaminas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cuanto Scherer perfeccion el proceso de
fabricacin de estas cpsulas, incorporando el primer sistema continuo de encapsulacin.
Las cpsulas rgidas, tal como se conocen actualmente, fueron introducidas por el francs
Lehuby, quien, en 1846, las patent como sistemas de recubrir frmacos. Al
perfeccionamiento en su elaboracin contribuy el farmacutico norteamericano Hubel, al
introducir el uso de punzones metlicos, muy utilizados en otras reas industriales. De
estos trabajos surgieron dos nuevas formas farmacuticas, las pildoras cubiertas de
gelatina y las cpsulas duras de dos piezas. El primer proceso de fabricacin a escala
industrial de las cpsulas rgidas data de 1874; desde entonces hasta despus de la
Segunda Guerra Mundial, este proceso estuvo confinado prcticamente a los Estados
Unidos. Las compaas americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke Davis (Detroit), que
comenzaron la fabricacin de cpsulas en 1896 y 1901, respectivamente, siguen siendo en
55

la actualidad los principales fabricantes y proveedores de este tipo de presentaciones a
nivel mundial. En 1942, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP XII) recoge por
primera vez las cpsulas como forma farmacutica.

2. 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cpsulas
Las cpsulas constituyen, hoy en da, despus de los comprimidos, la forma de
dosificacin slida ms utilizada, lo cual est justificado por las innegables ventajas que
presentan. Entre ellas se pueden citar las siguientes:
Protegen el frmaco de agentes externos, tales como el polvo, el aire, la luz, etc.,
aunque esta proteccin no existe con respecto a la humedad. Presentan, adems,
una elevada resistencia fsica, que puede incrementarse mediante el envasado en
blister.
Enmascaran, de forma eficaz, caractersticas organolpticas desagradables, ya que
las cubiertas son inspidas e incluso pueden estar aromatizadas.
Son fcilmente identificables, tanto por parte del fabricante como del paciente,
mediante una adecuada seleccin de colores o serigrafiado. Ello constituye tambin
una propiedad til en situaciones de intoxicacin, al facilitar la identificacin del
posible agente responsable.
Las cpsulas rgidas presentan una composicin y elaboracin sencillas. Contienen
un nmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posibles
incompatibilidades, y entre las operaciones que conlleva su elaboracin, adems de
la pulverizacin y mezclado, propias de los polvos, se incluye nicamente el
llenado.
Con las cpsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se estima que
la variabilidad porcentual en la dosificacin es aproximadamente del 1%).
Proporcionan estabilidad al frmaco, debido al bajo nmero de componentes y a la
ausencia del agua en las etapas de su elaboracin, permitiendo, adems, la
incorporacin de sustancias incompatibles, previa granulacin o
microencapsulacin.
Resultan formas muy verstiles, ya que pueden prepararse extemporneamente,
permitiendo al farmacutico realizar composiciones e individualizacin de dosis de
acuerdo con las necesidades y requerimientos clnicos, razn por la cual, tambin
resulta la forma de eleccin para la administracin de frmacos en la realizacin de
ensayos clnicos previos al registro de una especialidad.
Permiten, ms fcilmente que otras formas, la elaboracin de sistemas de liberacin
controlada, pudiendo conseguirse la cesin del frmaco en un periodo de tiempo
predeterminado.
56

Presentan buenas caractersticas de biodisponibilidad, ya que la cubierta se disuelve
o digiere rpidamente en el estmago (10-20 min), liberando el material de relleno,
habitualmente constituido por un polvo fino de gran superficie especfica o una
dispersin lquida, ambas de fcil solubilizacin. En general, la biodisponibililidad
del frmaco a partir de las cpsulas es superior a la de los comprimidos.
No obstante, esta forma farmacutica, tambin presenta algunas desventajas o
inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes:
Un mayor coste de produccin a nivel industrial con respecto a otras formas, por
ejemplo los comprimidos, como consecuencia de la necesidad de recurrir, en el
caso de las cpsulas rgidas, a otros fabricantes y de los menores rendimientos que
se consiguen en su produccin.
Dificultades a la hora de conseguir una uniformidad de peso en las cpsulas rgidas,
especialmente cuando el material de llenado es pulverulento. No obstante, con la
actual maquinaria de llenado se ha reducido significativamente este problema,
consiguindose variaciones de peso inferiores al 2%.
Necesidad de garantizar unas condiciones determinadas de temperatura y humedad
en la conservacin de las cpsulas, debido a su sensibilidad a estos factores.
Limitaciones en sus aplicaciones: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas por
determinados pacientes con problemas de deglucin (nios, ancianos...). Adems,
se adhieren con facilidad a las paredes del esfago, lo que puede acarrear lesiones
en este rgano en caso de principios activos agresivos.
Limitaciones en el contenido: los frmacos slidos, los eflorescentes, los
higroscpicos delicuescentes o aquellos que formen eutcticos, as como las
sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la permeabilicen o sean
capaces de difundir a travs de ella, no son adecuadas para su encapsulacin,
excepto si son previamente diluidas o microencapsuladas.

A) Gelatina
La gelatina, producto de origen natural, constituye el componente fundamental de las
cpsulas y, hasta el momento, el nico con propiedades adecuadas para su obtencin, a
pesar de los esfuerzos realizados en la bsqueda de otras sustancias de naturaleza sinttica
que pudieran sustituirla. As, entre los materiales alternativos a la gelatina que han sido
ensayados se pueden citar la metilcelulosa (necesita temperaturas de 65 C para pasar a
gel y plantea problemas de solubilidad in vivo), la zena, el acetato de amilosa, los
derivados polivinlicos, etc. No obstante, estos materiales no han conseguido desplazar a
la gelatina, cuyo uso sigue estando justificado por algunas de sus propiedades bsicas:
57

_Es una sustancia no txica muy utilizada en la industria alimentaria. Su inocuidad
hace que su uso est aceptado en todos los pases del mundo.
Es fcilmente soluble en los fluidos biolgicos a la temperatura corporal.
Constituye un buen material filmgeno, con capacidad para formar pelculas desde
0,1 mm de espesor.
Disuelta en agua, o en la mezcla agua-glicerol, experimenta un cambio de fase
reversible de sol a gel, a temperaturas ligeramente superiores a la temperatura
ambiente, lo que facilita la formacin de las pelculas. Por el contrario, otros
agentes filmgenos de uso farmacutico requieren, para que se efecte el cambio de
estado, la presencia de solventes orgnicos o elevadas temperaturas.
La gelatina no se encuentra como tal en la naturaleza sino que se obtiene por hidrlisis del
colgeno, una sustancia albuminoidea que constituye la principal pro- teina de sostn del
tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartlagos de los animales. Segn que la
hidrlisis sea cida o bsica, se obtienen dos tipos de gelatina (Pharmagel A y B), que se
diferencian en sus puntos isoelctricos. La gelatina utilizada en la elaboracin de las
cpsulas debe ser de primera calidad y ajustarse a las normativas recogidas en las
correspondientes farmacopeas en lo que se refiere al contenido microbiano, poder
gelificante o consistencia, viscosidad, pH, cenizas, ausencia de arsnico y contenido en
metales pesados (<15 ppm). La viscosidad y la consistencia constituyen dos propiedades
esenciales en la elaboracin de las cpsulas. La consistencia (bloom strength) es una
medida de la rigidez de la gelatina y debe ser alta para las cpsulas rgidas, mientras que
para las blandas o elsticas interesa que presente valores ms bajos. La viscosidad de la
solucin de gelatina se utiliza para controlar el espesor de las pelculas de la cubierta.
La gelatina se obtiene fcilmente mediante el hervido en agua de la piel y huesos de los
animales. Sin embargo, este procedimiento origina un producto impuro, con deficientes
propiedades organolpticas para el fin a que se destina; por ello, y con objeto de conseguir
una gelatina de caractersticas adecuadas, los fabricantes recurren a procesos de
purificacin que, en la mayor parte de los casos, constituyen secretos comerciales.

B) Plastificantes
Mientras que las paredes de las cpsulas gelatinosas rgidas son firmes, las de las blandas
son ms elsticas y flexibles. Ello se debe a que estas ltimas contienen una elevada
proporcin de agente plastificante; de hecho, se definen las cpsulas rgidas como
aquellas que contienen menos de un 5% de plastificante, mientras que las blandas
contienen proporciones considerablemente superiores (por lo general 20-40%). La
proporcin de plastificante vara de acuerdo con las diferentes aplicaciones de las mismas.
As, expresando la concentracin en fraccin de plastificante por unidad de peso de
58

gelatina, ambos en seco, proporciones entre 0,3 y 0,5 se utilizan para rellenos de lquidos
oleosos entre 0,4 y 0,6; para rellenos oleosos adicionados de humectantes, y entre 0,6 y
1,0, para rellenos miscibles en agua y cpsulas masticables. En general, a mayor
contenido de plastificante mayor es la flexibilidad de la cubierta.
El glicerol fue el primer plastificante utilizado en la fabricacin de cpsulas blandas
(Taetz, 1875) y es todava uno de los ms utilizados en la actualidad, aunque tambin
pueden usarse otros plastificantes como los polialcoholes, los gomas naturales y los
azcares (sorbitol, propilenglicol, goma acacia...), pero generale- mente se adicionan en
combinacin con el anterior. Algunas sustancias, como la glicina, el manitol, la
acetamida, la formamida y la lactamida, aadidas en proporciones del 2 al 6%, aumentan
el efecto del plastificante principal.

C) Colorantes
Con frecuencia, los colorantes se adicionan a la gelatina con objeto no slo de dotarla de
color, sino tambin, en la mayora de los casos, para conseguir un efecto opacificante de
la cubierta. Pueden utilizarse colorantes solubles o pigmentos insolubles; estos ltimos
son los ms frecuentemente incorporados. Los colorantes solubles suelen ser de origen
sinttico, ya que los de origen natural tienen escaso poder tintorial, costes elevados y
presencia de impurezas; adems, la mayora de ellos son fotosensibles y algunos son
inestables en presencia de gelatina. Los ms populares son los colorantes azoicos, un
ejemplo tpico de los cuales es la tartracina; sin embargo, recientemente han sido
duramente criticados, en muchos casos sin pruebas cientficas que confirmen su potencial
toxicidad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el nmero de pases que acepta
su uso. Actualmente, los colorantes solubles ms utilizados son la eritrosina, el ndigo
carmn y el amarillo quinolina. Los problemas planteados por los colorantes solubles han
dado lugar a un incremento en el uso de pigmentos insolubles, siendo uno de los ms
empleados el dixido de titanio, de color blanco y con capacidad opacificante. Como
pigmentos coloreados se usan los xidos de hierro, que pueden proporcionar color negro,
rojo o amarillo. Se aaden en forma de suspensiones acuosas, y el color conseguido
depende del mtodo de aplicacin. En los ltimos aos, se ha extendido la tendencia a la
aplicacin de colorantes solubles sobre estos pigmentos. Para la fabricacin de cpsulas
blandas bicolor se utilizan lacas de aluminio que evitan la transferencia de color entre las
dos capas. Los colorantes usados en productos farmacuticos tienen que cumplir unos
estndares de pureza, con objeto de proteger al consumidor y su uso est regulado por la
normativa legal vigente en cada pas, que, desafortunadamente, vara de unos a otros, lo
que da lugar a que un mismo color se consiga con dife- rentres tipos de colorantes en los
59

distintos pases. En general, los colorantes utilizados en la elaboracin de cpsulas son los
mismos que estn permitidos para fines alimentarios.

D) Conservantes
Los conservantes se aaden a la gelatina, habitualmente durante la solubilizacin de la
misma, como medio de prevenir el crecimiento bacteriano y fngico durante el proceso de
fabricacin. Hay que considerar que, para evitar la gelificacin durante el procesado, la
solucin de gelatina se mantiene caliente, constituyendo un medio ideal para el
crecimiento bacteriano y ste, adems de ser una fuente de contaminacin, puede alterar
la viscosidad de la gelatina. Si durante la etapa de formacin de los involucros el nivel
bacteriano se mantiene bajo, se evita el crecimiento de cualquier organismo durante el
almacenamiento de las cpsulas, ya que el contenido en humedad de las cpsulas
terminadas, tanto duras como blandas, suele ser escaso.
Los conservantes ms utilizados son los de accin bacteriosttica. Entre ellos destaca el
dixido de azufre, que suele ser aadido en forma de soluciones de sulfito o
metabisulfito sdico, en cantidades tales que la concentracin en la cpsula final,
expresada como dixido de azufre, sea inferior a 1.000 ppm. Sin embargo, dado que es un
potente agente reductor, puede reaccionar con los colorantes azoicos, originando una
prdida de color. Otros conservantes muy utilizados son los steres del cido
parahidroxibenzoico (parabenos), empleados en concentraciones superiores al 0,2% en
peso de la cpsula terminada; dado que cada ster es efectivo frente a diferentes espectros
de microorganismos, es habitual utilizar combinaciones de ellos, siendo la combinacin
ms empleada la formada por metil y pro- pilparabeno en la proporcin 4:1.
Numerosos cidos orgnicos, tales como el benzoico, el propinico y el srbico, as
como sus sales sdicas, se utilizan, en concentraciones prximas al 1% en peso, por su
efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo a las cpsulas
blandas, cuando el envasado de stas cpsulas blandas no garantiza una total proteccin
durante el almacenamiento. La actividad de estos compuestos es pH-dependiente, el
efecto ptimo se obtiene a valores de pH comprendidos entre 4,5 y 5,5.

E) Humectantes
La adicin de humectantes a la gelatina tiene dos objetivos fundamentales: favorecer la
aplicacin de la masa de la cubierta sobre los moldes utilizados para su formacin y
facilitar la humectacin y disgregacin de la cpsula una vez administrada en el estmago.
El agente tensoactivo ms utilizado con este fin es el laurilsulfato sdico,
especficamente mencionado en la USP, el cual permite reducir eficazmente la tensin
60

superficial de la solucin de gelatina, favoreciendo la humectacin de los moldes y, en
consecuencia, la uniformidad de la pelcula formada sobre ellos.

F) Materiales gastrorresistentes
Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cpsulas mediante su
tratamiento con una solucin acuosa de formaldehdo, tras cuya aplicacin las cpsulas
deben ser lavadas con un solvente orgnico y posteriormente secadas, para eliminar
posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la presencia de
trazas de formaldehdo en estas cpsulas. Una desventaja de este mtodo es que el proceso
de impermeabilizacin de la cubierta puede continuar durante el almacenamiento,
originando una excesiva dureza de la cpsula que plantee problemas de biodisponibilidad.
Un medio de minimizar este problema es la adicin de siliconas lquidas, como puede ser
el dimetilpolisiloxano, que bloquean los grupos funcionales de la molcula de gelatina,
disminuyendo las posibilidades de reaccionar del formaldehdo durante el
almacenamiento.
Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celulosa) y
copolmeros acrlicos (metacrilato/cido acrlico) con propiedades gastrorresistentes, que
mezclados con la gelatina permiten obtener una cubierta entrica.
La compaa farmacutica Lilly patent, en 1976, una cpsula entrica de dos capas,
diseada para separar la gelatina de los polmeros entricos. La preparacin se lleva a
cabo por formacin de una cubierta de gelatina, ms fina que las habituales, que se
sumerge en una solucin del polmero entrico en un solvente orgnico, quedando
formada la cubierta gastrorresistente tras la evaporacin del solvente.
Las cpsulas tambin se pueden recubrir con materiales entricos mediante los mtodos
clsicos de recubrimiento, siendo la tcnica ms empleada la suspensin en lecho fluido.
Los polmeros aplicados mediante esta tcnica (acetoftalato de polivinilo, polmeros del
cido metacnlico, etc.) se disuelven en solventes orgnicos voltiles, normalmente con
adicin de un plastificante (propilenglicol, dietilf- talato, dibutilftalato, etc.) para mejorar
la flexibilidad y resistencia del recubrimiento y disminuir la permeabilidad al vapor.

2.1.4. Cpsulas gelatinosas blandas
Las cpsulas de gelatina blandas, tambin denominadas "elsticas", estn constituidas por
una cubierta continua de gelatina que rodea a un material de relleno, generalmente de
naturaleza lquida. Este tipo de cpsulas se forman, rellenan y cierran en una nica
operacin y pueden presentar diferentes formas (oblonga, elptica, esfrica,...) y tamaos
(figura 2.1).
61

Las cpsulas blandas resultan tiles, como forma de dosificacin en determinadas
situaciones:
Cuando se desea incorporar frmacos susceptibles de hidrlisis u oxidacin en
sistemas cerrados, con objeto de proporcionar proteccin frente al aire u otros agentes
externos, durante el periodo de almacenamiento.

Cuando es necesario formular altas dosis de un frmaco con baja capacidad de
compresin, lo que dificulta su incorporacin en comprimidos.
Cuando se presentan problemas de flujo o mezclado del frmaco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificacin inexacta del mismo si se incorpora en
forma de polvo a las formulaciones.
_Cuando el frmaco es dbilmente soluble en agua o jugo gstrico y, por tanto, en
forma slida presenta una baja biodisponibilidad.

FIGURA 2.1. Formas de presentacin de las cpsulas de gelatina elsticas

Aunque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far-
macotcnicas (granulacin, preparacin en condiciones controladas de humedad y
oxgeno, etc.), la incorporacin del frmaco a cpsulas blandas soluciona satis-
factoriamente todos los problemas mencionados, ya que su elaboracin no requiere
procesos de compresin, la disolucin o dispersin del frmaco en medios oleosos le
proporciona una proteccin efectiva frente a la oxidacin o la hidrlisis, se optimiza la
uniformidad de contenido al dosificarse el frmaco, en forma lquida, mediante bombas
volumtricas y, finalmente, en esta forma se aumenta el rea superficial, mejorando la
biodisponibilidad.
Sin embargo, no pueden incorporarse a cpsulas blandas sustancias lquidas que puedan
migrar a travs de la cubierta, tales como agua en una proporcin superior al 5%,
sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular y compuestos orgnicos voltiles.
Por otra parte, a diferencia de las cpsulas duras, su preparacin es compleja y slo puede
llevarse a cabo a gran escala y con equipos altamente especializados.
A) Composicin y formulacin
Para la elaboracin de las cpsulas blandas, se procede, en primer lugar, a la obtencin de
la masa de la cubierta a partir de los materiales previamente comentados. Para ello, la
gelatina, en forma de lminas, debe macerarse en agua desmineralizada durante unas 12
Redondeada
0,05-6 mi

Oval
0,05-6,5
mi
Oblonga Tubular
0,125-25 mi 0,15-30
mi
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horas. A continuacin, se sumerge en una disolucin acuosa del agente plastificante,
habitualmente glicerol, y se calienta al bao Mara hasta la total disolucin de la gelatina.
En este punto, se aaden el resto de coadyuvantes y se concentra la disolucin hasta
conseguir la viscosidad deseada. Una vez filtrada a travs de un tamiz de pequea
abertura de malla, la gelatina queda lista para su utilizacin o bien puede dejarse enfriar
para su uso posterior; en este ltimo caso, se aconseja la adicin de conservantes para
evitar una posible contaminacin.
En cuanto al material de relleno, es posible incorporar a este tipo de cpsulas
suspensiones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoemulsionables, lquidos
hidromiscibles, granulados, pellets y polvos secos. No obstante, ya que la mayora de los
frmacos lquidos no acuosos y slidos pulverulentos pueden ser incorporados en este tipo
de cpsulas en forma de solucin o suspensin oleosa, la situacin ms comn es
rellenarlas con lquidos.
Sin embargo, frmacos o excipientes con elevadas proporciones de agua, u otros solventes
de la gelatina, no pueden ser incorporados a esta forma de dosificacin. Tampoco es
recomendable la incorporacin de emulsiones, ni siquiera del tipo W/O, ya que pueden
romperse liberando el agua de la fase interna, la cual disolver la gelatina. Deben evitarse
tambin valores extremos de pH: pH inferiores a 2,5 hidrolizan la gelatina, favoreciendo
la ruptura de la cubierta; mientras que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre
la gelatina, afectando a la solubilidad de la cubierta. Este mismo efecto puede ser
producido por la presencia de aldehidos, por lo cual no es recomendable su incorporacin
en el material de relleno.
Con respecto a los vehculos lquidos, pueden utilizarse aceites, voltiles o no, y lquidos
hidromiscibles. Entre los primeros se incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados,
aromticos y alifticos y steres y teres lquidos. Los solventes hidroflicos que pueden
utilizarse son, entre otros, los polietilenglicoles, principalmente los de bajo peso molecular
que son lquidos a temperatura ambiente, alcoholes (isoproplico), poligliceroles, steres
de glicerilo... Asimismo, pueden utilizarse el propilenglicol y la glicerina a
concentraciones inferiores a 5-10% para evitar el reblandecimiento de la cubierta.
Los frmacos insolubles pueden ser dispersados, con adicin de agentes suspensores y
humectantes, en los vehculos anteriormente mencionados o en combinaciones de los
mismos. Los agentes suspensores se usan para prevenir la deposicin y mantener la
homogenidad de la dispersin, siendo los ms empleados las ceras de abeja, la parafina, la
etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, para solventes oleosos, mientras que
cuando se utilizan solventes no oleosos se suele recurrir a los polietilenglicoles slidos
(PEG 4000 y PEG 6000). Los agentes humectantes, por ejemplo el polisorbato 80
(Tween 80), se aaden para facilitar la humectacin de los componentes.
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El tamao de partcula del frmaco dispersado debe ser inferior a 180 pm para que no se
obstruya la salida de las bombas volumtricas utilizadas en la operacin de llenado.
B) Procedimientos de obtencin
La preparacin de las cpsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo por diferentes
procedimientos, entre los que destacan el mtodo de las placas, atribuido a Colton y
Upjohn, y el de las matrices giratorias, introducido por Scherer en 1933.
El primero de ellos consiste en la deposicin de una lmina caliente del material de la
cubierta sobre una placa moldeada a la cual se adapta por presin (mtodo Colton) o por
succin mediante vaco aplicado sobre el fondo poroso de los moldes (mtodo Upjohn).
Tras la dosificacin del material de relleno, por vertido desde una tobera de llenado, se
coloca una segunda lmina de gelatina que cubre toda la superficie; el conjunto es
sometido a presin, producindose el termosellado de las cpsulas (figura 2.2). Las
cpsulas, extradas en caliente, se lavan con un solvente a menor temperatura, adquiriendo
su forma definitiva.

Aunque para la preparacin de cpsulas blandas por este mtodo se han desarrollado
mquinas altamente automatizadas con las que se consiguen rendimientos de hasta
60.000 cpsulas por hora, probablemente el mtodo industrial ms utilizado es el de las
matrices rotatorias, conocido como mtodo de Scherer, con el que se consiguen en la
actualidad rendimientos de hasta 100.000 cpsulas por hora, con una exactitud de
dosificacin en torno al 1%.
El procedimiento seguido en este mtodo, un esquema del cual se recoge en la figura 2.3,
consiste en hacer fluir la gelatina lquida (60 C) sobre dos cilindros lubrificados con
aceites minerales y mantenidos a 16-20 C, de modo que se formen sobre ellos, por
solidificacin progresiva, lminas continuas de gelatina. Posteriormente, las lminas
formadas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas tan- gencialmente, al
tiempo que el material de relleno, a 20 C, es inyectado a travs de bombas volumtricas
entre las dos lminas. La fuerza que imprime el lquido inyectado expande la lmina de
gelatina, originando pequeas bolsas cuyo tamao y forma depender de las matrices

64

utilizadas. Los extremos de estas bolsas son sellados y cortados por accin de la presin y
el calor al que estn sometidas, siendo recogidas en recipientes que contienen solventes
refrigerados, para evitar la adhesin de unas cpsulas a otras. Este mtodo, al igual que el
anterior, permite la produccin de cpsulas bicolores de diferentes tamaos y formas.
Una adaptacin moderna de este mtodo, puesta a punto por los Laboratorios Lederle,
permite la formulacin de polvos secos en estas cpsulas e, incluso, mediante el uso de un
adaptador, se pueden incorporar comprimidos en una pelcula de gelatina.

FIGURA 2.3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricacin de cpsulas blandas.
Otro mtodo que puede emplearse en la fabricacin de estas cpsulas, aunque mucho
menos utilizado, es el mtodo de goteo, que origina cpsulas esfricas, tambin
denominadas "perlas". El mtodo consiste en hacer gotear desde una tobera el material de
relleno sobre una solucin caliente de gelatina que fluye a travs de un tubo que rodea la
boca de la tobera (figura 2.4). En la salida de la tobera, por efecto de la tensin
superficial, se forma una gota del lquido de relleno rodeada de la gelatina. Las gotas caen
en un recipiente que contiene un lquido fro, generalmente parafina lquida a 4 C, donde
solidifican y se redondean. A diferencia de los mtodos anteriores, las cpsulas as
obtenidas no presentan soldadura y, adems, el procedimiento nicamente permite la
formacin de cpsulas monocolores y esfricas.

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C) Condiciones de almacenamiento
Tradicionalmente, las cpsulas se envasaban en recipientes de vidrio o contenedores de
plstico que, en ocasiones, poseen una sustancia desecante para prevenir la adsorcin
excesiva de humedad. Sin embargo, en la actualidad, las cpsulas suelen envasarse en
blisters de plstico o aluminio, que aseguran una mayor proteccin de las formas
unitarias. Las cpsulas que contienen aceites como lquido de relleno son bastante estables
en climas templados, incluso aunque los envases que las contienen no garanticen la
proteccin frente a la humedad. Si los productos que contienen son lquidos
higroscpicos, deben protegerse frente a la humedad, incorporndose en envases tales
como frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters que aseguren una total
hermeticidad. Adems de la humedad, la temperatura puede desempear un papel
importante en la estabilidad de las cpsulas blandas, de manera que su almacenamiento en
reas de climas clidos puede causar la deformacin, ruptura o fusin de las mismas,
especialmente si la temperatura supera los 40 C durante largos perodos de tiempo, aun
cuando su envasado garantiza proteccin frente a la entrada de humedad. /
Adems, las cpsulas blandas tiene mayor tendencia que las rgidas a reblandecerse y
adherirse unas a otras, por lo que, de forma general, para conseguir una buena estabilidad
de estas formas, deben mantenerse en lugares frescos (temperatura inferior a 30 C) y
secos.

2.1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas
Las cpsulas gelatinosas rgidas estn constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extremo. Una de ellas, de mayor longitud (cuerpo), est destinada a
alojar el material de relleno, mientras que la ms corta y de mayor dimetro (tapa) acta

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como cierre de la cpsula, ajustando sobre el cuerpo para formar una unidad cerrada. En
la actualidad, la preparacin de los receptculos est totalmente industrializada; se
comercializan en ocho tamaos diferentes, numerados desde 000 (el mayor), a 5 (el ms
pequeo). Para uso farmacutico, no son habituales tamaos de cpsulas mayores del 0,
debido a la gran dificultad que supone su deglucin; asimismo, no es frecuente el uso de
cpsulas del nmero 5, ya que, debido a su pequeo volumen, presentan serias
dificultades en los procesos automticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaos y
volmenes de llenado correspondientes a los ocho tamaos de cpsulas rgidas
comercializadas.

FIGURA 2.5. Tamaos y volmenes de llenado de las cpsulas gelatinosas rgidas que
estn comercializadas.

A) Fabricacin y control de las cubiertas
El proceso de fabricacin de estas cpsulas es, esencialmente, e^propuesto por Lehuby en
su patente original de 1846, aunque ha sido perfeccionado y automatizado
progresivamente. nicamente un pequeo nmero de compaas especializadas fabrican
este tipo de cubiertas de gelatina rgida y las suministran a las diferentes industrias
farmacuticas, que las rellenan con sus propios productos. Como se coment
anteriormente, las principales compaas productoras en el mundo siguen siendo
esencialmente Eli Lilly y Parke Davis.
En la actualidad, la fabricacin de estas cpsulas se lleva a cabo mediante mquinas de
alta velocidad, y el proceso comprende las operaciones siguientes:
Preparacin de la solucin concentrada de gelatina (30-40% en peso) en agua
desmineralizada (60-70 C), en recipientes presurizados de acero inoxidable. Cuando la
gelatina se ha disuelto completamente (2-3 h), se somete a vaco con objeto de eliminar el
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aire atrapado en el seno de la solucin; a continuacin se aaden los colorantes y el resto
de coadyuvantes en forma disuelta o dispersa. La viscosidad se ajusta a un valor
predeterminado, puesto que de ella depende el espesor final de las paredes de la cubierta.
Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la formacin de la
cpsula propiamente dicha.
Formacin de la cpsula por inmersin en la solucin de gelatina mantenida a
temperatura constante (entre 45 C y 55 C), de moldes de acero inoxidable, ligeramente
lubrificados, en forma de punzones alineados sobre una barra que permita su
desplazamiento. Los moldes utilizados para la formacin de la tapa y el cuerpo tienen la
misma forma; nicamente se diferencian en sus magnitudes (longitud y dimetro). Los
punzones tienen una forma ligeramente cnica y se estrechan de forma progresiva hacia
los extremos (0,1-0,3 mm/cm de longitud). Este estrechamiento asegura una fcil
extraccin de los involucros solidificados, evitando la formacin del vaco que tendra
lugar si los punzones fuesen perfectamente cilindricos. Los moldes, a temperatura
ambiente, son introducidos en la solucin de gelatina caliente y se forma en su superficie
una pelcula por gelificacin; para asegurar la uniformidad de esta pelcula, los moldes se
extraen lentamente y rotan durante la transferencia al nivel superior de la mquina. La
operacin debe llevarse a cabo en ambientes de temperatura y humedad estrechamente
controladas.
Secado de la pelcula en estufas de desecacin que lanzan directamente sobre ellos
aire a temperatura algo superior a la ambiental (22-28 C) y humedad controlada. La
velocidad de secado debe ser lenta para evitar la formacin de grietas en la pelcula de
gelatina. El proceso de desecacin se considera finalizado cuando el contenido en agua es,
aproximadamente, del 15-18%, ligeramente ms elevado que el requerido en la cpsula
terminada (13-16%), con objeto de facilitar el desmoldeado.
Extraccin y ensamblado de los cuerpos y tapas secas. La longitud de los
involucros formados sobre los moldes es mayor de la requerida, por lo que deben se
cortados a la longitud especificada. Los bordes irregulares y de espesor variable se
eliminan y los recortes se reciclan, puesto que la gelatina es un material de elevado coste.
Las partes de la cpsula se transfieren a un equipo de ensamblamiento, donde se ajustan
las dos mitades.
La figura 2.6 muestra una secuencia de los pasos seguidos en la fabricacin de las cpsulas
gelatinosas rgidas.

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FIGURA 2.6. Secuencia de operaciones seguidas en la fabricacin de cpsulas gelatinosas
rgidas

El rendimiento que puede conseguirse en la produccin de cpsulas con una mquina
industrializada oscila entre 750.000 y un milln de cpsulas diarias, dependiendo del
tamao de las mismas.
Otras operaciones complementarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en ocasiones, la
impresin de las cpsulas con el nombre del producto, logotipo, nombre de la compaa o
cualquier otro smbolo que permita la identificacin del contenido de la misma.
Las cpsulas estn habitualmente diseadas de forma que el cerrado se produce por simple
ajuste de la tapa sobre el cuerpo, existiendo un cierto riesgo de apertura; por ello, se han
ideado algunos sistemas de cierre que aseguren que no haya una prdida de contenido
durante su acondicionamiento y distribucin. Algunos de estos sistemas consisten en el
sellado, mediante una gota de gelatina, en la zona de contacto entre el cuerpo y la tapa o la
colocacin de un precinto (banding). Estos procedimientos, utilizados por la compaa
Parke-Davis, son costosos, difciles y lentos. Para eliminar estos problemas, se han
desarrollado los denominados sistemas de autobloqueo, entre los cuales los ms
representativos son los sistemas Lok-Cap y Posilok, producidos por Eli Lilly, los
sistemas Snap-Fit y Coni-Snp, de la compaa Parke-Davis, y los sistemas Star-
Lock y lox-It, debidos a Scherer. Todos ellos presentan modificaciones en las partes de
contacto entre el cuerpo y la tapa, generalmente consistentes en la formacin de
hendiduras y protuberancias que encajan en las anteriores. La figura 2.7 representa de
forma esquemtica uno de estos sistemas de cerrado de cpsulas.
Todas las etapas del proceso de elaboracin deben ajustarse a las Prcticas de buena
manufactura (GMP). Se llevan a cabo una serie de controles, realizados mecnica o
electrnicamente de forma continua, sobre las materias primas, el personal, los procesos
y equipos, as como las cpsulas terminadas para rechazar aquellas que sean defectuosas, y
se utilizan criterios estadsticos para establecer los niveles de calidad.
69

FIGURA 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap de cerrado de cpsulas

Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cpsulas son:
Contenido en humedad. Se determina por desecacin a 105
C
C y debe estar
comprendido entre el 13 y el 16%.
Dimensiones. De acuerdo con su forma y tamao, las cpsulas deben presentar
longitudes y dimetros determinados. Aunque los diferentes fabricantes no producen,
necesariamente, cpsulas de idntica forma y tamao, stos estn lo suficientemente
estandarizados como para ajustarse a cualquier mquina de llenado.
Solubilidad. Generalmente, los ensayos de solubilidad descritos en las farmacopeas
estn enfocadas a las cpsulas llenas. Sin embargo, los ensayos a nivel industrial se
refieren especficamente a las paredes de la cpsula. Los estndares americanos requieren
que la cpsula se mantenga un mnfmo de 15 minutos sin disolverse en agua a 25 C; sin
embargo, deben disolverse en este tiempo cuando se ponen en contacto con una solucin
de cido clorhdrico al 0,5% en peso, a 36-38 C.
Resistencia a la fractura. Se ensaya mediante la aplicacin de presin en el centro
contra una superficie lisa y dura; en esta situacin la cpsula no debe romperse.
Olor. Las cpsulas no deben presentar olor extrao tras su almacenamiento en un
frasco cerrado hermticamente durante 24 h a 30-40 C.
Defectos en la cubierta. Es preciso controlar que, durante la fabricacin, no se produzcan
cpsulas defectuosas en lo que se refiere a la forma, la superficie, el espesor de la pared, el
color, la impresin, etc.
Resulta indispensable un adecuado acondicionamiento de estas cpsulas, que garantice un
contenido ptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que en
ambientes con baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras que en ambientes
hmedos, se reblandecen. Por ello, las cpsulas se almacenan en envases formados por
70

hojas de aluminio termosoldadas e introducidas en cajas de cartn. Este tipo de embalaje
asegura un almacenamiento casi indefinido, ya que las protege de los cambios bruscos de
temperatura y humedad que podran afectar su calidad.
B) Material de relleno
Las cpsulas rgidas se rellenan generalmente con materiales pulverulentos que contienen
uno o varios principios activos. Sin embargo, tambin puede utilizarse como material de
relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usando para ello dispositivos
especiales de llenado. La nica exigencia es que el material no sea capaz de reaccionar con
la gelatina (por ejemplo aldehidos) o interferir con la integridad de la cubierta. La figura
2.8 recoge los diferentes tipos de material que puede incorporarse en estas cpsulas:
granulados, pellets, comprimidos, microcpsulas, cpsulas, pastas y sus combinaciones.

1. Polvos
Los polvos son el material de relleno ms habitual de las cpsulas duras y estn
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. Aunque la
formulacin del material de relleno de las cpsulas suele ser muy simple, incorporando
casi exclusivamente el o los principios activos, en ocasiones es necesaria la adicin de
otros excipientes, como diluyentes, deslizantes, lubrificantes, adsorbentes y humectantes.
Una propiedad intrnseca de cualquier material pulverulento es su resistencia al
movimiento de las partculas cuando estn sometidas a fuerzas externas. Los polvos
utilizados para el relleno de las cpsulas deben poseer buenas propiedades de flujo que
garanticen un llenado uniforme y exacto de la misma. Su capacidad de flujo es el factor
que contribuye de forma ms importante a un relleno adecuado de la cpsula; dicha
capacidad de flujo est condicionada por:
Las propiedades de la superficie del material, especialmente su capacidad para
adsorber humedad.

71

La distribucin del tamao de partcula y su forma.
La presencia o no de cargas electrostticas.
Si el frmaco se dosifica en bajas cantidades, la adicin de un diluyente con buena
capacidad de flujo, como el almidn de maz o la lactosa desecada por atomizacin, es
suficiente para asegurar un flujo adecuado. Por el contrario, si la dosis de frmaco es
elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede mejorarse mediante la adicin de
pequeas cantidades de agentes deslizantes (por ejemplo dixido de silicio coloidal), que
reducen la friccin interparticular, y de lubricantes (por ejemplo estearato magnsico),
que disminuyen la adherencia del polvo a las partes metlicas de la maquinaria. Adems,
los estearatos, junto con el talco y el PEG 4000, constituyen buenos agentes
antiestticos que evitan la aparicin de cargas electrostticas en la superficie de las
partculas de polvo, lo que tambin contribuye al buen deslizamiento de la masa
pulverulenta.
Si los frmacos incorporados son de naturaleza higroscpica, se aconseja la utilizacin de
agentes adsorbentes, tales como el xido de magnesio, el carbonato de magnesio, el silicio
coloidal, la bentonita o el caoln.
La naturaleza de los componentes de la formulacin, principio activo y excipientes,
pueden controlar la velocidad de liberacin del producto encapsulado. Para conseguir una
rpida disolucin del frmaco, el contenido debe humectarse y dispersarse fcilmente en
los fluidos biolgicos. As, el tamao de partcula del principio activo puede desempear,
en algunos casos, un papel importante en la velocidad de acceso a la circulacin sistmica,
habindose demostrado que tamaos de partcula pequeos proporcionan concentraciones
de frmaco ms elevadas que cuando se administran partculas ms grandes, como
consecuencia del incremento en el rea superficial. No obstante, este fenmeno no puede
generalizarse, ya que, a veces, tamaos pequeos pueden dar lugar a la agregacin de las
partculas y provocar retrasos en la disolucin.
Aunque los excipientes se consideran habitualmente componentes inertes de la
formulacin, tambin pueden influir de forma significativa en el proceso de liberacin. El
principal excipiente es el diluyente, que debe seleccionarse de acuerdo con las
propiedades de solubilidad del principio activo. As, frmacos poco hidrosolubles deben
mezclarse con diluyentes hidrosolubles, como, por ejemplo, la lactosa, con objeto de
hacer la masa ms hidroflica. Por el contrario, los frmacos solubles deben ser mezclados
con excipientes insolubles, como el almidn, para evitar que compitan entre s por los
fluidos biolgicos para su disolucin.
Los lubricantes como el estearato de magnesio, utilizado para mejorar el com-
portamiento de flujo, suelen ser de naturaleza hidrofbica, con lo cual, aun cuando
generalmente son aadidos en pequeas proporciones (< 1%), tienden a retrasar la
72

liberacin del principio activo, lo cual puede resolverse incluyendo en la frmula
agentes surfactantes o humectantes como, por ejemplo, el lauril sulfato sdico.
2. Granulados, pellets y microcpsulas
Los granulados, los pellets y las microcpsulas son agregados de partculas ms
pequeas que tienden a presentar una forma ms o menos esfrica. Los grnulos se
elaboran por tcnicas de granulacin y su forma tiende a ser ms irregular que la que
presentan los pellets y las microcpsulas, obtenidas estas ltimas por tcnicas de
recubrimiento o microencapsulacin. En general, esta agregacin no aleatoria de las
partculas tiende a mejorar la solubilidad de las partculas finas, estando dicha mejora
relacionada con la porosidad de la estructura producida. Suele recurrirse a ellos como
materiales de relleno de las cpsulas cuando se desea conseguir perfiles de liberacin
modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la regu- I laridad de tamao y la
distribucin homognea de sus componentes garantizan, en general, un llenado
uniforme.
3. Comprimidos
El material de relleno de la cpsula puede estar constituido por pequeos com-
primidos, cuyo objeto es, generalmente, conseguir una liberacin retardada o separar
componentes incompatibles. Para facilitar la operacin de llenado los comprimidos
deben presentar una superfecie lisa, preferentemente con un recubrimiento pelicular,
lo cual reduce la cantidad de polvo durante la operacin de llenado, y una forma y
tamao tal que permita su ajuste adecuado dentro del cuerpo de la cpsula.
4. Material semislido
El reciente desarrollo de cpsulas gelatinosas rgidas con material de relleno semislido
surge como consecuencia de la mayor facilidad para dosificar volumtricamente lquidos
que slidos pulverulentos. El problema de la posible apertura de las cpsulas y la
consecuente prdida del contenido se resolvi con el uso de las cpsulas autoselladas y la
introduccin de algunas tcnicas de formulacin. As, las mezclas de los componentes
del relleno slo precisan estar en estado lquido durante el proceso de llenado y se
transforman al estado slido una vez que estn dentro de la cpsula. Esta conversin se
consigue recurriendo a mezlas de materiales que presenten propiedades tixotrpicas,
bajos puntos de fusin o ambas, de manera que durante el proceso de llenado se
mantienen en estado lquido mediante agitacin o calor, revirtiendo al estado slido
cuando se retira la agitacin y baja la temperatura. Este tipo de relleno puede utilizarse
para frmacos tanto lquidos como slidos, y los excipientes empleados en su
formulacin son bien conocidos, debido a su utilizacin en otras formas farmacuticas,
particularmente los supositorios, por lo cual se dispone de suficiente informacin acerca
73

de sus propiedades y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas formulaciones de ms
reciente introduccin en la industria.
Las tolvas de alimentacin deben estar termostatizadas e incorporar sistemas de agitacin
que permitan mantener la mezcla en estado lquido. El contenido se incorpora dentro de
las cpsulas a travs de una bomba volumtrica (figura 2.9). Estos dispositivos permiten
regular la viscosidad dentro de un margen determinado y consiguen variaciones en la
uniformidad de contenido inferior al 1%.

FIGURA 2.9. Sistema de llenado de las cpsulas rgidas con materiales lquidos.
1) Vlvula de centrado, vlvula de salida y aguja de llenado. 2) Pistn de dosificacin. 3) Tolva. 4) Agitador.

Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada para preparar la matriz
semislida, en cuyo caso, obviamente, no se plantean problemas de homogeneidad de
distribucin. Si el frmaco no es soluble, se recurre a la formacin de una suspensin, y
deben tomarse las medidas necesarias (reduccin del tamao de partcula, adicin de
agentes viscosizantes, etc.) para garantizar una distribucin uniforme del frmaco en la
mezcla.
El llenado de cpsulas con materiales semislidos constituye un medio seguro de manejar
frmacos muy potentes, lo que reduce significativamente las contaminaciones cruzadas,
asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniformidad de peso y contenido
superior al conseguido con aqullos. Estas ventajas son de especial importancia en
sustancias tales como hormonas y agentes citotxicos.
Por otra parte, la utilizacin de matrices semislidas reduce el contacto con el oxgeno y la
humedad de sustancias fcilmente oxidables o higroscpicas. Un ejemplo de esta situacin
es el Vancocin Matrigel, que incorpora el clorhidrato de vancomicina, muy
higroscpico y fcilmente hidrolizable, a una matriz semislida de polietilenglicol 6000,
74

incrementando as, de forma muy significativa, el perodo de caducidad respecto al que
presentaban otras formas comercializadas.
Otra ventaja importante de este tipo de formulaciones la constituye la posibilidad de
modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberacin por control de la difusin
utilizando excipientes con diferentes puntos de fusin y valores de HLB, de manera que
cuanto ms hidrofbica sea la base, ms lenta, ser la velocidad de liberacin, por serlo la
de difusin. Se ha llegado a establecer una relacin lineal entre la velocidad de liberacin
del cido saliclico y el HLB del vehculo al cual se incorpora, demostrndose que la
hidrofilia del contenido de la cpsula constituye un factor importante en la liberacin del
frmaco. Existe una amplia gama de excipientes con diferentes valores de HLB y puntos
de fusin, como por ejemplo los Gelucire, muy tiles para conseguir modificar los
perfiles de liberacin.

C) Llenado de las cpsulas rgidas
La elaboracin de las cpsulas requiere la separacin previa del cuerpo y la tapa, la
incorporacin de la cantidad adecuada del material y el nuevo ensamblaje de la tapa sobre
el cuerpo. Estas operaciones son comunes, independientemente de que el llenado se
realice manualmente, para la dispensacin extempornea, o a escala industrial, utilizando
mquinas automticas de alta velocidad. La diferencia fundamental entre los diferentes
mtodos disponibles para llevar a cabo esta operacin es la forma de medir la dosis de
material que se introduce en el cuerpo de la cpsula.
1. Seleccin del tamao de la cpsula
Para determinar el tamao de cpsula que se debe utilizar en cada caso, tiene que
conocerse el volumen ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm), su densidad
aparente (da) y el peso de la misma (p) que se pretende incorporar a la cpsula:
Vm = P/da
Basados en estos clculos, se han propuesto algunos nomogramas que ayudan a la
seleccin del tamao de la cpsula y, en caso de ser necesario, a la determinacin del
volumen de excipiente que se precisa para llenar aqulla. La figura 2.10 representa uno de
estos nomogramas, utilizado para seleccionar el tamao de las cpsulas preparadas a
pequea escala, por ejemplo en la oficina de farmacia.
75

FIGURA 2.10. Nomograma utilizado en la seleccin del tamao de cpsula
2. Llenado de las cpsulas
La simplicidad en la formulacin de estas formas farmacuticas permite su produccin a
pequea escala, de tal forma que la operacin de llenado puede llevarse a cabo de forma
manual, restringida a pequeos lotes, o bien de forma automatizada a escala industrial.
Llenado manual. Cuando el llenado de cpsulas se realiza en pequeos lotes, como es
habitual en las oficinas de farmacia, en las farmacias de hospital o en la industria para
prescripciones especiales o ensayos clnicos, se recurre a mtodos manuales utilizando
equipos sencillos de los que existen comercializados numerosos modelos. Generalmente,
estn constituidos por un par de placas de plstico con perforaciones de diferentes
dimetros, adecuadas a los tamaos de las cpsulas disponibles y con capacidad para
alojar de 30 a 100 unidades (figura 2.11).
VOLUMENES EN ML
76

FIGURA 2.11. Esquema de una encapsuladora manual
Las cpsulas vacas se introducen en los orificios de forma manual o con ayuda de un
dispositivo de carga sencillo. Para proceder a la separacin de la tapa y el cuerpo, este
ltimo es fijado mediante un sistema de tornillos que facilita la eliminacin de la tapa
mediante retirada de la placa superior. A continuacin, se sitan los bordes del cuerpo al
nivel de la superficie de la placa inferior y se procede al llenado, para lo cual se vierte
sobre sta el polvo y se extiende, habitualmente, con ayuda de una esptula y de punzones
metlicos que permiten compactar el polvo dentro de los cuerpos. Finalmente, se sita la
placa que contiene las tapas sobre la placa donde se encuentran los cuerpos llenos y se
procede al ensamblaje de las cpsulas mediante presin manual. La secuencia de pasos
seguidos en el llenado manual de estas cpsulas se recoge en la figura 2.12.
La uniformidad del llenado, en estos equipos, depende fundamentalmente de las
propiedades de flujo del material de relleno, siendo, en general, difcil conseguir la
incorporacin de elevadas cantidades del mismo. Existen dispositivos ms sofisticados
que aumentan el poder de empacamiento dentro del cuerpo, usando agitacin mecnica o
vibracin.

FIGURA 2.12. Pasos seguidos en el llenado manual de cpsulas rgidas.
77

Llenado a escala industrial. Existe una gran variedad de equipos, parcial o totalmente
automatizados, que permiten el llenado a gran escala de cpsulas de gelatina rgida, con
rendimientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000 cpsulas por hora. La diferencia
fundamental entre ellos radica en los sistemas de dosificacin del material, habitualmente
polvo, que emplean.
El proceso de llenado conlleva la realizacin de cuatro operaciones: alimentacin y
rectificacin de las cpsulas en el equipo, separacin del cuerpo y la tapa, llenado y
ensamblaje de las dos partes. La figura 2.13 recoge ^ un esquema de la secuencia de
operaciones seguidas en el proceso de llenado de las capsuladas

FIGURA 2.13. Llenado de las cpsulas a escala industrial:
1) Alimentacin y rectificacin; 2) apertura de la cpsula;
3) colocacin del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cpsula;
7) rechazo de los cuerpos defectuosos;
8-10) ensamblado y cierre de la cpsula;
11) eyeccin de la cpsula llena y cerrada;
12) limpieza, mediante vaco, de la matriz donde se aloja la cpsula.

Los mtodos de llenado de las cpsulas a escala industrial varan significativamente de
unos equipos a otros. A continuacin se describen los sistemas de llenado ms habituales.
Sistema de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cpsulas duras. stas son
colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva cargada con el material de
relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que produce un llenado volumtrico
hasta el borde del cuerpo de la cpsula (figura 2.14). Es esencial, cuando se recurre a
este sistema de llenado que el flujo y la densidad de la formulacin sean los adecuados
para garantizar el llenado uniforme.
78

FIGURA 2.14. Esquema del sistema de disco.
Sistema de tornillo. Los cuerpos de las cpsulas, colocados en un placa giratoria
perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene el material de relleno, y que est provista
de un agitador y un tornillo calibrado que al girar transfiere un volumen predeterminado
de material al interior del cuerpo (figura 2.15). La cantidad de material transferida al
cuerpo depende de la velocidad de giro y diseo del tornillo y del tiempo durante el cual
se mantiene el cuerpo bajo la tolva. Se obtienen la mayor uniformidad de contenido
cuando el cuerpo se llena lo mximo posible.

FIGURA 2.15. Esquema del sistema de tornillo
79

Este sistema se utiliza fundamentalmente en equipos semiautomti- cos y consigue
rendimientos que oscilan entre las 15.0
n
0 y las 25.000 cpsulas por hora.
Sistema alimentador compresor. Con este m^ do, utilizado en equipos totalmente
automatizados, se consiguen rendimientos de hasta 150.000 cpsulas por hora. Consiste en
un tubo dosificador, provisto de un muelle y un pistn (figura 2.16). El tubo se introduce
por su extremo abierto en el lecho de material y forma un tapn de polvo comprimido o
compactado por accin del pistn. Posteriormente, el tapn es transferido al interior del
cuerpo de la cpsula.

FIGURA 2.16. Esquema de un sistema alimentador compresor
Sistema de pistones. Tambin utilizado en equipos automatizados, consigue
elevados rendimientos que oscilan entre 6.000 y 180.000 cpsulas por hora. En este
sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio pasan bajo una tolva y son llenados
por flujo libre del material. A continuacin, el polvo se empuja reiteradamente en el
interior del cuerpo de la cpsula por la accin de pequeos pistones metlicos que lo
compactan (figura 2.17). El cuerpo pasa repetidamente bajo la tolva y los pistones hasta
conseguir un llenado total de la cpsula.
80

FIGURA 2.17. Esquema del sistema de llenado por pistones.
Otros sistemas. Otros sistemas de llenado de cpsulas menos habituales que los
anteriores son los que emplean vaco para la succin del polvo dosificado y aquellos que
recurren a la formacin de una precmara que es llenada volumtricamente por gravedad y
que permite un llenado parcial del cuerpo (figura 2.18). Estos sistemas son especialmente
tiles cuando interesa llenar las cpsulas con diferentes tipos de materiales, habitualmente
microcpsulas o granulados o pellets.

FIGURA 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formacin de una precmara. 1)
Fase de carGa de granulado A. 2) Separacin. 3) Fase de carga de granulado B. 4)
Descarga. 5) Cmara de limpieza.
Asimismo, existen sistemas que permiten el llenado de las cpsulas con comprimidos de
igual o distinta composicin (figura 2.19) que, una vez elaborados, se incorporan en el
cuerpo de la cpsula.

81

FIGURA 2.19. Esquema de llenado de cpsulas con comprimidos.
D) Operaciones complementarias
Una vez finalizada la operacin de llenado, las cpsulas son sometidas a otras operaciones
complementarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la limpieza y pulido y el
acondicionamiento y envasado.
Para evitar que las cpsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistemas especiales de
cierre ya comentados o el sellado mediante soldadura trmica en un punto o en todo el
permetro de contacto entre la tapa y el cuerpo. Debido al riesgo de perforacin de la
cubierta cuando se emplea esta tcnica, se recurre preferentemente al sellado por
precintado o banding: se coloca una cinta de gelatina en torno al lugar de unin de las dos
partes de la cpsula.
Las cpsulas, preparadas a pequea o gran escala, pueden tener pequeas cantidades de
polvo adherido en su superficie, que puede tener un sabor desagradable y dar una
apariencia inadecuada a la cpsula. Para evitar ambos problemas se recurre a la limpieza y
abrillantado de las cpsulas antes de su envasado. Algunos equipos de llenado estn
provistos de sistemas de succin en la zona de salida que aspiran el polvo adherido. En
otros casos, se utilizan pailas lustradoras o rodillos forrados de lana o fieltro, y a veces se
aaden pequeas cantidades de aceite de silicona o ceras que contribuyen a proporcionar
un brillo adicional a la superficie de la cpsula.
Las cpsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plstico, preferentemente estos
ltimos, ya que no plantean problemas de rotura, y es habitual la incorporacin de un
desecante que evite los problemas derivados de la absorcin excesiva de humedad por
parte de las cpsulas. En la actualidad, se prefiere la utilizacin de envases tipo blister
constituidos por dos lminas de naturaleza plstica y metlica, termosoldadas, entre las
cuales se sita la cpsula, que puede ser fcilmente extrada por presin sobre la lmina
plstica, lo que hace que ceda a la lmina metlica no extensible. Este sistema presenta la
ventaja de proporcionar un envasado unitario que facilita el manejo e identificacin del
producto.
82

2.1.6. Controles
Las cpsulas gelatinosas deben cumplir con los requerimientos exigidos por las
farmacopeas, las cuales incluyen monografas para los productos formulados en cpsulas
que establecen lmites mnimos de aceptabilidad en los ensayos que hay que realizar para
garantizar la calidad de las mismas. Las cpsulas deben contener una cantidad
determinada y uniforme de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma.
Entre los ensayos a que deben someterse las cpsulas llenas se comentan, por su
importancia y por el hecho de ser comunes a todos los tipos de cpsulas, los de
uniformidad de peso y contenido, disgregacin y disolucin.
A) Ensayo de uniformidad de peso
Este ensayo constituye una forma simple de estimar el contenido de principio activo en la
cpsula, para lo cual debe asumirse que el frmaco se encuentra homogneamente
dispersado en el material empleado para el llenado de la misma. El ensayo consiste en la
pesada individual de un determinado nmero de cpsulas llenas y vacas que, por
diferencia, permite calcular el peso del material de relleno. Sobre los resultados obtenidos
se aplican criterios que establecen lmites, nicos o dobles, que no pueden ser
sobrepasados por los pesos individuales de las cpsulas para que stas sean consideradas
aceptables. En el primer caso, el peso de todas las cpsulas sometidas a ensayo debe estar
dentro de un margen establecido, y en el segundo caso, una cierta proporcin de pesos
puede estar fuera de un primer margen interno, pero en conjunto tienen que hallarse
dentro de un segundo lmite ms amplio. Estos lmites varan en funcin del peso
contenido en la cpsula. As, por ejemplo, el ensayo sobre uniformidad de peso que
presenta la Farmacopea Europea utiliza 20 cpsulas; para productos que tienen un peso
inferior a 300 mg, por lo menos 18 de los pesos individuales deben estar dentro del 10%
del peso terico y los restantes deben incluirse en el 20%. Si el producto tiene un peso
igual o superior a 300 mg, los lmites anteriores se fijan en 7,5% y 15%,
respectivamente.
La determinacin de peso del contenido interior de la cpsula, previa apertura, no suele
plantear problemas cuando las cpsulas son rgidas y el material de relleno est en forma
de polvo, grnulos o microcpsulas; sin embargo, debe prestarse especial cuidado cuando
se trata de materiales lquidos o semislidos, en cuyo caso, las farmacopeas recomiendan
el lavado de las cubiertas con un solvente capaz de eliminar hasta las ltimas trazas del
producto. Adems, para abrir las cpsulas blandas y extraer su contenido deben cortarse y
hay que poner especial atencin en mantener todas las partes de la cubierta vaca para su
nueva pesada.
B) Ensayo de uniformidad de contenido
83

Es un requerimiento de la farmacopea que el contenido en principio activo en cada unidad
posolgica coincida con el especificado. La mayora de las farmacopeas no establecen
lmites diferentes a los del peso, aunque los incluyen de forma separada a stos, tanto en
los ensayos generales de las cpsulas como en las monografas individuales de los
principios activos, expresndolos habitualmente en la forma "90% a 110% de la cantidad
prescrita o establecida". Sin embargo, la USP XXI introdujo un nuevo tipo de ensayo
(Uniformity ofdosage units) que combina la uniformidad de peso y contenido, incluyendo
el uso de criterios estadsticos de uniformidad con objeto de establecer un mejor ndice de
la calidad de un lote en relacin con el estndar. Este ensayo es aplicable tanto a cpsulas
duras como blandas.
C) Ensayo de disgregacin
Aplicable slo a cpsulas orales, el ensayo de disgregacin tiene como objeti- ^ vo dar una
orientacin sobre el tiempo que necesita la cubierta gelatinosa para liberar su contenido
dentro del estmago. Las condiciones que se utilizan en el ensayo intentan simular las qtie
se dan in vivo. Habitualmente, se refieren a cpsulas llenas, aunque algunas farmacopeas
tambin incluyen ensayos de disgregacin para cpsulas vacas, previamente descritos en
el apartado de fabricacin de las cubiertas.
El ensayo se lleva a cabo en un medio lquido, habitualmente agua a 37 C, en el que se
incorpora un tubo, que contiene la muestra, y que se mueve simulando los movimientos
del estmago. La mayora de las farmacopeas utilizan, para realizar el ensayo, un
dispositivo de tubos situados verticalmente. stos estn hechos de vidrio y su base esta
constituida por un tamiz de una abertura de malla determinada. El movimiento
ascendente-descendente de los tubos tiene una frecuencia aproximada de 30 ciclos por
minuto a travs de una distancia especificada. El volumen de la disolucin no est siempre
establecido. La Farmacopea Europea requiere una profundidad tal que la malla est al
menos 25 mm por debajo de la superficie del lquido en su punto ms alto y 25 mm sobre
el fondo del recipiente en su punto ms bajo. Se considera alcanzado el punto final del
ensayo cuando todo el contenido ha pasado a travs de la malla.
Este ensayo, diseado originalmente para comprimidos, plantea algunos inconvenientes en
su aplicacin a las cpsulas, debido a la diferente naturaleza de stas. As, cuando la
cpsula se disgrega, inicialmente se rompe, se vaca de contenido y origina habitualmente
una masa gelatinosa que se adhiere a la malla del fondo del tubo y dificulta la
determinacin del punto final del ensayo. . Por este motivo, debe ponerse especial
atencin en evitar cambios de temperatura durante el ensayo, que si bien no afectan
prcticamente nada a los comprimidos, s pueden hacerlo a las cpsulas, ya que la gelatina
no es soluble en agua a temperaturas inferiores a 30 C, con lo cual si sta cae por debajo
de este valor su solubilidad disminuye significativamente. No obstante, esta situacin es
84

reconocida por las farmacopeas, de forma que la europea, por ejemplo, establece el punto
final cuando "no permanece ningn residuo sobre la malla o si hay algn residuo est
formado por fragmentos de la cubierta o es una masa blanda sin un ncleo palpable".
El cuadro 2.1 recoge las caractersticas de los ensayos de disgregacin para cpsulas
llenas propuestos por algunas farmacopeas.
Algunas farmacopeas incluyen ensayos de disgregacin para cpsulas entricas, a pesar de
que son pocas las cpsulas de este tipo disponibles en el mercado. Los ensayos oficiales
tratan de imitar las condiciones in vivo del paso a travs del estmago antes de ser
disgregadas en el intestino. As, la Farmacopea Europea establece que las cpsulas
entricas deben mantenerse ntegras durante dos horas en una solucin de HC10,1 M,
pero han de disgregarse en un perodo de una hora en una solucin de tampn fosfato a
pH 6,8; estos medios tratan de simular las condiciones de acidez del estmago y el
duodeno, respectivamente.
CUADRO 2.1
Ensayos de disgregacin de cpsulas que utilizan el mtodo del tubo oscilante propuestos
por algunas farmacopeas
FARMACOPEA
TAMAO DE
MUESTRA
TEMPERATURA
SOLUCIN
EMPLEADA
LMITE DE TIEMPO (min)
PARA EL PUNTO FINAL
Europea 6 x 1 36 a 38 Agua 30
Internacional 5 35 a 39 Agua 15
Japonesa 6 x 1 35 a 39 Solucin cida 20
(CINa)
Polaca 5 35 a 39 Pepsina 15
Rusa 3 x 1 35 a 39 Agua 15
USP 6 x 1 35 a 39 Agua

D) Ensayo de disolucin
El ensayo de disgregacin constituy el primer intento de hacer una prediccin in vitro de
la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las cpsulas y, en la
actualidad, se acompaa del ensayo de disolucin, que establece la velocidad a la cual se
disuelve el principio activo. La primera farmacopea que introdujo este ensayo fue la USP,
la cual en su XXI edicin presenta dos mtodos, el del cestillo rotatorio y el de las paletas,
introducidos en su origen para realizar los ensayos de disolucin de comprimidos, y que se
describen detalladamente en la parte del captulo correpondiente a esta forma de
dosificacin.
85

Igual que ocurre con los ensayos de disgregacin, el empleo de dispositivos diseados
para comprimidos plantea algunos problemas. As, en el mtodo del cesto rotatorio, la
gelatina puede adherirse al tamiz del fondo del tubo y ocluir algunos de sus orificios; en el
mtodo de las paletas, las cpsulas tienden a flotar en la superficie del medio de
disolucin, hacindose necesaria su incorporacin en un cestillo de malla metlica cerrado
que le confiera peso suficiente para mantenerse en el fondo. Habitualmente, se extrae una
muestra del medio de disolucin al final del tiempo especificado por la farmacopea y se
analiza el contenido de frmaco. La cantidad de principio activo cedido a partir de la
cpsula no debe ser inferior a la proporcin especificada.
En el caso de las cpsulas blandas, cuyo material de relleno es de naturaleza oleosa,
ninguno de estos dos dispositivos es adecuado, ya que el aceite flota sobre la superficie
del medio y los perfiles de disolucin obtenidos no son representativos de la situacin
real. Para superar este invonceniente algunas farmacopeas incluyen tambin dispositivos
de flujo continuo para llevar a cabo este tipo de ensayo (7
a
Ed. PhFX).
Algunas farmacopeas, como la europea y la USP, incluyen ensayos de disolucin de
cpsulas de "liberacin modificada", en los cuales el tiempo de disolucin debe adaptarse
a las caractersticas de la formulacin ensayada. As, por ejemplo la USP XXI presenta
dos tipos de cpsulas de fenitona sdica, una de "rpida" liberacin y otra de liberacin
"prolongada", las cuales pueden diferenciarse por el ensayo de disolucin. As, las
primeras deben haber liberado el 85% del principio activo en 30 minutos, mientras que las
de liberacin prolongada no han de haber cedido ms del 40 % a los 30 minutos y tienen
que mantenerse liberando el frmaco a los 60 y 120 minutos.

2.3. Comprimidos
Los comprimidos son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria obtenidas por
compresin mecnica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios
activos con adicin, en la mayora de las ocasiones, de diversos excipientes. Los
comprimidos constituyen actualmente la forma farmacutica ms utilizada (se calcula que
representan entre el 40% y el 70% de todas las formas de dosificacin). La mayora de los
comprimidos estn destinados a la administracin de frmacos por va oral, aunque
tambin pueden ser administrados por otras vas alternativas como la vaginal o la
subcutnea. Asimismo, pueden emplearse para la preparacin extempornea de
soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer, previa
absorcin en el tracto gastrointestinal, efectos sistmicos. No obstante, algunos deben
disolverse previamente en agua (por ejemplo, los comprimidos efervescentes) o
permanecer en la cavidad bucal para ejercer una accin local, como es el caso de ciertos
86

antispticos, antifngicos, corticoides, etc., o permitir la absorcin del frmaco en la
misma (como es el caso de los comprimidos sublinguales).
Los comprimidos pueden variar en lo relativo a su forma, tamao y peso. A las formas
cilindricas tradicionales se han incorporado comprimidos con seccin cuadrada, ovoide,
rmbica, etc. El tamao suele oscilar entre 5 y 17 mm y el peso entre 0,1 y 1,0 g,
dependiendo de la dosis de principio activo, de sus caractersticas y del uso a que est
destinado el comprimido. Los comprimidos pueden llevar grabados en su superficie su
designacin, la dosis, una marca apropiada para su identificacin y un surco o cruz para
que puedan dividirse fcilmente. La figura 2.20 recoge las formas ms habituales de
presentacin de esta forma farmacutica.

2.2.1. Evolucin histrica
Se atribuye al qumico ingls Willian Brockedon la preparacin, en 1843, de los primeros
comprimidos de bicarbonato potsico como consecuencia del impulso que experiment la
mecnica de la compresin con la introduccin del prensado de grafito en la fabricacin de
minas de lpices. El procedimiento de compresin de polvos en la tecnologa farmacutica
fue introducido, el mismo ao, como patente de Brockedon para la producin de "pildoras,
pastillas y minas de lpices por presin en matrices". Las primeras patentes para mquinas
de comprimir datan de los aos 1874-1876 y fueron introducidas por los tcnicos
norteamericanos McFe- rran, Remington y Dunron. El trmino "comprimido"
(compressed tablet) se debe a los hermanos Wyeth, quienes lo registraron en 1877 para
proteger y restringir su uso. Las farmacopeas no incluyen esta forma farmacutica hasta
1916, cuando la USP IX reconoce oficialmente el primer comprimido. Desde entonces
diferentes farmacopeas comienzan a introducir progresivamente diversas monografas
sobre comprimidos, lo que pone de manifiesto el inters creciente de esta forma de dosi-
ficacin. As, la Farmacopea Britnica incluye, en su edicin de 1932, una nica
monografa de comprimidos (trinitrato de glicerilo), mientras que en la edicin de 1988

De caras plana Suavemente biconvexa Fuertemente biconvexa Lenticular
FIGURA 2.20. Formas ms habituales de presentacin de comprimidos.
87

figuran 276 monografas de esta forma farmacutica. En 1930, la VIII edicin de la
Farmacopea Espaola incluye por primera vez un captulo monogrfico sobre
comprimidos, presentando un lista de diez principios activos incorporados a esta forma de
dosificacin.
2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones
Los comprimidos pueden clasificarse en funcin de su presentacin y de la forma de
administracin recomendada (cuadro 2.2)

Los comprimidos convencionales estn destinados a ser ingeridos y liberar el principio
activo en el tracto gastrointestinal para ejercer una accin local, como ocurre con los
anticidos, los antihelmnticos o los antispticos intestinales, o una accin sistmica,
previa absorcin del frmaco. La introduccin de nuevos materiales, especialmente
polmeros, permite controlar el proceso de liberacin, lo que hace posible espaciar la
administracin y mejorar el rendimiento teraputico del medicamento.
Los comprimidos masticables estn destinados a ser fragmentados en la boca y
posteriormente deglutidos. Se caracterizan por no contener disgregantes en su
formulacin y estar adecuadamente aromatizados, y estn pensados para pacientes que
presentan dificultades de deglucin. Los comprimidos multicapa y los comprimidos con
ncleo permiten aislar componentes incompatibles o conseguir una liberacin progresiva
de un principio activo. Dentro de los comprimidos destinados a la ingestin deben
88

incluirse los comprimidos recubiertos, diseados con diferentes objetivos: enmascarar
sabores desagradables, estabilizar el principio activo, facilitar la deglucin, regular la
liberacin, etc.
Aunque menos frecuentes, algunos comprimidos estn destinados a mantenerse en la
cavidad oral en vez de ser deglutidos. As, los comprimidos bucales son desledos
lentamente en la boca para conseguir una accin local o ser absorbidos a travs de la
mucosa. Los comprimidos sublinguales, restringidos prcticamente a la administracin de
nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rpida aparicin de efectos.
Ciertos comprimidos son administrados por otras vas, como los vaginales, que contienen
sobre todo antifngicos, tricomonicidas y antispticos, y los comprimidos de implantacin
subcutnea, limitados a la administracin de hormonas en veterinaria.
Finalmente, y aunque su uso es muy restringido, deben mencionarse los comprimidos
formulados para ser disueltos o dispersados en agua antes de su administracin. Entre
ellos cabe citar los comprimidos efervescentes, popularizados hace aos para la
administracin de analgsicos, anticidos y vitaminas. La baja aceptacin de estos
comprimidos por parte del paciente, unido a las dificultades de su fabricacin y
conservacin, los han convertido en formulaciones que estn en franca regresin.
Mencin especial, por su creciente inters en teraputica, merecen los comprimidos de
liberacin controlada, altamente sofisticados, de biodisponibilidad programada, que
liberan gradualmente los frmacos que contienen.

2.2.3. Ventajas e inconvenientes
La gran difusin alcanzada por esta forma farmacutica ha sido consecuencia de las
numerosas ventajas que presenta, entre las que pueden destacarse las siguientes:
Dosificacin. Constituye la forma farmacutica para administracin oral con mayor
precisin en la dosificacin.
Caractersticas organolpticas. Se pueden enmascarar con facilidad caractersticas
organolpticas desagradables, bien utilizando tcnicas de recubrimiento o incorporando
correctivos a la formulacin.
Administracin. Por su forma, estructura compacta y reducido tamao son de fcil
administracin. En algunos casos, es posible su desleimiento en agua u otros lquidos, lo
que facilita su aceptacin e ingestin.
Estabilidad. Son las formas orales con mejores propiedades de estabilidad
mecnica, qumica y microbiolgica. Por ello, los frmacos incorporados a esta
forma farmacutica presentan un prolongado perodo de validez. Adems si se
toman las debidas precauciones en la formulacin, no se plantean
incompatibilidades entre sus componentes.
89

Identificacin. La gran variedad de formas, as como el empleo de marcas, letras,
colores, etc., permiten su fcil identificacin, lo que puede resultar muy til en situaciones
de intoxicacin.
Liberacin controlada. Es posible modular, mediante un diseo adecuado, la
velocidad y el lugar de liberacin del frmaco, en funcin de los objetivos teraputicos.
Coste. Los modernos mtodos de fabricacin, capaces de una produccin a gran
escala, con elevados rendimientos, hacen de los comprimidos la forma de dosificacin
oral de ms bajo coste.
Sin embargo, algunas limitaciones alejan a los comprimidos de la forma posolgica
ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las caractersticas del frmaco, como cuando se
exige una dosificacin elevada o se trata de sustancias difcilmente humec- tables o
inestables a la compresin. Otros inconvenientes estn relacionados ms directamente con
la forma farmacutica:
Ingestin. Algunos pacientes, en especial los lactantes, ancianos, adultos en grave
estado o pacientes con sonda nasogstrica, no pueden ingerir el comprimido. Su
trituracin es desaconsejable en muchos casos, por modificar caractersticas diseadas
para garantizar su estabilidad y eficacia teraputica.
Fabricacin. A pesar de los avances tecnolgicos, la fabricacin de comprimidos es
compleja y exige numerosos controles a fin de garantizar una ptima dosificacin y
absorcin de los frmacos.
Biodisponibilidad. Se pueden plantear problemas de biodisponibilidad, ya que los
comprimidos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biolgicos antes de la
disolucin de los principios activos. De hecho, al ser una forma compacta, si la
disgregacin no se realiza de forma rpida, puede retrasar la absorcin e incluso ser
perjudicial para la mucosa del tubo digestivo.

2.2.4. Componentes de la formulacin
Los principios activos constituyen, desde el punto de vista teraputico, los com-
ponentes esenciales de un comprimido. Un anlisis detallado de las caractersticas
fisicoqumicas del frmaco resulta fundamental para el posterior desarrollo de la
formulacin. La caracterizacin de sus propiedades, en los estudios de preformulacin y
farmacolgicos, permitir determinar la dosis que hay que incorporar en el comprimido,
el tamao final, la forma y el peso, las posibles incompatibilidades con otros componentes
de la formulacin, la estabilidad, el punto de fusin, el tamao de partcula, la solubilidad,
etc. Otro aspecto fundamental, estrechamente relacionado con el frmaco que se formula,
es el lugar y la extensin que se desea para su absorcin en el tracto gastrointestinal. As,
90

si el frmaco se absorbe adecuadamente en el estmago o el intestino, el comprimido
puede disearse para ser tragado y disgregado a nivel del estmago. Si el proceso de
absorcin est condicionado por la disolucin, entonces deben buscarse estrategias para
mejorar o promover la solubilidad, tales como reducir el tamao de partcula, la
formacin de sales, etc. Por otra parte, si el principio activo no es estable en los fluidos
del tracto gastrointestinal, debe recurrirse a alguna forma de proteccin del mismo, como
puede ser el recubrimiento entrico, o formular el comprimido para la absorcin bucal o
sublingual; este ltimo tipo de solucin tambin sera adecuado para administrar
sustancias que experimentan un marcado efecto de primer paso, como por ejemplo el
trinitrato de glicerilo.
La obtencin de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requiere que el
material que se va a comprimir posea ciertas caractersticas fsicas y mecnicas: capacidad
de fluir libremente, cohesividad y lubricacin. La mayora de los principios activos no
poseen, por s mismos, todas estas propiedades, y es necesaria la adicin de una serie de
adyuvantes, materiales inertes, conocidos como excipientes, que se pueden clasificar de
acuerdo con la funcin que cumplen en el comprimido. As, un primer grupo lo
constituyen los materiales que tienen por objeto conferir a la formulacin caractersticas
adecuadas para su manipulacin y compresin satisfactorias, tales como el flujo y la
cohesividad. En este grupo se incluyen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes,
deslizantes y lubricantes. Un segundo grupo de sustancias, que tiene como fin conferir
caractersticas fsicas y biofarmacuticas deseables al comprimido, comprende los
disgregantes, humectantes, estabilizantes, aromatizantes, colorantes, saborizantes y
agentes edulcorantes. Mencin especial merecen los denominados excipientes de
compresin directa que deben actuar simultneamente, al menos, como los diluyentes, los
aglutinantes, los disgregantes y los lubricantes.
Las propiedades fsicas, qumicas y fisicoqumicas, as como las caractersticas
organolpticas de los excipientes, como componentes de la formulacin, deben estar
correctamente caracterizadas para garantizar su adecuada utilizacin. Existen algunos
manuales que describen de manera exhaustiva las caractersticas de los excipientes ms
utilizados, y que resultan de gran utilidad para la correcta seleccin de los mismos en la
formulacin; un ejemplo representativo de ellos lo constituye el Handbook of
Pharmaceutical excipientes, editado conjuntamente por la Asociacin Farmacutica
Americana y la Sociedad Farmacutica de Gran Bretaa. A continuacin se revisan
brevemente los distintos tipos de excipientes empleados en la elaboracin de
comprimidos.
A) Diluyentes
91

Un gran nmero de frmacos se utilizan a dosis relativamente bajas, inferiores a 50 mg; en
estos casos, para producir comprimidos de un tamao razonable (dimetro > 5 mm), se
precisa la adicin de agentes diluyentes. Otra razn que justifique en ocasiones el uso de
diluyentes la constituye de algn tipo de incompatibilidad entre los componentes de la
formulacin, ya que, por dilucin se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles.
Entre las cualidades exigibles a un buen diluyente destacan el ser qumica y
fisiolgicamente inerte, presentar una buena capacidad de compresin, ser fcilmente
digerible, ser barato y presentar un sabor tolerable. Adems, en general, se recurre a
diluyentes que cumplan alguna accin adyuvante (adsorbente, disgregante,
aglutinante,). Su seleccin, en cada caso concreto, debe hacerse en funcin al as
propiedades tales como la solubilidad en agua, su poder adsorbente, neutralidad acidez o
alcalinidad, etc. Interesa destacar tambin que, dada la proporcin elativamente elevada en
la que se aade este tipo de excipientes, su humedad de desequilibrio desempea un
importante papel, ya que, si se eleva, puede causar la alteracin de ciertos frmacos.
Las sustancias ms utilizadas como diluyentes es la lactosa, fcilmente soluble en agua,
de sabor agradable con baja capacidad de adsorber humedad y con buenas caractersticas
de compresin; presenta como desventaja su precio y sus malas caractersticas de flujo,
aunque esta ltima puede resolverse recurriendo a la forma obtenida por desecacin por
lecho fluido o por atomizacin. Debido a los problemas derivados de la intolerancia de
ciertos pacientes a la lactosa, la administracin sanitaria obliga a los fabricantes a
especificar en el envase si la especialidad contiene dicha sustancia.
Los almidones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles ms utilizados, por su
bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglutinantes. Su mayor
inconveniente es que adsorben fcilmente humedad atmosfrica, debido a que presentan
valores de humedad de equilibrio relativamente altos (11-18%), pudiendo causar
problemas de inestabilidad en frmacos hidrolbiles. Actualmente, se recurre al empleo de
almidn de maz y ciertos derivados modificados por tratamientos fsicos o qumicos para
mejorar algunas de sus caractersticas, como la compresibilidad, la capacidad de
disgregacin y el flujo (Sta-Rx 1500, Cellutab, Primojel), y que tienen aplicacin en
la compresin directa. Debido a la presencia de gluten, el uso de almidones en la
formulacin tambin es de declaracin obligatoria en el envase. Otros glcidos,
habitualmente utilizados como diluyentes, son la sacarosa, la celulosa micocristalina y el
manitol. Asimismo, algunas sales inorgnicas pueden utilizarse como diluyentes; destaca,
por sus adecuadas caractersticas para la compresin, el fosfato diclcico, insoluble en
agua, con buenas propiedades de flujo y menor capacidad de adsorber agua que la lactosa,
lo cual le hace idneo en la formulacin de frmacos higroscpicos. Una variante de esta
sal es el Emcompress, que contiene entre un 5 y un 20% de otros componentes
92

(almidn, estearato magnsico, celulosa microcristalina y Primojel), con lo que se
consigue mejorar sus caractersticas de compactacin y disgregacin. El cuadro 2.3 recoge
algunas caractersticas de los diluyentes ms utilizados.
CUADRO 2.3
Comparacin de las propiedades de algunos diluyentes de uso habitual

DILUYENTE A B C D E F G
Dextrosa 3 2 4 2 1 2 3
Lactosa desecada 3 5 4 3 1 2 4
Lactosa anhidra 2 3 4 4 5 2 4
Sacarosa 4 3 5 4 4 1 4
Almidn 2 1 0 4 3 3 3
Sta-Rx 1500 3 2 2 4 3 2 4
Fosfato diclcico 3 4 1 2 1 2 5
Emcompress 3 4 0 4 1 1 5
Celulosa
microcristalina
5 1 0 2 0 4 5
A: compresibilidad; B: flujo; C: solubilidad; D: disgregacin; E: higroscopicidad; F: capacidad
lubrificante; G: estabilidad.Escala desde 0 (nula) a 5 (buena/alta)

B) Adsorbentes
Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y retener ciertos principios
voltiles, manteniendo un estado aparentemente seco. Resultan tiles cuando se desea
comprimir frmacos de naturaleza lquida o de consistencia pastosa, como pueden ser las
vitaminas liposolubles, los aceites esenciales y determinados extractos fluidos, o bien
mezclas eutcticas incorporadas en la formulacin. El ejemplo ms representativo del uso
de estos excipientes es la preparacin de comprimidos de nitroglicerina. En la actualidad,
una alternativa en la formulacin de este tipo de sustancias es la microencapsulacin. Los
adsorbentes ms empleados, que cumplen a la vez otras funciones, son el almidn, la
lactosa, la celulosa microcristalina, la bentonita, el caoln, el xido de silicio coloidal
(Aerosil), el fosfato de calcio y el carbonato magnsico.

C) Aglutinantes
Las sustancias slidas que actan como adhesivos y cohesivos entre las partculas de
materiales pulverulentos sometidos a la accin de la presin para formar grnulos, reciben
el nombre de aglutinantes. Adems, los aglutinantes aumentan la resistencia a la fractura y
disminuyen la friabilidad del comprimido. Generalmente, estn constituidos por
macromolculas de cadena larga que, en forma de dispersin, dejan, despus de
93

evaporarse el disolvente, una pelcula de gran adhesividad que permite la agregacin de
las partculas. Aunque tambin pueden utilizarse en seco, lo ms frecuente es
incorporarlos como dispersin para asegurar una distribucin ms homognea y porque la
mayora de los aglutinantes necesitan humedad para ser adhesivos. Los disolventes de uso
ms frecuente son el agua y mezclas hidroalcohlicas de diferente graduacin.
Los aglutinantes de origen natural ms usados han sido la acacia, la goma de tragacanto,
la gelatina, el mucilago de almidn y el almidn hidrolizado. Sin embargo, estn siendo
sustituidos en las nuevas formulaciones por aglutinantes de origen sinttico, los ms
empleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y diferentes derivados de la celulosa
(metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sdica e hidroxipropilmetilcelulosa).
El cuadro 2.4 recoge los aglutinantes ms utilizados, especificando el margen de
concentraciones recomendadas y el sistema de granulacin para el que estn indicados.
CUADRO 2.4 Aglutinantes: proporcin y solventes utilizados
AGLUTINANTE
CONCENTRACIN (%
DE FORMULA)
SOLVENTES
Goma acacia 2-5 Agua, alcohol-agua
Goma de tragacanto 1-3 Agua (mucilago)
Gelatina 1-4 Agua
Sacarosa 2-20 Agua
Almidn 1-4 Agua (pasta)
Alginato sdico 3-5 Agua
Metilcelulosa 1-4 Agua
Carboximetilcelulosa sdica 1-4 Agua
Etilcelulosa 0,5-2 Alcohol
Hidroximetilcelulosa 1-4 Agua, alcohol-agua, cloroformo,
cloruro de metileno y mezclas con alcohol
Polivinilpirrolidona 2-5 Agua, alcohol, alcohol-agua
D) Disgregantes
Durante el proceso de compresin, un sistema de partculas de elevada rea superficial se
transforma en una masa slida de baja porosidad. Para que el comprimido pueda ceder el
principio activo en estas condiciones, es necesario que los fluidos del tracto
gastrointestinal tengan acceso al frmaco, lo cual no plantea dificultades si la masa del
comprimido es muy soluble en agua, pero, si no es as, es posible que el comprimido
atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el frmaco en su totalidad.
Los disgregantes se aaden a la formulacin para promover y acelerar la desintegracin
del comprimido cuando se pone en contacto con medios de naturaleza acuosa o jugos
digestivos. Su objetivo es provocar la rpida disgregacin del comprimido, as como
incrementar el rea superficial de los fragmentos del mismo, con el fin de conseguir la
94

rpida liberacin del principio activo. Algunos investigadores sugieren que la
disgregacin consiste en la ruptura de las uniones formadas durante la compresin, tales
como fuerzas de Van der Waals, uniones capilares, puentes de hidrgeno, uniones de
fusin o disolucin parcial de superficies con posterior recristalizacin, etc. El proceso de
disgregacin del comprimido est condicionado, fundamentalmente, por la solubilidad del
frmaco, la fuerza de compresin aplicada, la porosidad del comprimido y el tipo y
proporcin del disgregante aadido a la formulacin.
La figura 2.21 recoge un esquema de las etapas de disgregacin y disolucin, como pasos
previos a la absorcin de un frmaco administrado en forma de comprimido. La velocidad
de liberacin del frmaco es mayor a partir de las partculas disgregadas que del
comprimido entero o de sus fragmentos.

FIGURA 2.21. Representacin de las fases de desintegracin y disolucin a partir de un
comprimido

Los disgregantes utilizados en los comprimidos pueden actuar por diferentes mecanismos:
Aumentando de volumen al ponerse en contacto con los fluidos acuosos, lo que
favorece la separacin de las partculas que constituyen el comprimido, incrementando la
superficie especfica y, en consecuencia, la velocidad de disolucin.
95

Disolvindose en el agua y formando en el comprimido unos canalculos o capilares
que facilitan la penetracin de los fluidos y, por tanto, su desmoronamiento.
Reaccionando con el agua para dar lugar a la liberacin de un gas, habitualmente
dixido de carbono.
Entre los disgregantes que actan por el primer mecanismo figuran el almidn y sus
derivados, utilizados con este fin por sus buenas propiedades y bajo coste. El almidn se
utiliza en una proporcin de entre el 2 y el 10% del peso del comprimido. Los almidones
modificados, tales como el glicolato sdico de almidn (Pri- mojely Explotab), se
utilizan, sin embargo, en proporciones mucho ms bajas (0,5-5%). El almidn y, en
general, los disgregantes pueden incorporarse a la formulacin de diferentes formas. Por
ejemplo, pueden aadirse en su totalidad con los otros componentes para ser mezclados y
granulados por va hmeda, aadirse en seco sobre los grnulos previamente desecados o
bien aadir aproximadamente dos tercios antes de la granulacin hmeda y el resto en
seco, sobre los grnulos desecados. La ventaja de este ltimo tipo de incorporacin es que
el tiempo de disgregacin mejora en comprimidos que contienen frmacos u otros
componentes, como los lubrificantes, que repelen el agua y pueden impedir que el
comprimido se humecte y disgrege adecuadamente, retrasando la disolucin del frmaco.
La celulosa microcristalina (Avicel) es un polvo que posee una buena capacidad
disgregante condicionada por el tamao de partcula (30-85 pin). Algunos derivados de la
celulosa, como la carboximetilcelulosa y la metilcelulosa, entre otros, tambin presentan
caractersticas disgregantes, aunque en menor proporcin que los disgregantes clsicos.
Arcillas, como Veegun HV y bentonita, se utilizan como disgregantes en proporciones
prximas al 10%, aunque su uso est limitado a menos que se incorporen a la formulacin
colorantes para modificar su apariencia; adems, son menos eficaces como disgregantes
que la mayora de los nuevos polmeros y almidones modificados, que pueden
incrementar su volumen en presencia de agua entre un 200 y 500%. Otros disgregantes de
este grupo, utilizados con frecuencia, son resinas de intercambio catinico (Amberlita IRP
88), polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC), alginatos, agar-agar,
gelatina y polmeros del cido acrlico (Carbopol).
Entre los disgregantes que actan por accin capilar cabe destacar algunas sustancias
marcadamente hidrosolubles, como el cloruro sdico y la lactosa, utilizadas con mucha
menor frecuencia que las anteriores.
El tercer grupo de disgregantes est compuesto por aquellos que, puestos en contacto con
agua, dan lugar a la formacin de un gas. Este gas se produce al reaccionar en medio
acuoso un bicarbonato, habitualmente sdico, con un cido orgnico, como el ctrico o
tartrico. Estas mezclas cido-base se incorporan al comprimido en una proporcin del
10%, que produce una efervescencia suficiente para provocar la disgregacin del mismo.
96

Existen otros procedimientos para facilitar la disgregacin de comprimidos, como la
adicin de un agente tensoactivo que, aun no actuando como verdadero disgregante,
favorece la humectacin del comprimido facilitando su disgregacin, aspecto de inters
en aquellos comprimidos que contienen sustancias hidrfobas. El ms empleado es el
dioctilsulfosuccinato sdico, en proporcin del 0,5%.
Tambin pueden utilizarse algunos enzimas que acten directamente sobre el aglutinante,
tales como las celulasas, las amilasas, las hemicelulasas, las proteasas, las carragenasas,
etc.
El cuadro 2.5 recoge algunos de los disgregantes ms habituales en la formulacin de
comprimidos.

CUADRO 2.5
Disgregantes ms utilizados y sus proporciones en la formulacin

DISGREGANTE
CONCENTRACIN EN EL GRANULADO (%
EN PESO)
cido algnico y alginatos 2-10
Dixido de carbono
Resinas de intercambio inico
Silicato alumnico magnsico > 10
Metilcelulosa 2-10
Celulosa microcristalina > 10
Laurilsulfato sdico 0,1-0,5
Almidn 2-10
Almidn de maz modificado 0,5-5
Carboximetilcelulosa 1-2
Almidn glicolato sdico 1-10
Polivinilpirrolidona reticulada
E) Agentes antifriccin
Durante las distintas fases del ciclo de la compresin pueden presentarse problemas de
friccin de diferente naturaleza. As, en la tolva de alimentacin existe friccin entre los
grnulos, lo que hace perder carga gravitacional al granulado, provocando un flujo
deficiente. Otros tipos de friccin se presentan entre la superficie del comprimido y los
punzones y paredes de la matriz. Para evitar los problemas derivados de la friccin
grnulo-grnulo y grnulo-metal es necesaria la adicin de agentes antifriccin que, de
acuerdo con la funcin que cumplan, pueden ser clasificados en deslizantes, que facilitan
el flujo al disminuir la friccin entre grnulos; antiadherentes, que evitan la adherencia de
los grnulos a los punzones y a la matriz, y lubricantes o agentes antifriccin propiamente
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dichos, que reducen la friccin entre las partculas durante la compresin, lo que asegura
una mejor trasmisin de la fuerza de compresin en la masa del polvo o granulado, y
reducen las fuerzas de reaccin que aparecen en las paredes de la matriz. Adems, estos
agentes proporcionan un acabado correcto al comprimido, al conferirle brillo y ausencia
de tacto pulverulento. Estas tres clases de agentes se describen conjuntamente porque
presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiadherente suele ser
tambin un buen lubricante y presentar propiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifriccin utilizados en la fabricacin de comprimidos, no
ejercen con la misma eficacia las tres funciones citadas (cuadro 2.6), por lo que suele
recurrirse al uso de mezclas para asegurar una adecuada solucin a los problemas de
friccin.
CUADRO 2.6
Funciones de algunos agentes antifriccin usados en la fabricacin de comprimidos

AGENTE ANTIFRICCIN
CONCENTRACIONES
HABITUALES
PROPIEDADES
DESLIZANTES
PROPIEDADES
ANTIADHERENTES
PROPIEDADES
LUBRICANTES
Estearatos metlicos <1% Pobre Buena Excelente
Talco 1-5% Buena Excelente Pobre
cido esterico 1-5% Nada Pobre Buena
Ceras de alto punto de fusin 3-5% Nada Pobre Excelente
Almidn de maiz 5-10% Excelente Excelente Pobre

La adicin de estos agentes, en forma de polvo fino, debe realizarse sobre el granulado
seco, como paso previo a la compresin. Su eficacia est condicionada por el tamao de
partcula, de forma que cuanto mayor superficie especfica presente menores proporciones
de lubricante (0,25-4%) sern necesarias para rodear completamente la superficie de los
grnulos. Algunos lubricantes pueden incorporarse en forma de disolucin en un solvente
orgnico, el cual garantiza su distribucin homognea, y someterse a evaporacin antes de
la compresin.
Los deslizantes, aadidos para mejorar las propiedades de flujo, pueden actuar por
interposicin entre las partculas del granulado y formar una capa protectora que reduce
de este modo la friccin interparticular y la tendencia a su adhesin. Adems, al
introducirse en las rugosidades de los grnulos, hacen su forma ms regular y facilitan el
llenado homogneo de la matriz. El almidn y el talco han sido tradicionalmente los
deslizantes ms empleados; sin embargo, en la actualidad, los derivados del silicio,
fijamente divididos, se estn utilizando con xito como inductores del flujo, con la ventaja
de ser efectivos a proporciones mucho ms bajas que los anteriores.
98

Los antiadherentes son necesarios cuando alguno de los componentes de la formulacin
tiene fuerte tendencia a adherirse a la matriz y los punzones metlicos, produciendo
superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidn de maz y algunos
derivados del silicio (Aerosil, Cab-O-Sil o Syloid), mencionados anteriormente
como agentes deslizantes, presentan tambin buenas propiedades antiadherentes. Hay que
destacar, asimismo, las excelentes propiedades antiadherentes de los estearatos metlicos
(Ca, Mg).
Debido a que los agentes lubricantes actan en la interfase grnulo-metal, deben
incorporarse al final de la etapa de precompresin, evitando un mezclado excesivo para
que la mxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la superficie de las
partculas. El cido esterico y sus sales clcica y magnsica son lubricantes muy eficaces,
aunque estos ltimos, por su carcter alcalino, son incompatibles con algunos frmacos,
como la aminofilina, la anfetamina y el cido acetilsaliclico. No obstante, el estearato de
magnesio es muy utilizado en la fabricacin de comprimidos, en parte debido a su
tendencia a migrar, durante la compresin, hacia la interfase con la pared de la matriz,
alcanzando elevadas concentraciones en la superficie del comprimido.
El talco es, probablemente, el lubricante ms empleado despus de los estearatos, por
presentar, adems, buenas propiedades deslizantes y antiadherentes. Sin embargo, plantea
algunos problemas: es abrasivo, a menos que est muy finamente pulverizado, y suele
contener como impureza trazas de hierro, lo que origina incompatibilidad con sustancias
cuya degradacin es catalizada por este metal. Las parafinas lquidas, particularmente las
de baja viscosidad, resultan tiles tambin como lubrificantes, en especial en comprimidos
coloreados, ya que evita el riesgo de aparicin de manchas.
La naturaleza hidrofbica de los lubricantes citados y su disposicin cubriendo la
superficie del granulado dificulta la penetracin de agua en el comprimido, lo que produce
un aumento del tiempo de disgregacin que se traduce en un descenso en la velocidad de
disolucin que, a su vez, puede condicionar la biodisponibilidad del principio activo.
Adems, la fuerza de las uniones interparticulares, responsables de la integridad del
comprimido, puede disminuir en presencia del lubricante y dar lugar a un comprimido
menos consistente (figura 2.22), lo que hace aconsejable utilizar estos agentes en la
mnima proporcin posible. No obstante, una lubrificacin inadecuada puede ser causa de
diferentes defectos del comprimido; as, se origina una mayor resistencia a la eyeccin,
con la consiguiente aparicin de estras verticales en los bordes del comprimido y una
tendencia a la adhesin a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y
mate (picking).
En aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrfobo puede condicionar la
biodisponibilidad y cuando se requiere una completa disolucin en agua de los
99

comprimidos (comprimidos hipodrmicos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utilizacin de lubricantes solubles, mucho menos eficaces que los anteriores.

FIGURA 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun-
cin de la fuerza de compresin. A: sin lubricante; B: talco 1%; C: estearato magnsico 0,1%; D:
estearil fumarato sdico 1%; E: estearato magnsico 0,5%; F: estearato magnsico 1%.

Entre los principales lubricantes solubles se incluyen las sales orgnicas de sodio (acetato,
benzoato y oleato) en proporciones relativamente altas (> 4%) que confieren al
comprimido un sabor desagradable, los polietilenglicoles de alto peso molecular
(Carbowax 4000 y 6000), DL-leucina y algunos agentes surfactantes del tipo de los
alquilsulfonatos, particularmente el laurilsulfato sdico.

F) Solventes de humectacin
Para llevar a cabo la granulacin por va hmeda, se precisa un lquido de humectacin,
habitualmente el agua. En aquellos casos en que la adicin de agua plantee problemas de
hidrlisis suele sustituirse por alcohol etlico, alcohol isoproplico o solventes voltiles
metilados de uso industrial, que presentan un coste ms bajo.
La seleccin del solvente de humectacin depende de la naturaleza del polvo que se va a
granular, al cual debe disolver slo parcialmente. De hecho, una solubilizacin excesiva
conlleva una aglomeracin de las partculas del granulado, que forman una masa
compacta; por el contrario, si la solubilizacin es insuficiente, no habr una cohesin
adecuada en el granulado, el cual revertir, tras el proceso de secado, al estado de polvo.
La utilizacin de un solvente adecuado asegura la recristalizacin de la fraccin disuelta
de polvo, formando puentes de unin slidos entre las partculas.
Por ltimo, cabe destacar la importancia de eliminar totalmente las trazas del solvente
durante el proceso de secado, entre otras razones para evitar problemas de toxicidad y que
los comprimidos presenten un olor inapropiado.

G) Colorantes
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Los colorantes se incorporan a la formulacin con el fin de mejorar el aspecto del
comprimido; sin embargo, adems de su valor esttico, sirven para distinguir un producto
de otro y como control durante el proceso de fabricacin. Los colorantes usados en
comprimidos estn limitados a aquellos que estn certificados por la FDA como FD&C
(Food, Drug & Cosmetic) y D&C (Drug & Cosmetic). Estos colorantes incluyen los
pigmentos sintticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalmente sobre hidrxido de
aluminio) y ciertos colorantes naturales y derivados, aunque estos ltimos suelen ser
mucho menos estables. Los colorantes solubles son aplicados como solucin en el agente
granulante, mientras que las lacas y los pigmentos insolubles se incorporan como polvos
secos junto con una parte del diluyente, distribuyndose durante el proceso de mezclado
con el resto de los componentes de la formulacin o bien en la etapa final de mezclado.
La FDA regula las cantidades de colorantes que pueden ser aadidos a la formulacin; se
establece, de forma general, que la cantidad aadida no ha de sobrepasar el 0,05%.
Cuando se recurre a la granulacin hmeda, deben tomarse precauciones (secado lento a
bajas temperaturas, con agitacin) para evitar la migracin del color durante el proceso de
secado, ya que sta conferira a los comprimidos una apariencia moteada, debida a la
desigual distribucin del color. En cualquier comprimido coloreado debe probarse la
resistencia de la formulacin a los cambios de color cuando se expone a la luz.

H) Saborizantes y aromatizantes
Los saborizantes y aromatizantes tienen como objeto enmascarar el sabor de la
formulacin, aunque su uso se limita, generalmente, a los comprimidos masticables u
otros destinados a ser disueltos en la boca. En general, aquellos que son solubles en agua
tienen poca aplicacin en la fabricacin de comprimidos, debido a su escasa estabilidad,
recurrindose al uso de aceites esenciales, dispersados en arcillas u otros adsorbentes o
microencapsulados (aromas en polvo). La mxima cantidad de aceite que puede ser
aadida al granulado, sin afectar a las caractersticas de compresibilidad, est entre 0,5 y
0,75%. Cantidades superiores pueden originar problemas de flujo del granulado y de
cohesin entre las partculas. Habitualmente, se aaden en forma de grnulos desecados
por atomizacin, despus de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites,
stos se atomizan, en forma de solucin alcohlica, sobre el granulado. Entre los
saborizantes ms empleados se pueden citar los fenoles (mentol, timol, eugenol...), ciertos
aldehidos aromticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un buen agente capaz de
enmascarar sabores amargos.
Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy tiles para
enmascarar, junto con los aromas frutales, el gusto cido. Algunos de los excipientes
habitualmente incorporados al comprimido, como la lactosa, el manitol, la dextrosa y la
101

sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por s mismo, pero que
en otras ocasiones debe potenciarse con la adicin de otros agentes de elevado poder
edulcorante, como la sacarina y el aspartamo. Los edulcorantes que no son azcares tiene
la ventaja de poder ser aadidos en pequeas cantidades, no influyendo apenas en las
caractersticas fsicas del granulado.

I) Otros coadyuvantes
Existen situaciones especficas que requieren la adicin de otras sustancias auxiliares; as,
por ejemplo, para compensar las propiedades hidrofbicas de determinados componentes,
pueden utilizarse como agentes humectantes los tensoactivos. Tambin se pueden
incorporar a la formulacin sustancias tampn o reguladoras (carbonatos, fosfatos y
gluconatos de calcio, citratos de sodio o calcio, aminocidos...), no slo con el fin de
proteger a los principios activos contra las variaciones de pH, sino tambin para reducir la
accin irritante de algunos frmacos sobre las mucosas.

J) Excipientes de compresin directa
Los excipientes de compresin directa son sustancias inertes capaces de compactarse sin
dificultad cuando se les adicionan y mezclan cantidades importantes de frmaco. La
mxima proporcin de material no comprensible, habitualmente constituido por el o los
principios activos, que puede incorporar el excipiente para formar el comprimido se
conoce como "capacidad de compresin". En general, a menos que el frmaco pueda
comprimirse por s mismo, la cantidad de ste presente en el comprimido se limita como
mximo a un 25%. No obstante, existen mezclas granuladas de excipientes de
introduccin ms reciente que son capaces de comprimir adecuadamente con
proporciones superiores al 80% de principio activo. Adems, este tipo de excipientes
deben ser capaces de promover una buena disgregacin y tener unas adecuadas
propiedades organolpticas.
Los excipientes de compresin directa deben presentar caractersticas adecuadas en lo que
se refiere a las siguientes propiedades:
Tamao de las partculas. Esta propiedad determina la fluidez y capacidad de compresin
del excipiente. Adems, el tamao debe ser tal que minimice la segregacin en la
operacin de mezclado de excipientes con el frmaco. Por ello, la mayora de estos
excipientes se encuentran comercializados en diferentes tamaos de partcula.
Forma de las partculas. Generalmente, la forma esfrica es la que proporciona las
mejores propiedades de flujo. Esta forma se consigue obteniendo los excipientes por
desecacin en lecho fluido o por atomizacin.
102

Estado cristalino y de hidratacin. Las diferentes formas polimorfas o de
hidratacin en las que pueden encontrarse algunos excipientes dan lugar a
comportamientos diferentes en la compresin.
Desecacin. Es condicin indispensable que los excipientes estn correctamente
desecados y presenten una escasa humedad residual.
Densidad. Se aconseja la utilizacin de excipientes de alta densidad, puesto que si el
excipiente es ligero y esponjoso, su flujo ser inadecuado y el peso del producto
incorporado en la matriz resultar bajo y, en consecuencia, se obtendrn comprimidos
finos y sin uniformidad de peso.
Entre las sustancias ms utilizadas como excipientes de compresin directa se incluyen la
lactosa monohidratada desecada por atomizacin, la lactosa anhidra, el fosfato diclcico
anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los almidones
modificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas caractersticas de algunos excipientes de
compresin directa, junto con sus nombres comerciales.
CUADRO 2.7 Excipientes de compresin directa

EXCIPIENTE NOMBRE COMERCIAL CARACTERSTICAS
Celulosa microcristalina Avicel PH Buena compresibilidad No requiere
adicin de lubricante
Celulosa microfina Elcema
Lactosa desecada por atomizacin Zeparox Elevada compresibilidad Buenas
propiedades de flujo Elevada densidad
Almidn modificado Starch 1500 Buen disgregante
Coprecipitado de sacarosa-dextrina DI-PAC Buenas propiedades de flujo Sensible a la
humedad
Dextrosa-maltosa Emdex
Fosfato diclcico Emcompress Insoluble en agua Buenas propiedades de
flujo

Ninguno de los excipientes citados rene todas las caractersticas adecuadas para
constituir, por s solo, el excipiente de eleccin. As, mientras unos presentan ptimas
propiedades de flujo (lactosa, manitol, fosfato diclcico), otros presentan perfiles ms
adecuados de presin-dureza y una mayor capacidad de incorporar frmacos (celulosa
microcristalina, almidones modificados). En consecuencia, es una prctica habitual
recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de obtener una mejora sustancial de sus
caractersticas individuales. Ejemplos de mezclas empleadas con resultados satisfactorios
los constituyen la celulosa microcristalina con almidn, la lactosa o el fosfato diclcico.
Este tipo de sustancias estn adquiriendo cada vez ms importancia en la formulacin de
comprimidos, y la continua investigacin sobre el tema ha incrementado el nmero de
excipientes de compresin directa disponibles y la cantidad de frmaco que pueden
incorporar.
103

2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa
La importancia del proceso tecnolgico en la elaboracin de comprimidos, hace que stos
puedan clasificarse segn el mtodo de obtencin en comprimidos obtenidos por
compresin directa del frmaco o de una mezcla del frmaco con excipientes y
comprimidos obtenidos por compresin de un granulado.
Por compresin directa se entiende la compresin de frmacos pulveriformes o de mezclas
de stos con coadyuvantes, sin tratamiento previo. Slo un pequeo nmero de sustancias
pueden comprimirse directamente con buenos resultados (bromuro y cloruro sdicos,
yoduro potsico, cido brico, cido acetilsaliclico...). Las propiedades que hacen posible
la compresin directa son poco conocidas; se sabe que ello depende, en parte, del sistema
de cristalizacin que adopta la sustancia, lo que condiciona su capacidad de deformacin
plstica y engarzamiento de partculas. As, las sustancias cristalizadas en un sistema
isomtrico pueden, en la mayora de los casos, comprimir directamente. Por el contrario,
la compresin directa es prcticamente imposible en las sustancias de naturaleza orgnica
que cristalizan en el sistema monoclnico o triclnico, como es el caso de la mayora de las
sustancias farmacolgicamente activas. Estas consideraciones deben ser interpretadas
como una regla orientativa, ya que algunas sustancias que cristalizan en los sistemas
monoclnico y triclnico comprimen de forma directa.
Otros parmetros indicativos de la compresibilidad de las sustancias son los puntos de
fusin y ebullicin, que dan una idea de la cohesin intermolecular, la simetra molecular
y la presencia de agua de cristalizacin. De igual modo, el tamao de los cristales tambin
parece influir en la capacidad de compresin; as, por ejemplo, el permanganato potsico
slo puede comprimirse directamente, en estado cristalino, a un determinado tamao de
partcula.
A la compresin directa se oponen las escasas fuerzas de ligazn entre las partculas, lo
que da lugar a comprimidos con poca consistencia, y la escasa o mala capacidad de
fluencia del polvo del que se parte. En consecuencia, las estrategias enfocadas a
favorecerla seran:
Modificar, por va fsica, la estructura y propiedades de las partculas del frmaco,
fundamentalmente el tamao, la forma, el contenido en humedad, el estado cristalino,
confirindoles las caractersticas deseables comentadas anteriormente en los excipientes
de compresin directa.
Emplear dispositivos de alimentacin forzada para mejorar el flujo de las mezclas
de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos mecnicos que facilitan la
eliminacin del aire del material liviano y voluminoso, manteniendo un flujo constante del
polvo que pasa a las matrices. Con ello se reduce al mnimo el atrapamiento de aire,
104

evitando la formacin de casquetes (capping) en el comprimido terminado. Adems, al
aumentar la densidad del polvo se obtiene una mayor uniformidad de peso.
Adicionar excipientes capaces de conferir a la formulacin las caractersticas
requeridas para la compresin (excipientes de compresin directa). sta constituye la
forma ms fcil y habitual de conferir a un principio activo la capacidad de comprimir
directamente; sin embargo, el elevado coste de estos excipientes puede llegar a constituir
un inconveniente frente a los mtodos convencionales.
La compresin directa presenta un creciente inters debido a que simplifica
significativamente el proceso de elaboracin del comprimido, reduciendo de forma
importante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, entre las que destacan las
siguientes:
Diferencias en la densidad y el tamao de partcula del frmaco y el excipiente
pueden dar lugar a una estratificacin del granulado, lo que se traduce en
problemas en la uniformidad de contenido del frmaco, en especial en los
principios activos que se utilizan a bajas dosis. Por ello, se aconseja que todos los
componentes de la formulacin tengan un tamao y una densidad similares.
Frmacos que se dosifican en cantidades grandes, si no comprimen algo por s
mismos, pueden plantear problemas en la compresin directa. Considerando que la
proporcin de frmaco en el comprimido suele ser del orden del 25%, se requerira
una cantidad tan grande de excipiente que dara lugar a un comprimido caro y
difcil de deglutir

Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo y se
generan cargas electrostticas en los componentes durante las operaciones de
pulverizacin y mezclado, las cuales pueden originar una distribucin no uniforme del
principio activo en el comprimido final.
105

Las etapas previas, utilizadas bsicamente en la compresin directa, incluyen nicamente
las operaciones de pulverizacin y mezclado. Un esquema de este mtodo de preparacin
de comprimidos se recoge en la figura 2.23.
2.2.7. Comprimidos obtenidos por compresin de un granulado
La granulacin tiene como objetivo la transformacin de partculas de polvo cristalizado o
amorfo en agregados slidos ms o menos resistentes y porosos denominados granulados.
Las partculas se unen mediante enlaces interatmicos e intermoleculares de diferente
naturaleza: fuerzas de Van der Waals, enlaces por puentes de hidrgeno, puentes slidos
de sustancias cristalinas, etc. El granulado constituye un estado intermedio, no slo en la
fabricacin de comprimidos sino tambin de otras formas farmacuticas como cpsulas
rgidas, sellos y sobres, aunque puede utilizarse como tal.
Las principales razones por las que se recurre a la granulacin son:
Prevenir la segregacin de los componentes en el mezclado de polvos, debidos a
diferencias en el tamao y densidad de las partculas de los componentes. Un granulado
ideal (figura 2.24) contendr todos los componentes de la mezcla en cada grnulo,
evitando de esta forma la segregacin de componentes.
Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los grnulos obtenidos a partir de
un sistema cohesivo son ms grandes, esfricos e isodiamtricos que los componentes
iniciales, mejorndose as la capacidad de flujo. Adems, estas propiedades reducen las
fuerzas de friccin y son menores los efectos de carga elctrica.
Aumentar las caractersticas de compresin de la mezcla. Ello se consigue por la
homognea distribucin del aglutinante como pelcula adhesiva en la superficie de las
partculas dentro del granulado.
Favorecer la expulsin del aire interpuesto. El aire se expulsa ms fcilmente al
comprimir un slido constituido por grnulos que por un polvo fino.
Reducir significativamente la cantidad de polvo generado en el proceso de
fabricacin. La liberacin al medio de polvo que contenga un frmaco de gran actividad
puede tener graves consecuencias sobre el personal que lo maneja.
Reducir la higroscopicidad de la mezcla. Los componentes que son ligeramente
higroscpicos en forma de polvo pueden adherirse y formar una pasta. La granulacin
puede minimizar este inconveniente, ya que los grnulos, debido a su tamao (menor
superficie especfica), adsorben menor cantidad de humedad, retenindola pero
manteniendo una buena capacidad de fluencia.
Mejorar la velocidad de disolucin. Los aglutinantes utilizados para la granulacin
son sustancias hidroflicas que, en general, facilitan la humectacin del producto en el
106

tracto gastrointestinal. En consecuencia, la velocidad de disolucin del frmaco suele
incrementarse.
Incrementar la densidad del producto que se va a comprimir.

Previamente a la granulacin deben realizarse operaciones de pulverizacin y mezclado
de los polvos, el cual debe efectuarse en diferentes etapas. Cuando se procede a mezclar
los componentes en forma de polvos para su posterior granulacin o compresin se
utilizan mezcladores enrgicos, con intensa accin convectiva, como son los de cinta o de
doble sigma (figura 2.25 a y b).
Una vez obtenido el granulado, deber mezclarse con los disgregantes y lubricantes en
polvo. En este caso, si se emplean mezcladores enrgicos se destruirn muchos grnulos y
se generar, inadecuadamente, una cierta cantidad de finos. Por ello, en este segundo tipo
de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores interiores, del tipo de los
mezcladores de doble cono en "V" o los rotocuboides (figura 2.25 c y d).

Polvo segregado Grnulos uniformes
FIGURA 2.24. Esquema ilustrativo de la granulacin como medio de prevenir la segregacin.
107

La preparacin del granulado puede realizarse por va seca o hmeda, segn que se
emplee o no la adicin de un disolvente. Un caso particular de esta ltima es la
pelletizacin, que origina conglomerados de partculas de forma ms o menos esfrica y
ms densa que los formados en la granulacin convencional.
A) Granulacin por va hmeda
La figura 2.26 recoge un esquema de las diferentes etapas que deben realizarse para
obtener un comprimido por granulacin hmeda. Inicialmente, se llevan a cabo los
procesos ya mencionados de pulverizacin y posterior mezclado con algunos excipientes,
entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y correctores, para obtener
una dispersin homognea entre ellos. Adems, la obtencin del granulado por esta
tcnica implica la realizacin de las siguientes fases:
Humectacin del polvo mezclado.
Granulacin del polvo humectado.
Desecacin del granulado.
Doble tamizacin.
La humectacin del polvo mezclado tiene por objetivo conferir a las partculas,
mediante la adicin de un disolvente, unas caractersticas de adhesividad tales que sea
posible la obtencin de una masa adecuada para la granulacin. La cantidad de disolvente
que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etapa. Un exceso de humedad dar
lugar a la adherencia de la masa a la malla empleada para formar los grnulos y
prolongar el tiempo de desecacin. Por el contrario, una humedad insuficiente producir
un granulado friable, con una elevada proporcin de polvo. Aunque la cantidad de
humectante depende de la naturaleza de los componentes y del tamao de grnulo
deseado y, por ello, no se pueden establecer normas generales, una proporcin adecuada

108

suele estar comprendida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de slido que se va a granular. En
funcin de las propiedades de cohesin de los componentes del granulado, la humectacin
se realizar utilizando exclusivamente un disolvente de humectacin o bien una solucin
del aglutinante en dicho disolvente. En cualquier caso, para garantizar una humectacin
homognea de la masa, la adicin debe realizarse mediante atomizacin. Aunque el
aumento de tamao de las partculas al aglomerarse tiene lugar fundamentalmente por
accin de la pelcula de agente aglutinante formada sobre ellas, a ello tambin puede
contribuir otro segundo mecanismo si las partculas slidas son solubles en el solvente de
granulacin. En este caso se produce una disolucin parcial que da lugar a un solucin
saturada del slido; posteriormente, durante el proceso de desecacin, se produce una
recristalizacin que forma puentes slidos entre las partculas, los cuales confieren
consistencia al granulado.

La humectacin del polvo se lleva a cabo utilizando equipos de amasado como el
recogido en la figura 2.27, donde se representa el esquema de un mezclador planetario
utilizado en este proceso.

FIGURA 2.26. Etapas del proceso de compresin a partir de un granulado (granulacin hmeda).
109

La granulacin propiamente dicha consiste en someter la masa humectada a una presin
mecnica, que fuerza su paso a travs de una superficie perforada o tamiz, de una
determinada abertura de malla, para obtener unos pequeos cilindros que constituyen el
granulado. El tamao del grnulo y, en consecuencia, la abertura de malla que se debe
seleccionar estn condicionados por el tamao final del comprimido; se dispone de tablas
que permiten la eleccin del tamiz ms apropiado.
Es aconsejable que la malla del tamiz sea de acero inoxidable para evitar la cesin de
iones metlicos que podran alterar la formulacin. Est operacin puede realizarse
mediante distintos tipos de granuladores, los ms utilizados de los cuales son los de tipo
oscilante, que estn constituidos por barras metlicas paralelas dotadas de un movimiento
de vaivn que obliga a la masa humectada a pasar a travs de un tamiz semicilndrico
(figura 2.28), dando lugar a grnulos duros de pequeo tamao, porosos y de superficie
relativamente lisa. Otro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la masa
humectada es forzada a-pasar a travs de un tamiz ejerciendo presin mediante, un rotor
de paletas. El granulado obtenido suele ser ms compacto y de mayor tamao que el
elaborado con los granuladores oscilantes. En general, la calidad del granulado vara de
acuerdo con las caractersticas del equipo empleado: modelo, abertura de malla del tamiz,
presin ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.
FIGURA 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en el proceso de humectacin.

110

Una vez obtenido el granulado, se procede a su desecacin con objeto de eliminar el
exceso de humedad. El grado de humedad considerado ptimo es del 2-3%, aunque
depender, en cada caso, de las caractersticas particulares de los componentes incluidos
en la frmula. En este sentido, para determinar el punto final del proceso de secado, es
importante conocer las humedades de equilibrio de los componentes mayoritarios del
comprimido. En el caso de frmacos sensibles a la humedad y que, por tanto, requieren
una desecacin profunda, debern emplearse excipientes con baja humedad de equilibrio.
En general, se recomienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo por calor, se
realice lenta y gradualmente, para evitar problemas de inestabilidad trmica y la
formacin de una costra exterior que impida la evaporacin del disolvente situado en el
interior del granulado. Adems, en los granulados que contengan azcares o colorantes,
esta precaucin evitar la caramelizacin y el moteado, respectivamente.
Existen diferentes sistemas para llevar a cabo la desecacin del granulado. El secado en
estufas o armarios de desecacin se utiliza con frecuencia, aunque este procedimiento
presenta algunas desventajas importantes, como son la larga duracin del proceso, la
migracin del material disuelto hacia la superficie del lecho de partculas del granulado,
debido a que el solvente se elimina slo de la parte ms superficial, y la frecuencia con la
que se agregan las partculas del granulado como consecuencia de la formacin de
puentes slidos entre sus puntos de contacto.
Un mtodo alternativo para secar el granulado es la utilizacin de equipos de lecho fluido,
los cuales son mucho ms rpidos y consiguen mantener separadas las partculas del
granulado durante el proceso de secado, reducindose los problemas de agregacin y de
migracin intergranular del soluto. Otros sistemas de desecacin utilizados son las
radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el vaco y las microondas.
111

Una vez realizada la desecacin del granulado, ste se somete a una doble tamizacin para
obtener la fraccin granulomtrica ms adecuada, de acuerdo con el tamao y peso final
del comprimido. A veces se requiere una etapa previa de conminucin para obtener un
tamao menor de la partcula del granulado o bien para conseguir la desagregacin de los
granulados adheridos. La operacin se realiza con un sistema de tamices de abertura de
malla igual o, ms frecuentemente, menor al empleado en la fase de granulacin y otro
tamiz ms fino para separar el polvo que pueda contener el granulado. El tamao de
partcula del granulado ms habitual para la compresin est comprendido entre 350 y
700 pm, aunque es aconsejable la existencia de una pequea proporcin de finos, cuyo
objeto es conseguir un mejor llenado de la matriz o cmara de compresin y reducir al
mnimo la inclusin de aire.
El granulado obtenido se mezcla, si se requiere, con otros excipientes tales como
lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, procedindose, a
continuacin, a su compresin.
Los mtodos convencionales de granulacin presentan el inconveniente de ser lentos e
incluir varias etapas independientes para su realizacin. Por ello, se han desarrollado
mtodos alternativos de granulacin hmeda capaces de realizar el granulado en una nica
etapa.
Uno de los mtodos desarrollados es la granulacin por atomizacin (Spry Drier), en la
que los componentes de la frmula (diluyentes, aglutinantes, disgregantes...) se suspenden
en un vehculo adecuado a su naturaleza. Los slidos constituyen de un 50 a un 60% de la
suspensin y se mantienen en constante agitacin para asegurar una distribucin
homognea. La suspensin se bombea mediante un sistema de atomizacin a una cmara
donde circula una corriente de aire caliente. El calor elimina el disolvente y los slidos
caen al fondo de la cmara en forma de un granulado seco y esfrico, cuyo dimetro (10-
250 pm) depender del flujo y de la velocidad de atomizacin. La principal ventaja del
proceso es la corta duracin del secado y, en consecuencia, la mnima exposicin del
producto a la accin del calor, lo que hace el mtodo adecuado para productos sensibles a
este factor. Con este sistema se obtienen granulados porosos de forma esfrica que tienen
muy buenas propiedades de flujo. Una de sus principales aplicaciones es la elaboracin de
los denominados "excipientes universales", tiles tras la incorporacin del principio
activo, y los lubricantes para la compresin directa. No obstante, si el frmaco es estable a
la temperatura y en los solventes utilizados, puede obtenerse un granulado incorporando
directamente en estos excipientes el principio activo.
La tcnica del lecho fluido, descrita por Wuster, para el mezclado, la desecacin y el
recubrimiento de comprimidos, tiene aplicacin tambin en la granulacin hmeda en una
sola etapa. Los componentes, incluido el principio activo, en forma de polvo fino, se
112

suspenden en una corriente de aire dentro de un cilindro o columna cnica, producindose
el mezclado. A continuacin, se atomiza una solucin adhesiva en la misma corriente de
aire, de forma que el aglutinante agrega las partculas mientras se evapora el solvente. En
ocasiones, el frmaco puede adicionarse junto con la solucin aglutinante, aunque es ms
frecuente su incorporacin en polvo con el resto de los componentes. Los parmetros que
afectan a la calidad del granulado obtenido incluyen variables tales como la concentracin
y tipo de aglutinante utilizado, el lquido de granulacin, la velocidad y temperatura del
aire que fluidifica el lecho de partculas y la presin utilizada para atomizar el lquido de
granulacin. La figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para la
obtencin de granulados.

Este mtodo dinmico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los mtodos
tradicionales, especialmente en lo que se refiere al tiempo de duracin del proceso y la
temperatura utilizada, presenta algunas limitaciones derivadas del efecto abrasivo debido
al constante roce interpartiqilar, la aparicin de cargas electrostticas y el continuo
contacto de los componenetes con el aire, lo cual en algunos casos puede afectar a su
estabilidad. No obstante, esta ltima limitacin puede ser evitada utilizando algn otro
tipo de gas inerte en lugar del aire.
Se han diseado otros tipos de granuladores progresivos, como son los de paila, de los que
hay numerosos modelos. Por ejemplo, los granuladores/mezcladores de alta velocidad
(Diosna, Fielder), inicialmente diseados slo como mezcladores, estn constituidos por
un recipiente que contiene un eje central con tres paletas adosadas que se mueven girando

113

en el plano horizontal y un sistema de cuchillas que giran en el plano vertical (figura
2.30).

Los componentes que van a formar parte del granulado se mezclan en una etapa inicial
por accin del giro de las paletas y a continuacin se aade el lquido de granulacin, el
cual se mezcla con el polvo ayudado tambin por este sistema de paletas giratorias.
Cuando la masa est adecuadamente humectada se conecta el sistema giratorio de
cuchillas cuyo objetivo es romper la pasta para producir el granulado.
La granulacin por va hmeda presenta algunas ventajas, entre las que destacan una
mejora de las propiedades de flujo del polvo, una buena cohesin entre las partculas, la
prevencin de la formacin de polvo y la homogeneidad de la mezcla de polvos.
Sin embargo, tambin plantea algunos inconvenientes derivados de las numerosas y
largas operaciones que deben realizarse, el elevado consumo de energa y los altos
requerimientos de mano de obra.
B) Pelletizacin
Para algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletizacin, procedimiento
estrechamente relacionado con la granulacin por va hmeda, que puede definirse como
un proceso de aglomeracin que convierte los polvos finos o granulados de frmacos y
excipientes voluminosos en unidades pequeas, ms densas, de forma ms o menos
esfrica y de flujo libre, denominadas pellets.
La importancia de los pellets en el diseo y desarrollo de formas farmacuticas se ha
incrementado significativamente durante las ltimas decadas, especialmente en el campo
de las formulaciones de liberacin controlada.
Los procedimientos ms utilizados en la pelletizacin son la agitacin rotativa, la
compactacin, el recubrimietno y la encapsulacin.
Uno de los equipos ms habituales para la obtencin de pellets es el granulador de Freund,
que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el que el polvo mezclado
se aade a un recipiente donde se humecta con el solvente de granulacin (figura 2.31).
La base del recipiente es un disco rotatorio que gira a alta velocidad, de forma que la

FIGURA 2.30. Esquema de un mezclador/granulador de alta velocidad.

114

fuerza centrfuga obliga a mantener la masa humectada en los bordes del rotor, mientras
las paredes estticas del recipiente provocan la rotura y posterior redondeamiento de la
masa para formar pellets de forma ms o menos esfrica. Posteriormente, los pellets se
secan, en el mismo recipiente, mediante la entrada de aire caliente. Esta tcnica tambin
permite recubrirlos mediante la atomizacin del lquido de recubrimiento sobre los pellets
en movimiento.

Otros sistemas empleados en la pelletizacin incluyen la extrusin/esferonizacin, un
esquema de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecacin y congelacin por
atomizacin.
D) Granulacin por va seca
Cuando los componentes del comprimido son sensibles a la humedad, no soportan
temperaturas altas durante el secado o son excesivamente solubles en los lquidos de
humectacin utilizados, y si, adems, poseen suficientes propiedades cohesivas, se recurre
a la va seca para formar el granulado. Este mtodo, conocido tambin con el nombre de
"granulacin por doble compresin", no es muy utilizado y comprende dos etapas: la

Polvo Amasado Filamentos Minigrnulos

FIGURA 2.32. Diagrama esquemtico de un proceso de extrusin/esferonizacin.
115

compresin y el triturado-tamizado. Un esquema de este procedimiento se recoge en la
figura 2.33

Las dos tcnicas, ms importantes para realizar este tipo de granulacin son el
briqueteado, o slugging, y la compactacin por rodillos. En el briqueteado se comprime
directamente el polvo constituido por la mezcla del componente activo, el diluyente (si lo
requiere) y parte del lubricante, de los cuales al menos uno deber tener propiedades
cohesivas. Si no es as, puede adicionarse un aglutinante en seco, del tipo de la
polivinilpirrolidona. La obtencin de las briquetas se realiza en mquinas de comprimir
excntricas, que permiten alcanzar presiones elevadas (50 Tm/cm
2
), equipadas con un
juego de matrices de gran dimetro (2,2-2,5 cm) y punzones planos.
El material en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado en el proceso de
compresin. Cuanto ms tiempo se deja que este aire escape, mejores sern las
caractersticas de la briqueta, o slug. Posteriormente, las briquetas se fracturan en un
molino de conminucin para obtener el granulado, el cual debe someterse a una doble
tamizacin para conseguir una uniformidad de tamao.
El rendimiento de la operacin se incrementa cuando se usa el mtodo de compactacin.
En esta tcnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, mediante un tornillo sin fin, a
pasar entre unos rodillos de acero que giran en sentido inverso sometiendo al producto a
gran presin, lo que promueve la compactacin y facilita la eliminacin del aire
Granulacin

FIGURA 2.33. Etapas del proceso de compresin a partir de un granulado (granulacin por va
seca).
116

interpuesto. De esta forma se obtiene una placa comprimida de gran dureza que se fractura
posteriormente, mediante un molino triturador que dar lugar a un granulado uniforme de
pequeo tamao. Entre los molinos compactado- res disponibles, destaca por su utilidad y
rendimiento el Chilsonator, un esquema del cual se recoge en la figura 2.34.

A pesar de las ventajas derivadas de la simplicidad del proceso, que evita la
humectacin y la posterior desecacin, en la granulacin por va seca se produce gran
cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por otra parte, a veces, las presiones
excesivas requeridas para conseguir la cohesin de ciertos materiales prolongan el tiempo
de disolucin.

D) Mecanismos de unin entre partculas para formar grnulos o pellets
Durante los procesos de granulacin o pelletizacin deben formarse uniones entre las
partculas del polvo lo suficientemente fuertes como para evitar su ruptura mantener
durante las siguientes operaciones y manipulaciones a las que va hacer sometido, la
integridad del granulado o los pellets formados. A continuacin se describen los mecanismos
ms importantes responsables de la unin entre partculas del polvo.
Fuerzas de adhesin y cohesin por accin de pelculas lquidas inmviles. La
humedad presente en el polvo forma una fina capa inmvil que disminuye la distancia
entre las partculas y aumenta el rea de contacto entre ellas. En consecuencia, las fuerzas
de unin interparticulares, tales como las de Van der Waals, que son proporcionales al
dimetro de la partcula e inversamente proporcionales al cuadrado de la distancia de
separacin, se vern incrementadas. Este tipo de fuerzas tiene especial importancia en los
granulados obtenidos por va seca, ya que, al someter la masa a presin, se incrementa el
contacto entre las capas de adsorcin, con lo que disminuye la distancia interparticular y
aumenta su contribucin a la cohesin final del granulado.

117

Fuerzas interfaciales y presin capilar por accin de pelculas lquidas mviles.
Durante la granulacin y pelletizacin por va hmeda se adiciona a la mezcla de polvos
un lquido que forma tambin pelculas mviles que rodean las partculas. La figura 2.35
muestra las diferentes formas de distribucin del agua entre las partculas, propuestas por
Conway-Jones (1958).

Estos puntos de unin hmedos son estructuras temporales en el granulado hmedo, ya
que ste ser posteriormente secado. Sin embargo, constituyen la base de los puentes
slidos formados por los aglutinantes presentes o por los materiales que se disuelven en
el lquido de granulacin.
Puentes slidos. Pueden formarse por fusin parcial de algn componente,
endurecimiento o consolidacin de los aglutinantes o bien por la cristalizacin de
sustancias disueltas en el lquido de granulacin. El segundo mecanismo es el ms
frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente de humectacin, ya que al
proceder al secado, y una vez formados los puentes lquidos mencionandos anteriormente,
el aglutinante se endurece o cristaliza formando puentes slidos que unen las partculas.
Por otra parte, el solvente usado para granular puede disolver parcialmente algunos
componentes de la formulacin, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalizacin, contribuyendo tambin a la unin entre partculas. Un ejemplo ilustrativo
de esta situacin es la adicin de sacarosa en seco y la posterior humectacin de la mezcla
con agua.
El tamao de los cristales que forman los puentes slidos est influenciado por la
velocidad de secado del granulado. En este sentido, es importante procurar que el
principio activo no se disuelva en el lquido de granulacin y luego recristalice, pues, si el

Capilar Goticular
FIGURA 2.35. Distribucin de las pelculas mviles de agua entre las partculas.
118

tamao de los cristales formados es mayor que el que presentaba el frmaco en su
incorporacin inicial a la formulacin, se puede modificar su velocidad de disolucin.
Fuerzas atractivas entre partculas slidas. Existen dos tipos de fuerzas atractivas
entre partculas que pueden actuar en ausencia de puentes lquidos y slidos formados por
los aglutinantes: las fuerzas electrostticas, las cuales contribuyen de forma importante en
la integridad del granulado final, y las fuerzas de Van der Waals, que son
aproximadamente cuatro veces ms fuertes que las primeras y responsables de la cohesin
en los granulados obtenidos por va seca. La magnitud de estas fuerzas se incrementa
cuando la distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue mediante
la compactacin o presin aplicada en este tipo de granulacin.

E) Mecanismos de formacin de granulados y pellets
La formacin y crecimiento de grnulos y pellets puede ocurrir de diferentes formas,
dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedimiento seleccionado. Los principales
mecanismos propuestos para su formacin son la nucleacin, la coalescencia, el
recubrimiento y la transferencia por abrasin.
La nucleacin se produce como consecuencia del contacto o adhesin entre partculas,
debido a la formacin de puentes lquidos, lo cual lleva a formar un ncleo aire-lquido-
slido.
La coalescencia es un mecanismo de crecimiento de los ncleos para formar partculas de
mayor tamao, consecuencia de la colisin aleatoria de los mismos. Para ello, se precisa
un ligero exceso de humedad superficial.
El recubrimiento se consigue mediante la adicin sucesiva de material seco o hmedo
sobre los ncleos ya formados. En general, la velocidad de crecimiento es lenta.
El aumento del tamao del granulado o de los pellets mediante trasferencia por abrasin
consiste en el intercambio de material de unas partculas a otras, al azar, sin ninguna
preferencia. La figura 2.36 representa, de forma esquemtica, los diferentes mecanismos
de formacin y crecimiento de partculas de granulado y pellets.

119

F) Control de granulados y pellets
El granulado y los pellets, como caso particular de aqul, deben ser sometidos a una serie
de ensayos cuya finalidad es comprobar que renen las caractersticas adecuadas para su
posterior compresin. Entre las propiedades que deben controlarse, adems de la
uniformidad en el contenido en principio activo, cabe destacar la forma y el tamao, la
densidad, la porosidad, la dureza y friabilidad, la capacidad de flujo, el contenido en
humedad y la capacidad de compresin.
El tamao de las partculas del granulado y su distribucin pueden determinarse por
diferentes mtodos, el ms utilizado de los cuales es la tamizacin con equipos de tamices
vibratorios o en los que el granulado es impulsado por la fuerza del aire. Debe prestarse
atencin a las condiciones de la tamizacin, ya que pueden requerirse condiciones
especiales para algunos productos debido a su friabilidad, electricidad esttica, etc.
El tamao de las partculas del granulado debe ser homogneo, de manera que su
dispersin sea los ms pequea posible y est comprendida en unos mrgenes
relativamente estrechos. La proporcin de finos, que generalmente estn constituidos por
partculas de tamao inferior a 100 pm, tiene gran importancia debido a su influencia
negativa sobre las propiedades de flujo, aunque en los granulados para compresin
interesa que exista una cierta proporcin de finos para asegurar un llenado ms
homogneo de la matriz. En cualquier caso, el tamao de las partculas suele presentar una
distribucin logaritmo-normal, aunque pueden aplicarse otro tipo de funciones de
distribucin.
La forma es otra caracterstica esencial de las partculas del granulado, en especial cuando
van a destinarse a la compresin, debido a su influencia sobre diferentes propiedades del
granulado, particularmente su capacidad de flujo. Interesa que las partculas tengan una
forma regular y homognea, habitualmente redondeada o alargada, que pueden
comprobarse a simple vista o bien mediante equipos pticos adecuados.

FIGURA 2.36. Mecanismos de formacin y crecimiento del granulado y los pellets.
120

La densidad aparente de un granulado se define como la relacin existente entre una
cantidad determinada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha cantidad. El
volumen del granulado viene determinado, fundamentalmente, por el tamao, forma y
textura de las partculas, las pelculas que las rodean (gases) y la presencia de cargas
electrostticas. Con el tiempo, y debido a las vibraciones a que se ve sometido durante su
procesado y transporte, el volumen puede modificarse significativamente; por ello, debe
realizarse una prueba que determine la relacin entre los volmenes del granulado aireado
y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones importantes en el volumen, lo que
reviste especial importancia en el momento de seleccionar la capacidad de la matriz que
debe ser llenada para la compresin.
La figura 2.37 muestra un dispositivo mecnico, denominado volumenmetro de
asentamiento, que se utiliza para medir el cambio de volumen que experimenta el
granulado cuando disminuyen los espacios vacos y se produce su asentamiento. Para ello,
se somete el granulado contenido en la probeta graduada a una vibracin mecnica por
medio de un motor que rota a velocidad constante, hasta conseguir que el volumen se
mantenga sin cambios. La densidad del granulado se incrementa desde un valor inicial
(Do: densidad del granulado vertido o aireado) hasta un valor final (Df: densidad del
granulado vibrado o consolidado).

La relacin Df/Do, conocida como ndice de Hausner, est relacionada con la friccin
interparticular y, como tal, puede utilizarse para predecir las propiedades de flujo del
granulado, habindose demostrando que cuando la friccin interparticular es baja, como
por ejemplo en los granulados esfricos de tamao medio, la relacin es prxima a 1,2,
mientras que cuando los grnulos son de menor tamao, ms cohesivos y, por tanto, con
menor flujo, el ndice de Hausner presenta valores mayores de 1,6. Otro ndice que
expresa la capacidad de asentamiento es el propuesto por Carr (Ic), estrechamente
relacionado tambin con la capacidad de flujo del granulado, y definido mediante la
siguiente relacin:

FIGURA. 2.37. Esquema de un volumenmetro de asentamiento.
121

La porosidad es un parmetro estructural de gran importancia, ya que condiciona la
velocidad y magnitud de la dispersin de los grnulos en un medio acuoso y, por tanto,
influye en la velocidad de disolucin. Adems, condiciona otras propiedades relacionadas
con la fragmentacin y la integridad del granulado. La porosidad se define como la
proporcin de volumen ocupado por espacios vacos del granulado y se expresa en
porcentaje:

Puede determinarse con un porosmetro de mercurio, en cuyo caso debe considerarse que
la presin ejercida y las dimensiones de los poros condicionarn la mayor o menor
penetracin del mercurio en los mismos. Tambin puede recurrirse a la adsorcin de un
gas neutro (nitrgeno, argn, etc.), determinndose la cantidad de gas necesaria para
formar una capa monomolecular uniforme sobre las partculas.
Respecto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las partculas del
mismo sean suficientemente resistentes para mantener su integridad y no revertir al
estado de polvo durante las operaciones sucesivas de manipulacin y transporte que va a
experimentar hasta su transformacin en comprimido.
Se pueden hacer medidas directas de resistencia a la fractura mediante pruebas de
compresin, impacto, abrasin, atriccin e incluso disolucin. La velocidad y el mtodo
de aplicacin de la fuerza deben estar estrechamente controlados. No obstante, a menos
que las partculas del granulado presenten una forma similar y un estrecho margen de
tamao, se obtendr una gran dispersin en los valores de resistencia a la fractura.
La friabilidad del granulado puede determinarse por agitacin de una muestra del mismo
durante un tiempo determinado, en un envase cerrado, seguido de un nuevo control de su
granulometra por tamizacin. Este test proporciona importante informacin sobre el tipo
de mezclador que podr ser utilizado posteriormente para la adicin de los lubricantes u
otros componentes, en la etapa previa en la compresin.
El ngulo de reposo (y) constituye, junto con la densidad, una de las medidas ms
habituales para conocer la capacidad de flujo del granulado y se determina midiendo el
ngulo de la pendiente formada por la generatriz del cono que se produce cuando se vierte
libremente el granulado. La figura 2.38 presenta algunas de las formas ms comunes de
caracterizar este parmetro

122

Cuanto ms aplanado sea el cono, es decir, cuanto menor sea el ngulo que forma su
generatriz con la horizontal, tanto mejores sern las propiedades fluentes del granulado. El
ngulo de vertido se obtiene a partir de la siguiente expresin:
tg y = h/r
donde h es la altura del cono formado por el granulado (valor medio de varias medidas), y
r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no slo depende de la fuerza
gravitacional a que est sometido, sino que tambin influyen sobre l las fuerzas derivadas
de la friccin interparticular, por lo que existe una estrecha relacin entre ngulo de
reposo, flujo y forma de la partcula. En general, se establece que los granulados con un
ngulo de vertido menor de 30 fluyen fcilmente; si el ngulo de vertido est
comprendido entre 30 y 50 el flujo es difcil, y si el ngulo es mayor de 50 no hay flujo
libre. La figura 2.39 representa la relacin entre el ndice de Carr, definido previamente en
funcin de las densidades del granulado vertido y vibrado, y el ngulo de reposo, los
cuales reflejan la capacidad de flujo de un lecho de partculas.

FIGURA 2.38. Formas de determinar el ngulo de reposo.
123

En cuanto al contenido en humedad, la humedad residual del granulado tiene importancia,
fundamentalmente por su influencia sobre las caractersticas de flujo, compresin y
consolidacin del granulado. Adems, tambin puede afectar significativamente la
estabilidad qumica de algunos frmacos. La prdida del solvente por sequedad se
determina mediante mtodos gravimtricos; la forma ms rpida y frecuente es la
utilizacin de una balanza de plato que lleva incorporada una fuente de rayos infrarrojos
para proceder al secado de la muestra. Si se requieren medidas ms exactas, se puede
recurrir a la tcnica de Karl-Fisher.
La determinacin de la capacidad de compresin tiene como objeto conocer si el
granulado obtenido es apto para ser comprimido. Una vez sometido a diferentes fuerzas
de compresin, el granulado puede experimentar deformacin elstica (recupera el
volumen inicial cuando cesa la presin que lo deforma) plstica (queda deformado cuando
cesa la presin que lo comprime). Si bien es cierto que el material que va a comprimirse
debe ser fundamentalmente plstico, es decir, con capacidad de deformacin permanente,
tambin puede presentar un cierto grado de fragmentabilidad y no debe tener capacidad
para adherirse a los punzones empleados para someter el granulado a la fuerza de
compresin (sto se evita mediante la adicin de lubricantes).
Las propiedades de compresin del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad para adherirse a los punzones, se determinan mediante la
formacin de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicacin de la fuerza y de
mezclado con el lubrificante. La interpretacin de los resultados obtenidos, midiendo la
dureza o resistencia a la fractura de los diferentes comprimidos obtenidos, permite
establecer las caractersticas de compresin del granulado.
124

2.2.8. Compresin
Una vez obtenido el granulado y comprobado, mediante los controles citados, que ste
responde a las caractersticas deseadas, se procede a realizar, por medio de mquinas de
comprimir, el proceso de compresin propiamente dicho.
A) Mquinas de comprimir
Una mquina de comprimir consta de una serie de elementos fundamentales: punzones,
matriz y sistema de distribucin del polvo o granulado.
Los punzones son los elementos mediante los cuales se va a aplicar la fuerza axial sobre el
granulado. Son piezas metlicas, en general de acero inoxidable y habitualmente de forma
cilndrica. Su superficie puede ser plana o, en mayor o menor grado, cncava, lo que da
lugar a diferentes formas de comprimidos (figura 2.40). Los punzones pueden tener
impresiones en sus caras para producir comprimidos que lleven marcadas ranuras o un
determinado logotipo.

La matriz est constituida por una pieza metlica perforada con uno o varios orificios
(segn se vayan a utilizar punzones simples o mltiples), de seccin generalmente
circular, aunque, al igual que los punzones, puede adoptar diversas formas geomtricas
para adaptarse a aqullos.
El sistema de alimentacin est constituido por una tolva en la que se introduce el
granulado o polvo y, ocasionalmente, por un dispositivo para facilitar el llenado
homogneo de la matriz, lo que permite, en muchas ocasiones, recurrir a la compresin
directa.
El proceso de compresin, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse dividido en tres
etapas:

FIGURA 2.40. Punzones con coras de diferentes formas y comprimidos resultantes.
125

Primera fase. Descenso del punzn inferior dentro de la matriz, lo que da lugar a
una cavidad en la que el polvo o granulado fluir por gravedad. La profundidad a la que se
sita el punzn inferior en la matriz determinar el volumen de la cmara de compresin
y, en consecuencia, el peso del comprimido.
Segunda fase. Aplicacin de la fuerza por descenso del punzn superior ni-
camente o por accin simultnea de ambos punzones, ejerciendo sobre las partculas la
presin necesaria para formar un comprimido consolidado.
Tercera fase. Ascenso del punzn superior, al tiempo que sube el punzn inferior
hasta alcanzar el tope de la matriz, y eyeccin del comprimido.

Existen numerosos modelos de mquinas de comprimir, pero todas ellas responden a dos
tipos bien definidos: excntricas, o de tolva mvil, y rotativas, o de tolva fija.
Las mquinas de comprimir excntricas poseen una nica matriz y dos punzones, superior
e inferior, aunque stos pueden ser mltiples. La matriz permanece fija, siendo mvil la
tolva de alimentacin, la cual se desliza hacia adelante y hacia atrs sobre la matriz,
encargndose del llenado continuo de la misma. El proceso de compresin se realiza de la
forma que se ilustra en la figura 2.42.

2
a
fase

FIGURA 2.41. Etapas del proceso de compresin. M: matriz; G: granulado; Pi: punzn inferior; Ps:
punzn superior.
126

Para regular el peso del comprimido, debe ajustarse el volumen de la cmara de
compresin, fijando la posicin del punzn inferior. La dureza del comprimido se ajusta
regulando el recorrido del punzn superior, de manera que cuanto ms desciende ste
mayor ser la dureza del comprimido obtenido.
El rendimiento de este tipo de mquina se sita entre 150 y 200 comprimidos por minuto,
de manera que su uso queda limitado a producciones en pequea escala. El hecho de ser
de tolva mvil facilita el desmoronamiento del granulado, produciendo gran cantidad de
polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equipo. Adems, al producirse la
compresin por impacto enrgico del punzn superior, no se elimina con facilidad el aire
interpuesto entre las partculas, lo que puede originar comprimidos defectuosos. Presentan
la ventaja de ser capaces de desarrollar altas presiones (3-50 Ton/cm
2
) por lo que
constituyen el sistema ideal para la produccin de comprimidos de gran tamao.
Las mquinas de comprimir rotativas, a diferencia de las excntricas, presentan el sistema
de alimentacin o tolva fijo, mientras que la matriz es mvil. Disponen de una platina
horizontal cilindrica y giratoria en la que se alojan las matrices y sus correspondientes
punzones inferiores. Sobre ella, se sita un tambor que gira a igual velocidad, donde se
encuentran los punzones superiores. A cada matriz le corresponde un punzn inferior y
otro superior. Al girar la platina, las matrices pasan sucesivamente bajo el sistema de
llenado. La compresin tiene lugar a medida que los punzones superiores e inferiores
pasan entre un par de rodillos que les imprimen a ambos la misma presin, con lo que la
masa resulta comprimida simtricamente por ambas caras. El ajuste de la dureza se
realiza, por tanto, regulando la separacin entre los dos rodillos. El hecho de que la
presin se aplique progresivamente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La
figura 2.43 muestra esquemticamente la forma en que acta una mquina de comprimir
rotativa.
La fuerza mxima de compresin de estas mquinas es muy diversa; en general, oscila
entre 4 y 10 Ton/cm
2
. Su rendimiento est condicionado por una serie de factores, como el
nmero de matrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo de punzones (simples o
mltiples) y el nmero de ciclos de llenado y compresin por giro. En cualquier caso,
proporcionan rendimientos mucho ms elevados que los conseguidos con las mquinas
excntricas; en modelos especiales, se alcanza la cifra de un milln de comprimidos por
hora, lo que hace que ste sea el equipo de eleccin de las industrias farmacuticas que
elaboran comprimidos a gran escala.
Tambin se han desarrollado modelos de mquinas de comprimir rotativas para producir
comprimidos de capas mltiples; en ellas se llenan las matrices con distintos granulados
en capas sucesivas, cada una de los cuales recibe una precompresin despus del
127

llenado, de modo que la granulacin se compacta un poco y se mantiene una superficie de
separacin bien definida entre cada capa.

Despus de la compresin, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adherido a los
comprimidos. Para ello, se han diseados diversos dispositivos que suelen consistir en un
tamiz vibratorio combinado con extractores a vaco.
B) Instrumentalizacin de las mquinas de comprimir
La investigacin del proceso de compresin se inici en 1959, cuando Higuchi introdujo
las "mquinas de comprimir instrumentadas", que hacen posible la medida exacta, por
diferentes mtodos elctricos, de las fuerzas que intervienen en el proceso. La posterior
introduccin de los transductores piezoelctricos permite, adems, determinar la posicin
de los punzones en cada momento. Las seales emitidas por estos transductores son
enviadas a un osciloscopio y registradas grficamente. La figura 2.44 presenta un trazado
tpico de la evolucin de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso
completo de compresin (perfil o ciclo de compresin) en una mquina de comprimir
excntrica.
128

Los perfiles de compresin, registrados grficamente, permiten evaluar la eficacia de los
agentes antifriccin mediante la relacin entre la fuerza soportada por el punzn inferior y
la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser utilizados para evaluar la
eficacia de los aglutinantes mediante la relacin entre la densidad del comprimido (D) y
la fuerza ejercida (P), de acuerdo con la ecuacin propuesta por Heckel:
Ln1(1-D) = kP + A
En esta frmula k y A son valores constantes; D se obtiene a partir del peso y las
dimensiones del comprimido, y P, del perfil de compresin (figura 2.44). Esta relacin,
ms ampliamente discutida en el tema correspondiente a la fsica de la compresin,
permite, adems, distinguir las sustancias que consolidan por fragmentacin de aquellas
que lo hacen por deformacin, as como valorar el grado de plasticidad.
Del perfil de compresin tambin se pueden derivar las "curvas fuerza-desplazamiento" en
las que se representa la fuerza frente a la correspondiente posicin del punzn, cuya rea
es equivalente al trabajo consumido durante el proceso de compresin.
C) Fundamento de la compresin

FIGURA 2.44. Representacin de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el
proceso de compresin en una mquina de comprimir excntrica.
129

Cuando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partculas alojadas en el
interior de la matriz para formar el comprimido (figura 2.45a), se producirn, de forma
secuencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45:
Reordenamiento o empaquetamiento de las partculas para formar una estructura menos
porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras. Aunque la fuerza
requerida en esta etapa es baja, habitualmente estar asociada con una fragmentacin
parcial de las partculas, por efecto del desgaste de las superficies rugosas al entrar en
contacto unas con otras (figura 2.45b).
Deformacin de las partculas, como consecuencia del incremento de la fuerza
aplicada, que ir acompaada, en la mayora de los casos, de fragmentacin (figura
2.45c y d). El que predomine uno u otro efecto depende de las propiedades de las
partculas, pero, en cualquier caso, el resultado ser un descenso en la porosidad y un
aumento en el contacto interparticular.
De esta ltima fase depende la consistencia final del agregado o comprimido,
influenciada, en gran medida, por la superficie de contacto y la distancia interparticular
conseguidas. La deformacin inicial es, fundamentalmente, elstica, pero con el
incremento de la fuerza se llega a sobrepasar el lmite elstico, producindose la
deformacin plstica. No obstante, el que predomine un tipo de deformacin u otro
depende del tipo de material que se comprime. En esta etapa la energa de compresin se
consume por la friccin con las paredes de la matriz y por el trabajo de deformacin.

Si la deformacin ha sido fundamentalmente plstica, la retirada de la fuerza de
compresin no producir cambios significativos en el volumen del comprimido. ya que
las uniones interparticulares no se rompern. Sin embargo, si la deformacin
130

predominante es la elstica, las partculas tienden a revertir a su forma inicial,
reducindose el rea de contacto inerparticular y, en consecuencia, la consistencia del
comprimido (figura 2.46).
Lgicamente, en la elaboracin de comprimidos, es preferible que predomine la
deformacin plstica, que puede ser inducida, en caso de ser necesario, mediante la
adicin de aglutinantes.

La distribucin de las fuerzas transmitidas por los punzones al lecho de partculas,
investigada por Train (1957), no es homognea debido, fundamentalmente, a la prdida
por rozamiento interparticular con las paredes de la matriz. La figura 2.47 representa los
contornos de nivel de presin y de densidad dentro de un comprimido obtenido en una
mquina de comprimir excntrica, poniendo de manifiesto las citadas diferencias.
Considerando que el tipo de deformacin, elstica o plstica, depende, en parte, de la
presin a que son sometidas las partculas, el hecho de que sta no se distribuya
uniformemente dar lugar a la existencia de zonas menos consistentes en la estructura del
comprimido, por las que, si la fuerza ejercida no ha sido suficiente, tender a romperse o
laminarse, debido a la recuperacin elstica. Adems, el aire que quede ocluido entre las
partculas tender a situarse en las zonas de menor densidad, contribuyendo tambin a la
laminacin o capping por dichas zonas.
Aunque el tipo de deformacin predominante sea la plstica, siempre existir un cierto
grado de deformacin elstica, de forma que cuando los punzones dejan de ejercer presin
sobre el comprimido, ste sufre una cierta dilatacin, consecuencia de la mayor o menor
recuperacin elstica. As, al ser eyectado el comprimido fuera de la matriz. Se vera
sometido al tener que atravesar un espacio con un dimetro inferior al suyo, a tensiones o
fuerzas que puedan vencerse a las uniones interparticulares por sus puntos ms dbiles
(figura 2.48).
131

D) Problemas en la compresin
El cuadro 2.8 recoge, de forma esquemtica, algunos problemas tcnicos que se presentan
durante la elaboracin de comprimidos y sus causas ms frecuentes, mientras que la figura
2.49 muestra el aspecto de comprimidos con defectos de laminacin o capping, que son
los ms habituales en la elaboracin de esta forma farmacutica.

FIGURA 2.48. Recuperacin elstica de un comprimido durante la eyeccin de la matriz. La dilatacin del
comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.
132

CUADRO 2.8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
PROBLEMA
POSIBLES CAUSAS
Laminacin o capping
Grnulos demasiado secos
Presin demasiado baja
Grnulos voluminosos
Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
Velocidad de compresin demasiado rpida
Adherencia a los
punzones o picking
Grnulos demasiado hmedos
Punzones daados o insuficientemente pulidos
Humedad relativa elevada
Escasa dureza
Presin demasiado baja
Insuficiente aglutinante
Lenta disgregacin
Presin demasiado alta
Insuficiente disgregante
Inexactitud de dosis
Insuficiente lubricante Grnulos demasiado
gruesos Segregacin de los grnulos

FIGURA 2.49. Ilustracin de los problemas de laminacin o capping: (a) comprimido decapado, (b) laminado
y (c) formacin de un decapado en la eyeccin por problemas de baja densidad.
Adems de los problemas tcnicos ya sealados, en la preparacin de comprimidos, el
personal responsable de la formulacin tambin debe conocer la influenca que los
componentes y los mtodos de preparacin podran tener sobre la disponibilidad de los
componentes activos y, en definitiva, sobre la eficacia teraputica de la forma
farmacutica.
133

2.2.9. Acondicionamiento
Aunque an se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, metal o plstico para el
acondicionamiento de los comprimidos, la tendencia actual es su envasado unitario entre
dos bandas, habitualmente de plstico, adecuadamente moldeado, y aluminio, cerradas
por termosoldadura, formando una ampolla o blister. Esta forma de presentacin permite
una identificacin ms fcil del comprimido y su proteccin individualizada frente a
agentes externos como la humedad, la luz, etc.
2.2.10. Controles
Una vez que se obtienen los comprimidos, las variaciones entre ellos, dentro de un mismo
lote y entre lotes, se reducen al mnimo, introduciendo controles apropiados durante el
procesado y observando las prcticas de buena fabricacin (GMP). El reconocimiento del
inters que tiene la validacin de equipos y procesos ha incrementado significativamente
la reproductibilidad de las formulaciones. Por tanto, la produccin a gran escala de un
comprimido satisfactorio exige una evaluacin continua de las materias primas,
instalaciones, personal, procesos y equipos, envasado y controles, durante y despus de la
preparacin, con objeto de garantizar la calidad del producto final.

Los controles, que habitualmente se realizan sobre muestras tomadas al azar de lotes de
comprimidos terminados, son mltiples y de diferente naturaleza, incluyendo
caractersticas fsicas, qumicas e indicadores de las propiedades biofarmacuticas
(cuadro 2.9). Estos ensayos deben tambin repetirse tras la conservacin de los
comprimidos en diferentes condiciones de temperatura, humedad, iluminacin, etc., con
objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y poder establecer su tiempo de caducidad.

Las especificaciones y procedimientos para medir algunos de los parmetros incluidos
en el cuadro 2.9 se encuentran recogidos, con carcter oficial, en diferentes farmacopeas
y son revisados en numerosos libros de texto. En cuanto a los ensayos, no existe un
criterio unnime a nivel internacional, tanto en lo que se refiere a normas como a los
procedimientos para verificarlas.

134

CUADRO 2.9
Controles realizados sobre el comprimido terminado

CARACTERSTICAS PARMETRO
Organolpticas
Aspecto Olor Textura Sabor
Geomtricas
Forma y marcas Dimensiones
Mecnicas
Resistencia a la fractura Resistencia
mecnica (friabilidad)
Qumicas
Principio activo Productos de
degradacin Contaminantes
Humedad
Estabilidad
Principio activo Color
Frente a la humedad, luz y calor
Posolgicas
Uniformidad de peso Uniformidad
de contenido
Indicadores biofarmacuticos
Tiempo de disgregacin Velocidad
de disolucin
La eficacia y seguridad del tratamiento constituyen el objetivo final de un medicamento;
para asegurar ambas, es preciso que ste se mantenga ntegro hasta ser consumido por el
paciente, y que presente unas buenas caractersticas de disgregacin y disolucin. Por
ello, se describen a continuacin los ensayos que se llevan a cabo para evaluar la calidad
de los comprimidos en estos dos aspectos.
A) Resistencia mecnica
Durante el transporte, acondicionamiento, embalado y manipulacin de los comprimidos
por parte del paciente stos estn sometidos a tensiones mecnicas que pueden suponer un
deterioro de su estructura. Para evaluar la resistencia, los comprimidos se someten a una
serie de controles, entre los que destaca la resistencia a la presin y a la abrasin.

Para comprobar la resistencia de los comprimidos a la presin se ejerce sobre ellos una
fuerza diametral mediante diferentes dispositivos denominados dur- metros, por ejemplo
los de Monsanto (figura 2.50), Strong-Cobb, Pfizer, Erweka, etc., accionados manual o
electrnicamente.Todos ellos determinan la fuerza necesaria para producir la ruptura del
comprimido, que debe estar en proporcin directa con su peso. Se ha demostrado que la
resistencia a la fractura (p) est condicionada en parte por la velocidad a la cual se aplica
la fuerza del durmetro. Por ello es preferible utilizar para su medida dispositivos
mecnicos o electromecnicos, en lugar de los manuales, con objeto de conseguir una
mejor reproductibilidad de los resultados.
135

Es poco probable que un comprimido se vea sometido a fuerzas de compresin lo
suficientemente grandes como para romperlo; sin embargo, experimentar continuos
movimientos durante su recubrimiento, envasado o transporte, los cuales pueden provocar
un desgaste de la superficie, eliminando partculas pequeas. Para evaluar la resistencia
del comprimido a la abrasin (friabilidad), se utiliza generalmente el denominado
"friabilmetro de Roche" (figura 2.51), constituido por un cilindro de plstico que lleva en
su interior una paleta. Los comprimidos, en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en
el cilindro, el cual es sometido a rotacin (25 rpm/4 min); finalizada la operacin, se
determina la prdida en peso de los comprimidos. El ensayo ser considerado satisfactorio
cuando la prdida de peso es inferior o igual a 0,8%.

FIGURA 2.51. Esquema del friabilmetro de Roche
B) Uniformidad de peso y contenido

Los requerimientos de las farmacopeas en lo que se refiere a la variacin de peso se
especifican como el porcentaje de desviacin del peso medio terico de una muestra de
comprimidos. Los lmites de tolerancia estn asociados con unos mrgenes
preestablecidos de pesos. As, de acuerdo con la Farmacopea Europea, se pesan un total de
20 comprimidos y se establece unos valores lmites de aceptacin recogidos en el cuadro
2.10.

FIGURA 2.50. Esquema del durmetro de Monsanto.
136

CUADRO 2.10 |
Lmites de aceptacin en la variacin de peso de comprimidos establecidos por la
Farmacopea Europea

PESO DEL
COMPRIMIDO
DESVIACIN MXIMA PARA
18 COMPRIMIDOS
DESVIACIN MXIMA PARA
20 COMPRIMIDOS
< 80 mg 10% 20%
80-250 mg 7,5% 15%
> 250 mg 5% 10%
La uniformidad de peso no siempre supone una uniformidad en el contenido de principio
activo, en especial cuando ste constituye una parte minoritaria de la formulacin. Este
aspecto ha sido analizado por Airth y cois. (1967) y aparece ilustrado en la figura 2.52.
Cuando el comprimido contiene aproximadamente el 90% del principio activo, se
establece una buena correlacin lineal entre peso del comprimido y contenido del
frmaco. Sin embargo, cuando el contenido de principio activo es bajo, por ejemplo, de
slo un 23% del peso del comprimido, la relacin es mucho menos significativa.
Por ello, excepto cuando dicho contenido sea superior al 90%, segn la USP XX-NF XV,
deben realizarse sobre los comprimidos ensayos que verifiquen la uniformidad de
contenido en principio activo. Este test exige el anlisis individual de 10 comprimidos,
previa pulverizacin, que debern contener el 85-115% de frmaco declarado. Si uno de
ellos sale fuera de este margen, pero se mantiene en los lmites del 75-125%, el ensayo se
continuar con 20 comprimidos ms, todos los cuales debern quedar dentro del intervalo
de tolerancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. Para algunos frmacos concretos,
las farmacopeas establecen lmites especficos en sus monografas.

C) Ensayo de disgregacin
Una liberacin efectiva del principio activo requiere una fcil disgregacin del
comprimido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, dependiendo de la va de
FIGURA 2.52. Relacin entre peso de comprimido y contenido de frmaco. A)

contenido de frmaco: 23% del peso de comprimido. B) contenido de frmaco: 90% del
peso del comprimido.

137

administracin a la que se destine. Un comprimido que no se disgregue adecuadamente
limitar la disolucin y absorcin del frmaco y, en consecuencia, la respuesta teraputica
no ser la esperada. De forma general, la disgregacin de un comprimido incluye las
siguientes etapas (figura 2.53):
Humectacin del comprimido.
Penetracin del disolvente en el espacio poroso.
Adsorcin de agua e hinchamiento del disgregante.
Ruptura del comprimido en grnulos debido al hinchamiento.
Las partculas o grnulos en los que se disgrega el comprimido, generalmente no son
los mismos a partir de los que se form y sern tanto ms grandes cuanto mayor sea el
nmero de uniones que se hayan formado durante el proceso de la compresin, lo cual
est relacionado con la magnitud de la presin ejercida.
El tiempo de disgregacin de un comprimido est controlado por un conjunto de factores
experimentales independientes que incluyen el tipo de aglutinante, el uso de lubricantes
hidrfobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utilizada en el proceso de
compresin.
La capacidad de disgregacin es establecida por mtodos in vitro. Generalmente, el ensayo
se lleva a cabo sobre seis comprimidos muestreados en cada lote de fabricacin; se realiza
habitualmente en agua a 37 1C, usando dispositivos que incorporan agitacin mecnica.
Uno de los sistemas ms empleados para los ensayos de disgregacin adoptado por la
Farmacopea Europea (figura 2.54) consta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases
estn constituidas por una malla metlica de 2 mm de abertura que mantiene un
movimiento oscilante vertical de 5-6 cm de amplitud, a una velocidad de 30 2
desplazamientos (ascendente/descendente) o ciclos por minuto. En cada tubo se coloca un
comprimido y sobre l un disco de plstico de dimensin y peso determinados, cuya
misin es ejercer una ligera presin que ayuda a simular el contacto del comprimido con la
FIGURA 2.53. Etapas del proceso de disgregacin de un comprimido.

138

mucosa e impide que ste flote en el momento del descenso del cestillo, el cual se
encuentra inmerso en un recipiente que contiene el solvente, habitualmente agua.

El ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de comprimido
sobre la malla. El tiempo mximo de disgregacin se suele fijar en 15 minutos para
comprimidos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos lmites, no obstante, deben
reconsiderarse para cada principio activo en funcin de su biodisponibilidad y la
velocidad deseada del efecto. Lgicamente, los ensayos de disgregacin no se aplican a
algunos tipos de comprimidos de liberacin retardada y masticable.
Dado que estos ensayos no tienen porque guardar relacin con su comportamiento in vivo,
es importante llevarlos a cabo siempre en las mismas condiciones y sacar conclusiones
exclusivamente comparativas entre los distintos lotes. El cumplimiento de este test no
garantiza la eficacia clnica; sin embargo, su incumplimiento hace, generalmente, que no
se consiga una eficacia completa.

D) Ensayo de disolucin
Se ha demostrado que el mismo principio activo, incorporado a comprimidos formulados
de diferente forma, y que cumplen todos ellos los requerimientos de disgregacin
establecidos, no siempre presenta la misma actividad teraputica. Ello pone de manifiesto
la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad de disolucin del principio activo,
proceso condicionante de su absorcin.
Aunque los ensayos de disolucin son de gran importancia en el control de comprimidos
que contienen frmacos muy poco solubles, es preciso sealar que, por s solos, no
constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siempre in vivo. Si
las correlaciones entre los resultados obtenidos in vitro e in vivo son aceptables, los
139

ensayos de disolucin pueden considerarse buenos indicadores de la biodisponibilidad del
frmaco en la formulacin ensayada.
Se han propuesto diversos procedimientos para llevar a cabo este ensayo, los ms
habituales de los cuales son los mtodos recogidos en la USP: mtodo del cestillo y
mtodo de la paleta, cuyos esquemas se presentan en la figura 2.55.
La composicin del fluido de disolucin para llevar a cabo el ensayo, junto con el mtodo
utilizado, se especifica en cada monografa de las farmacopeas, donde se incluye tambin
la proporcin de frmaco que debe disolverse en un perodo de tiempo determinado. En
general, los requerimientos de disolucin de la USP establecen que al menos un 75% del
frmaco debe disolverse en 45 minutos. Con objeto de reducir la variabilidad
interlaboratorio en los test de disolucin, la USP sugiere el uso de discos estndares de
cido salicilico y prednisona como calibradores del equipo de disolucin.

2.2.17. Comprimidos especiales
Se incluye dentro de esta categora a aquellos comprimidos que presentan alguna
caracterstica farmacotcnica diferente de las descritas para los comprimidos
convencionales. Los comprimidos especiales de mayor utilizacin (sublinguales y bucales,
masticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de implantacin, de liberacin sostenida
y recubiertos) se describen a continuacin.
A) Comprimidos sublinguales y bucales
Son comprimidos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a mantenerse en la
cavidad oral (bucales), donde se disuelven lentamente liberando el principio activo para
producir un efecto local o ser absorbidos a travs de la mucosa y ejercer un efecto
sistmico. En general, presentan pequeo tamao y una forma plana u oval. Los
comprimidos bucales deben disolverse con lentitud, para lo cual en su formulacin se
evita la presencia de agentes disgregantes y se incorporan aglutinantes enrgicos (gelatina,

FIGURA 2.55. Aparatos USP para realizar ensayos de disolucin. A) Mtodo de cestillo. B) Mtodo
de la paleta
140

goma arbiga, carboximetilcelulosa...) y lubricantes de accin hidrofbica, del tipo del
estearato magnsico, que contribuyen a aumentar el tiempo de disgregacin. Adems, se
utilizan fuerzas elevadas de compresin para obtener comprimidos duros. Se pueden
administrar de esta forma hormonas como la metiltestosterona, el citrato de oxitocina, la
progesterona, antispticos y antibiticos, etc.
Los comprimidos sublinguales suelen contener frmacos que seran destruidos o
inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. En general, estn concebidos para que
el principio activo se ceda lentamente, de manera que la velocidad de liberacin sea del
mismo orden de magnitud que la de absorcin para asegurar el mximo aprovechamiento
de la dosis administrada. Si la liberacin se produjera muy rpidamente, la mucosa no
estara en situacin de absorber toda la cantidad de frmaco disuelta, por lo que una parte
de ste sera deglutida junto con la saliva. Por el contrario, en ciertos casos especiales,
cuando se recurre a esta forma de administracin para el tratamiento de situaciones
urgentes, como la angina de pecho o el asma, los comprimidos sublinguales deben
disolverse fcilmente, permitiendo una rpida absorcin del frmaco, por lo que para su
obtencin se emplean bajas fuerzas de compresin y se les dota de una forma lenticular y
de gran superficie. De este modo se administran frmacos tales como la nitroglicerina, el
clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de iso- prenalina, el dinitrato de isosrbida, la
ketanserina, etc.
Estos tipos de comprimidos se suelen endulzar con azcar y otros edulcorantes sintticos
de mayor actividad, aromatizndose con aceites esenciales, todo ello con objeto de
mejorar su palatabilidad y evitar que un mal sabor estimule el flujo salivar con el
consiguiente riesgo de deglucin.
B) Comprimidos masticables
Los comprimidos masticables, destinados a ser fragmentados con los dientes y
posteriormente tragados, constituyen una alternativa en la administracin de frmacos en
pacientes que plantean dificultades para deglutir los comprimidos enteros. Como base
diluyente se utiliza normalmente el manitol, ya que tiene un sabor agradable
(aproximadamente un 70% del poder edulcorante del azcar), proporciona sensacin de
frescor y puede enmascarar sabores desagradables. Adems, el hecho de no ser
higroscpico le convierte en el excipiente ideal para preparar comprimidos masticables
que contengan frmacos sensibles a la humedad. El manitol puede llegar a constituir un
50% del total de la formulacin y, en ocasiones, puede sustituirse total o parcialmente por
otros edulcorantes como el sorbitol, la lactosa, la dextrosa y la glucosa. Estos
comprimidos suelen incorporar, asimismo, polvo de cacao y otras sustancias aromticas;
no requieren la presencia de disgregantes, ya que los dientes realizan la funcin de
desintegracin, pero contienen una proporcin relativamente alta de aglutinantes. Se
141

preparan por granulacin hmeda y utilizando fuerzas de compresin moderadas. Entre
los frmacos presentados en esta forma destacan los preparados vitamnicos, los
anticidos, algunos antihelmnticos y antibiticos y el cido acetilsaliclico.
C) Comprimidos efervescentes
Los comprimidos efervescentes son diseados para conseguir una rpida dispersin en
agua, con liberacin simultnea de dixido de carbono, previa a su administracin. Se
preparan por compresin de los componentes activos junto con mezclas de cidos
orgnicos, como el ctrico o el tartrico, y un carbonato, habitualmente bicarbonato
sdico, aunque tambin pueden utilizarse los de potasio, calcio, magnesio o lisina, con el
fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el comprimido se pone en contacto con agua, se
inicia la reaccin qumica entre el bicarbonato y el cido para formar la sal sdica de este
cido con produccin de dixido de carbono. Esta reaccin es bastante rpida,
completndose en un minuto o menos. La efervescencia, adems de contribuir a una
rpida disgregacin, produce una sensacin agradable que enmascara el mal sabor de
algunos frmacos.
Estos comprimidos pueden preparase por granulacin hmeda o seca mediante calor. En
el primer caso se procede a la preparacin por separado de dos granulados que contengan
los componentes cidos y bsicos, respectivamente, o bien por el mtodo convencional,
pero empleando agentes humectantes alcohlicos, como el etanol o el isopropanol,
incapaces de desencadenar la reaccin de efervescencia. La fusin por calor requiere el
mezclado en seco de todos los componentes de la formulacin, incorporando el cido
ctrico en su forma monohidratada. Los polvos mezclados se calientan para liberar el agua
de cristalizacin del cido ctrico, la cual acta como agente granulante. Obviamente, para
su total disolucin, deben emplearse lubricantes solubles, como los polietilenglicoles.
Como edulcorante de la formulacin se suele utilizar la sacarina, ya que el azcar es
higroscpico y confiere un volumen elevado al comprimido. En general, se formulan
como comprimidos efervescentes analgsicos, descongestivos, antihistamnicos,
suplementos de potasio y anticidos.
Dado que este tipo de comprimidos es muy sensible a la humedad atmosfrica, deben
tomarse precauciones en su acondicionamiento y envasado; se recurre, as, a los tubos
metlicos con tapa de plstico que incorpora sustancias desecantes, habitualmente gel de
slice, o al envasado individual en blisters de aluminio y plstico termosellados que
garanticen la hermeticidad.
El ensayo de disgregacin, para este tipo de comprimidos, exige la disgregacin total,
previa liberacin de burbujas, al cabo de cinco minutos de situar el comprimido en un
vaso de precipitado que contenga 200 ml de agua a 20 5 C. La operacin debe repetirse
con seis unidades.
142

D) Comprimidos multicapa
Un comprimido multicapa est constituido por diferentes granulados, dispuestos uno
sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precompresin; el conjunto es sometido
a una compresin final para dar lugar a un comprimido estratificado. Se utilizan para
incorporar en un mismo comprimido sustancias incompatibles fsica o qumicamente,
como por ejemplo el clorhidrato de fenilefrina y el cido ascrbico mezclados con
paracetamol, o bien para producir formas de accin prolongada. Para producir este tipo de
comprimidos se requieren mquinas de comprimir especiales, ya descritas en el apartado
2.2.8.

E) Comprimidos vaginales
Los comprimidos vaginales estn destinados a disolverse y liberar lentamente el principio
activo en la cavidad vaginal. Su forma suele ser ovoidea para facilitar su retencin en la
vagina. Estn ideados para ejercer bien una accin local sobre la mucosa,
fundamentalmente en el tratamiento de infecciones con agentes antibacterianos,
antifngicos, antispticos o astringentes, o bien una accin sistmica, como en el caso de
los esteroides. En su formulacin deben utilizarse exclusivametne excipientes solubles,
como la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, para evitar la destruccin de la flora
bacteriana, deben tamponarse a un pH cido prximo al fisiolgico.

F) Comprimidos de implantacin
Los comprimidos de implantacin estn diseados para ser depositados bajo la piel. Su
objetivo es conseguir una accin prolongada (la duracin del efecto oscila entre un mes y
un ao); deben, pues, presentar bajas velocidades de disgregacin y disolucin en los
fluidos tisulares. Ello se consigue utilizando una elevada presin de compresin o
recurriendo a la fusin conjunta del principio activo con ciertos coadyuvantes grasos
(grasas hidrogenadas o polietilenxido 6000). En general, si es posible, se prefiere su
fabricacin sin la adicin de excipientes; en el caso de ser precisos, stos deben ser
totalmente solubles. Otros requisitos de los comprimidos de implantacin son un reducido
tamao (2-3 mm de dimetro), la fabricacin en condiciones de asepsia y el envasado en
recipientes estriles. La administracin de este tipo de comprimidos debe realizarse
mediante tcnicas quirrgicas o utilizando inyectores especiales (inyector de Kern). Su
utilizacin en el hombre ha cado en desuso; han sido sustituidos por otras formas de
dosificacin, como los tubos de silicona de difusin controlada. No obstante, aunque su
empleo est prcticamente restringido a la administracin de hormonas estimulantes del
crecimiento animal, un ejemplo caracterstico del uso de este tipo de comprimidos en
143

seres humanos lo constituye el disulfiram (Esperal R, 100 mg), utilizado en el trata-
miento crnico del alcoholismo.

G) Comprimidos de liberacin controlada
Los comprimidos se pueden formular para liberar el principio activo de manera que se
alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, durante perodos prolongados de
tiempo. Existen diversos tipos entre los que se incluyen los comprimidos de liberacin
retardada, en los que el principio activo no se libera hasta un tiempo despus de la
administracin o hasta que existan ciertas condiciones fisiolgicas; los de accin repetida,
que liberan peridicamente una dosis completa del frmaco en los lquidos
gastrointestinales, y los de liberacin sostenida, que liberan de forma continua una
cantidad de frmaco. Estos comprimidos pueden obtenerse por distintos mtodos. Uno de
los ms simples es la incorporacin del principio activo en una matriz de naturaleza
polimrica que forme una barrera mucilaginosa que controle la difusin del principio
activo o que se erosione lentamente permitiendo la liberacin gradual del mismo. Otra
forma de controlar la liberacin consiste en el recubrimiento de los comprimidos con
cubiertas especiales que permiten la cesin del frmaco por difusin, osmosis, etc. Estos
comprimidos requieren la realizacin de ensayos de disolucin adecuadamente adaptados
que permitan demostrar si la liberacin del principio activo se realiza de acuerdo con la
cintica prevista en su diseo. Este tipo de frmacos, dado su creciente inters, ser
revisado en detalle en otro captulo.

2.2.12. Comprimidos recubiertos
Aunque el recubrimiento de formas slidas ya era practicado en el antiguo Egipto, una de
las primeras referencias escritas a las formas recubiertas aparece en la literatura islmica y
se debe a Rhaces (850-923). Tal como se conoce actualmente, el recubrimiento data de
fines del siglo xiv, poca en la que ya se elaboraban "grageas". En Francia, en el siglo
xvn, este mtodo se utilizaba para enmascarar el sabor de algunos medicamentos; con este
fin, Derenou revesta las pildoras y pastillas con metales (oro y plata); de aqu proviene el
dicho castellano "dorar la pildora". Los recubrimientos azucarados se desarrollaron
considerablemente en Francia a mediados del siglo xix; en 1837 y 1840 se registraron dos
patentes de esta tcnica. Sin embargo, los recubrimientos pelicular (el mtodo ms
empleado en la actualidad) y por compresin son tecnologas relativamente nuevas,
introducidas en la dcada de los aos 50 del presente siglo.
El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricacin,
aumenta el costo del producto; as, la decisin de recubrir un comprimido debe estar
justificada por la consecucin de uno o ms de los siguientes objetivos.
Enmascarar el color, sabor u olor desagradables.
144

Facilitar la administracin al presentar una superficie ms suave y deslizante.
Proporcionar una proteccin fsica y qumica de los componentes de la formulacin frente
a agentes externos (humedad, oxgeno, luz...).
Evitar incompatibilidades, incorporando por separado (cubierta y ncleo) principios activos
no compatibles entre s.
Conseguir una liberacin controlada del frmaco mediante cubiertas gastrorresistentes,
que slo permitan la liberacin a nivel intestinal o cubiertas especiales que regulen la
velocidad de cesin.
Los comprimidos recubiertos, por sus especiales caractersticas, no deben ser
fraccionados, triturados o machacados, ya que puede comprometerse la estabilidad del
frmaco, su grado de absorcin o la seguridad del tratamiento.
Los tipos de recubrimiento de comprimidos incluyen:
Recubrimiento con azcar o grageado.
Recubrimiento pelicular.
Recubrimiento por compresin.
De ellos, el menos empleado es el ltimo. El grageado, por razones histricas, ha sido
el ms empleado; sin embargo, en la actualidad, est siendo sustituido por el
recubrimiento pelicular. De hecho, la mayora de los nuevos materiales de recubrimiento
se ha desarrollado para este tipo de cobertura que, adems, es el ms simple y menos
costoso.

A) Recubrimiento por azcar o grageado
Consiste en la aplicacin sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello los
clsicos bombos de gragear o pailas. Con este mtodo, la cubierta puede incrementar el
peso del comprimido ncleo entre un 30 y un 100%.
En este tipo de recubrimiento, la forma y tamao del ncleo que se va a recubrir resultan
esenciales; los ms adecuados son los ncleos biconvexos, con bordes poco pronunciados,
que puedan rodar fcilmente sin adherirse entre s. Su resistencia mecnica (dureza y
friabilidad) debe ser superior a la de los comprimidos convencionales y es aconsejable la
adicin de cantidades suplementarias de disgregantes para no incrementar el tiempo de
disgregacin. Por otra parte, con objeto de garantizar la firmeza y duracin de las
cubiertas, el ncleo debe presentar un bajo contenido en humedad.
El proceso de recubrimiento con azcar consta de varias etapas, cuya duracin oscila
desde varias horas a varios das:
Barnizado. Consiste en la formacin de una pelcula de aislamiento impermeable
que debe proteger al ncleo de la accin del agua que se incorporar como componente de
las capas sucesivas de jarabe, as como de la abrasin que sufre durante todo el proceso.
Para ello, se utilizan polmeros insolubles en agua, con capacidad filmgena, disueltos en
solventes orgnicos (alcoholes etlico, metlico o isoproplico, acetona, acetato de etilo,
cloruro de etileno, etc.). Los agentes impermeabilizantes ms empleados son el
145

acetoftalato de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivini-
lo zena, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones llevan
incorporadas pequeas cantidades de plastificantes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo,
etc.) para mantener una elasticidad adecuada, dado que, en la aplicacin de las diferentes
capas, los ncleos se vern sometidos a procesos de dilatacin y contraccin trmicas, y
para conseguir una mayor impermeabilizacin. Debe evitarse la sobreaplicacin de estos
agentes peliculares, ya que pueden plantear problemas de disgregacin del comprimido. El
incremento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%.
Engrosamiento. Durante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar al comprimido
la forma definitiva. Para ello, se utiliza una solucin concentrada de azcar (jarabe), al que
se adiciona sustancias con capacidad adherente y filmgena del tipo de la gelatina, la
polivinilpirrolidona, la goma acacia, etc., en pequea proporcin (3-5%). En esta etapa se
aaden, adems, mediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el
carbonato clcico, el caoln..., cuyo objetivo es contribuir a engrosar y dar la forma
definitiva al comprimido y adsorber el exceso de humedad, evitando que los comprimidos
se adhieran en una masa. El recubrimiento puede llevarse a cabo adicionando
alternativamente el jarabe y los polvos o bien incorporando stos en forma de suspensin
en el jarabe; a continuacin se procede al secado. Cualquiera que sea el procedimiento
utilizado, estas operaciones se repiten sucesivamente hasta que se consiga la forma
deseada. La cobertura suele incluir unas 30 capas, lo que hace que la operacin pueda
durar varios das y el aumento de peso que se obtiene es de, aproximadamente, un 25%
sobre el inicial.
Alisado. Una vez dotados de forma, los comprimidos presentarn una superficie
bastante rugosa. En esta fase se consigue suavizar y alisar dicha superficie, mediante la
adicin en 5 a 10 aplicaciones sucesivas de jarabe diluido. Los comprimidos deben
secarse con aire despus de cada aplicacin.
Coloreado de la cubierta. La mayora de los comprimidos recubiertos con azcar
(grageas) son coloreados. Los procedimientos ms modernos de grageado utilizan
pigmentos insolubles en agua, como lacas de aluminio u xidos de hierro, por su fcil
aplicacin y rapidez en la consecucin del color, reduciendo el tiempo de esta etapa, con
respecto a los colorantes solubles en agua. Se aplican en suspensin con las ltimas capas
de jarabe, tres o cuatro, hasta conseguir el color adecuado.
Abrillantado o pulido. La fase de pulido tiene como objetivo conseguir una buena
apariencia; se realiza en una paila lustradora cuyas paredes estn cubiertas de fieltro y se
adiciona una solucin en solventes orgnicos de ceras, habitualmente la de abeja y
carnauba, en pequeas proporciones o en forma de copos o virutas que se dejan girar
146

durante cierto tiempo junto con las grageas. El pulimentado puede sustituirse por la
aplicacin de un barniz, por ejemplo de goma laca.
El grageado de comprimidos se realiza, tradicionalmente, en los denominados bombos de
gragear o pailas, que son recipientes en forma de elipsoide de revolucin capaz de girar
sobre su eje y en el que se colocan los comprimidos. El modelo ms simple (figura 2.56)
lleva incorporado un sistema de inyeccin de aire para el secado, controlado
termostticamente, y un sistema de extraccin de polvo y aire cargado de humedad. Su
tamao puede oscilar entre 0,5 a 1,5 m de dimetro.
Al girar, por la fuerza centrfuga y por la friccin, los comprimidos ruedan y ascienden en
el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer por gravedad en cascada. Sobre esa
masa mvil se vierten las soluciones de recubrimiento, removiendo la masa manual o
automticamente, por medio de paletas incorporadas, para asegurar una distribucin
uniforme.
Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automtico, que
permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de secado,
de modo que se adaptan con ms facilidad a los requerimientos de las normas GMP que
los equipos manuales. Adems, superan la poca capacidad de secado que tienen las pailas
tradicionales, al llevarse a cabo la desecacin en todo el lecho de comprimidos y no slo
en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para ejecutar todas las
etapas del grageado, tiempo que puede ser de tres a cuatro das en los sistemas
tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.

Entre los equipos con una buena capacidad de secado, rpidos y con cierto grado de
automatizacin, destacan Accela Cota (Manesty), Hi-Coater (Freund Com- pany) y
Driacoater (Driam Metallprodukt). Esquemas de estos equipos aparecen recogidos en la
figura 2.57
Entrada de aire

FIGURA 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.
147

B) Recubrimiento pelicular
El recubrimiento pelicular consiste en la deposicin, habitualmente por atomizacin, de
una fina pelcula de polmero que rodea el ncleo del comprimido. El polmero puede ir
disuelto en solventes orgnicos o bien dispersado en agua y adicionado de otros
componentes. Presenta indudables ventajas frente al grageado clsico, lo que lo hace un
mtodo cada vez ms utilizado. Entre sus diferencias con el grageado se pueden destacar:
Mantiene la forma del ncleo original y sta no necesita ser redondeada.
El incremento, debido al material de recubrimiento, es de 2-3%, frente al 30-100% de las
grageas.
Requiere un menor nmero de etapas, habitualmente una, y en consecuencia dismuye el
tiempo de procesado.
Ofrece mayores posibilidades de automatizacin y de adaptacin a los requisitos de las
normas GMP.
Incrementa las posibilidades de modificar los perfiles de liberacin de frmacos mediante
la utilizacin de polmeros especiales.
En este mtodo, la formulacin del lquido de recubrimiento incluye agente filmgeno,
solventes, plastificantes y colorantes.
Los agentes filmgenos de naturaleza polimrica constituyen el componente esencial del
recubrimiento. Los ms utilizados son derivados de la celulosa como la
hidroxipropilmetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en gran
variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de formar pelculas finas, lisas
y mecnicamente resistentes. Muchos de ellos han sido ampliamente utilizados desde hace
aos en la industria alimentaria, por lo que cumplen todos los requisitos exigidos por las
agencias reguladoras. Otros polmeros empleados son los derivados polimetacrilatos
(Eudragits T), goma laca (shellac), acetoftalato de celulosa, en combinacin con
polietilenglicoles de alto peso molecular o polivinilpirrolidona, con el fin de modificar sus
propiedades de disolucin.
FIGURA 2.57. Esquemas de 1) Accela Cota, 2) Hi-coater y 3) Driacoater. A: entrada de

aire. B: salida de aire. C: atomizacin. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento.
F: platos perforados. G: bordes perforados.
148

Desde la introduccin, en los aos 50, del recubrimiento pelicular, los polmeros siempre
fueron disueltos en solventes orgnicos, normalmente etanol, isopropanol, acetona,
cloruro de metileno, metanol, etc.; pero el uso de grandes cantidades de estos solventes
supone algunos serios inconvenientes, como el riesgo de explosin, toxicidad e incluso
problemas ambientales, lo que exige la adopcin de rigurosas medidas de proteccin que
resultan extremadamente caras.
Por ello, la industria farmacutica est favoreciendo el empleo de materiales de recu-
brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su lenta
evaporacin comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgnicos
voltiles. Una dispersin coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comerdalmente es
el Aquacoat R (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudoltex de etil-
celulosa, adems del Eudragit E 30D (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene la
ventaja de su alto contenido en slidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual permite
utilizar una pequea proporcin de agua. De esta forma, se reduce el tiempo de
evaporacin del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes de la
formulacin. Con el fin de modificar algunas propiedades fsicas de la pelcula, par-
ticularmente la elasticidad, se aaden plastificantes, los ms utilizados de los cuales son
los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus steres, y los steres de ftalatos. Si
se emplean suspensiones acuosas, deben usarse slo plastificantes hidromiscibles.
Hay algunos problemas inherentes al uso de dispersiones acuosas: la aparicin de
fragmentos de la pelcula, pequeos (picking) o grandes (peeling), formando escamas en
la superficie del comprimido; la rugosidad de la superficie del comprimido debido a fallos
en la atomizacin de las gotas para conseguir la coalescencia (efecto de piel de naranja),
una distribucin no homognea del colorante (moteado) y el llenado de la ranura o el
logotipo que lleva el comprimido por el material pelicular y la desfiguracin del ncleo
del comprimido cuando se somete, durante tiempos prolongados, a la dispersin de
recubrimiento (erosin del comprimido). No obstante, la causa de cada uno de estos
problemas se puede determinar y resolver mediante cambios apropiados en la
formulacin, equipamiento, tcnica o proceso.
Otros componentes que pueden aadirse a la formulacin de la pelcula son los
surfactantes, para incrementar la extensibilidad de la pelcula durante la aplicacin (por
ejemplo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes como el xido de titanio,
edulcorantes y aromatizantes como la sacarina, la vainillina..., y colorantes que puedan
mejorar la apariencia de los comprimidos y facilitar su identificacin.
Una formulacin acuosa de recubrimiento pelicular tpica suele contener los siguientes
componentes:
149

Polmero formador de la pelcula (7-18%). Ejemplos: polmeros de teres de la celulosa
como la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la metilcelulosa.
Plastificante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dibutil
subacetato.
Colorante y opacificante (2,5-8%). Ejemplos: lacas FD&C o D&C o pigmentos de xido de
hierro.
Vehculo (agua hasta completar el 100%).
La cantidad de polmero que es necesario aplicar se controla por el aumento de peso de
las formas recubiertas respecto a los ncleos iniciales de partida, y depende de la funcin
que se desee dar a la pelcula de recubrimiento (gastrorresistencia, liberacin controlada,
esttica, etc.).
Una innovacin reciente es el recubrimiento de comprimidos en forma de cpsula con
gelatina, lo que facilita su deglucin. stos reciben el nombre de GEL- CAPS R. La
ventaja de este tipo de comprimido con apariencia de cpsula, frente a la cpsula
tradicional, es que, para una misma cantidad de producto, el comprimido es
aproximadamente un tercio ms pequeo que la cpsula.
El recubrimiento pelicular puede realizarse con los mismos equipos utilizados en el
grageado, pero introduciendo algunas modificaciones en la tcnica del proceso que,
adems, facilitan su automatizacin. Las modificaciones incluyen la incorporacin de un
equipo de atomizacin y una mayor atencin al proceso de secado por aire mediante
sistemas que garantizan una distribucin y extraccin homogneas en todo el lecho. El
equipo ms utilizado en este tipo de recubrimietno es la Accela Cota (figura 2.57a).
La tcnica de lecho fluido se emplea tambin, con frecuencia, en el recubrimiento
pelicular. Los ncleos comprimidos se suspenden en una corriente de aire, recibiendo
simultneamente por atomizacin la solucin de recubrimiento (figura 2.58). Es un
proceso rpido, de aproximadamente una hora de duracin, y la pelcula obtenida es muy
fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, incluyendo los grabados. La
instalacin y el equipamiento son costosos y la fluidifica- cion de una gran masa de
comprimidos con aire caliente requiere un gran aporte de energa; ello explica el hecho de
que, a pesar de las indudables ventajas de este mtodo, an siga emplendose el
recubrimiento en pailas. Este tratamiento, adems, somete a los comprimidos a
considerables fuerzas mecnicas, lo que provoca un incremento de la friabilidad de los
ncleos, por lo que es esencial que presenten una elevada dureza y resistencia a la
abrasin.
150

C) Recubrimiento por compresin
La tecnologa del recubrimiento por compresin difiere radicalmente de la descrita
previamente para el grageado y el recubrimiento pelicular y consiste en la compactacin,
mediante mquinas de comprimir especiales, de material granular alrededor de un ncleo
comprimido. El producto final es un comprimido dentro de otro. La figura 2.59 presenta
algunos formatos de comprimidos recubiertos por esta tcnica.
Este procedimiento no es muy utilizado pero tiene indudables ventajas en el recubrimiento
de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgnicos o al calor. Adems, permite
separar componentes incompatibles de la formulacin o bien formular un mismo
componente de formas distintas que presenten diferentes caractersticas de liberacin
(liberacin en distintos tramos del tracto gastrointestinal o a diferentes velocidades).

Las mquinas de recubrimiento por compresin constan de dos unidades de carga para
transferir a la matriz los ncleos y el material de recubrimiento. Deben incluir un
dispositivo especial que permita centrar el ncleo para asegurar un recubrimiento
uniforme. La figura 2.60 presenta un esquema del funcionamiento de una mquina que
realiza la compresin del ncleo y su posterior recubrimiento mediante una segunda
compresin. Utilizando equipos apropiados es posible aplicar dos capas de recubrimiento
sobre el ncleo (por ejemplo Manesti Bicota). Es un procedimiento cuya puesta a punto
151

es delicada, ya que se requiere una adecuada adherencia entre el ncleo y el material de
la cubierta y que el espesor del recubrimiento sea suficiente en todas las direcciones.
D) Recubrimiento gastrorresistente
El recubrimiento gastrorresistente o entrico, que puede ser realizado por cualquiera de
las tcnicas de recubrimiento descritas anteriormente, est especialmente indicado en
aquellos casos en que se requiere:
Proteger frmacos inestables en medio cido de la accin de los fluidos gstricos
(por ejemlo las enzimas y ciertos antibiticos).
Proteger el estmago del efecto irritante de ciertos frmacos (por ejemplo el
naproxeno, el diclofenac).
Liberar preferentemente los frmacos en el intestino para conseguir una accin
local (por ejemplo los antihelmnticos y los antispticos).
Facilitar la absorcin de frmacos absorbidos preferentemente en el intestino
delgado.
Los materiales de recubrimiento entrico deben garantizar la integridad de la cubierta a su
paso por el estmago, mantenindose impermeables e insolubles al pH gstrico, que oscila
entre 1,5 y 4, y durante el tiempo de trnsito, que vara considerablemente de unas
situaciones a otras, en especial con la presencia de alimentos (0,5-5 h, con un tiempo
medio de aproximadamente 3 h).
Como materiales de recubrimiento se emplean, habitualmente, polmeros de naturaleza
cida que, en funcin de su pK y del pH del medio, se mantendrn no disociados (poco
solubles) o se disociarn (solubles). El polmero ideal es aquel que se disuelve o se hace
permeable a un pH prximo o superior a 5. Entre los ms utilizados se pueden citar el
acetoftalato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo, los copolmeros del cido
metacrlico (Eudragits), la goma laca, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etc. Para

FIGURA 2.60. Esquema del proceso de recubrimiento por compresin.

152

conseguir un perfil de liberacin adecuado se suele recurrir a la mezcla de diferentes
agentes filmgenos. La figura 2.61 recoge el perfil de disolucin, en funcin del pH, de
los Eudragits L y S y de mezclas de los mismos en distintas proporciones.
FIGURA 2.61. Perfil de disolucin de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en funcin del pH
El recubrimiento entrico puede realizarse mediante las tcnicas de grageado y
recubrimiento pelicular. En el primer caso, el polmero entrico se aplica en la etapa de
barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensayo de disgregacin.
El engrosamiento y las etapas siguientes son similares a las del grageado convencional.
Los polmeros gastrorresistentes, anteriormente citados, tienen suficiente capacidad
filmgena como para aplicarse mediante la tcnica de recubrimiento pelicular. Para
asegurar un efecto entrico adecuado, se requiere normalmente un peso de polmero entre
dos y tres veces mayor del necesario para un recubrimiento pelicular simple.
Las farmacopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregacin en medio cido de
los comprimidos gastrorresistentes que difiere de los propuestos para los comprimidos
convencionales. As, se requiere que los comprimidos gastrorresistentes se mantengan
intactos durante dos horas, en agitacin con HCL 0,1 M, pero que se disgreguen, en un
tiempo mximo de 1 h, cuando, posteriormente, se agitan en presencia de una disolucin
tamponada a pH 6,8.
Para el estudio de nuevos materiales de recubrimiento entrico pueden emplearse
comprimidos cuyo ncleo est formado por sulfato de bario, el cual permite hacer un
seguimiento de su disgregacin a lo largo del tracto gastrointestinal mediante exmenes
radiogrficos o por ecografa a intervalos regulares de tiempo. La seleccin del material
de la cubierta, de forma que rena las caractersticas adecuadas para su disolucin en las
condiciones descritas, es de especial importancia en este tipo de comprimidos, puesto que
el objetivo final de esta forma de recubrimiento es conseguir unas propiedades
biofarmacuticas determinadas, mientras que con el resto de los tipos de revestimiento,
excepto las formas de liberacin controlada, se pretende dotar a la formulacin de unas
Mezclas de Eudragit L/S

153

caractersticas organolpticas tolerables por el paciente o conferir estabilidad al principio
activo.
2.3. Otras formas solidas de administracin
Las pastillas (lozenges), ampliamente utilizadas en el pasado, estn alcanzando de nuevo
una gran popularidad como medio de liberacin de diferentes tipos de frmacos.
Tradicionalmente, fueron administradas para aliviar sntomas menores, como irritaciones
de garganta, y para la administracin tpica de anestsicos y antibiticos. En la actualidad
su administracin se ha ampliado a otros grupos de frmacos, como analgsicos,
antitusgenos, corticoides, descongestivos, etc.
Las pastillas son formas farmacuticas slidas destinadas a disolverse lentamente en la
cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistmico. Estn constituidas por
una elevada proporcin de azcar o una combinacin de gelatina y azcar, sobre la que se
incorpora el principio activo y otras sustancias,como colorantes y aromatizantes.
Presentan una textura suave, una forma y tamao variables y pesos comprendidos entre
1,5 y 4,5 g. Habitualmente, se clasifican en pastillas duras, blandas y masticables.
Las pastillas duras son mezclas de azcar y otros carbohidratos en estado amorfo o
cristalino, por lo que podran considerarse como jarabes slidos, con un contenido en
humedad que oscila entre 0,5 y 1,5%. Deben presentar una textura superficial suave, un
gusto agradable, capaz de enmascarar el sabor del frmaco, y disolverse o erosionarse en
la boca lenta y uniformemente en aproximadamente unos 5 o 10 minutos. Las pastillas
duras de caramelo tienen el inconveniente de requerir una elevada temperatura para su
preparacin, por lo que no pueden utilizarse para la formulacin de frmacos
termolbiles.
Las pastillas blandas estn constituidas por una mezcla de varios polietilenglicoles,
goma acacia o materiales similares. Una variedad de estas pastillas son las formadas por
una base de gelatina, glicerogelatina o goma arbiga:sacarosa; presentan una apariencia
transparente y, generalmente, van adicionadas de colorantes y saborizantes. Dependiendo
del efecto deseado para el frmaco, pueden ser disueltas en la boca o masticadas y
tragadas.
Las pastillas masticables tienen una composicin similar a la de los caramelos
masticables, introducidos en el mercado hace muchos aos. Tienen un alto contenido en
agentes saborizantes y, generalmente, un gusto ligeramente cido; constituye una forma
adecuada para la administracin, especialmente en los nios, de frmacos con sabor
desagradable que estn destinados a la absorcin en el tracto gastrointestinal.
154

La preparacin de las pastillas se realiza, habitualmente, por moldeo. Se elaboran
calentando los componentes de la formulacin a una temperatura adecuada para su
fusin; a continuacin, la masa fundida se vierte en unos moldes cuyos alveolos
condicionarn su forma y tamao, o bien se prepara con la masa una lmina de grosor
uniforme que posteriormente se troquela. Las pastillas duras tambin se pueden obtener
por compresin de los componentes de la formulacin en fro, utilizando punzones
grandes y planos y elevadas fuerzas de compresin, lo que confiere a estas pastillas una
mayor dureza que la que presentan los comprimidos convencionales.
Bibliografa
Ansel, H. C.; Popovich, N. G. y Alien, L. V.: Pharmaceutical dosage
forms and drug
delivery sistems. Williams & Wilkins. Baltimore, 1995. Aulton, M. E.:
Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill
Livings-
tone. Edinburgh, 1988. Fauli i Trillo, C.: Tratado de Farmacia
Galnica. Luzan SA ED. Madrid, 1993. Garca Snchez, M. J. y
Santos Buelga, D.: "Formas orales slidas (I, II y III)". En
Monografas Galnicas. Laboratorios Glaxo. Madrid, 1993. King, R.
E. y Schwart, J. B.: "Formas farmacuticas slidas orales". En
Reming-
ton. Farmacia. Vol 2. Medica Panamericana. Buenos Aires, 1987.
Lachman, L.; Lieberman, H. A. y Kanig, J. L.: The theory and practice
of industrial pharmacy. Lea & Febiger. Philadelphia, 1986.

155

156

157

3
Inyectables

3.1. Introduccin
La utilizacin de inyectables no comienza realmente a desarrollarse hasta mediados del
siglo XIX. Hay tres hechos fundamentales que permitieron la generalizacin de esta va de
administracin de principios activos: el desarrollo de la aguja y la jeringa por Pradaz en
1853, la puesta a punto de las ampollas por Limousin y, sobre todo, los descubrimientos
de Pasteur sobre la esterilizacin como medio para eliminar microorganismos.
Los primeros ensayos realizados para administrar medicamentos a travs de una va
parenteral fueron realizados por Wood en 1853; pero no es hasta 1874 cuando tiene lugar
el reconocimiento oficial de los inyectables como forma para administrar medicamentos.
En efecto, en ese ao, el addendum a la British Phar- macopeia de 1867 recoge el
inyectable de clorhidrato de morfina. Este mismo medicamento es descrito tambin en
1888 en la primera edicin del National For- mulary americano.
En 1884 aparecen el primer autoclave y los filtros de porcelana porosa, ambos fruto del
trabajo de Chamberland; y la esterilizacin en autoclave se oficializa mediante su
definicin por el Codex francs en 1908.
Actualmente, el trmino "inyectable" recoge una serie de formas diferentes que tienen en
comn su aplicacin por va parenteral.
158

3.1.1. Definiciones y clasificacin
Segn la farmacopea francesa, las preparaciones para uso parenteral son preparaciones
estriles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusin o implantadas en el
cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se presentan principalmente en cinco
formas farmacuticas: preparaciones inyectables, preparaciones inyectables para perfusin
(que en este trabajo se denominarn "preparaciones para infusin"), preparaciones a diluir
para uso parenteral, polvos para uso parenteral e implantes.
Todas estas preparaciones deben ser elaboradas mediante un mtodo que asegure su
esterilidad, que evite la presencia de contaminantes y de pirgenos, as como el
crecimiento de microorganismos.
Los dos grupos de preparaciones de uso parenteral ms importantes son las inyectables y
las inyectables para infusin. Generalmente, las primeras son formas de pequeo volumen
destinadas a la administracin de principios activos, mientras que en el segundo grupo se
incluyen los preparados de gran volumen y su campo de aplicacin es mucho ms variado.
As, por ejemplo, en el caso de preparaciones para infusin entran todas aquellas
preparaciones destinadas a la terapia con electrlitos, a la nutricin parenteral y a la
regulacin del balance hdrico.

A) Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son soluciones, emulsiones o suspensiones estriles. Estn
preparadas de manera que permitan la disolucin, la emulsin o la dispersin de los
principios activos y, eventualmente, de las sustancias auxiliares aadidas en agua para
preparacin inyectable (agua p.p.i.), en un lquido no acuoso apropiado o en una mezcla
de estos dos vehculos.
Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas, deben
ser lmpidas y estar prcticamente exentas de partculas. Las emulsiones inyectables no
han de presentar ningn signo que evidencie una separacin de fases. Las suspensiones
inyectables pueden presentar un sedimento; en ese caso, ste tiene que ser fcilmente
dispersable por agitacin y la suspensin ha de ser lo suficientemente estable como para
permitir la extraccin homognea de la dosis teraputica.
Las preparaciones inyectables tambin se pueden clasificar en preparaciones unidosis y
multidosis.
Preparaciones unidosis. El volumen de la preparacin inyectable contenida en un
recipiente unidosis corresponde a una cantidad de preparacin suficiente como para
159

permitir la retirada y la administracin de la dosis nominal mediante una tcnica
habitual. Estas preparaciones no debern contener conservantes antimicrobianos.
Preparaciones multidosis. Estas preparaciones contienen mltiples porciones de una dosis
nominal. Normalmente, suelen tener diez dosis e incorporan un sistema conservador
antimicrobiano adecuado a la concentracin conveniente, a no ser que la preparacin
tenga propiedades antimicrobianas suficientes por s misma.
B) Preparaciones inyectables para infusin
Las preparaciones inyectables para infusin son soluciones acuosas o emulsiones de
fase externa acuosa (emulsin O/W) exentas de pirgenos, estriles y, normalmente,
isotnicas con la sangre. Estn destinadas principalmente a ser administradas en gran
volumen (superior o igual a 100 mL). Adems, las preparaciones inyectables para infusin
no deben contener ningn conservante antimicrobiano.
Las preparaciones inyectables para infusin de tipo solucin, examinadas en
condiciones apropiadas de visibilidad, son lmpidas y estn prcticamente exentas de
partculas. Las emulsiones para infusin intravenosa no presentan ninguna evidencia de
separacin de fases.
C) Preparaciones a diluir para uso parenteral
Las preparaciones a diluir antes de su utilizacin destinadas a la va parenteral son
soluciones concentradas y estriles destinadas a ser inyectadas o administradas por
infusin. Se diluyen en un lquido apropiado antes de la administracin. Tras la dilucin
deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones
inyectables para infusin.
D) Polvos de uso parenteral
Los polvos para uso parenteral son sustancias slidas y estriles, acondicionadas en
sus recipientes definitivos; stos dan rpidamente (despus de ser agitados con el volumen
prescrito de un lquido apropiado y estril) bien una solucin lmpida y prcticamente
exenta de partculas o bien una suspensin uniforme. Tras la disolucin o dispersin, la
preparacin satisface las exigencias de las preparaciones inyectables o la de las
preparaciones inyectables para infusin.
160

Los polvos obtenidos por liofilizacin (liofilizados) para uso parenteral estn incluidos
dentro de esta categora.

E) Implantes
Los implantes son preparaciones slidas, estriles y de un tamao y forma apropiados para
su implantacin parenteral. Deben asegurar la liberacin de las sustancias activas
incorporadas durante un largo perodo de tiempo. Los implantes son acondicionados
individualmente en recipientes estriles.
3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables
A pesar de los inconvenientes evidentes de todas las formas destinadas a uso parenteral
(necesidad de trabajar con un material y unos equipos muy especficos, personal
manipulador competente, efectos dolorosos, riesgos de infeccin, etc.), este modo de
administracin de medicamentos presenta un cierto nmero de ventajas que hacen
recomendable su uso. As, la administracin parenteral es ventajosa:
En casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso,
instantneo.
Cuando se quiere evitar la destruccin o la inactivacin de los principios activos a
causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de las mucosas.
En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gstrica o
intestinal.
Cuando el principio activo presenta un efecto de primer paso muy importante.
Si se quiere minimizar ciertos efectos secundarios del principio activo sobre el
sistema digestivo.
Cuando la administracin oral se ve imposibilitada por vmitos u obstruccin
intestinal.
Cuando se quiere asegurar una absorcin ntegra de la dosis administrada.
En el caso de que no puedan ser utilizadas otras vas de administracin, ya sea por
motivos fisiolgicos o por la imposibilidad de cooperacin por parte del paciente.
Para conseguir una accin teraputica localizada.
Para obtener niveles plasmticos predeterminados y constantes en el tiempo
durante perodos ms o menos prolongados.
Cuando es necesario controlar algn parmetro farmacocintico como el tiempo de
inicio de la accin, la concentracin del principio activo en distintos tejidos o la
velocidad de eliminacin.
161

3.2. Vas de administracin
Las tres principales vas de administracin ms comnmente utilizadas para los
preparados destinados a la va parenteral son la intravenosa (i.v.), la intramuscular (i.m.) y
la subcutnea (s.c.). En los tres supuestos se obtiene un efecto sistmico. Cuando el
inyectable se administra por va intravenosa, el principio activo pasa directamente al
torrente circulatorio y el efecto sistmico es muy rpido. En caso de utilizar una
administracin intramuscular o subcutnea el efecto sistmico es relativamente rpido.
Una vez administrado el preparado, se forma un depsito de principio activo en el lugar de
inyeccin y el frmaco debe absorberse antes del llegar al torrente circulatorio (figura
3.1). En general, este periodo de absorcin es ms lenta desde la va subcutnea que desde
la va intramuscular.
Por otra parte, existen otras vas utilizadas menos frecuentemente y que se reservan para
patologas especiales o para obtener efectos muy localizados (cuadro 3.1). As, por
ejemplo, se puede utilizar la va intradrmica (en la dermis de la piel), la intraarterial (en
la luz de una arteria que irriga un rgano en particular), la intraarticular (en el saco
sinovial de una articulacin), la intraespinal (en la mdula espinal), la intratecal (en el
espacio subaracnoideo de la mdula espinal), la intracardaca (en el msculo cardaco), la
epidural (en el espacio epidural de la mdula espinal), la intrapleural (en la pleura), etc.

3.2.1. Va intravenosa
162

La administracin por va intravenosa introduce la preparacin por inyeccin en la luz de
una vena. Los principios activos as administrados producen un efecto teraputico muy
rpido en comparacin con el de otras vas de administracin. Esto es posible porque el
principio activo es administrado directamente en el torrente circulatorio y se obvia la etapa
de absorcin. Adems, esto permite obtener niveles plasmticos con una exactitud y una
rapidez imposible de obtener por otras rutas. En situaciones de emergencia, la
administracin intravenosa puede ser un procedimiento que permita la accin rpida del
frmaco adecuado. Sin embargo, una vez que el principio activo se ha administrado por
esta va, no puede ser retirado y, en caso de reaccin adversa, no es posible eliminarlo
fcilmente de la circulacin.
CUADRO 3.1
Caractersticas de algunas vas utilizadas para la administracin parenteral de inyectables.
VA LUGAR VOLUMEN EJEMPLO DE UTILIZACIN
Intravenosa Vena Variable Administracin de frmacos Nutricin parenteral
Intramuscular Msculo 0,1-5 mL Administracin de vacunas
Subcutnea Tejido 1-1,5 mL Administracin de insulina Administracin de
vacunas
Intradrmica Dermis, piel 0,1-0,5 mL Diagnstico
Administracin de vacunas
Intraarticular Saco sinovial de la
articulacin
Pequeo Tratamiento de patologas a nivel de una
articulacin
Intratecal Espacio subaracnoideo
del extremo caudal de
la mdula espinal
Tratamiento de la meningitis Diagnstico

Epidural Espacio epidural de la
mdula espinal
Variable Anestesia
Intracardaca Msculo cardaco Pequeo Ataque cardaco
Intraarterial Arteria Variable Contraste radioopaco
Infusin de antineoplsicos a altas concentraciones

Aunque muchas superficies de las venas son adecuadas para esta va, las venas de la
regin antecubital (situada frente al codo) son las que generalmente se seleccionan para la
inyeccin intravenosa. En esta regin las venas son anchas, superficiales y fciles de ver
e inyectar.
Por esta va, la inyeccin debe hacerse lentamente para que las soluciones sean diluidas
por el flujo sanguneo. Los volmenes de inyeccin son muy variados: desde unos pocos
mililitros hasta grandes volmenes. Esta es la va comnmente utilizada a nivel
hospitalario y la empleada para los preparados de infusin. El mayor riesgo de esta va es

163

la posible formacin de trombos que pueden ser inducidos, bien por el rozamiento de la
pared de la vena con la aguja o el catter, o bien por la administracin de frmacos o
preparaciones que contengan algn agente irritante para los tejidos biolgicos.
Los frmacos administrados por esta va suelen estar en solucin acuosa. Estos deben
mezclarse bien con la sangre circulante y no han de precipitar en contacto con ella.
Tambin se pueden administrar preparados en forma de emulsin O/W o de aceite en
agua (ejemplo: Intralipid).
3.2.2. Va intramuscular
La inyeccin intramuscular es administrada en el interior de los msculos esquelticos,
entre las fibras musculares. En principio, el lugar de inyeccin debe estar lo ms alejado
posible de los nervios y de los vasos sanguneos. En los adultos, el cuadrante superior de
la regin gltea es el punto ms utilizado para este tipo de administracin. En los nios, la
regin gltea es pequea y est formada principalmente por tejido adiposo; por ello, se
recomienda realizar la inyeccin a nivel de los msculos deltoides del brazo o de los
msculos del muslo.
Generalmente, el volumen mximo recomendado para ser administrado por va
intramuscular es de 5 mililitros si se hace en la regin gltea y de 2 mL si se inyecta en el
deltoides del brazo.
Las preparaciones destinadas a la va intramuscular pueden ser soluciones (acuosas u
oleosas), emulsiones o suspensiones del principio activo. Al ser el msculo un tejido
regularmente vascularizado, los efectos sistmicos conseguidos son menos rpidos, pero
generalmente ms duraderos que los reflejados tras la administracin intravenosa.
Adems, en el proceso de absorcin, desde el depsito de frmaco en el msculo al
torrente circulatorio, influyen diferentes parmetros, como el tipo de preparacin
empleado, la actividad muscular y su temperatura (figura 3.1). As, en funcin del
preparado inyectable, la velocidad de absorcin puede variar ampliamente. Por lo general,
se puede esperar que los principios activos en solucin se absorban ms rpidamente que
los administrados en preparaciones de tipo suspensin; y los principios activos en
preparaciones acuosas lo harn ms rpidamente que los de formulaciones de tipo oleoso.
3.2.3. Va subcutnea
164

La inyeccin se efecta generalmente en el tejido subcutneo, en el espacio intersticial de
los tejidos de la superficie externa de la parte superior del brazo, la superficie anterior del
muslo y en la porcin inferior del abdomen. Esta regin est poco vascularizada, por lo
que la absorcin de los principios activos es relativamente lenta.
Esta va puede ser utilizada para la inyeccin de pequeos volmenes de principios
activos (alrededor de 1-1,5 mL). Volmenes mayores pueden producir una sensacin de
presin muy dolorosa, ya que esta zona est muy inervada y es muy sensible.
Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en forma de una
suspensin densa pueden producir abscesos, inflamacin e incluso necrosis, y puede ser
muy doloroso para el paciente.
Uno de los frmacos que se administra normalmente por esta va es la insulina, as como
ciertas vacunas.
3.3. Requisitos de los inyectables
Las preparaciones inyectables, al estar destinadas a franquear las barreras protectoras que
constituyen la piel y las mucosas, deben responder a un cierto nmero de exigencias o de
requisitos especficos. En realidad, los inyectables han de estar lo ms adaptados posible a
las condiciones fisiolgicas de la sangre y de los tejidos. Cuanto mayor sea esta
adaptacin, mejor tolerados sern por el organismo. Por ello, las diferentes preparaciones
destinadas a una va parenteral deben cumplir los siguientes requisitos:
Limpidez.
Neutralidad.
Isotona.
Esterilidad.
Apirogeneidad.
3.3.1. Limpidez
La limpidez es la ausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico. Este
concepto slo se aplica, lgicamente, a los preparados inyectables tipo solucin. De
acuerdo con la farmacopea, las soluciones inyectables, examinadas en condiciones
apropiadas de visibilidad, son lmpidas y estn prcticamente exentas de partculas. En la
prctica, determinar la limpidez es un problema muy complejo. Partiendo del hecho de
que una solucin pticamente vaca no existe, la limpidez depende del sistema ptico
utilizado para la deteccin de partculas. Adems, dado que el nmero de partculas
detectadas en una solucin aumenta con el perfeccionamiento del mtodo de examen de la
misma, ningn control se puede considerar tericamente como definitivo.
Por otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solucin inyectable
pticamente vaca, no se podra evitar la entrada de partculas en el momento de la
165

apertura del vial o de la ampolla; sin olvidar que el material utilizado para una va
parenteral no est libre de partculas.

A) Orgenes e inconvenientes de las partculas
Las partculas que pueden encontrarse en suspensin dentro de un preparado inyectable
tipo solucin son de naturaleza y origen muy diverso. As, pueden ser aportadas por los
recipientes y las materias primas, introducirse durante el proceso de elaboracin y llenado
de la preparacin, aparecer durante el almacenamiento debido a degradaciones o a
interacciones entre los distintos componentes de la formulacin, o durante la
manipulacin anterior a la utilizacin del inyectable. Las partculas ms comunes son:
Partculas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricacin de la ampolla,
durante su apertura, por degradacin qumica, etc.
Partculas o residuos de carbonizacin producidas durante la operacin de
esterilizacin o en el precintado de la ampolla.
Partculas de polvo introducidas durante la fabricacin o tras la apertura de la
ampolla o recipiente.
Partculas de naturaleza muy diversa (caucho, materiales plsticos, caoln, talco,
gotculas de grasas o aceites, fibras de celulosa) procedentes de orgenes distintos
(tapones, materiales de embalaje, tuberas de las mquinas de llenado, filtros).
Microorganismos, aunque no se tratarn propiamente en este subapartado.
Precipitados debidos a modificaciones del producto.
Una forma de conseguir una determinada limpidez puede ser por filtracin clarificante.
Sin embargo, hay algunos filtros que ceden partculas a la solucin. stas suelen ser
principalmente fibras, por lo que es necesario terminar el proceso a travs de una placa o
filtro de membrana que no ceda partculas.
Admitiendo el hecho de que no existe preparacin inyectable completamente desprovista
de partculas, el problema es saber si stas pueden ser nocivas por va parenteral. Por va
subcutnea o intramuscular, las partculas son digeridas o enquis- tadas sin que
aparentemente haya repercusiones importantes, salvo en aquellos casos en que las
partculas son de sustancias potencialmente cancergenas.
Por va intravenosa se ha visto que la inyeccin de partculas a animales de laboratorio
puede producir flebotomas, hinchazn del bazo, hemorragias renales, agregacin
plaquetaria, embolia pulmonar por obstruccin de capilares y granulomas pulmonares. En
el ser humano, de manera excepcional, se han reseado reacciones graves y cuadros
mortales tras la inyeccin de sustancias que haban precipitado en forma de cristales con
aristas muy vivas. Sin embargo, se acepta que la inyeccin de preparaciones con
166

partculas en suspensin no provoca ninguna reaccin si, como condicin imperativa, la
administracin se realiza muy lentamente.
Actualmente, existe preocupacin acerca de las llamadas "partculas invisibles", de
tamao comprendido entre 1 y 10 pm, y que pueden ser inyectadas en gran nmero
durante la infusin repetida de grandes volmenes. Aparentemente, stas provocaran
granulomas y microtrombos en diferentes tejidos (principalmente a nivel pulmonar).
Hoy en da, los accidentes debidos a las partculas presentes en las soluciones inyectables
son extremadamente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no est falta de
inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seguir mejorando sus
mtodos de fabricacin, con el fin de reducir al mnimo los riesgos de contaminacin
particular, inherentes a todo procedimiento de fabricacin, llenado y cerrado.
B) Mtodos de control
En la actualidad solamente se exige un examen visual del 100% de las ampollas o
recipientes fabricados. Dada la cadencia de fabricacin, esto supone un personal muy
cualificado, seleccionado y entrenado para poder controlar la totalidad de la produccin
de manera continua. Este control visual comprende el aspecto de la preparacin (en
especial su coloracin) y la limpidez. Para ello, una fuente de luz depositada sobre un
vidrio opaco (con el fin de no deslumhrar al operario) y colocada lateralmente, ilumina el
recipiente que se va a controlar. El lmite de las partculas que pueden ser detectadas por
este mtodo ptico es del orden de 100 pm. Tambin es posible la utilizacin de
maquinaria que detecte la presencia de partculas en suspensin. Sin embargo, esto tiene
el inconveniente de no poder descubrir ms que las que pueden ser puestas en
movimiento.por agitacin. Las partculas adheridas a las paredes del recipiente pasan
inadvertidas.
Finalmente, tambin es aconsejable hacer un examen ms profundo a algunas ampollas o
recipientes tomados al azar. Para ello, se recogen las partculas en un filtro apropiado y se
examinan al microscopio. Estas observaciones permiten conocer su nmero y el tamao
de las partculas contaminantes si es superior a 10 pm.
Otra posibilidad es tomar unas muestras y examinarlas por mtodos pticos automticos,
que utilizan aparatos cuyo principio de deteccin se basa en la interceptacin o difusin
de la luz. Estas tcnicas permiten un control rpido y cuantitativo. Algunos aparatos
indujo permiten anlisis granulomtricos de las poblaciones de partculas presentes en las
muestras.
Finalmente, cuando se trata de soluciones inyectables para infusin, es conveniente
realizar los controles al microscopio y con aparatos pticos automticos. La Farmacopea
Francesa da ciertos lmites en lo que se refiere al nmero de partculas para soluciones
destinadas a hemofiltracin y dilisis peritoneal (cuadro 3.2).
167

CUADRO 3.2
Nmero lmite de partculas por mL para las preparaciones tipo solucin destinadas a
dilisis peritoneal y a hemofiltracin (Farmacopea Francesa)

PARTCULAS
SUPERIORES A
SOLUCIONES PARA
DILISIS PERITONEAL
SOLUCIONES PARA
HEMOFILTRACIN
2 FJM 500 1.000
5 PM 50 100
10 PM 25 10
25 PM 5 5
3.3.2. Neutralidad
El pH desempea un papel importante en el proceso de fabricacin de los inyectables, ya
que puede condicionar la tolerancia biolgica de la preparacin y la estabilidad y
actividad del principio activo.
El pH de la sangre, de la linfa y del lquido cefaloraqudeo est comprendido entre 7,35 y
7,40. Aunque la sangre y los tejidos tienen un poder tampn y pueden tolerar
relativamente bien los inyectables con valores de pH alejados del fisiolgico, la
administracin de inyectables con pH muy desviados de la neutralidad pueden producir
dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios.
Por otra parte, el pH puede influir decisivamente en la estabilidad, conservacin y
actividad del preparado. Hay muchos principios activos que no son estables en
condiciones de pH prximas a la neutralidad. Este es el caso, por ejemplo, de la insulina
(estabilidad mxima a pH comprendido entre 2,5 y 3,5) y de la vitamina C (pH de
estabilidad entre 5 y 6). En esas condiciones hay que optar por un compromiso y elegir un
pH que no sea muy mal tolerado por el organismo y que asegure una estabilidad aceptable
para el principio activo.
El ajuste del pH de una solucin puede realizarse mediante la adicin de un cido o de
una base (preparaciones no tamponadas) o mediante el empleo de una solucin reguladora
de pH (preparaciones tamponadas). Cuando las preparaciones han sido tamponadas a un
pH no fisiolgico, es necesario saber que sern peor toleradas que aquellas, del mismo
pH, preparadas nicamente por adicin de un cido o una base (no tamponadas). Esto es
debido a que al tener la sangre y los tejidos una capacidad tampn, la preparacin no
tamponada queda rpidamente neutralizada. Sin embargo, al administrar una preparacin
tamponada, se produce una competicin entre los dos sistemas tampn, con lo que se
ralentiza el proceso de neutralizacin y la sensacin dolorosa es ms duradera, con la
posibilidad de lesionar los tejidos.
Por ello, si la estabilidad del principio activo exige un pH no fisiolgico es preferible
ajustar el pH del preparado con un cido o una base. nicamente se podra utilizar una
168

solucin reguladora cuando el intervalo de estabilidad sea muy reducido. En este caso, la
solucin reguladora ser tampn dbil y se utilizar a baja concentracin. Si ninguno de
estos supuestos es posible, siempre queda la alternativa de presentar el preparado como
polvo estril a disolver en el momento de empleo. Finalmente, en el caso de los
preparados de gran volumen para infusin, hay que evitar, en la medida de lo posible, el
uso de soluciones reguladoras de pH.
A) Soluciones reguladoras para el ajuste del pH
En la eleccin de una solucin reguladora del pH para preparados inyectables, las
condiciones exigidas son:
Obtener un pH que garantice la mxima estabilidad del principio activo.
Capacidad y poder tampn de la solucin reguladora.
No producir efectos txicos en el organismo.
No ser incompatible con los otros componentes de la preparacin.
Estar formada por constituyentes fcilmente metabolizables
No dar lugar a complicaciones para el paciente aunque sean utilizados en exceso.
Las soluciones reguladoras ms empleadas son las mezclas de fosfatos monosdico y
disdico. Estas mezclas permiten tamponar (en funcin de la relacin entre las
proporciones de las dos sales) zonas de pH comprendidas entre 5,4 y 8, y su poder
regulador es mximo a pH 6,8. Otras soluciones tambin empleadas son:
Mezclas de cido ctrico/citrato trisdico (pH 3-6).
Mezclas de cido actico/acetato sdico (pH 3,6-5,6).
Mezclas de bicarbonato sdico/carbonato disdico (pH 9,2-10,7).
B) Control del pH
Para controlar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar mtodos clsicos
como el pH-metro o la utilizacin de reactivos coloreados. Es importante recordar que el
pH de una solucin puede modificarse durante la filtracin o la esterilizacin por calor,
por lo que ser necesario medir el pH antes y despus de realizada alguna de esas dos
operaciones.
Otros controles consisten en determinar el poder regulador del preparado empleado. Para
ello se determina la cantidad de sosa o cido clorhdrico necesario para hacer virar un
reactivo coloreado elegido convenientemente en la zona de pH adecuado.
Finalmente, en relacin con el pH, es necesario realizar ensayos de conservacin del
preparado a distintas temperaturas en funcin del pH y de los agentes utilizados para
ajustarlo. Tambin es conveniente determinar las posibles incompatibilidades que puede
haber entre el principio activo y determinados cidos, bases o soluciones reguladoras.
169

3.3.3. Isotona
Las preparaciones inyectables deben poseer, en la medida de lo posible, la misma presin
osmtica que los fluidos tisulares. Esta caracterstica de tener una presin osmtica
prxima a la del plasma sanguneo es particularmente importante para las soluciones
intravenosas. Si se trata de una solucin de cloruro sdico, su presin osmtica ser
similar a la fisiolgica cuando su concentracin sea de 9 gramos por litro (0,9% p/v). Al
poner en contacto glbulos rojos con una solucin acuosa de cloruro sdico de
concentracin 0,9% p/v, como los dos sistemas tienen la misma presin osmtica, no hay
modificacin aparente en las clulas. Este tipo de solucin, que presenta igual presin
osmtica que el plasma sanguneo, se conoce como "solucin isotnica".
Sin embargo, la puesta en contacto de los eritrocitos con una solucin acuosa de NaCl
muy inferior al 0,9% p/v da lugar a un hinchamiento de las clulas, debido a un proceso
de difusin del agua desde la solucin exterior hacia el interior de las clulas, y puede
incluso llegar a producirse su rotura (fenmeno de hemolisis) si su membrana exterior no
es capaz de resistir el aumento de presin generado. Las soluciones que presentan una
presin osmtica sensiblemente inferior a la fisiolgica se conocen como "soluciones
hipotnicas".
Finalmente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hemates con una solucin de
cloruro sdico ms concentrada que el 0,9% p/v (solucin hipertnica), sale lquido
celular del interior de la clula al medio exterior, dando lugar al fenmeno de plasmlisis
(figura 3.2).

FIGURA 3.2. Fenmenos de isotona
170

Toda solucin o preparado que presente una presin osmtica equivalente a la de una
solucin de cloruro sdico al 0,9% p/v ser isoosmtica, pero podra ser que no fuera
realmente isotnica. En realidad, puede ocurrir que alguno de los solutos empleados tenga
capacidad de atravesar la membrana celular de los eritrocitos, modificando la tonicidad y
dando lugar a una prdida de presin osmtica del preparado. En este caso la solucin es
isoosmtica, pero no isotnica respecto a la membrana celular de los eritrocitos. Por lo
tanto, una solucin que contenga la cantidad de solutos calculada para que sea
isoosmtica con la sangre, slo ser isotnica cuando las clulas sanguneas sean
impermeables a los solutos y permeables al disolvente.
Los trminos "isotona" o "solucin isotnica" significan compatibilidad fisiolgica,
mientras que isoosmtico es un concepto fisicoqumico que significa igualdad en una
propiedad fsica de la solucin. Sin embargo, se siguen utilizando las palabras
"hipotnica" (debera ser "hipoosmtica") e "hipertnica" (debera ser "hiperosmtica"),
aunque no se haya comprobado su comportamiento frente a los hemates. Un ejemplo
ilustrador es la solucin de cido brico al 1,9% p/v. Esta solucin es isoosmtica con una
de cloruro sdico al 0,9% p/v (es decir, tienen la misma presin osmtica), con la sangre y
con las lgrimas; sin embargo, la solucin de cido brico es isotnica con las lgrimas y
produce hemolisis cuando se pone en contacto con los glbulos rojos. Esto es posible
porque en el cuerpo humano se da una distinta constitucin de las paredes celulares
existentes en el organismo. Y estas diferencias conducen a que el cido brico sea
permeable a la membrana celular de los hemates, dando lugar a una disminucin de la
presin osmtica del medio, con lo que se produce un proceso de entrada de lquido al
interior de la clula y la posterior lisis.
Desde un punto de vista ideal, slo deberan administrarse al organismo soluciones
isotnicas. En la prctica se intenta que sean isoosmticas aadiendo al preparado los
excipientes adecuados (cloruro sdico, glucosa, etc.).
A) Medida de la presin osmtica
La presin osmtica de una solucin ideal puede calcularse a partir de la expresin
matemtica siguiente:
P = m i R T
donde R, es la constante de los gases, en atmsferas por litro; T, la temperatura absoluta
en grados Kelvin (K); i, es el nmero de iones resultantes de la disociacin completa de
la molcula, y m, la molalidad expresada en moles por 1.000 g de disolvente.
171

Desgraciadamente, es bastante difcil medir directamente la presin osmtica de una
solucin, por lo que se prefiere desarrollar tcnicas que permitan evaluarla de forma
indirecta. As, es conocido que la presencia de sales en una solucin da lugar a una
disminucin de su punto de congelacin. Este descenso crioscpico es una magnitud
fsica que depende de la concentracin de solutos disueltos. Actualmente, est admitido
que el valor de descenso crioscpico del plasma, al igual que el de una solucin de cloruro
sdico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 C con respecto al agua. Los valores correspondientes
a otras disoluciones pueden extraerse de ciertas tablas o calcularse mediante las leyes de
Raoult. Segn la ley de Raoult, la disminucin del punto de congelacin se puede
expresar como:
t = -K (C/M) = -K m

donde t, es la variacin del punto de congelacin; K, la constante dependiente del
disolvente, que para el agua es 18,6 C mol/100 g disolvente; C, la concentracin en
gramos de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso molecular de la sustancia disuelta.
Esta expresin matemtica es nicamente vlida mientras no haya disociacin de las
molculas de la solucin. Para las disoluciones de electrolitos hace falta introducir un
nuevo factor, el coeficiente de disociacin i. En ese caso la ecuacin 3.2 queda como
sigue:
t = -K i (C/M) = -K i m

Para una solucin diluida de cloruro sdico, la disociacin es total y, por lo tanto, el
valor de i es igual a 2. Sin embargo, a concentracin isotnica, la disociacin no es
completa y el valor de i es 1,85. Adems, como unidades de concentracin se suelen
utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relacin peso/peso entre las partculas
disueltas (osmticamente activas) y el disolvente. En el caso de una solucin de un no-
electrlito (i = 1), la osmolalidad coincidir con la molalidad. Si el soluto es un electrlito
(i distinta de la unidad), la osmolalidad equivaldr a la molalidad multiplicada por el
coeficiente de disociacin del mismo. Esto slo ser cierto si no se producen interacciones
entre soluto y disolvente (como es el caso de una solvatacin, por ejemplo).
B) Ajuste de la isotona de preparados inyectables
Para ajustar la isotona de los preparados inyectables, se puede seguir alguno de los cuatro
mtodos descritos a continuacin.
1. Mtodo basado en la determinacin de la concentracin molecular
172

Ya se ha descrito que el descenso crioscpico del plasma es de 0,52 C, y que una
solucin acuosa que contenga un osmol por kg presentar un descenso crioscpico de 1,86
C. En consecuencia, aplicando la ecuacin 3.2, la osmolalidad del plasma ser:
m = (0,52/1,86) = 0,281 osmol/kg disolvente
Para soluciones diluidas se puede hablar de osmoles/litro u osmoles/100 mL y, por lo
tanto, la concentracin osmolar de la sangre ser de 0,028 osmoles/100 mL. En el caso de
que la osmolaridad de nuestra preparacin sea inferior a ese valor, debern aadirse los
osmoles necesarios de un agente isotonizante, generalmente cloruro sdico o glucosa,
para obtener una formulacin isoosmtica con la sangre o plasma.

ejemplo 3.1

173

Calcular la cantidad de glucosa que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
Sabiendo que nuestra solucin debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma
(0,028 osmoles/100 mL) y que el nico componente es una sustancia no ionizable, la
cantidad de glucosa para 100 mL se deducir de la ecuacin 3.7:
C
plasma =
C
inyectable = (mOSO/peSO molecular)
0,028 = (masa/180)
La cantidad de glucosa que hay que aadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparacin: 50 g glucosa/litro.

ejemplo 3.2

Calcular la cantidad de cloruro sdico que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
El coeficiente de disociacin de una solucin isotnica de cloruro sdico es 1,85. Aplican-
do la ecuacin 3.9 la cantidad de NaCl a aadir a 100 mL ser:
0,028 = (masa/58,5) x 1,85
La cantidad de NaCl para un volumen de 100 mL es 0,882 g. Lgicamente, en el ejemplo,
habr que aadir 8,82 g de NaCl por litro.
En la prctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro sdico por 100 mL. Si no se hubiese
conocido el factor de disociacin, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia
completamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de
0,82% p/v, cifra que est dentro de los lmites aceptables.
Por otra parte, como la presin osmtica tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa-
raciones de varios componentes la presin osmtica del inyectable ser la suma de las pre-
siones ejercidas por cada uno de los componentes.
ejemplo 3.3

174

Qu cantidad de cloruro sdico es necesario emplear para isotonizar la frmula
siguiente?:
Cloruro potsico 14 mg
Solucin de lactato sdico 5% p/v 5 mL
Cloruro sdico c.s.
Agua p.p.i. c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sdico: peso molecular = 112,1; i = 1,7. Cloruro potsico: peso molecular
= 74,6; i = 1,9. Cloruro sdico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
5 mL de solucin de lactato sdico al 5% p/v equivalen a 0,25 g en 100 mL; aplicando la
propiedad aditiva de la presin osmtica y la ecuacin 3.9 (ya que todos los componentes
son ionizables), se tiene que:
(0,014/74,6) 1,9 + (0,25/112,1) 1,7 + (X g NaCl/58,5) 1,85 = 0,028 X = 0,754 g NaCl/100 Ml
2. Mtodo basado en el descenso crioscpico

Segn la ley de Lumire-Chevrotier la cantidad de sustancia necesaria para isotonizar
una solucin hipotnica puede deducirse de la siguiente frmula:
X=[Q,52-(T)
l
]l (T)
2

donde X, es el peso de la sustancia isotonizante que se debe aadir a 100 mL de solucin
hipotnica; (AT)
v
el descenso crioscpico de la solucin inyectable respecto al agua (si la
formulacin es de varios componentes, este descenso corresponde a la suma de los
producidos por cada una de las sustancias), y (AT)
2
, el descenso crioscpico de la
sustancia que hay que aadir para isotonizar el preparado hipotnico.
Lgicamente, el descenso crioscpico final del preparado inyectable (AT) ha de ser:
(T) = (T\ + (T)
2
= 0,52 C
Para la realizacin de los clculos siempre se han de utilizar los valores de descenso
crioscpico producidos por soluciones del componente considerado al 1% p/v.
EJEMPLO 3.4

-Penicilina G potsica 300.000 u.i.
-Citrato sdico c.s.p. isotonizar
Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulacin siguiente:
175

-Agua p.p.i. c.s.p. 5 mL
Datos: 1 u.i. de penicilina G sdica corresponde a 0,6 |ig; (AT) al 1% p/v de la penicilina
G sdica = 0,10 C; (AT) al 1% p/v del citrato sdico = 0,17 C.
La cantidad de penicilina G sdica (expresada en g) en el preparado ser:
300.000 u.i. x 0,6 10"
6
g = 0,18 g penicilina G sdica
La concentracin de penicilina G sdica (expresado en % p/v) ser: C =
(0,18 g/5 mL) x 100 mL = 3,6% p/v
La cantidad de citrato sdico necesaria para isotonizar 100 mL, aplicando la ecuacin
3.10, ser:
300.00u.i.x0.6*10E-6= 0.18 g penicilina G sodica
La concentracin de penicilina G sodica (expresadoen % p/v) ser:
C= (0.18 g/5ml)x100ml=3.6% p/v
La cantidad de citrato sodico necesaria para isotonizar 100ml, aplicando la ecuacion de X
ser:
X = [ 0,52 C - (0,10 C x 3,6%)/0,17 C ] = 0,94 g/100 mL
Lgicamente, para un volumen de 5 mL, se obtiene que
(0,94/100) x 5 mL = 0,047 g de citrato sdico
3. Mtodo basado en el equivalente isotnico en cloruro sdico
Como ya se ha dicho, se considera como solucin isotnica patrn aquella que contiene 9
g de NaCl por litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el llamado "equivalente
en cloruro sdico" (El) como mtodo de ajuste de la osmolaridad de los preparados
inyectables. Este equivalente se refiere al peso de cloruro sdico que equivale a 1 gramo
de la sustancia considerada en cuanto a su comportamiento crioscpico (que tiene el
mismo efecto osmtico). Lgicamente, si se tiene un preparado cuyo equivalente en
cloruro sdico es inferior a 0,9%, habr que aadir un agente isotonizante para que el
preparado sea isoosmtico.

Se han preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isotnico
en cloruro sdico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (El = 0,48) y 44 mg de cido
EJEMPLO 3.5

176

ascrbico (El = 0,18). Calcular en qu volumen de agua p.p.i. ser necesario disolver el
contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmtico.
Con esas cantidades de cada componente el equivalente isotnico en cloruro sdico ser:
(0,175 g x 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) = 0,044 mg equivalentes en NaCl
Sabiendo que una solucin de NaCl es isotnica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para
una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar ser:
(0,9/100) = (0,044/X)
Luego X = 4,9 mL de agua p.p.i.
4. Mtodo de la dilucin

Otro posible mtodo sera el que consiste en calcular la cantidad de agua en la que hay
que disolver la sustancia en cuestin para obtener una solucin isoosmtica. Esta solucin
se completa con solucin isotnica, del producto isotonizante que se desee, hasta el
volumen final correspondiente. Para muchos principios activos estos volmenes de agua
se dan en las tablas de Pedersen-Bjeergaard.

C) Control de la isotona
Generalmente, el ensayo para controlar la isotona de los preparados inyectables se realiza
poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos humanos. Los dos mtodos
ms utilizados son el del estudio hemoltico y el del hematocrito.
1. Mtodo del estudio hemoltico
En este caso la solucin que se va a estudiar se mezcla con sangre humana des- fibrilada.
Tras un perodo de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color del sobrenadante
se mide en un colormetro. La coloracin es funcin del grado de hemolisis. Como
patrones se utiliza una gama obtenida con la misma sangre mezclada con soluciones
acuosas de cloruro sdico de concentraciones comprendidas entre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
Aunque la hemolisis puede ser debida a la hipotona del preparado, tambin hay otros
factores que pueden influir fuertemente en ese fenmeno de lisis, como el pH o los
componentes de la formulacin (principio activo, conservadores, etc.). Por eso, este
mtodo, ms que detectar si la solucin es isoosmtica o no, permite deducir si el
preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana.
2. Mtodo del hematocrito
Consiste en determinar el volumen globular de los eritrocitos en condiciones
determinadas. En este caso, tras la incubacin entre los glbulos rojos y la solucin
177

inyectable se mide el volumen ocupado por los hemates. Si el volumen ocupado por los
eritrocitos aumenta en relacin a un control, la solucin preparada es hipotnica. Si el
volumen disminuye, la solucin ser hipertnica.
3.3.4. Esterilizacin
Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante algn procedimiento que
asegure su esterilidad y que evite, en la medida de lo posible, la pre- senda de agentes
contaminantes y de pirgenos, as como el crecimiento de microorganismos.
Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excepto cuando
aqul no pueda ser sometido al correspondiente tratamiento en dicho recipiente. Entonces,
cada componente de la formulacin se esterilizar por separado y la elaboracin del
preparado se har en condiciones que eviten la contaminacin microbiana. Adems, se
recomienda observar ciertas precauciones a la hora de elaborar preparaciones estriles:
Control riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la introduccin y
el desarrollo de microorganismos.
El nivel de contaminacin microbiana de las materias primas, del equipo y de todo
el material utilizado ha de ser mnimo antes del proceso de esterilizacin.
Efectuar controles de presencia de microorganismos en las materias primas.
Validar cada proceso concreto de esterilizacin.
Tambin es cierto que no existe ningn procedimiento universal de esterilizacin para
todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, materiales plsticos,
vidrio, caucho, etc. Hoy en da, hay suficientes tcnicas de esterilizacin como para poder
decir que todas ellas se complementan. La eleccin de un mtodo de esterilizacin se har
en funcin de la cantidad y el tipo de contaminacin que sufre el material, as como de su
estabilidad frente a la temperatura, la radiacin o los agentes qumicos esterilizantes.
En la prctica, para las diferentes formulaciones destinadas a la va parenteral hay cinco
mtodos de esterilizacin posibles: por calor hmedo, por calor seco, por xido de
etileno, por radiaciones y mediante filtracin esterilizante.
Los mtodos de esterilizacin por calor, gas y radiaciones son mtodos destructivos de los
microorganismos, es decir, ejercen una accin letal sobre los grmenes. Sin embargo, la
filtracin no destruye los grmenes sino que los separa fsicamente del preparado. En el
caso de preparaciones inyectables lquidas, la tcnica ms utilizada es la esterilizacin por
calor hmedo. Para las preparaciones lquidas termolbiles se suele preferir la filtracin
esterilizante, seguida de un envasado asptico. En este caso, la adicin de un conservante
antimicrobiano suele resultar til. Finalmente, las preparaciones inyectables slidas
178

(polvos para uso parenteral) suelen prepararse aspticamente en ampollas o viales
estriles.
A) Procesos de esterilizacin por calor
La esterilizacin por calor de preparados inyectables incluye dos procedimientos
distintos: la esterilizacin por calor hmedo y la esterilizacin por calor seco. La
sensibilidad de los microorganismos al tratamiento trmico est en funcin de los
siguientes aspectos:
La especie microbiana y su estado vegetativo o esporulado.
La duracin del tratamiento.
El nmero inicial de grmenes presentes.
La relacin temperatura/tiempo.
El medio en el que se encuentran los grmenes.
Considerando que la mortalidad de los microorganismos sometidos a un proceso letal
trmico se produce a velocidad uniforme en el tiempo, la ecuacin que rige el proceso
puede escribirse como sigue:
(NJN
0
) = e-
Kt

donde N
t
es el nmero de microorganismos vivos al final del proceso de esterilizacin (a
tiempo f); N^ el nmero de microorganismos vivos antes de comenzar el proceso de
esterilizacin (a tiempo 0); t, el tiempo del proceso de esterilizacin, y K, la constante de
destruccin dependiente de la temperatura.
Obteniendo logaritmos neperianos la ecuacin queda:
ln (Nt / N
o
) = -Kt
donde, despejando t y pasando a logaritmos decimales:
t = (2,303/K) log (N/N)
Si se representa ahora en ordenadas la fraccin de microorganismos que sobreviven y en
abcisas los tiempos, se obtendr una recta de pendiente negativa (figura 3.3).
Si se aumenta el tiempo de aplicacin del proceso esterilizante, se concluye, siguiendo la
recta de supervivencia, que habr un momento en que existir menos de un organismo
viable, aunque siempre ms que 0 (cuando el log NJN
t
= -3, el nmero de organismos
sobrevivientes es 0,001). Tericamente, esto significa que la esterilizacin completa no se
consigue nunca, de ah que parezca ms lgico hablar de posibilidad de supervivencia.
Cada especie microbiana tiene una caracterstica de esterilizacin que se denomina
"parmetro D" y que es la medida de su resistencia a la destruccin trmica. Este valor D
179

(tambin denominado "tiempo de reduccin decimal") se define como el tiempo necesario
para destruir el 90% de las esporas o clulas vegetativas de un microorganismo.
Segn la figura 3.3, para reducir a una dcima parte la poblacin microbiana sta debe
descender desde un valor hipottico 100 (N
a
) hasta otro valor 10 (TV,) y el parmetro D
se deduce de la ecuacin 3.14 y se expresa como:
D = 2,303IK

Naturalmente, cuanto mayor sea D, mayor ser la resistencia del germen al proceso
esterilizante utilizado. Adems, existe una clara relacin entre el parmetro D y la
temperatura absoluta, de manera que el logaritmo decimal de D disminuye linealmente al
aumentar la temperatura absoluta (figura 3.4). Desde esta representacin, que muestra la
resistencia trmica de un determinado microorganismo, se puede calcular el parmetro Z,
caracterstico de la esterilizacin por calor. Este se define como el incremento de
temperatura necesario para disminuir el tiempo de reduccin decimal (D) a la dcima
parte. Valores elevados de Z indican que los grmenes son muy termorresistentes. En la
prctica, se aplica habitualmente como referencia el valor Z = 10 C, que corresponde a
los valores experimentales hallados para el Bacillus stearothermophilus.
Finalmente, tambin existe la posibilidad de determinar la letalidad total de un proceso o
parmetro F, que da una idea de la eficacia del tratamiento trmico para un germen de
valor D conocido. El parmetro F es el tiempo en minutos, a una temperatura
determinada, que es necesario para destruir un nmero determinado de microorganismos
presentes en una suspensin de esporas. Este parmetro F se puede calcular tras el
FIGURA 3.3. Supervivencia de microorganismos en funcin del tiempo.

180

recuento del nmero de grmenes vivos antes y despus del tratamiento, segn la
siguiente expresin matemtica:
F = D (log N
o
- log N
t
)
La Farmacopea Europea proporciona como mtodo estndar para esterilizacin en
autoclave el calentamiento a 121 C durante 15 minutos. Es posible calcular el tiempo
mnimo de esterilizacin a esa temperatura mediante la ecuacin 3.16, y aplicando el
valor experimental de D para la cepa de Bacillus stearothermophilus.

Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminacin inicial es
de 100 colonias por recipiente. Si la contaminacin final por recipiente ha de ser de 10"
6

colonias, cul ser el tiempo mnimo de esterilizacin en autoclave a 121 C?

Datos: D a 121 C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solucin es:
F= 1,5 (log 100 - log 10-
6
) = 1,5 (2-(-6)) = 12 minutos

En el ejemplo 3.6, el tiempo mnimo aplicable a la solucin de referencia sera 12 minutos a 121 C.
Para productos terraoestables (equipos de filtracin y otros materiales) se exceden
normalmente las condiciones requeridas por la definicin de esterilidad para
proporcionar un amplio margen de seguridad.
Otro factor que inuye notablemente en el proceso de esterilizacin por calor es la
naturaleza del medio. En general, se puede afirmar que en medios secos los grmenes son
mucho ms difciles de destruir que en medios hmedos. Adems, algunos principios
activos poseen un poder bactericida que no se pone de manifiesto en fro, pero que
181

aparece en el proceso de calentamiento. Esto sucede con el carbonato cido de sodio y con
el salicilato sdico, que aumentan la eficacia de la esterilizacin por calor. Finalmente, el
pH de la preparacin tambin puede influir mucho en la eficacia del proceso. La
destruccin de microorganismos es ms fcil en medio cido o alcalino que en medio
neutro.
4. Esterilizacin por calor hmedo

El calor hmedo es ms eficaz que el calor seco a igual temperatura, pues acta
destruyendo los microorganismos por coagulacin de sus protenas. El efecto de una
temperatura de 120 C en presencia de vapor de agua es igual a una de 170 C en
atmsfera seca.
Siempre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los preparados
inyectables y su material de acondicionamiento, resistan las condiciones de esterilizacin
por calor hmedo se elige esta tcnica por su rapidez y su precio competitivo. Adems, el
procedimiento est libre de residuos txicos y puede ser fcilmente monitorizado.
La esterilizacin por calor hmedo se realiza en autoclaves. stos utilizan el vapor de
agua a presin, saturado y con exclusin del aire atmosfrico. Generalmente, son
recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya parte inferior se deposita una
determinada cantidad de agua que generar, por calentamiento, el vapor. El sistema de
calefaccin es elctrico y calienta el conjunto. Durante la fase de calentamiento, las
vlvulas de escape de aire y vapor permanecern abiertas hasta llegar a los 100 C,
cerrndose a continuacin. Una vez terminada la esterilizacin, y cuando ya ha
comenzado a enfriarse el aparato, se abrirn las vlvulas para reducir la presin del
autoclave y permitir eliminar el vapor de agua.
Generalmente, el tiempo de esterilizacin es funcin de la temperatura de vapor de agua.
A 115 C el proceso dura unos 30 minutos; a 120 C, 20 minutos, y a 135 C, slo 3
minutos. Idealmente, en un autoclave la variacin de la temperatura en funcin del tiempo
se ajusta a una representacin semejante a la de la figura 3.5. Para llevarla a cabo
ordenadamente se puede definir la serie de tiempos siguiente:
Tiempo de calentamiento. Es el intervalo que va desde la conexin del esterilizador
hasta la subida del termmetro a la temperatura de esterilizacin exigida.
Tiempo de equilibrio. Es el perodo que se extiende entre el alcance de la
temperatura de esterilizacin en el termmetro y el calentamiento del material a
temperatura de esterilizacin. Este parmetro depende del tipo de esterilizador y de la
cantidad y naturaleza del material que se vaya a tratar. Se puede determinar
experimentalmente mediante sondas de temperatura colocadas dentro o junto al material
que se esteriliza.
182

Tiempo de destruccin. Es el intervalo que se extiende desde el final del tiempo de
equilibrio hasta la destruccin de todas las formas viables de microorganismos.
Tiempo de seguridad. Constituye un incremento del tiempo de destruccin en un
50%.
Tiempo de actuacin. Constituye la suma de los tiempos de destruccin y de
seguridad.
Tiempo de enfriamiento. Abarca el intervalo que va desde la desconexin de la
calefaccin hasta la cada de la temperatura por debajo de 50 C en el indicador
termomtrico.
Tiempo de esterilizacin. Es la suma del de equilibrio y del de actuacin.
_ Tiempo de servicio. Es la suma de los tiempos de calentamiento, esterilizacin y
enfriamiento.
2. Esterilizacin por calor seco
Este mtodo es menos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destruccin de
grmenes se debe a un proceso de oxidacin de los componentes celulares. En general,
para una correcta esterilizacin por calor seco debe alcanzarse la temperatura de 180 C
durante 30 minutos, o 170 C durante una hora, o bien 160 C durante dos horas.
La esterilizacin por calor seco se utiliza preferentemente para material de vidrio (frascos,
ampollas, viales...) y los aparatos ms utilizados son:
Estufas de aire circulante (para operaciones discontinuas).
FIGURA 3.5. Representacin ideal de la temperatura en funcin del tiempo de

esterilizacin en un autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el
fino, la del exterior de los
recipientes).
183

Tneles de aire circulante (para operaciones continuas).
B) Esterilizacin por xido de etileno
El xido de etileno es letal para los microorganismos porque reacciona con las molculas
proteicas, fundamentalmente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidroxilo y amino,
bloqueando totalmente el metabolismo celular normal. La accin esterilizante es funcin
de la temperatura, de la concentracin de gas esterilizante, de la humedad relativa de la
atmsfera en que se realiza la esterilizacin y del tiempo de actuacin.
La actividad de este gas aumenta con la temperatura, pero se suele trabajar entre 35 y 55
C, lo que permite utilizarlo con productos termolbiles. La actividad del xido de etileno
tambin crece con la concentracin; generalmente se utilizan cantidades comprendidas
entre 400 y 1.000 mg/cm
3
. Por otro lado, la actividad est ligada tambin a la humedad,
debindose trabajar entre 40 y 60% de humedad relativa. En cuanto al tiempo de
actuacin, ste depende de la naturaleza del producto que se va a esterilizar, normalmente
entre 4 y 12 horas.
La esterilizacin con este gas se har en compartimentos estancos, a modo de autoclaves,
pudindose trabajarse tanto a presin atmosfrica como en vaco. El xido de etileno tiene
un coeficiente de difusin alto, lo que le permite difundir en los materiales a esterilizar y
despus ser eliminado. Esta eliminacin debe ser total, pues este gas es txico. Otro
problema es que puede dar lugar a mezclas explosivas con el aire, por lo que se utiliza
mezclado con dixido de carbono o con derivados halogenados. Finalmente, este gas se
ha utilizado tambin para esterilizar productos en polvo, como ciertos antibiticos que no
reaccionan con el xido de etileno.
C) Esterilizacin por radiaciones ionizantes
El proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algn elemento vital de la
clula, fundamentalmente el ADN. Las radiaciones ionizan y excitan las molculas,
produciendo interacciones qumicas con formacin de radicales libres y produccin de
efectos mutgenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones:
electromagnticas y corpusculares.
Las primeras son producidas por elementos radiactivos, siendo la fuente de rayos gamma
utilizada para radioesterilizacin la producida por el
60
Co y
137
Cs. Estas radiaciones son
muy penetrantes y conllevan un peligro para el operador. Las radiaciones corpusculares
utilizadas en esterilizacin son haces de electrones de energa inferior a 10 MeV
184

obtenidos por aceleradores de tipo electrosttico. Son menos penetrantes que las
anteriores y, por tanto, menos peligrosas para el operador.
Las ventajas de estas radiaciones radican fundamentalmente en su gran eficacia como
germicidas a temperatura ambiente y en la posibilidad de poderlas aplicar a procesos
continuos. Como inconvenientes estn su elevado coste (tanto del equipo como de los
controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que pueden producir en el
producto esterilizado (especialmente modificaciones organolpticas).
Durante el proceso de esterilizacin la dosis de radiacin ha de ser controlada
regularmente. Debe demostrarse que la dosis aplicada es eficaz y adecuada a la naturaleza
del producto que se desea esterilizar y su material de acondicionamiento.
D) Filtracin esterilizante
Este es un proceso que separa fsicamente los microorganismos del preparado, pero no los
destruye. Este mtodo de esterilizacin se aplica a todas las soluciones inyectables que no
toleran la accin del calor. Debido a las caractersticas de este proceso de esterilizacin,
los productos sometidos a l no estn en su envase definitivo.
La filtracin esterilizante solamente es un caso particular de la filtracin y en ella se
utilizan bien filtros en profundidad o filtros de membrana. En el primer caso, los
microorganismos son separados principalmente por adsorcin o por atraccin
electrosttica. La naturaleza, la viscosidad y el flujo de lquido influyen sobre el
fenmeno de retencin. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces de
retener sustancias con actividad pirognica. Sin embargo, este tipo de material tiene el
inconveniente de ceder fibras o partculas al lquido filtrado, por lo que es necesario
utilizar un segundo filtro que las retenga (generalmente, este segundo filtro suele ser de
membrana).
Las membranas filtrantes son, en general, muy finas. Aqu los fenmenos de adsorcin no
tienen un papel importante. Los microorganismos son retenidos porque estos filtros actan
como pantallas o tamices que los retienen. Para la filtracin esterilizante se utilizan
membranas de tamao de poro de 0,22 pm. Su mayor inconveniente es que se pueden
colmatar rpidamente si la solucin est muy contaminada. Para evitar este fenmeno y
alargar la vida del filtro de membrana, se suele utilizar uno de profundidad como prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con mucha exactitud e incluye
estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtracin se puede comprobar con una
suspensin de microorganismos vivos de pequeo tamao. El utilizado como referencia es
una cepa de Pseudomonas diminuta, que presenta un dimetro medio de 0,3 pm. El
lquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano en un medio de cultivo
185

apropiado. Tambin ha de ser comprobada la compatibilidad de la solucin con los
componentes del filtro.
Una vez que la solucin haya pasado el filtro, ser recogida y acondicionada en el envase
definitivo, en condiciones aspticas. Para ello hay que observar las siguientes
precauciones:
Todo el material de filtracin y acondicionamiento debe ser esterilizado antes de su
uso.
Se partir de una solucin lo ms pobre posible en grmenes. Est aconsejado
para ello esterilizar cada uno de los componentes del preparado por separado,
preparar la solucin de manera asptica y aadir, como medida de precaucin, un
conservante bacteriosttico.
Se asegurar un flujo o caudal regular y se evitar cualquier sobrepresin, no se
prolongar la filtracin;
Los filtros de membrana reutilizables se controlarn espordicamente, pues su
porosidad puede variar con el tiempo.
E) Manipulacin asptica. Zona estril
La manipulacin asptica, o trabajo en zona estril, se aplica a menudo para elaborar
preparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterilizarse en el envase
definitivo. Estas zonas estriles o salas limpias son de dimensiones muy diversas, desde
vitrinas a salas enteras. Las dificultades para mantener un nivel alto de asepsia aumentan
con el tamao y la complejidad de la instalacin.

Las salas limpias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su interior.
La norma ms conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas estriles en funcin
de su limpieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas en ella se ordenan de
1 a 100.000 (cuadro 3.3). Cada clase de limpieza se caracteriza por una concentracin
mxima permisible de partculas de un tamao lmite dado por pie cbico. Por otro lado,
cada pas ha desarrollado su norma particular; actualmente, la clase de limpieza 100 de los
EE UU se corresponde a la cJase-E britnica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3
alemana, etc.
186

Naturalmente, el elemento ms importante de una zona estril son los filtros que eliminan
las partculas en suspensin. En cuanto a las posibles fuentes de generacin de partculas,
la ms importante es el personal (cuadro 3.4).
CUADRO 3.4
Partculas de dimetro superior a 0,3 jm cedidas por el personal en funcin de su
actividad

ACTIVIDAD CANTIDAD DE PARTCULAS CEDIDAS POR MINUTO
Inmvil
Movimiento de monos o cabeza
Movimiento de brazos y cuerpo
Levantarse y sentarse
Andar lentamente
Andar rpidamente
Apresurarse
Brincar
100.000 500.000 1.000.000 2.500.000 5.000.000 7.500.000
10.000.000 15.000.000-30.000.000
En las salas limpias se emplean tres calidades de filtros en los sistemas de circulacin de
aire:
Filtros de aire para polvo grueso, utilizados como filtros previos para proteger de
obstrucciones los elementos funcionales de las unidades de tratamiento de aire.
Filtros de aire para polvo fino, tambin denominados "intermedios", utilizados
para proteger los conductos de impulsin.
Filtros HEPA (filtro de aire de gran eficacia para las partculas) o los ULPA (filtros
de aire de penetracin ultra-baja), que son an mejores, usados como filtros finales y
responsables de que se alcance el nivel de limpieza de aire requerido en la sala blanca.
CUADRO 3.3
Clasificacin de los lugares de trabajo en funcin del nmero de partculas en el medio
(segn la norma US Federal Standard 209bJ.
187

Los filtros absolutos, o HEPA, son, generalmente, filtros de fibra de vidrio en placas
plegadas en acorden para aumentar su eficacia. Estos han de ser rigurosamente
controlados, pues de ellos depende que se alcance el nivel de limpieza del aire requerido
para el proceso o fabricacin que va a tener lugar dentro de la zona estril. Generalmente,
se utiliza para ello el test DDP (tambin llamado "del dioctilftalato"). Consiste en
producir, en determinadas condiciones, partculas de humo de DDP de un dimetro de 0,3
pm aproximadamente. Los filtros absolutos ms corrientes deben tener una eficacia
superior al 99,97 % para las partculas de 0,3 pm.
La manipulacin y el acondicionamiento de productos, en los que se deba mantener la
esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 100, como una cabina de flujo
laminar (figura 3.6), ubicado dentro de una zona que puede corresponder a una sala estril
de clase 100 o superior y con circulacin de aire vertical (figura 3.7a), horizontal o mixto
(Figura 3.7b).

FIGURA 3.6. Cabina de flujo laminar vertical.

188

F) Control de esterilidad
El control del proceso de esterilizacin se realiza mediante indicadores de tipo biolgico o
qumico. Los controles o indicadores biolgicos son dispositivos inoculados con esporas
de microorganismos especialmente resistentes al tratamiento esterilizante escogido y
calibrados para detectar los fallos en los parmetros de esterilizacin a los que se est
sometiendo el producto. Su funcin principal es controlar la homogeneidad de la
operacin en las distintas zonas de carga, y se colocan en el interior del esterilizador en
puntos internos del producto, donde se supone que es ms difcil que se produzca la
esterilizacin. Estos indicadores biolgicos se presentan en forma de tiras de papel
inoculadas o en ampollas que contienen el microorganismo y su medio de cultivo.
En caso de la esterilizacin por calor los microorganismos utilizados como indicadores
biolgicos son el Bacillus stearothermophilus, para esterilizacin por calor hmedo, y el
Bacillus subtilis, para esterilizacin por calor seco.
Para esterilizacin por radiaciones ionizantes se utilizan esporas de Bacillus pumilus para
pequeas dosis de radiacin (2,5 Mrad) o Bacillus cereus o Bacillus sphaericus para dosis
mayores. Finalmente, dado que la esterilizacin por xido de etileno no permite controlar
el proceso con facilidad, la eficacia ha de ser monito- rizada a determinados tiempos,
usando indicadores biolgicos de Bacillus subtilis o Bacillus stearothermophilus.
Los controles qumicos son ampollas que contienen una sustancia de punto de fusin
definido y una pequea cantidad de colorante. La fusin del producto se detecta
fcilmente por la coloracin que toma al mezclarse con el colorante. Las sustancias ms
utilizadas son el benzonaftol (110 C), la antipirina (114 C), el cido benzoico (121 C) y
189

la fenacetina (135 C). Este tipo de control tiene un inconveniente importante: no permite
detectar si la temperatura se ha mantenido el tiempo fijado para lograr la esterilizacin del
material. Dentro de los controles qumicos hay indicadores consistentes en tiras de papel o
cartn, impresas con un colorante o tinta especial que tiene la propiedad de cambiar de
color cuando se alcanza la temperatura.
En cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farmacopeas dan
indicaciones sobre:
El muestreo para ensayo de un lote.
La cantidad de preparado que se ha de tomar como muestra.
El medio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras.
Las modalidades del ensayo en funcin del tipo de preparado.
El control de eficacia de los medios nutrientes en presencia de la preparacin que se va a
estudiar.
Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan todo
riesgo de contaminacin accidental del producto en el curso del ensayo. Esta
manipulacin se lleva a cabo en campana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad del
producto final puede realizarse por tcnicas de filtracin y/o de siembra en medios de
cultivo.
1. Tcnica de filtracin a travs de membrana
Este ensayo est indicado fundamentalmente para los preparados de gran volumen,
aunque se puede utilizar para soluciones acuosas filtrables, preparados de naturaleza
oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones miscibles o solubles
en disolventes acuosos y oleosos que no tengan efecto antimicrobiano en las condiciones
del ensayo. Siempre que sea posible, se utilizar el contenido ntegro del recipiente y, en
caso de precisar una dilucin, se utilizar un diluyente estril adecuado (solucin neutra
de peptona al 0,1% m/v). Cuando el contenido de un recipiente no sea suficiente, se
utilizar el de dos o ms (cuadro 3.5).
2. Tcnica de siembra en medio de cultivo
Los controles se realizarn en condiciones estriles y han de estar especialmente
diseados para evitar la contaminacin microbiana del material a ensayar. Adems, se
tomarn las medidas que aseguren la ausencia de contaminacin. La toma de muestras de
cada lote estar en funcin del tamao (cuadro 3.6). La cantidad de medio de cultivo ser
siempre la que garantice que las propiedades nutritivas no sean afectadas por la adicin
del producto en estudio. Adems, para asegurar la distribucin homognea y eliminar la
posible actividad antibacteriana, el producto en estudio ser transferido adecuadamente.
190

Si se trata de aceites se puede aadir un tensioactivo al medio de cultivo (generalmente se
prefiere polisorba- to 80 a concentracin comprendida entre 0,5 y 1% p/v).
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (segn la Farmacopea
Internacional
NMERO DE ENVASES POR LOTE NMERO MNIMO DE MUESTRAS A
EXAMINAR
Inferior a 100 unidades Entre 100 > 500
unidades Superior a 500 unidades
10% o 4 unidades (el que sea mayor)
10 envases
2% o 20 unidades el que sea menor)
La bsqueda de contaminantes bacterianos y fngicos se efecta en una misma muestra
del producto que se va a ensayar. Normalmente, una vez realizada la siembra, la
incubacin es de siete das a 30-35 C en caso de bacterias, o a 20-25 C para hongos. Se
considera contaminacin negativa cuando no hay crecimiento bacteriano. En casos de
duda se repetir el ensayo con el mismo nmero de unidades. Si despus de este nuevo
ensayo se mantiene la duda, se podr repetir con el doble nmero de unidades. Si en este
tercer ensayo el crecimiento es negativo, se aceptar el lote, y si hay dudas se deshecha
por considerar el ensayo positivo o el lote contaminado.

CUADRO 3.6
Cantidad de muestra a ensayar en funcin de las caractersticas del lote fabricado
(Farmacopea Internacional)
LQUIDOS SLIDOS
Volumen por
envase
Toma de muestra Cantidad por
envase
Toma de muestra
< 1 mL Entero < 50 mg Entero
1-4 mL 50% del contenido 50 -200 mg 50% del contenido
4-20 mL 2 mL > 200 mg 100 mg
>20 mL 10% del contenido

3.3.5. Pirgenos
CUADRO 3.5
191

Las preparaciones de uso parenteral deben elaborarse por procedimientos que eviten la
presencia de pirgenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por va parenteral,
sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente.
La presencia de pirgenos en un preparado inyectable puede dar reacciones febriles,
acompaadas de escalofros, aceleracin del pulso, disnea, cefaleas y mial- gias. Estos
cuadros pueden ser ms o menos intensos y puede llegarse incluso a la muerte. Hay que
tener presente que, en ocasiones, las preparaciones inyectables se administran a enfermos
con equilibrios fisiolgicos muy precarios.
No fue hasta 1876 que Burdon-Sanderson utiliz por primera vez el trmino "pirgeno"
para designar toda sustancia productora de fiebre. Unos noventa aos ms tarde, Seibert
estableci la relacin entre la fiebre y las sustancias de origen bacteriano.
A) Origen y naturaleza de los pirgenos
Entre los pirgenos se encuentran sustancias tanto endgenas como exgenas, de
naturaleza mineral, biolgica y qumica. Entre las sustancias pirgenas endgenas estn
las hormonas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. Como sustancias pirgenas
exgenas se han descrito ciertos principios activos (tales como la anfotericina B, la
atropina, la vancomicina y el azul de metileno), adyuvantes (EDTA), partculas de slice y
los procedentes de microorganismos, como bacterias gramnegativas y grampositivas,
levaduras y virus. Sin embargo, se ha visto que la mayor parte de los accidentes
pirognicos debidos al tratamiento por va intravenosa eran causados por endotoxinas de
bacterias gramnegativas. Estas sustancias son las responsables de la fiebre en el curso de
muchas infecciones bacterianas y se trata de los lipopolisacridos (LPS) de la pared de las
bacterias gramnegativas. Las endotoxinas bacterianas actan a dos niveles: directamente
como pirgeno endgeno, ejerciendo su accin sobre el hipotlamo, y por induccin de la
sntesis de interleuquinas por las clulas del paciente.
Los pirgenos son a menudo termoestables y resisten la esterilizacin en autoclave; pasan
a travs de la mayora de los filtros, aunque pueden ser retenidos por filtros de
profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirgenos actan a dosis muy bajas, del
orden del microgramo. Todos los animales no tienen la misma sensibilidad. En el conejo
es grande, aunque inferior a la del hombre. En el ser humano, al inyectar una solucin
con pirgenos, hay un tiempo de latencia de una hora ( 15 minutos) antes de que
aparezca un pico febril. En el conejo el tiempo de latencia es ms corto y pueden aparecer
dos o ms picos febriles.
192

B) Precauciones para evitar los pirgenos
Durante la preparacin de inyectables, los pirgenos pueden ser incorporados a la
formulacin por el disolvente (generalmente agua), por las sustancias disueltas (principio
activo y adyuvante) y por el material.
Para evitar la incorporacin de pirgenos a travs del agua que se va a utilizar en el
inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas:
No almacenar el agua innecesariamente.
Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de microorganismos.
Evitar en el diseo de canalizaciones y depsitos los puntos en que puedan
producirse estancamientos.
Limpiar regular y rigurosamente todas las canalizaciones con soluciones
antispticas o vapor sobrecalentado.
Por otro lado, resulta relativamente fcil conseguir productos qumicos de sntesis libres
de pirgenos, pero esto es mucho ms difcil en el caso de los de origen biolgico. En
estos ltimos, as como para la glucosa y los aminocidos, se recomiendan ensayos para
comprobar la ausencia de pirgenos. Finalmente, en lo que se refiere al material, se
recomienda lavar los recipientes de vidrio con cidos o bases y seguidamente enjuagarlos
con agua apirognica. Para mayor seguridad se puede realizar un calentamiento durante
un tiempo prolongado, a temperaturas superiores a 200 C.
C) Procedimientos para eliminar los pirgenos
Los mtodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos y
variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedimientos tienen un
inters limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus
recipientes definitivos. Tras el acondicionamiento y esterilizacin, un lote declarado
pirgeno no es recuperable. A continuacin se describen brevemente algunos de los
mtodos ms utilizados.

1. Adsorcin sobre carbn activo
Se basa en la capacidad del carbn activo de adsorber fsicamente la endotoxina. El
carbn se aade a la solucin, se agita y, finalmente, se elimina por filtracin o sedi-
mentacin. Uno de los mayores inconvenientes de esta tcnica es la gran afinidad del
carbn activo por las molculas no ionizadas de compuestos con alto peso molecular.

2. Tratamiento con agentes oxidantes
193

Se utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fciles de manipular y eliminar.
No son adecuados para tratar sustancias y materiales sensibles a la oxidacin.

3. Filtracin
Los pirgenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor utilizar
membranas de ultrafiltracin, que separan las grandes molculas orgnicas. Para ello se
utilizan membranas que se clasifican por el lmite de peso molecular nominal excluido
(LPMNE) y de porosidad comprendida entre 0,2 y 0,002 pm. La unidad bsica es el LPS,
que tiene un peso molecular de aproximadamente 144 daltons, pero que puede ser
eliminado de la solucin con filtros de LPMNE 10.000. Sin embargo, cuando se utilizan
soluciones acuosas con cantidades normales de endotoxinas (10
-6
a 10
5
g/mL) se prefieren
las membranas de LPMNE 100.000. La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en
la solucin reduce mucho la agregacin del LPS, con lo que se hace necesario utilizar
membranas de LPMNE mucho ms pequeo.

4. Calentamiento en medio cido o alcalino
El tratamiento con soluciones de HCL 0.1 N, durante 30 minutos a 100 C, inactiva los
LPS por proceso hidroltico. En medio bsico se produce saponificacin del cido graso
del lipolisacrido y puede utilizarse una solucin de NaOH 0.1N en etanol al 95% o en
dimetil sulfoxido al 80 %.
5. Calor seco
Es el procedimiento de eleccin para inactivacin de pirgenos en caso de ampollas y
envases de vidrio, equipos metalicos y porductos qumicos termoestables. Se aplica a
temperaturas superiores a 250C durante media hora.
6. Otros mtodos
Entre ellos cabe citar la destilacin, la osmosis inversa y algunas tcnicas cro-
matogrficas.
D) Control de pirgenos
Existen diversos mtodos para determinar la existencia de pirgenos en preparados
parenterales. Segn las farmacopeas europea y francesa, la bsqueda de sustancias con
actividad pirognica se puede hacer por dos tcnicas distintas:
194

-La medida del aumento de la temperatura en el conejo, tras la administracin
intravenosa de la solucin que se desea controlar.
-El mtodo de coagulacin del lisado de amebocitos de Limulus poliphenus (mtodo LAL)
por las endotoxinas
1. Mtodo de medida del aumento de temperaturas en conejos:
Es el mtodo universalmente reconocido para el control de pirgenos. En este ensayo se
mide la respuesta febril al administrar al animal por va endovenosa una cantidad del
preparado de inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es muy sensible a los
pirgenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser el animal de ser un animal muy
sensible tambin a cualquier variacin de temperatura, lo que hace que el ensayo resulte
delicado.
Para el mismo, se eligen animales machos o hembras que pesen al menos 1.5 Kg y que
hayan sido previamente mantenidos y controlados al menos una semana en cajas
individuales. Se comprueba que los animales presenten una sensibilidad normal frente a
pirgenos al inyectarles una cantidad conocida de solucin pirgena adecuada, y los que
hayan reaccionado no sern aptos para el ensayo.
Para medir la temperatura las farmacopeas recomiendan termmetros adaptados a la
anatoma del animal o sondas termoelctricas de alta precisin. Adems, el material
(jeringas y agujas) utilizado en el ensayo en el ensayo debe lavarse cuidadosamente con
agua y esterilizarse por calor seco a 250C durante 20 minutos.
Durante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de este, los conejos (tres
grupos) se mantienen en una sala de condiciones ambientales constantes. Para el ensayo,
los preparados se calientan de antemano a fin de administrarlos a temperatura interna del
animal del animal (38.5 y 39C) y se inyectan muy lentamente en la vena marginal de la
oreja. La temperatura se anota cada 30 minutos y se obtiene la diferencia entre la
temperatura mxima y la inicial. Si el ensayo e dudoso se repite en un segundo grupo de
tres animales y, eventualmente, en un tercero y cuarto grupo. El preparado satisface el
ensayo si la suma de las tres respuestas del primer grupo es inferior al valor indicado en
segunda columna de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas est comprendida en la
segunda y tercera columna de dicho cuadro se repite el ensayo con un segundo grupo de
tres conejos. Finalmente el preparado inyectable ser pirognico cuando la suma de las
respuestas sea superior al valor dado en la tercera columna.
CUADRO 3.7 Ensayo de pirgenos: interpretacin de los resultados

195

NMERO DE CONEJOS
EL PREPARADO SATISFACE EL ENSAYO
SI LA SUMA DE RESPUESTAS NO
EXCEDE DE
EL PREPARADO NO SATISFACE EL
ENSAYO SI LA SUMA DE RESPUESTAS ES
SUPERIOR A
3 1,15 C 2,65 C
2,80 C 4,30 C
9 4,45 C 5,95 C
12 6,60 C 6,60 C

2. Mtodo de la coagulacin del lisado de amebocitos (mtodo LAL)
Este mtodo se llama tambin "ensayo de endotoxinas bacterianas". El mtodo LAL
(Limulus Amebocyte Lysate) se basa en la utilizacin del lisado del ame- bocito del
cangrejo americano Limulus polyphemus, debidamente tratado y conservado, que posee
una proenzima capaz de transformarse en una enzima en presencia de endotoxinas
bacterianas. En ese momento se establece una serie de reacciones (figura 3.8) hasta llegar
a una sustancia llamada "coagulina" que provoca una turbidez o gelificacin y que
permite visualizar la presencia de pirgenos en el preparado inyectable.
Las ventajas de este mtodo estn en que es un ensayo in vitro de fcil puesta a punto y
de utilizacin puntual. Adems, es ms rpido y no hace falta disponer de un animalario.
El nico inconveniente est en que slo es especfico para endotoxinas de bacterias
gramnegativas.
Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es practicable. As,
por ejemplo, se suele utilizar para la determinacin de pirgenos en productos
radiofarmacuticos, vacunas y preparados con productos derivados de la biotecnologa,
preparaciones de gran volumen para administracin parenteral y preparados inyectables
destinados a la va intravenosa e intrarraqudea de al menos 15 mL.
196

El ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lmina de vidrio un poco del
reactivo y del preparado que se va a controlar. La reaccin es positiva si se produce un
aumento de la viscosidad o una coagulacin de la mezcla, utilizndose como control un
patrn de endotoxina. Los estudios muestran que casi siempre hay concordancia entre el
ensayo en conejos y el mtodo LAL.
Adems, el mtodo LAL se puede utilizar para la cuantificacin de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. En este caso se
suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color se
mide en un colormetro. Esta tcnica permite calcular la concentracin mxima admisible
de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una materia
prima del inyectable. Esta concentracin mxima se calcula a partir
de la siguiente frmula:
ELC = K/[M/c]
donde K es la dosis lmite de endotoxina que un paciente puede admitir sin reaccin
adversa, y [M/c], la posologa del preparado, que incluye las condiciones de infusin y
suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (UI) de endotoxinas por kg y hora, por va intravenosa,
es el valor mximo capaz de no inducir una reaccin de tipo pirgeno. Para los productos
radiofarmacuticos administrados por va intravenosa, este valor mximo es de 2,5 Ul/kg
h; y para preparados de administracin por va intra- rraquidea el valor es de 0,2 Ul/kg h.
Cualquiera que sea la farmacopea, ese valor viene representado por K, que es la dosis
lmite de endotoxinas admisibles, en Ul/kg o por persona y por hora, en funcin de la va
de administracin propuesta.
EJEMPLO 3.7 CALCULAR LA CONCENTRACIN MXIMA ADMISIBLE EN ENDOTOXINAS EN UNA PREPARACIN DESTINADA
A NUTRICIN PARENTERAL Y QUE TIENE LA SIGUIENTE FRMULA:
[3.17]
197

Datos: posologa = 2 mL/kg h
El clculo de ELC en el producto terminado segn la ecuacin 3.17 es el siguiente:
ELC = (5 Ul/kg h) / 2 mL/kg h = 2,5 UI/mL
Clculo de ELC en los excipientes: la suma de la concentracin mxima en endotoxinas
para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/mL. Como la suma
de los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/mL), 137 mg de ingredientes no
debern sumar ms de 2,5 UI de endotoxinas.
3.4. Inyectables de pequeo volumen
Los inyectables de pequeo volumen (inferior a 100 mL) pueden presentarse como
soluciones, emulsiones, dispersiones, polvos o implantes, aunque las primeras son las
formulaciones ms comunes. En principio, la formulacin de un inyectable de pequeo
volumen puede parecer relativamente sencilla, puesto que consiste fundamentalmente en
disolver, emulsionar o suspender uno o ms principios activos en agua, un vehculo no
acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con la eventual introduccin de algn
excipiente o sustancia auxiliar. Sin embargo, se requiere un amplio conocimiento de los
principios biolgicos y fisiolgicos y una cierta experiencia, que puede resultar
fundamental a la hora de la eleccin del vehculo, la adicin de agentes conservantes y la
seleccin de los materiales de envasado adecuados.
3.4.1. Preparaciones inyectables tipo solucin
Las preparaciones inyectables tipo solucin de pequeo volumen son disoluciones
acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden entrar en su composicin otros
disolventes no acuosos, y suelen constar de:
Principio activo.
Vehculo(s) o disolvente(s).
Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).
- Aceite
- Triglicridos
- Lecitina
- Solubilizante
- Agua p.p.i.

50 g
50 g
12 g
25 g
q.s.p.
1.000
Ml
198

Tambin se pueden incluir, dentro de este grupo de soluciones, las preparaciones a diluir
para utilizacin parenteral, que son soluciones concentradas (no isotnicas) y estriles.
3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensin
Las preparaciones inyectables tipo suspensin son sistemas dispersos, donde las partculas
slidas del principio activo estn dispersadas en un vehculo (normalmente acuoso) y en
el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase lquida
acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tambin un aceite vegetal. En el caso de
suspensiones acuosas se puede aadir para la buena conservacin del preparado
soluciones reguladoras (que estabilicen el pH), agentes de suspensin o viscosizantes
clsicos (con la nica condicin de que puedan usarse por va parenteral), tensioactivos y
conservantes antimicrobianos.
El principio activo suele estar en concentraciones inferiores al 5% p/v, y en ningn caso
ha de ser soluble en el vehculo (aunque sea mnimamente) para evitar fenmenos de
crecimiento cristalino.
Esta forma suspensin inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en
solucin acuosa y la utilizacin de un vehculo no acuoso pueda presentar ms
inconvenientes que ventajas. Tambin se puede elegir cuando se desea un efecto
prolongado del frmaco. En principio, estas preparaciones estn destinadas a las vas
intramuscular y subcutnea.
3.4.3. Preparaciones inyectables tipo emulsin
Una emulsin es una dispersin heterognea de un lquido inmiscible en otro. Este
sistema, inestable de por s, es posible gracias a un agente emulsificante cuya funcin es
impedir la cohalescencia de las gotculas dispersadas. Las emulsiones parenterales son
raras, porque exigen gotculas estables de tamao inferior a 1 pm para prevenir embolias a
nivel de los vasos sanguneos, el empleo de tensioactivos est muy limitado y la
esterilizacin de estos preparados resulta problemtica. Adems, no suele ser
indispensable tener que recurrir a una emulsin para administrar un principio activo por
va parenteral.
Se pueden citar, sin embargo, las emulsiones O/W de nutrientes, administradas por
infusin (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los principales
usos de las emulsiones parenterales de pequeo volumen son:
o Emulsiones W/O de extractos alergnicos (para administracin subcutnea).
199

o Emulsiones O/W de preparaciones de liberacin sostenida por la formacin de un
depsito de frmaco en el lugar de la administracin (por va intramuscular).
3.4.4. Polvos de uso parenteral
Los slidos estriles son principios activos envasados tras desecacin y que han de ser
disueltos o suspendidos en vehculos estriles antes de su administracin y justo antes de
su empleo. La necesidad de esta forma farmacutica est condicionada por la
inestabilidad del principio activo en solucin o en medio acuoso.
Los polvos sern lo suficientemente finos como para ser puestos fcilmente en solucin o
suspensin. Los ms empleados y los ms fcilmente reconstituibles son los obtenidos
por liofilizacin. En el caso de que hayan sido liofilizados, se admite la presencia de
algn crioprotector como sustancia auxiliar.
3.4.5. Implantes
Los implantes son generalmente objetos slidos, pequeos, estriles y de forma cilindrica,
preparados por compresin y destinados a ser implantados subcutneamente, para liberar
de forma continuada el principio activo durante un perodo prolongado de tiempo. Estos
implantes, que se depositan bajo la piel (generalmente del muslo o del abdomen) con un
inyector especial o por incisin quirrgica, son reservorios del principio activo que se
disuelven lentamente bajo la piel y liberan el frmaco de forma controlada hacia la
circulacin general.
Estos implantes deben poseer excipientes completamente biodegradables y atxicos, que
permitan la disolucin y absorcin total del sistema reservorio sin producir fenmenos de
toxicidad ni respuestas inmunolgicas del sistema inmune del paciente. Actualmente,
resulta excepcional la utilizacin de diversas formas farmacuticas (pequeos
comprimidos estriles, micropartculas, etc.) como implantes, por lo que no se tratar en
este captulo todo lo relacionado con los excipientes y la fabricacin de dichas formas.
Finalmente, hay que recordar que todos estos preparados no slo deben cumplir los
requisitos indicados anteriormente de esterilidad, pH y apirogeneidad, sino que debe
garantizarse tambin la estabilidad, efectividad y seguridad del producto fabricado.
3.5. Formulacin de inyectables de pequeo volumen
3.5.1. Vehculos o disolventes
El vehculo o disolvente principal para la fabricacin de preparados inyectables es el agua,
debido principalmente a su caracterstica de elemento fisiolgico. Sin embargo, en ciertas
condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes para administrar principios
activos poco solubles en soluciones acuosas, principios activos inestables en medios
acuosos o para obtener un efecto prolongado.
200

A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p.i.)
Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto destinado a la
preparacin de medicamentos administrados por va parenteral, en los que el vehculo es
acuoso (agua p.p.i. a granel), y a la disolucin o dilucin de sustancias o preparaciones de
administracin parenteral en el momento del empleo (agua esterilizada para preparaciones
inyectables).
El agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a las que se
somete a un procedimiento adecuado para obtener un producto apir- geno, transparente,
incoloro e inspido. Si este agua no se utiliza inmediatamente, deber ser conservada en
condiciones que impidan el desarrollo de microorganismos y as evitar la formacin de
pirgenos. El desarrollo de microorganismos se puede impedir conservando el agua en
depsitos de almacenamiento a 5 C o a temperaturas de 60-90 C durante 24 horas.
El agua estril p.p.i., destinada a la preparacin extempornea de inyectables, ha de ser
acondicionada en ampollas o recipientes hermticamente cerrados. Las farmacopeas
indican los requisitos y lmites que debe cumplir este producto en lo relativo a la
alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de evaporacin, puesto
que tras la esterilizacin en su recipiente el agua puede sufrir cambios en sus propiedades.
Estas ampollas o recipientes se consideran preparaciones inyectables a todos los efectos y
deben responder a los ensayos de esterilidad, apirogenia y ausencia de endotoxinas
bacterianas.
Existen otros tipos de agua para inyeccin contempladas en algunas farmacopeas, tales
como el agua bacteriosttica (agua estril p.p.i., con agentes conservantes) y ciertas
soluciones de electrlitos en agua p.p.i., destinadas a preparaciones para infusin.
B) Vehculos no acuosos
La seleccin de un vehculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no resulte
txico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningn efecto adverso sobre alguno de los
componentes de la formulacin. Entre las propiedades de los vehculos no acuosos
destacan:
La solubilidad y miscibilidad con el agua. En funcin de estas dos propiedades los
vehculos no acuosos pueden clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. Esta
caracterstica de solubilidad o de miscibilidad con el agua influye sobre la difusin
y, en consecuencia, sobre la rapidez de accin del principio activo.
Viscosidad. Ciertos disolventes no acuosos son muy viscosos, hacen la inyeccin
ms dolorosa y ralentizan la difusin del principio activo. Esto ltimo
201

puede constituir una ventaja cuando se desea una accin prolongada del
medicamento.
Pureza. Los disolventes no acuosos tienen la ventaja de ser menos contami- nables por
microorganismos que el agua, pero, desde un punto de vista qumico, pueden estar menos
definidos. En los productos de sntesis es necesario comprobar la ausencia de productos
derivados del mtodo de obtencin, que pueden ser potencialmente txicos. Para mezclas
de ismeros o de polmeros de composiciones ms complejas, hay que estudiar las
normas lmites de las farmacopeas (lmites de viscosidad, densidad, ndices diversos,
etc.).
Inocuidad. Este es el problema ms importante de los disolventes no acuosos. En
principio un disolvente debera ser atxico, perfectamente definido y tolerado, bien
adsorbido y carente de accin fisiolgica propia. Sin embargo, con excepcin del agua,
ningn disolvente cumple todas las condiciones previas.
Los disolventes no acuosos para va parenteral son de naturaleza muy diversa, como se
observa en el cuadro 3.8. Entre ellos los hay de naturaleza lipfila (como los aceites
vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrfila (como el etanol y el
propilenglicol). Los vehculos no acuosos hidrosolubles son miscibles con el agua y
generalmente se usan para aumentar la solubilidad de un determinado principio activo
(ejemplo: la digoxina) o para estabilizar un principio activo que pueda hidrolizarse en
medio acuoso (ejemplo: los barbitricos). Los vehculos liposolubles son inmiscibles con
el agua y se destinan principalmente a principios activos de naturaleza lipfila y a la
obtencin de preparados con efecto prolongado.
1. Vehculos no acuosos miscibles con el agua
Los vehculos no acuosos miscibles con el agua son los siguientes:
Etanol. Mejora la solubilidad de muchos frmacos y favorece la conservacin de los
preparados al tener una accin bactericida. A pequeas dosis no es txico; sin embargo, la
inyeccin de un preparado con etanol es dolorosa; de ah que no suela utilizarse en
concentraciones superiores al 20 o 25%.
Propilenglicol. Es un lquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco ms denso que el agua.
Adems, es higroscpico y miscible con el agua, etanol y ciertos disolventes orgnicos. Se
utiliza en concentraciones de hasta el 60% como disolvente de principios activos
insolubles o inestables en solucin acuosa (por ejemplo la acetilcolina) y posee una accin
bactericida similar al etanol. Son bien absorbidos y poco txicos, y se pueden utilizar en
preparaciones destinadas a la va subcutnea e intramuscular (aunque se inyectarn muy
202

lentamente). La inyeccin de un preparado con propilenglicol provoca sensacin de
quemazn.
Polioxietilenglicol o polietilenglicol (PEG). Los polioxietilenglicoles son
polmeros de condensacin del xido de etileno y agua representados por la frmula
general H0CH
2
-(CH
2
-0-CH
2
)
n
-CH
2
0H. Favorecen la solubilidad y la estabilidad de
diferentes principios activos. Para la formulacin de preparados inyectables se utilizan los
PEG lquidos de peso molecular inferior a 600. El ms utilizado es el PEG 300, que es un
lquido lmpido, incoloro, de olor dbil, ligeramente viscoso, higroscpico y miscible con
agua y otros glicoles. Tambin se suelen utilizar el PEG 200, PEG 400 y el PEG 600,
hasta una concentracin prxima al 50%. Estos polmeros presentan ciertas
incompatibilidades, entre las que destacan la inhibicin del poder antimicrobiano de los
parabenos y la disminucin en la actividad de ciertos antibiticos como la penicilina.
Glicerol. Tambin es llamado comnmente "glicerina". El glicerol tiene un alto
poder disolvente y permite la disolucin de cidos (minerales y orgnicos), de un gran
nmero de sales y de azcares. Al ser inyectado, ejerce una cierta accin irritante, por lo
que se recomienda no sobrepasar el 5% en preparados destinado a la va intravenosa y el
30% para los destinados a la va intramuscular.
Constante dielctrica (e de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehculos / cosolventes
en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e = 2,2
DISOLVENTES NO ACUOSOS e
Alcoholes Etanol 24,5
Alcohol benzlico 13,2
Polioles Etilenglicol 37,7
Propilenglicol 29
Glicerol 39
Esteres de alcoholes Acetato de etilo 6
Lactato de etilo 16,2
Oleato de etilo 3,4
Miristato de isopropilo 2,8
Benzoato de benzilo 5,5
Eteres Dietilenglicol 31,7
Monoetilter de dietilenglicol 13,5
Aceites vegetales Aceite de algodn 2,2
Aceite de oliva 2,2
Aceite de maz 2,2
Aceite de cacahuete 2,2
Otros Transcutol 13,5
Metiletilcetona 18,5
N,N-dimetilacetamida 39,6
CUADRO 3.8
203

Otros vehculos acuosos miscibles con el agua. A veces tambin se emplean el
Transcutol, el lactato de etilo, el alcohol benzlico, el butilenglicol, el gli- cofurol y la
dimetilformamida.
2. Vehculos no acuosos liposolubles
De este grupo de vehculos no acuosos hay que mencionar los siguientes:
Aceites. Son de origen vegetal y se emplean en la formulacin de inyectables con
principios activos liposolubles. Los ms utilizados son el aceite de oliva, el de soja, el de
algodn y el de ssamo. En todos los casos han de ser lmpidos, neutros y no estar
oxidados. Adems, no deben contener restos de parafinas o de aceites minerales que no
son absorbidos por el cuerpo. Deben cumplir una serie de requisitos qumicos, definidos
para cada aceite en las diferentes farmacopeas y conocidos como ndices: ndice de
acidez, de saponificacin, de iodo y de perxidos.
Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidacin que conlleve la aparicin de perxidos
y de cidos grasos libres. Es por esto por lo que han de emplearse nicamente aceites de
origen vegetal, inodoros y sin signos de enranciamiento. Asimismo, y para evitar
fenmenos de oxidacin, se envasarn en ausencia de oxgeno y en recipientes de color
topacio para protegerlos de la luz. Tambin se puede aadir algn antioxidante, como el
butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT), el galato de propilo o el
palmitato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0,02 %).
Los aceites tienen la gran ventaja de carecer de toxicidad, pero al ser ms viscosos que
otros disolventes aumentan el dolor causado por la inyeccin. Normalmente se utilizan en
la formulacin de preparaciones inyectables destinadas a las vas intramuscular y
subcutnea.
Oleato de etilo. El oleato de etilo es un lquido aceitoso de color amarillo plido y
menos viscoso que los aceites vegetales. A bajas temperaturas no congela tan fcilmente
como los aceites vegetales y, desde el punto de vista biolgico, es mejor tolerado que los
aceites. Sin embargo, tiene el inconveniente de oxidarse mucho ms fcilmente, por lo
que se recomienda su esterilizacin en presencia de gas inerte.
Miristato de isopropilo. Es un lquido estable, resistente a la oxidacin y poco
txico.
Otros vehculos liposolubles. Destacan el Miglyol 812, el benzoato de benzilo y
algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina.
204

En conclusin, se puede afirmar que la utilizaci de disolventes no acuosos por va
parenteral es bastante reducida debido a que siempre hay inconvenientes al inyectar un
lquido no fisiolgico. En caso de principios activos insolubles en agua, se pueden
anteponer, sin embargo, las soluciones no acuosas a las suspensiones, y esto por las
razones siguientes:
Dosificacin ms fcil de realizar.
Absorcin ms regular.
Mayor estabilidad.
3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes
La incorporacin de sustancias auxiliares a los preparados inyectables debe responder a la
necesidad o al propsito de mejorar su estabilidad o seguridad. En las concentraciones
utilizadas no deben interferir en la eficacia teraputica del frmaco ni modificar los
ensayos de valoracin del principio activo. Por tanto, el empleo de cualquier excipiente
debe responder a una funcin clara y justificada. As, los que se empleen slo por su
efecto colorante estn totalmente prohibidos en la formulacin de inyectables.
En todos los casos, su pureza fsica y qumica ser elevada y no pueden contener
pirgenos o contaminantes microbianos. Normalmente, las farmacopeas especifican el
tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una determinada preparacin
de uso parenteral. Adems, han de ser atxicos y no irritantes en la cantidad administrada,
permanecer inalterados, ser activos durante todo el plazo de validez de la formulacin y
no ser incompatibles con otros componentes de la misma. Por ello, la seleccin de estos
compuestos es esencial y se valorar su efecto sobre el conjunto de la formulacin. Los
principales tipos de excipientes para la formulacin de preparados inyectables tipo
solucin son los que se especifican a continuacin::
Agentes solubilizantes.
Reguladores del pH y agentes isotonizantes.
Conservantes antimicrobianos.
Conservantes antioxidantes.
Otras sustancias auxiliares.
A) Agentes solubilizantes
205

Los agentes solubilizantes facilitan la disolucin del principio activo, utilizndose para
ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos anteriormente (etanol,
propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos, como el polisorbato 80 y
ciertos derivados de las sales biliares.
B) Reguladores del pHy agentes isotonizantes
Estos excipientes sirven para aproximar el pH del preparado inyectable a un valor
fisiolgico o para aumentar la estabilidad del principio activo. Como reguladores del pH
se utilizan soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas y soluciones reguladoras a
base de fosfatos (concentracin: 0,8-2,0%), citratos (concentracin: 1-5%) o acetatos
(concentracin: 1-2%). Tambin se utilizan soluciones reguladoras a base de aminocidos,
sobre todo para inyectables de polipptidos.
Por otro parte, como agentes isotonizantes se usan corrientemente el cloruro sdico, el
cloruro potsico, la glucosa o la dextrosa.
C) Conservantes antimicrobianos
Aunque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el momento de ser
utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario aadir agentes conservantes, que
impidan el desarrollo de microorganismos y que sean capaces de "autoesterilizarse" si
tuviera lugar una contaminacin. Estas condiciones son las siguientes:
Cuando la preparacin ha sido esterilizada antes de su acondicionamiento en el
envase definitivo.
Cuando la preparacin ha sido elaborada en condiciones aspticas, sin posterior
esterilizacin.
Cuando se trata de preparaciones inyectables multidosis.
El nico objeto de aadir un sistema conservante antimicrobiano es garantizar la
seguridad y estabilidad microbiolgica del producto, y siempre se aadir la mnima
cantidad que permita cumplir este objetivo. Por otra parte, los conservantes
antimicrobianos no se aadirn a una preparacin cuando el volumen de la dosis que se va
a administrar sea superior a 15 mL y cuando los inyectables sean para va intratecal o
cualquier otra va de acceso al lquido cefaloraqudeo.
La eleccin del antimicrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en cuenta el
tipo de producto, su uso, las caractersticas de la formulacin y su capacidad. El
conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como:
206

Poseer un amplio espectro de actividad.
Ser estable y efectivo en un amplio intervalo de pH.
Ser compatible con otros ingredientes de la formulacin y sus envases.
No afectar a las propiedades fsicas del preparado (color, claridad, olor y
viscosidad).
Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentracin efectiva del
conservante en la fase acuosa.
Inactivar los microorganismos lo ms rpidamente posible para evitar la adaptacin
microbiolgica.
Ser seguro en su uso: no txico, no irritante y no sensibilizante.
El cuadro 3.9 proporciona la lista de los conservantes antimicrobianos ms
comnmente utilizados en la elaboracin de preparaciones inyectables, as como
algunas de sus caractersticas fisicoqumicas y microbiolgicas.
CUADRO 3.9
Caractersticas fsico-qumicas y microbiolgicas de algunos conservadores que pueden ser
utilizados en la formulacin de preparados inyectables

CONSERVANTE A B C D E F
Cloruro de
benzalconio
4-10 < 1,0 +++ ++ ++ 0,01-0,25
Alcohol benclico <5 1,3 +++ + + 1
Clorobutanol <4 +++ +++ ++ 0,3-0,5
Clorocresol <8,5 117-190 +++ ++ + 0,1
Cresol <9 ++ + + 0,3
Etanol +++ +++ ++ 15-20
Fenol <9 ++ + + 0,25-0,5
Feniletanol <7 ++ +++ + 0,3-0,5
Sulfitos* <4 + + ++ 0,1
Tiomersal 7-8 +++ ++ ++ 0,002-0,01
Parabenes 3-9,5 7,5 a 280** ++ + ++ 0,01-0,4
A: pH ptimo de actividad. B: coeficiente de reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antimicrobiana contra
bacterias grampositivas. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativas. E: actividad
antimicrobiana contra hongos. F: concentracin recomendada (% p/N).
* Sulfitos inorgnicos: sulfito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfito. ** En funcin de la longitud de
cadena carbonada. +++: activo, ++: moderadamente activo; +: poco activo.

Hay que tener en cuenta que existen mltiples factores que afectan a la eficacia de los
conservantes antimicrobianos, como la concentracin, la temperatura, el coeficiente de
reparto y, sobre todo, el pH del medio. El pH de la preparacin puede afectar a la
estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes con grupos
ionizables en sus molculas; influye en la posible interaccin entre los conservantes y
otros componentes de la formulacin o los envases, as como en el coeficiente de reparto
de la molcula antimicrobiana en un sistema multifsico. As, por ejemplo, la actividad de
los conservantes con grupos ionizables en su molcula suele residir en la forma no
ionizada; por ello, segn el pH del medio, la relacin entre forma no ionizada e ionizada
207

de la molcula ser diferente y, lgicamente, tambin su actividad. Adems, es sabido que
la actividad de un conservador antimicrobiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de
un sistema bifsico, por lo que todos aquellos factores (como el pH del medio) que
aumenten la solubilidad del conservante en la fase oleosa del preparado reducirn la
eficacia del sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que combinando los antimicrobianos con otras
sustancias se aumente la potencia del conservante. El ejemplo ms clsico de potenciacin
o sinergia es el que se observa cuando se combinan el cido etilendiaminotetraactico o
sus sales (EDTA) con ciertos antimicrobianos como el cloruro de benzalconio, el fenol o
los parabenes. Algunos antibiticos, alcoholes, azcares y los antioxidantes fenlicos,
tambin pueden potenciar la actividad de los conservantes antimicrobianos. Finalmente,
tambin puede ocurrir lo contrario: que algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de
los conservantes. Entre estas ltimas destacan los tensioactivos no inicos, principalmente
los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes
Desde el punto de vista qumico, la oxidacin causa prdida de electrones desde un tomo
o molcula que son aceptados por otro tomo o molcula receptor. Este proceso, conocido
como "autooxidacin", est mediado por radicales libres y es responsable de algunos
cambios observados en muchas preparaciones farmacuticas. La autooxidacin es
espontnea bajo la influencia inicial del oxgeno atmosfrico, aunque la temperatura, la
luz y la presencia de elementos metlicos pueden catalizar la reaccin. El mecanismo de
degradacin oxidativa est basado en una reaccin en cadena que comienza al unirse una
molcula de oxgeno a una de principio oxidable, formando un radical libre, que participa
en la destruccin de una segunda y as hasta el agotamiento de los grupos oxidables. El
proceso de autooxidacin es destructor para muchos tipos de principios activos, como ls
aldehidos, los fenoles, los azcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas.
Para prevenir este proceso y aumentar la estabilidad del preparado se usan antioxidantes
que son capaces de reaccionar con uno o ms componentes de la reaccin en cadena y
retrasar, de esta manera, su progreso. En los preparados inyectables los antioxidantes se
aaden para proteger el principio activo de la oxidacin, especialmente cuando la
degradacin se ve favorecida por las condiciones de la esterilizacin. En algunos casos,
tambin se puede proteger el preparado trabajando en atmsfera inerte y desplazando el
aire que est en contacto con el producto mediante saturacin de la preparacin con
nitrgeno o C0
2
.
208

Los conservantes antioxidantes pueden ser clasificados, atendiendo al mecanismo de
accin, en dos grupos principales:
Antioxidantes primarios, o rompedores de la reaccin en cadena.
Antioxidantes secundarios.
Los antioxidantes primarios actan cediendo electrones que son ms fcilmente aceptados
por el oxgeno o los radical libres que los del principio activo. Los antioxidantes
secundarios reducen la velocidad de iniciacin de la autooxidacin por quelacin de iones
metlicos (agentes quelantes) o mediante un proceso de "secuestro" del oxgeno. Entre los
antioxidantes primarios destacan los tocoferoles y los antioxidantes fenlicos, como el
butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y los galatos. Los principales
antioxidantes secundarios que actan secuestrando el oxgeno son el cido ascrbico y sus
derivados, y los sulfitos. Finalmente, como quelantes los ms utilizados son el cido
etilendiaminotetraactico y sus derivados (EDTA) y el cido ctrico y sus sales.
En preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar como antioxidantes:
Tocoferoles (concentracin recomendada: 0,05-0,075%).
BHA (concentracin mxima: 0,02%).
BHT (concentracin mxima: 0,01%).
Algunos galatos (concentracin mxima: 0,01%).
Palmitato de ascorbilo (concentracin recomendada: 0,01- 0,02%).
Como agentes quelantes, en este tipo de preparados, se puede utilizar las leci- tinas
(concentracin: 0,5 y 2 %), que adems tienen cierto poder emulsificante.
En las preparaciones de tipo acuoso se suelen emplear:
cido ascrbico y sus sales sdica y potsica (concentracin recomendada: 0,01-0,5%).
Cistena (concentracin recomendada: 0,1-0,5%).
Monotioglicerol (concentracin recomendada: 0,1-1,0%).
Sulfitos inorgnicos (concentracin mxima: 0,2%): sulfito sdico (Na^Oj) y bisulfito
sdico (NaHS0
3
).
Como agentes quelantes se usan el EDTA (concentracin recomendada: 0,01- 0,05%),
el cido fosfrico y el cido ctrico y sus sales.
Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siempre las mnimas que
permitan su accin y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen con algn
componente de la formulacin. As, por ejemplo, los sulfitos pueden reaccionar con
ciertos principios activos (ejemplo: epinefrina) y dar lugar a precipitados. Adems, en el
caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriamente en la etiqueta, pues se han
descrito reacciones alrgicas en personas asmticas.
E) Otras sustancias auxiliares
209

Hay gran variedad de sustancias auxiliares con fines especficos utilizadas en
formulaciones parenterales. Entre stas destacan los viscosizantes (para preparados tipo
suspensin), los tensioactivos (para tipo preparados emulsin y suspensin), los
anestsicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso de polvos
liofilizados).
Algunos excipientes pueden ejercer simultneamente ms de una funcin. Por otra parte,
es importante tener en cuenta que hay mrgenes de concentraciones tolerables fijados para
cada excipiente (que pueden variar para un mismo excipiente si ste cumple ms de una
funcin) y, antes de formular el preparado, habr que revisar esos valores en la
bibliografa.
1. Viscosizantes
Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensin o para obtener
preparaciones de accin prolongada. Como coloides viscosizantes, los ms utilizados son
los derivados de celulosas (metilcelulosa y carboximetilcelulosa), alcoholes polivinlicos
y polioxietilenglicoles.
2. Tensioactivos

La presencia de tensioactivos, incluso no inicos y en baja concentracin, es poco
deseable en la formulacin de preparaciones farmacuticas de administracin por va
parenteral. En caso de fuerza mayor, y para que aumente la mojabili- dad de las partculas
y evitar la formacin de cristales, se suelen utilizar el polisorbato 80, el monooleato de
sorbitan (ejemplo: Span 80), el dioctilsulsosuccinato sdico y el Pluronic F-68.
3. Anestsicos locales

A menudo se usan anestsicos locales para reducir el dolor que conlleva la administracin
parenteral, sobre todo cuando el preparado no rene las condiciones fisiolgicas idneas
de viscosidad, tonicidad y pH. En estos casos interesa que el anestsico ejerza un efecto
localizado muy rpido en el lugar de administracin. Para esto se utiliza el alcohol
benclico y la lidocana.
4. Vasoconstrictores

Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el frmaco ejerza su accin de forma
localizada y se quiere evitar la difusin del principio activo desde la zona de
administracin, que es el lugar de accin. Para ello sirve la epinefrina.
5. Crioprotectores
210

Los crioprotectores permiten mejorar las caractersticas fsicas de los liofilizados y
proteger las estructuras biolgicas del crecimiento cristalino y de un posible choque
osmtico. Para ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa, maosa,
trehalosa), protenas y aminocidos (prolina, glicina, albmina), electrlitos (cloruros
sdico, potsico y/o clcico) y algunos disolventes no acuosos (glicerol y
dimetilsulfxido).
3.6. Fabricacin de inyectables de pequeo volumen
Una vez decidida la formulacin de una forma parenteral determinada, incluyendo los
disolventes o vehculos y los productos auxiliares, la produccin debe seguir los
procedimientos de asepsia que permitan cumplir los requisitos de esterilidad y ausencia
de pirgenos en el preparado final.
La fabricacin de estas preparaciones de pequeo volumen est prcticamente limitada al
mbito industrial, si bien se puede efectuar a nivel magistral cuando se dispone de los
medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia del producto exigen que
las etapas ms crticas de su produccin se realicen en ambiente estril, que haya medidas
excepcionales en el control y entrenamiento del personal y vestuario empleados, as como
en el trfico de materias primas e instrumental en toda la cadena de produccin y en su
esterilizacin antes de su uso. Todo el proceso de produccin deber seguir los
procedimientos estandarizados de trabajo (denominados PET) y cumplir siempre las
normas de correcta fabricacin (GMP).
Las etapas ms importantes que intervienen en el proceso de fabricacin de las formas
inyectables son:
Tratamiento de envases y accesorios (lavado y esterilizacin).
Preparacin de la mezcla medicamentosa.
Dosificacin.
Esterilizacin.
Acondicionamiento final
2.6.1. Tratamiento de envases y accesorios
Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cierres, no
deben reaccionar con los componentes de la preparacin con los que estn en contacto ni
alterar su potencia o eficacia. Adems, han de ser de un material suficientemente
211

transparente como para permitir la inspeccin visual del contenido (salvo en el caso de
los implantes) y que evite la difusin en o a travs del recipiente, as como la entrada de
elementos extraos a la misma.
Ya se dijo anteriormente que las preparaciones inyectables pueden presentarse en
envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes hermticos que
contienen una cantidad de principio activo estril para la administracin parenteral de una
sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se podr cerrar con la garanta de que
conserve la esterilidad. Un envase multidosis es un recipiente hermtico que permite la
retirada de porciones sucesivas del contenido sin modificar la calidad, actividad o pureza
de la porcin restante. Las farmacopeas permiten que las preparaciones presentadas en
envases multidosis lleven conservantes antimicrobianos que aseguren la estabilidad, pero
prohiben (debido a la presencia de los conservantes) que se utilicen en el envasado de
inyectables para las vas intraespinal, intracisternal y epidural. Normalmente, las
preparaciones envasadas en recipientes multidosis contienen 10 dosis, y se recomienda
que el volumen total del envase no supere los 30 mL para limitar el nmero de entradas al
cierre y proteger la formulacin de la prdida de esterilidad.
Los envases ms utilizados son las ampollas, los viales y los frascos, y las jeringas
"precargador" o autoinyectables. Estas jeringas, listas para ser usadas, contienen la dosis
de medicacin con aguja hipodrmica estril incorporada. Las ampollas suelen ser de un
volumen comprendido entre 1 y 20 mL y se pueden utilizar las de dos puntas o, ms
comunmente, de una punta con cuello ancho y fondo plano. Los viales y frascos (para
volmenes desde 5 mL) se utilizan para envasar lquidos y slidos.
Los cierres deben asegurar la cualidad estanca e impedir la penetracin de
microorganismos o cualquier otro agente contaminante. En caso de ampollas de vidrio,
stas son cerradas por fusin. Para viales y frascos se utilizan cierres de material plstico,
caucho o elastmero, recubiertos con una cpsula de aluminio como proteccin. Estos
cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la penetracin de una aguja
hipodrmica, produciendo la menor cantidad posible de fragmentos, y as permitir la
retirada de todo o parte del contenido sin ser desplazados. En el caso de envases
multidosis, stos se sellan con cierres de plstico o caucho lo suficientemente elsticos
como para asegurar la obturacin del paso de la aguja hipodrmica una vez retirada sta.
Tras la retirada de la aguja, el tapn se cierra de nuevo, protegiendo as el contenido de
las contaminaciones areas.
Los envases y accesorios se sometern a un tratamiento que garantice la esterilidad del
material utilizado para envasar una preparacin para va parenteral. Este tratamiento
212

consiste generalmente en un lavado y posterior esterilizacin del material. El lavado se
realiza en un proceso de tres etapas:
Lavado por chorro de agua a presin.
Aclarado por chorro de agua purificada a presin.
Secado en una corriente de aire limpio.
En el caso ms general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan mquinas automticas y
semiautomticas que facilitan el proceso (figura 3.9).
La esterilizacin de los recipientes de vidrio (ampollas, viales, frascos y jeringas) se
realiza por calor seco a 120 C durante 3 horas, a 180 C durante 2 horas o a 350 C
durante 10 minutos. Los cierres elastomricos se esterilizan por calor hmedo y algunos
plsticos (sobre todo polietilenos de baja densidad) con xido de etileno.

En el caso de viales destinados a polvos suele haber una etapa suplementaria, que consiste
en tratar los envases y tapones con un aceite o emulsin de silicona para evitar la adhesin
de la preparacin a los mismos.

3.6.2. Elaboracin de la mezcla medicamentosa
A) Preparaciones inyectables tipo solucin

stas son las formulaciones ms sencillas de preparar, puesto que no dan problemas
particulares, a excepcin de las precauciones que hay que tomar para evitar la
contaminacin por microorganismos y los pirgenos. Para ello se usan los mtodos de
disolucin clsicos. Generalmente, los principios activos y las sustancias auxiliares
necesarias se disuelven de acuerdo con las normas de buenas prcticas de fabricacin,
bien en agua p.p.i., en alguno de los vehculos alternativos o en la mezcla de disolventes

FIGURA 3.9. Maquina para el lavado de ampollas.
213

elegida. Una vez preparada la solucin, sta se filtra mediante filtros de membrana o
utilizando un sistema de filtracin constituido de un primer filtro de profundidad y un
segundo de membrana (tamao de poro de 0,22 pm). Esta operacin se efecta con una
bomba que impulsa la solucin a travs del sistema de filtracin (figura 3.10) o con
presin de gas.
Tras la filtracin la solucin se transfiere lo ms rpido posible y con el mnimo tiempo de
exposicin posible dentro de sus envases definitivos. El producto se esteriliza entonces
preferentemente en autoclave y se seleccionan determinadas muestras para realizar los
controles pertinentes. La figura 3.11 muestra un esquema para la preparacin de
inyectables tipo solucin esterilizados en autoclave.

FIGURA 3.10. Sistema de filtracin utilizado para la elaboracin de preparaciones
inyectables tipo
Solucin.

Cuando la formulacin no se puede esterilizar por calor (por ejemplo, debido a que el
principio activo es termolbil), la solucin, preparada de la misma manera que antes, se
FIGURA 3.11. Esquema de la fabricacin de preparaciones inyectables tipo solucin
terilizadas en autoclave
214

filtrar necesariamente por filtros esterilizantes y la dosificacin y el envasado se harn en
zona estril.
B) Preparaciones inyectables tipo suspensin
En caso de preparaciones inyectables tipo suspensin, los principios activos sern
preparados de modo que el tamao de partcula de stos quede reducido a un polvo muy
fino. El tamao de partcula estar comprendido entre 0,10 pm y 10 pm. Para ello se
utilizan las tcnicas de molienda en medio hmedo (con ayuda de molinos de bolas) o en
medio seco (empleando micronizadores de aire comprimido). Una vez conseguida la
reduccin granulomtrica del principio activo, ste se suspende en el lquido o en el
vehculo en el que resulte insoluble. Frecuentemente, es necesario esterilizar por separado
los componentes individuales de una suspensin antes de combinarlos (figura 3.12).
C) Preparaciones inyectables tipo emulsin

En el caso de preparaciones de tipo emulsin, se suelen utilizar tcnicas descritas y
patentadas que permitan la obtencin de quilomicrones. Estos vehculos son esferas de
tamao comprendido entre 0,5 y 1,0 pm, compuestas de un ncleo central de triglicridos
y una capa exterior de fosfolpidos. Como agentes isotonizantes se suele aadir glucosa y

FIGURA 3.12. Esquema de una forma posible de fabricacin de preparaciones inyectables tipo
suspensin y emulsin.
215

glicerol, mientras que para proteger la preparacin contra la oxidacin se utilizan los
tocoferoles.
E) Polvos para uso parenteral
La preparacin de polvos de uso parenteral puede realizarse por tres tcnicas diferentes:
cristalizacin estril, secado por atomizacin y liofilizacin.
1. Cristalizacin estril
El principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado por filtracin. En
ese momento se aade una solucin estril de un no solvente, lo que provoca la
cristalizacin del principio activo. Los cristales se recogen sobre un filtro de tipo Buchner
y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A menudo, es necesario moler los
cristales obtenidos para disminuir su granulometra. Los inconvenientes ms importantes
de esta tcnica residen en la tendencia a la heterogeneidad entre lotes y en las numerosas
oportunidades de contaminacin del material. Como ventajas cabe destacar la flexibilidad
de la tcnica y el bajo coste.
2. Secado por atomizacin
Para ello, la solucin del principio activo se atomiza en una corriente de un gas estril
calentado. El disolvente se evapora rpidamente en contacto con el gas, lo que permite la
recuperacin del principio activo en forma de polvo esfrico, uniforme y hueco. La mayor
ventaja de esta tcnica reside en la obtencin de lotes muy homogneos. Como
inconveniente destaca el nmero reducido de disolventes que se pueden utilizar.
3. Liofilizacin
La liofilizacin consiste en eliminar el disolvente (generalmente el agua) desde un
producto congelado a presiones extremadamente bajas. Esta operacin permite obtener
materiales con estructura en forma de panal de miel o enrejada, que es muy porosa y
fcilmente embebida por el disolvente, lo que permite la rpida reconstitucin de la
solucin o suspensin.
Cuando se trata de polvos liofilizados de administracin parenteral, se suele preparar una
solucin acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes necesarias. Esta
disolucin se filtra por filtros esterilizantes, se dosificada en sus envases definitivos y
216

finalmente se liofiliza (figura 3.13). La utilizacin de polvos liofilizados est destinada
fundamentalmente a principios activos sensibles a la oxidacin y termolbiles, y que
seran destruidos o afectados muy negativamente por la esterilizacin trmica. Los
mayores inconvenientes de la tcnica derivan del pequeo nmero de disolventes que
pueden utilizarse y de su elevado coste.

por filtracin.
3.6.3. Dosificacin
Una vez que los envases estriles y la mezcla medicamentosa llegan a la sala estril, las
mquinas dosificadoras llenan los recipientes con el volumen prescrito de la misma. Hay
dos mtodos diferentes de dosificacin:
Dosificacin colectiva a vaco (utilizado para ampollas de doble punta).
Dosificacin unitaria (para ampollas de cuello ancho, viales y frascos).
La dosificacin en ampollas de doble punta raramente se usa para preparaciones
inyectables, por lo que aqu se tratar nicamente la dosificacin unitaria. En el cuello
ancho de la ampolla o por la boca del vial o frasco se introduce una aguja con la que se
inyecta un volumen determinado de solucin. Para la dosificacin en ampollas se utilizan
mquinas equipadas (figura 3.14) con jeringas de precisin, que dosifican la cantidad
FIGURA 3.13. Esquema de la fabricacin de polvos liofilizados de uso parenteral y esterilizados
217

exacta de lquido que se introduce en cada ampolla. En el mismo aparato, se cierra la
ampolla por rotacin en una llama dirigida al cuello y cuyas extremidades se sujetan con
unas pinzas que producen el estiramiento durante la fusin del vidrio. El rendimiento por
hora de estas mquinas es del orden de 1.200 a 3.600 ampollas, segn el nmero de
puntos de llenado.

FIGURA 3.14. Mquina para la dosificacin y cierre de ampollas
En algunas mquinas ms complejas existe tambin la posibilidad de desplazar, antes del
llenado, el aire de la ampolla con un gas inerte, como el nitrgeno o el C0
2
. Este tipo de
mquinas est destinado a la dosificacin de frmacos o formulaciones fcilmente
oxidables.
En el caso de los viales y los frascos las mquinas son algo diferentes y, en vez de tener
una llama, permiten el cierre con un material plstico, caucho o elastmero, sellndolo
con una cpsula de aluminio.
En la dosificacin de lquidos en ampollas y viales se suele recomendar llenar los
recipientes un poco ms para evitar problemas al llenar las jeringas (cuadro 3.10).
CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificacin de inyectables (Farmacopea Americana)

VOLUMEN DEL INYECTABLE (mL) EXCESO DE VOLUMEN PARA
LQUIDOS FLUIDOS (mL)
EXCESO DE VOLUMEN
PARA LQUIDOS VISCOSOS
(mL)
0,5 0,10 0,12
1,0 0,10 0,15
2,0 0,15 0,25
5,0 0,30 0,50
10,0 0,50 0,75
20,0 0,60 0,90
30,0 0,80 1,20
50,0 o ms 2% 3%
218

La dosificacin de polvos estriles ha de ser siempre asptica. El polvo se puede dosificar
en ampollas o, ms a menudo, en viales por pesada o medida volumtrica. Tambin se
puede realizar la dosificacin en forma de solucin estril, que luego se liofiliza en los
recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en forma de polvo estril en el
envase definitivo. El polvo se puede acondicionar en el envase definitivo con o sin
excipientes.
3.6.4. Esterilizacin
En general, las preparaciones destinadas a la va parenteral se esterilizan en autoclave a
una temperatura de 121 C durante 30 minutos (figura 3.15). En casos especiales se puede
utilizar tambin el calor seco (150-180 C durante 1 o 1,5 horas) o la filtracin
esterilizante anterior a la dosificacin (para productos termolbiles).
Cuando la esterilizacin en autoclave no es practicable debido a la naturaleza de los
ingredientes, los componentes de la preparacin que sean sensibles a la temperatura se
pueden esterilizar por otros medios apropiados y ser aadidos en condiciones aspticas al
disolvente esterilizado o a la mezcla estril de todos los dems componentes esterilizados
en autoclave.

FIGURA 3.15. Autoclaves utilizadas para la esterilizacin de inyectables.
La esterilizacin por autoclave de una suspensin puede alterar su viscosidad y afectar a la
capacidad del vehculo para suspender el principio activo. Del mismo modo, la
esterilizacin trmica puede cambiar el tamao de partcula del polvo suspendido,
modificando las caractersticas farmacuticas y teraputicas de la preparacin.
Si se colocan las ampollas en el autoclave boca abajo, las que no estn bien selladas se
vaciarn y as se podrn eliminar las que estn defectuosas. Otra posibilidad es colocar las
219

ampollas, recin salidas del autoclave y an templadas, en un bao fro coloreado para
conocer la calidad del cierre por fusin; si la ampolla est mal cerrada el colorante
penetrar en ella.
3.6.5. Acondicionamiento final
Una vez que el producto est envasado y estril, los envases se lavan con soluciones
detergentes, se aclaran y se secan. En caso de soluciones inyectables, despus de este
lavado se procede al control de limpidez para garantizar la ausencia de partculas en
suspensin visibles en condiciones de iluminacin especficas.
Finalmente, se etiquetan todos los envases y se hace constar el nombre de la especialidad,
el nmero de lote, la fecha de caducidad, la va de administracin, el tipo de inyectables y,
si es necesario, el modo de reconstitucin. Por ltimo, se colocan los envases en estuches
de papel o cartn.
Algunos preparados inyectables se empaquetan como slidos, generalmente junto con un
envase con el disolvente adecuado a su reconstitucin, que puede contener o slo el
vehculo o el disolvente junto con la totalidad o parte de los excipientes. Si este lquido no
estuviera incluido se deber indicar de qu manera y con qu disolvente se har la
reconstitucin (agua p.p.i., solucin para inyeccin de NaCl, etc.).
3.7. Control de inyectables de pequeo volumen
La mayora de los controles a los que se deben someter los inyectables figuran en las
farmacopeas, aunque, para mejorar la caracterizacin de la preparacin, a menudo se
realizan otros que debern figurar en los PET de cada laboratorio. Los controles ms
importantes que hay que efectuar son los de:
Limpidez.
Esterilidad.
Ausencia de pirgenos.
Sellado de envases (prueba de cierre hermtico).
Uniformidad de contenido.
Valoracin del principio activo.
Rotulado.
En algunos casos, y dependiendo del tipo de producto formulado, ste ser sometido a
controles ms especficos de:
Isotonicidad. -pH.
220

Viscosidad.
Densidad.
Eficacia del sistema conservante antimicrobiano.

3.7.7. Preparaciones inyectables
En preparaciones inyectables que contengan vehculos no acuosos, el control de
esterilidad se realizar tras la filtracin de la preparacin por un filtro estril, que a
continuacin se pondr en un medio de cultivo. Actuando as, la interpretacin de los
resultados no estar influenciada por la presencia de otros disolventes distintos del agua.
En el caso de preparaciones inyectables tipo suspensin, es conveniente que la dispersin
de las partculas en el vehculo sea de fcil obtencin por agitacin de la ampolla y que
dure lo suficiente como para facilitar la inyeccin sin que aparezcan fenmenos de
sedimentacin en la aguja hipodrmica. Por ello, es necesario controlar la cristalizacin y
la distribucin de tamaos de las partculas y que el sedimento no se aglomere
irreversiblemente en el recipiente.
Adems, las suspensiones inyectables de bajo contenido en principio activo (inferior a 2
mg o cuando el principio activo representa menos del 2% de la masa total) deben
someterse a un ensayo de uniformidad de contenido.

3.7.2. Polvos de uso parenteral
Los polvos de uso parenteral se sometern a control de uniformidad de contenido y de
masa. El ensayo de uniformidad de masa consiste en pesar individualmente 20 unidades
tomadas al azar y determinar la masa media. El lmite de desviacin respecto a la masa
media es de 10%, pero el lote cumplir el requisito de uniformidad de masa si son slo
dos unidades las que rebasan este lmite, sin exceder de 20%. El ensayo de uniformidad
de contenido se aplicar a los polvos de uso parenteral cuyo contenido en principio activo
sea inferior a 2 mg, suponga menos del 2% de la masa total o cuando la masa total de la
preparacin sea inferior a 40 mg.
Todas las preparaciones en forma de polvos se han de someter a un control de velocidad
de reconstitucin. Adems, los que deban dar lugar a una suspensin, habrn de pasar por
un control de puesta en suspensin. Finalmente, cuando son liofilizados, hay que controlar
la humedad residual.

221

2.7. Formas parenterales de gran volumen
Las formas parenterales de gran volumen se definen como aquellas soluciones estriles de
volumen igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a travs de la piel o las
mucosas, de manera que las sustancias activas pasen directamente a los vasos
sanguneos, los rganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en dosis nicas, tanto en
recipientes de vidrio como de plstico (figura 3.16).

FIGURA 3.16. Diversas soluciones parenterales de gran volumen.
La elaboracin de estas formas farmacuticas, al igual que la del resto de los inyectables,
precisa una metodologa especfica para conseguir preparados que renan los requisitos
de esterilidad, pirgenos, partculas materiales y otros contaminantes.
En la formulacin de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con los
volmenes que se infunden se administraran cantidades que podran resultar txicas.
Estas formas parenterales se emplean para fines muy diversos y esto hace que se pueda
hablar de diferentes tipos de preparados:
Soluciones de gran volumen para uso intravenoso (fluidos intravenosos).
Soluciones para irrigacin.
Soluciones para dilisis.
Soluciones cardiopljicas.
Se excluyen de este grupo tanto la sangre como sus derivados.
3.8. 7. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos
222

.Se denominan "fluidos intravenosos" o "fluidos para infusin" a las soluciones de gran
volumen administradas por va intravenosa.
Estos fluidos se infunden directamente en el sistema circulatorio. Por ello, para minimizar
la aparicin de irritacin o flebitis en los vasos sanguneos conviene que sean soluciones
isotnicas con el plasma. A veces, tambin se emplean soluciones no isotnicas y en ese
caso se administran en venas de gran calibre.
En el mbito hospitalario, ms de la mitad de los pacientes ingresados reciben alguna
forma de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden precisar la
administracin de fluidos intravenosos por distintas causas: incapacidad para ingerir
oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrlitos o caloras; la aparicin de
alteraciones hidroelectrolticas o prdida significativa del volumen de sangre. As, las
aplicaciones teraputicas ms usuales de estos fluidos intravenosos incluyen:
Aporte de necesidades corporales bsicas hidroelectrolticas y de glucosa.
Correctores de los desequilibrios hidroelectrolticos.
Correctores de los desequilibrios cido-base.
Expansores o sustitutos del plasma.
Aporte de elementos nutricionales.
Adems de estos fines, se estn usando mucho como vehculos para la administracin de
otros frmacos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de 100 a 250 mL) como
en fluidos de 500 y 1.000 mL (muy empleados para medicamentos citostticos). As, la
industria farmacutica est proporcionando diversos frmacos premezclados (teofilina,
ranitidina, lidocana, metronidazol, genta- micina) y en los hospitales se realizan mezclas
intravenosas de gran volumen con muy distintos frmacos (figura 3.17).
223

FIGURA 3.17. Preparacin de una mezcla intravenosa.
A) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV)
En el organismo, en condiciones normales, la proporcin entre agua y electrolitos,
carbohidratos y protenas se mantiene en unos mrgenes estrechos por combinacin de la
ingesta, metabolismo y excrecin. En muchas situaciones de enfermedad o trauma se
alteran los mecanismos homeostticos normales y es entonces cuando aparecen
alteraciones hidroelectrolticas. El empleo de la fluidoterapia intravenosa (FTIV) tiene
como objeto evitar estas situaciones de desequilibrio o corregirlas si aparecen, aunque su
utilizacin resulta frecuentemente complicada, debido a que estas alteraciones suelen estar
asociadas a diferentes fallos de la funcin heptica y renal y del sistema cardiovascular,
respiratorio u hormonal.
Los fluidos que normalmente se administran por va intravenosa son soluciones de
electrlitos, soluciones de dextrosa con o sin electrlitos, preparados de nutrientes
intravenosos, expansores del plasma y soluciones osmticas. Para un uso racional de las
mismas es preciso tener en cuenta ciertos aspectos fisiolgicos.
1. Fisiologa del balance hdrico
El agua es el componente ms abundante del cuerpo humano y supone aproximadamente
el 60% del peso corporal. Este porcentaje vara en funcin del sexo, la edad y la
proporcin de tejido adiposo.
El agua corporal est dividida en dos compartimentos: extracelular e intracelular (figura
3.18). En un hombre adulto, no obeso, el agua intracelular, constituida por la suma del
224

agua contenida en todas las clulas, representa entre el 40 y el 45% del peso corporal. El
agua extracelular se subdivide en dos compartimentos:

FIGURA 3.18. Distribucin del agua corporal en el cuerpo humano
el intersticial (11-15% del peso corporal) y el vascular o plasmtico (5% del peso corporal
total). El agua extracelular se mueve a travs del sistema circulatorio y linftico y
contiene, en solucin o suspensin, plasma, electrlitos, vitaminas, minerales, protenas,
nutrientes y materiales de desecho.
El agua difunde a travs de las membranas celulares a las clulas, donde ocurren las
reacciones esenciales para la vida. Esta distribucin del agua entre fluido celular y
extracelular depende del nmero de partculas osmticamente activas en cada
compartimento. Los solutos osmticos dentro de la clula son potasio (el principal),
magnesio, protenas y fosfato. En el espacio extracelular son el sodio y sus aniones, el
cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osmolaridad srica fisiolgica (concentracin osmtica) es, como ya se indic, de
aproximadamente 280 miliosmoles por litro (0,028 osmoles/100 mL). La ecuacin usada
para determinar la osmolaridad plasmtica es:
P
osm
= 2 x Na + (glucosa/18) + (N
2
l2,8) [3.18]
donde P
osm
es la presin osmtica plasmtica (expresada en mOsm/L); Na, la con-
centracin en rnEq/L de iones sodio; glucosa, la concentracin de este soluto en mg/dL, y
N
2
, la concentracin de nitrgeno ureico expresada en mg/dL.
Cuando la concentracin de iones cambia en algn compartimento, el agua pasa a travs
de las membranas celulares para restablecer el equilibrio osmtico. El gradiente de
225

concentracin de sodio y potasio intracelular y extracelular se mantiene por transporte
activo que requiere energa.

2. Requisitos para el mantenimiento del equilibrio hidroelectroltico
El balance hidroelectroltico se consigue por un equilibrio dinmico de entradas y salidas.
El agua se aade al organismo en la ingestin de alimentos y bebidas, as como mediante
la producida por el metabolismo. El agua del organismo se pierde en la orina, las heces, el
sudor y la respiracin. La aparicin de vmitos y diarrea o el drenaje de secreciones
corporales pueden ser causa de un rpido desequilibrio de agua y electrlitos.
La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las prdidas insensibles (sudor,
respiracin) y mantener una diuresis fisiolgica (1 a 1,5 L) vara con el tamao corporal.
Se puede hacer un clculo aproximado mediante la regla siguiente:
1500 mL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 mL/kg x (peso corporal - 20) [3.19]
Para un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 mL/kg/da (entre 2.000 y
3.000 mL/da). Debe tenerse en cuenta que las prdidas insensibles varan en gran medida
por la fiebre, la temperatura ambiente, la humedad, el sudor.
Para cubrir las necesidades electrolticas, sobre todo a corto plazo, se incluir la
administracin de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrlitos se desarrollan ms
lentamente y no siempre se dan durante una terapia de corta duracin. Normalmente, se
aaden de 70 a 140 mEq/da de sodio y suelen ser suficientes entre 40 y 80 mEq de
226

potasio. Para reducir al mnimo el catabolismo proteico e impedir la cetosis es necesario
administrar glucosa (un mnimo de 100 g/da). As, la mayora de los regmenes de
fluidoterapia intravenosa recomendados para el mantenimiento de la homeostasis
hidroelectroltica son a base de soluciones de cloruro sdico al 0,9%, junto con soluciones
de glucosa al 5% a las que se aade potasio, o de soluciones glucosalinas con potasio.
3. Alteraciones hidroelectrolticas
La concentracin srica de sodio es el principal determinante del volumen intravascular.
Ingestas o excreciones anormales de sal y agua modifican esta concentracin. Estas
alteraciones tambin influyen en el volumen del fluido intersticial, ya que ambos
compartimentos estn en equilibrio. La concentracin srica normal de sodio se considera
entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denomina "hipernatremia", y si son
inferiores, "hiponatremia". Estos trminos son imprecisos ya que se refieren a una
concentracin y no indican si la alteracin es resultado de cambios en la cantidad corporal
total de sodio, de agua o de ambos.
La hipernatremia es casi siempre resultado de un dficit de agua libre, pero tambin puede
deberse a una ingesta excesiva de sal (si la funcin renal es normal, esto es casi
imposible). El tratamiento ser distinto si la causa es por exceso de sodio o por prdida de
agua. La hipernatremia por dficit de agua (deshidratacin hipertnica) indica un descenso
en el agua corporal total, no slo en el volumen intravascular. La cantidad de agua libre
necesaria para restablecer los valores a la normalidad se puede estimar comparando el
volumen normal de agua corporal con el actual:

Dficit de agua (L) = [1 - (140/Na) srico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20]

La reposicin del dficit de agua se realizar mediante soluciones sin electrlitos como la
glucosa al 5%, adems de las posibles necesidades de otros electrlitos. En el caso de un
exceso de sodio, el tratamiento consistir en la eliminacin directa del sodio del
organismo. Esto conlleva el uso de diurticos y glucosa al 5%, para incrementar la
eliminacin mientras se mantiene el agua corporal total.
En el caso de la hiponatremia, debe determinarse la causa antes de iniciar el tratamiento.
Puede ser el resultado de una dilucin o de una deplecin. En la hiponatremia dilucional el
sodio corporal total est aumentado, pero el agua corporal lo est en mayor grado. La
concentracin baja de sodio es un estmulo para la ADH (hormona antidiurtica) y la
aldosterona y provoca una retencin corporal de agua y sal. Los pacientes presentan una
227

situacin edematosa. Se debe realizar una restriccin en el aporte de sal y agua, sin que sea
tan agresiva que comprometa el volumen intravascular.
La hiponatremia por deplecin es una disminucin en el sodio corporal total, con o sin
dficit de agua. La etiologa ms usual son las prdidas gastrointestinales debidas a
vmitos, una terapia excesiva con diurticos o el reemplazo de prdidas insensibles con
fluidos sin electrlitos. El dficit de sodio se puede calcular con la siguiente ecuacin:

Dficit de sodio (mEq) = [140 - Na srico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21]
Las soluciones de reemplazo adecuadas sern las de cloruro sdico al 0,9%, adems de los
electrlitos de mantenimiento. En el caso de situaciones prolongadas de vmitos, diarreas
o fstulas gastrointestinales, se produce una prdida de agua y solutos del organismo. La
composicin de estos fluidos depender del rea afectada (cuadro 3.11). En la FTIV que se
realice, adems de las necesidades de mantenimiento, se tendrn en cuenta estas prdidas
especficas.

B) Descripcin de soluciones intravenosas de gran volumen
Existe un nmero muy elevado de soluciones estriles acuosas de gran volumen para su
empleo como FTIV. Esto es porque los laboratorios farmacuticos intentan disear
formulaciones especficas que cubran las diversas situaciones que se pueden presentar. En
la prctica se emplean un nmero muy inferior de preparaciones.
CUADRO 3.11 Composicin electroltica de fluidos corporales (mEq/L)

VOLUME
N
(mL/24h)
PH Na* K
+
ci- HCOj- DESEQUILIBRIO PROBABLE
Fluido gstrico 2.500 1-3 10-115 1-35 90-150 0-15
Alcalosis metablica
prdida K, Na
Bilis 500 7-8 130-160 3-12 90-120 40-50 Acidosis metablica,
prdida Na
Fluido
pancretico
700 8 115-150 3-8 55-95 60-120 Acidosis metablica
Yeyuno - 7,8-8 85-150 2-10 45-125 20-35 Acidosis metablica,
prdida Na, K
lleostoma - 7,8-8 40-50 3-5 20-30 - Alteraciones diversas

Todas las soluciones intravenosas contienen partculas de soluto que pueden ser
electrlitos en forma ionizada (Na
+
, K
+
, C1, HC0
3
\..) y partculas no ionizables, como la
glucosa, la levulosa y el manitol, entre otras.
228

Para cuantificar la concentracin de soluto en estas soluciones se utilizan diversas
nomenclaturas que aparecen en vademcums y en las etiquetas de los productos, como:
Peso por unidad de volumen. Las unidades ms frecuentes son g/L, mg/L, mg/dL,
mg/mL. Tambin hay productos etiquetados en porcentaje (por ejemplo: solucin de
cloruro sdico en agua al 0,9 %).
Molculas por unidad de volumen. Se expresa generalmente como molari- dad
(nmero de moles por unidad de volumen): mM o M.
Nmero de cargas elctricas por unidad de volumen. Se expresa generalmente
como equivalentes. Se refiere slo a partculas con carga y la unidad ms corriente es
mEq/L.
A gran escala, las soluciones de gran volumen de uso intravenoso se clasifican en
soluciones de mantenimiento y rehidratacin, soluciones correctoras del equilibrio cido-
base, soluciones coloidales y otras soluciones.
1. Soluciones de mantenimiento y rehidratacin
En el cuadro 3.12 se presenta una muestra de este tipo de soluciones en Espaa, con sus
caractersticas principales.
229

230

Segn su composicin, las soluciones de mantenimiento y rehidratacin se dividen en:
Soluciones de carbohidratos. Las ms usuales son las de glucosa en agua p.p.i.
(normalmente al 5%). Resultan casi isotnicas con el plasma, pero hay que tener en cuenta
que la glucosa no se queda en el espacio extracelular. Una vez administrada pasa al
espacio intracelular, donde se metaboliza. Por esta razn, las soluciones de glucosa se
considerarn hipotnicas, a no ser que contengan otros solutos. Otras posibles soluciones
de carbohidratos son las de levulosa.
Soluciones electrolticas. Las ms empleadas son las soluciones de cloruro sdico
al 0,9% en agua p.p.i. y la solucin de Ringer lactato. El cloruro sdico 0,9% es isotnico
y contiene 154 mEq/L de sodio y de cloro. Resulta muy adecuada para corregir prdidas o
deplecin del volumen intravascular. La solucin de Ringer lactato tiene,
aproximadamente, la concentracin electroltica del espacio extracelular.
Soluciones glucoelectrolticas. Las ms caractersticas son las soluciones glu-
cosalinas compuestas por agua p.p.i., glucosa y cloruro sdico, en distintas proporciones.
Sirven para hidratar y reemplazar fluidos. Al no tener potasio son apropiadas para la
rehidratacin inicial cuando se desconoce la situacin de la funcin renal. Existen tambin
diversas formulaciones, que se suelen denominar "equilibradas" y "de reemplazo",
compuestas por agua p.p.i., glucosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na
+
, K
+
, Mg
2+
,
Cl~, lactato, fosfato). Su empleo no est muy extendido, ya que su composicin no se
encuentra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolticos.
Tradicionalmente se han empleado envases de 500 y 1.000 mL para FTIV, pero tambin
se ha comercializado una solucin glucopolielectroltica de 2.000 mL.
2. Soluciones correctoras del equilibrio cido-base
Hay diversas soluciones de sales simples en agua y en diversas concentraciones:
cloruro amnico, lactato sdico, bicarbonato sdico (cuadro 3.13).
3. Soluciones coloidales
Diversas situaciones (trauma, isquemia tisular, endotoxemia, hipoalbumine- mia) pueden
llevar a una disminucin importante del volumen plasmtico circulante (hipvolemia) por
dao de las membranas capilares o por alteracin en las fuerzas hidrostticas y oncticas
que gobiernan el movimiento de los fluidos.
Para expandir un volumen de sangre deplecionado, adems de las soluciones de cloruro
sdico 0,9 % y Ringer lactato (isotnicas con el lquido extracelular y efectivas para
mantener el volumen circulatorio), se emplean soluciones coloidales. stas ejercen una
231

presin coloidal osmtica similar a la de las protenas plasmticas, que equilibra la
distribucin de agua entre el espacio intravascular y el intersticial (cuadro 3.14).
CUADRO 3.13
Soluciones de gran volumen correctoras del equilibrio cido-base

CONCENTRACIN PRESENTACIONES
(mL)
INDICACIN
Bicarbonato
sdico
1/6 M 100, 250, 500, 1000 Acidosis metablica,
1 M 250 reposicin sodio
Cloruro amnico 1/6 M 500 Alcalosis metablica
Lactato sdico 1/M 250, 500, 1000 Acidosis metablica

CUADRO 3.14
Soluciones coloidales no plasmticas
SOLUCIONES DE DEXTRANO Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5% Dextrano
6% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9% Dextrano 10% (P.M.:
40.000) con NaCI 0,9% Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con
glucosa 5% Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con NaCI 0,9%
Presentacin: 100, 250, 500 mL
SOLUCIONES DE HIDROXIETILALMIDN
(Expafusin)
Hidroxietilalmldn 6% (P.M.: 40.000) con electrlitos
Presentacin: 500 mL
SOLUCIONES DE GELATINA
(Geloplasma)
Gelatina 3% con electrlitos Presentacin: 500 mL
Las soluciones coloidales han de ser capaces de mantener su efectividad durante varias
horas, permanecer estables en un amplio intervalo de temperaturas, estar libres de
pirgenos, antgenos y microorganismos, metabolizarse y eliminarse sin causar efectos
adversos al paciente y no producir hemolisis.
Estos productos no tienen capacidad de transportar oxgeno, ni contienen protenas
plasmticas o factores de coagulacin.
4. Otras soluciones intravenosas de gran volumen
En este grupo se incluyen las de manitol (10-20%); la administracin intravenosa de
manitol produce diuresis osmtica. Est indicado en la profilaxis de la oliguria por
necrosis tubular, en el tratamiento del edema cerebral y para aumentar la diuresis.
232

3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen
Aunque las soluciones para irrigacin y dilisis se asemejan a los fluidos intravenosos en
muchos aspectos, tienen la caracterstica de no administrarse directamente al sistema
venoso. Su elaboracin est sujeta a los mismos estrictos controles que la de los fluidos
intravenosos, aunque muchos de ellos se envasan en recipientes de volumen muy superior
a los 1.000 mL y pueden estar diseados para vaciarse rpidamente.
A) Soluciones para irrigacin
1. Soluciones de irrigacin quirrgica
Se emplean tpicamente para el lavado y bao de tejidos corporales y heridas. Las
soluciones ms utilizadas con este fin son el cloruro sdico 0,9 % y el agua estril p.p.i.
para irrigacin.
2. Soluciones de irrigacin urolgica
Son de uso comn en procesos quirrgicos urolgicos. Se emplean en grandes cantidades
durante la intervencin y ayudan a mantener la integridad del tejido, eliminar la sangre y
proporcionar un campo de visin limpio al cirujano. Las ms usuales son:
Solucin de glicina para irrigacin (Uromatic glicina). La glicina se emplea para
eliminar el riesgo de hemolisis en procedimientos quirrgicos transu- retrales. Se trata de
un aminocido relativamente poco txico, no hemoltico y muy poco ionizable, que se
presenta en soluciones al 1,5% en agua p.p.i. (ligeramente hipotnica, 200 mosm/L) y en
envases de 1.000 y 3.000 mL con un pH entre 4,5-6,5.
Solucin de cloruro sdico al 0,9% para irrigacin (Uromatic cloruro sdico). Son
soluciones de cloruro sdico para inyeccin, en envases de 1.000, 3.000 y 5.000 mL.
B) Soluciones para dilisis
La dilisis es una modalidad teraputica para el tratamiento de la enfermedad renal
terminal. Es el procedimiento por el que solutos, que normalmente se eliminan por el
rion, se eliminen de la sangre por difusin a travs de una membrana semipermeable a la
solucin de dilisis. En la dilisis peritoneal se infunde una solucin de glucosa y
electrlitos mediante un catter en la cavidad peritoneal. El peritoneo del paciente sirve
como membrana de dilisis a travs de la cual solutos y fluidos del paciente se difunden en
el lquido de dilisis.
233

Estas soluciones necesitan tener una concentracin mnima de glucosa del 1,5% para
estimular el movimiento de partculas moleculares pequeas (urea, potasio) de la
circulacin peritoneal al lquido dializante. Existen soluciones de dilisis peritoneal con
concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25%. Las soluciones no contienen potasio; sin
embargo, ste se puede aadir extemporneamente para compensar una hipokalemia. El
cuadro 3.15 refleja los contenidos ms usuales en iones de dichas soluciones.
CUADRO 3.15
Composicin de las soluciones de dilisis peritoneal y hemodilisis

DILISIS PERITONEAL HEMODILISIS

Glucosa (g/dL) 1,36-4,25 0,15-0,20
Na
+
(mEq/L) 127-139 135-140
K
+
(mEq/L) 0,0-2,0 0,0-2,0
Ca
2t
(mEq/L) 2,50-3,50 3,25-4,25
Mg
2
* (mEq/L) 0,50-1,50 1,5-2,0
Cl- (mEq/L) 98-111 100-112
Lactato (mEq/L) 35-45 35-45
Acetato (mEq/L)
-
35
Osmolaridad (mosm/L) 347-486 286-301

C) Soluciones cardiopljicas
Son soluciones que se utilizan en la ciruga a corazn abierto desde comienzos de los aos
70. Con ellas ha aumentado la seguridad en este tipo de intervenciones quirrgicas. Se
pretende conseguir un miocardio flcido e inmvil y un campo operatorio con menos
sangre para evitar la embolia area.
Las soluciones cardiopljicas protegen el miocardio durante la ciruga cardaca. El dao
intraoperatorio puede sobrevenir por isquemia durante el aislamiento de la aorta y durante
la reperfusin a causa de fenmenos destructivos. El efecto positivo de estas soluciones
radica en la rpida induccin y total parada de la actividad elctrica del corazn.
Se trata de soluciones que pueden ser desde isoosmticas hasta hiperosmticas, aunque a
menudo se preparan hiperosmticas para minimizar el edema miocrdico que se produce
durante la isquemia y reperfusin. Para ello, se puede adicionar sodio, glucosa, manitol,
coloides o una combinacin de stos. En cuanto al pH son ligeramente alcalinas (7,4-7,6)
para compensar la acidosis metablica que acompaa a la isquemia miocrdica.
234

Las soluciones cardiopljicas se pueden clasificar en dos tipos, extracelular e intracelular,
segn la concentracin inica de cada solucin (cuadro 3.16). Las extracelulares se basan
en la concentracin inica extracelular. As, el calcio y el sodio estn presentes en
concentraciones normales o ligeramente reducidas. La parada se produce por una
moderada elevacin del potasio, aunque tambin puede ir acompaada de una
combinacin de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopljicas intracelulares difieren
de las extracelulares en que no contienen calcio y poco o nada de sodio. Estas soluciones
mimetizan la composicin del fluido intracelular y provocan la parada por la deplecin de
sodio y calcio.
Ejemplo de posible composicin de soluciones cardiopljicas (en mM)
EXTRACELULAR INTRACELULAR
Cloruro sdico 83 12
Cloruro potsico 30 10
Cloruro clcico 0,5 -
Bicarbonato sdico 27 -
Cloruro magnsico - 2
Glucosa 28 -
Manitol - 239
Para su preparacin hay tres mtodos:
Preparacin propia. Muchos hospitales preparan sus propias soluciones de
cardioplejia en el Servicio de Farmacia a partir de soluciones estriles comercializadas.
Sistema de kit. Otra posibilidad es proporcionar al perfusionista un equipo que
contenga los componentes de la solucin. Se dispensan desde el Servicio de Farmacia en
el envase original y se mezclan en el momento de su empleo.
Soluciones comercializadas. La industria farmacutica ofrece algn tipo de soluciones
cardiopljicas como formulaciones magistrales. La ventaja de stas reside en que han sido
sometidas a un control de calidad mucho ms exigente. Tienen la gran desventaja de no
acomodarse a la prctica de algunos cirujanos, ya que muchas veces emplean una
concentracin de potasio alta en la induccin y despus la reducen.

CUADRO 3.16
235

3.9. La nutricin parenteral
La nutricin parenteral total (NPT) consiste en el aporte de sustancias nutritivas por va
intravenosa para satisfacer las necesidades nutricionales del paciente: fluidos, hidratos de
carbono, grasas, protenas, electrlitos, vitaminas y elementos traza.
La nutricin parenteral tiene bastantes indicaciones en la prctica clnica habitual; en
general, se emplea en pacientes que no pueden utilizar su tracto gastrointestinal o cuando
se desea que est en reposo por cuestiones teraputicas. Con ello se pretende mantener un
estado nutricional ptimo en el paciente, previniendo la desnutricin.
Para realizar este aporte existen preparaciones inyectables para infusin que sirven de
fuente para cada macronutriente especfico (protenas, hidratos de carbono y grasas), as
como distintas preparaciones inyectables para aportar las necesidades en micronutrientes
(electrlitos, vitaminas y elementos traza).
Los nutrientes se pueden administrar empleando diversos mtodos. Una primera forma
sera hacer la infusin de los distintos nutrientes por separado (en su envase original),
utilizando un sistema de infusin, comn. Esto obliga a realizar un gran nmero de
manipulaciones en la va de infusin, con lo que se incrementa el riesgo de contaminacin
e infeccin; por ello se tiende a que no sea una prctica comn en el medio hospitalario.
Otro procedimiento consiste en administrar, en un nico envase, una mezcla de hidratos
de carbono y aminocidos junto con los micronutrientes (mezcla binaria), y realiza el
aporte graso por separado (tcnica muy usada en los hospitales americanos). Una ltima
variante es reunir todos los componentes de la mezcla nutritiva en un envase nico
(aminocidos, hidratos de carbono, grasas, electrlitos, vitaminas y elementos traza). Esta
forma de nutricin parenteral es la que se denomina "mezclas ternarias" o "todo en uno"
(all in one).
En este captulo se har referencia a la nutricin parenteral como mezcla ternaria, ya que
es la prctica ms extendida en los hospitales espaoles y, aunque presenta una serie de
inconvenientes, la seguridad de su empleo y sus ventajas son evidentes (cuadro 3.17).
Estas preparaciones se elaboran normalmente en los Servicios de Farmacia de los
hospitales partiendo de soluciones base. Esto obliga a los Servicios de Farmacia a
disponer de zonas de preparacin adecuadas a los requisitos de elaboracin, as como del
personal capacitado para la manipulacin asptica de estos preparados, y a realizar una
serie de controles que validen tanto el ambiente de la zona de trabajo como el proceso de
elaboracin y la mezcla final.
Las NPT se formulan como soluciones hipertnicas (por encima de los 1.000
miliosmoles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistema circulatorio por venas de gran
flujo sanguneo. La vena cava superior es la ms empleada y para abordarla se realiza una
236

puncin percutnea en las venas prximas: subclavia, yugular interna y externa. Estas vas
de acceso venoso se denominan "vas de acceso central".
Si se emplean venas perifricas de menor flujo, se habla de "nutricin parenteral
perifrica" (NPP), que debe estar formulada con una osmolaridad menor (por debajo 700-
800 miliosmoles/L). Esto obliga a infundir grandes volmenes de nutrientes para cubrir las
necesidades del paciente o a realizar mezclas que no alcancen estos requisitos. La va de
acceso ha de ser rotada frecuentemente (cada 36-72 horas) por la aparicin de eritema,
edema o dolor. Por todo ello, la NPP est indicada en situaciones especficas en que se la
requiera durante poco tiempo y se deseen evitar los peligros del cateterismo por va venosa
central.
CUADRO 3.17 Venta/as e inconvenientes de las mezclas "todo en uno"
VENTAJAS INCONVENIENTES
Garantizan el equilibrio de los procesos
homeostticos corporales
Su administracin es fcil, reducen el tiempo de
atencin de enfermera y mejoran el resultado
teraputico
Reducen el riesgo de infecciones por
manipulaciones en la va de acceso venoso
Las grasas producen disminucin de la
osmolaridad en la mezcla final
El cumplimiento de la prescripcin mejora en
pacientes domiciliarios
Dificultan la observacin de partculas
materiales
No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
Una vez preparadas tienen menor estabilidad
que las mezclas binarias
En comparacin con las mezclas de
aminocidos y glucosa, el desarrollo microbiano
puede estar facilitado
.
En los ltimos aos se ven tambin preparados farmacuticos para NPT en forma de
mezclas ternarias (Nutriplasmal, Vitrimix, Trive 1000) que llevan composiciones
fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en condiciones de
preparacin industrial. Otro producto que ofrece la industria farmacutica es el catering,
con una elaboracin de la mezcla nutritiva semejante a la de los hospitales.
3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboracin de la nutricin parenteral
A continuacin se describen las soluciones base empleadas en la elaboracin de las NPT,
as como los requisitos para su correcta preparacin.
Dudrick y col., en la dcada de los 60, fueron los primeros en utilizar una vena de gran
caudal (localizacin del catter en vena cava superior) para la administracin de estas
preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el conocimiento de la
237

situacin metablica de diversas patologas, lo que ha dado como resultado un gran
nmero de soluciones de aminocidos, hidratos de carbono, emulsiones grasas y
micronutrientes disponibles.
A) Soluciones de aminocidos
El aporte de los requisitos nitrogenados se efecta, en NP, a partir de soluciones de L-
aminocidos. Estos requisitos varan dependiendo de la patologa del paciente y de su
situacin metablica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitrgeno/kg/da en pacientes
sin desnutricin previa y con una patologa leve, hasta 0,25- 0,3 g de nitrgeno/kg/da en
pacientes con un alto ndice de estrs (politraumati- zados, quemados, spticos).
Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de aminocidos con con-
centraciones que varan del 3 al 12,5% en volmenes de 500 a 1.000 mL; adems, se
diferencian en su espectro de aminocidos, su contenido en nitrgeno, la osmolaridad, el
pH y el contenido en electrlitos. Se pueden conservar a temperatura ambiente y se
aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son el vidrio y el PVC. Las
soluciones de aminocidos se pueden dividir, en general, en dos grupos principales:
-Soluciones equilibradas o estndares, concebidas para situaciones en que existe una
funcin orgnica y unos requisitos nutricionales relativamente normales. Balancean la
proporcin en aminocidos esenciales y no esenciales, aunque siguen diversos modelos o
patrones (de Rose, huevo-patata, plasmtico) (cuadro 3.18);
-Soluciones especficas o modificadas, desarrolladas para situaciones clnicas especficas.
Suponen cambios ms o menos importantes en el espectro de aminocidos de estas
soluciones con respecto a los estndares. Existen soluciones para insuficiencia renal y
heptica, el estrs y adaptadas a neonatos.
B) Soluciones de hidratos de carbono
1. Solucn de glucosa (dextrosa)
Es el hidrato de carbono ms usado en la elaboracin de mezclas de NP. Tiene una
densidad calrica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad de
concentraciones (del 5 al 70%) (Cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa presentan un pH
cido (3,5-5,5) y son estables despus de esterilizacin en autoclave. Se pueden almacenar
a temperatura ambiente durante perodos prolongados.
En nutricin parenteral aportan entre un 50 y un 70% de caloras no proteicas y se
recomienda una velocidad de infusin no superior a 4-5 mg/kg/min, para evitar sobrepasar
la velocidad mxima de oxidacin metablica.
238

2. Soluciones de levulosa
Es un nutriente alternativo a la glucosa para pacientes diabticos o en situacin de estrs.
No parece el sustrato ideal en forma aislada. Tiene un pH cido y est disponible en
soluciones al 5 y 10%.
CUADRO 3.18

Caractersticas generales y composicin de diversas soluciones de i -aminocidos

AMINOPLASMAL
L
AMINOSTERIL
KE
VAMIN 18' SYNTHAMIN N-17
Concentracin (%) 10 O 10 10
g nitrgeno/L 16 16,4 15,8 16,5
PH 6,5-7,5 5,5-6,3 5,4-5,8 6
Aminocidos
esenciales * *
Isoleucina 5,1 5 4,9 6
Leucina 8,9 7,4 6,9 7,3
Usina 5,6 6,6 7,9 5,8
Metionina 3,8 4,3 4,9 4
Fenilalanina 5,1 5,1 6,9 5,6
Treonina 4,1 4,4 4,9 4,2
Triptfano 1,8 2 1,7 1,8
Valina 4,8 6,2 6,4 5,8
Aminocidos
no esenciales * *
Arginina 9,2 12 9,9 U,5
Histidina 5,2 3 6,0 4,8
Glicina 7,9 14 6,9 10,3
Alanina 13,7 15 14,0 20,7
Prolina 8,9 15 6,0 6,8
cido asprtico 1,3 - 3,0 -
Asparragina 3,3 - - -
Cistena 0,5 - 0,5 -
cido glutmico 4,6 - 4,9 -
Ornitina 2,5 - - -
Serina 2,4 - 3,9 4,5
Tirosina 1,3 - 0,2 0,4
Total aminocido* * 100 100 100 100
Esenciales*** 39,2 41 44,5 40,5
Aromticos*** 8,2 7,1 8,8 7,8
Ramificados*** 18,8 18,6 18,2 19,1

* Aunque el Vamin 18 tiene una concentracin en aminocidos del 11,4%, se ha extrapolado al 10% para
una mejor comparacin de las composiciones aminoacidicas. ** En g/l. *** En porcentaje.
239

3. Soluciones con glicerol
Es un polialcohol que se emplea en nutricin parenteral porque provoca una respuesta
insulnica mnima. Se emplea en diabticos y fases posquirrgicas. El nico producto
disponible es el Periphramine (Pharmacia Ibrica), que contiene aminocidos al 3% y
glicerol al 3%.
4. Soluciones con xilitol/sorbitol
El xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresin o estrs. Se metaboliza en
el hgado en un 70-80% y la tasa de utilizacin metablica se incrementa con el estrs. En
el caso del sorbitol se transforma en fructosa a nivel heptico. Existe cierta controversia
sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al igual que el glicerol, en soluciones
para nutricin parenteral perifrica junto con diferentes concentraciones de aminocidos
(alrededor del 3%).
CUADRO 3.19 Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa

PRESENTACIN GLUCOSA
(g/L)
Kcal/L pH
(aprox.)
OSMOLARIDAD
(mosm/L)
Glucosa 5% 50 200 4 278
Glucosa 10% 100 400 4 555
Glucosa 20% 200 800 4 1.110
Glucosa 30% 300 1.200 4 1.665
Glucosa 40% 400 1.600 4 2.220
Glucosa 50% 500 2.000 4 2.775
Glucosa 60% 600 2.400 4 3.335
Glucosa 70% 700 2.800 4 3.890

5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1)
Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres substratos y
evitar sus inconvenientes. Se encuentran disponibles en soluciones al 25% y 40% en la
relacin 2:1:1.
C) Emulsiones lipdicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energtica no proteica empleada son las
emulsiones lipdicas. Adems de su funcin calrica, se emplean para corregir y prevenir
deficiencias en cidos grasos esenciales.
240

Las emulsiones grasas son emulsiones de aceite en agua (emulsin OAV). Los cidos
grasos, en forma de triglicridos de cadena larga, proceden normalmente del aceite de
soja. Estn formulados con fosfolpidos de yema de huevo como emulgente y glicerol
como isotonizante. Las concentraciones de que se dispone son del 10 y del 20%.
A estas emulsiones de triglicridos de cadena larga (LCT) se han incorporado hace unos
aos emulsiones formuladas como mezcla al 50% de LCT con triglicridos de cadena
media (MCT). Las concentraciones en que se comercializan son tambin del 10% y del
20% (cuadro 3.20).
En la actualidad se emplean con gran seguridad para nutricin parenteral las emulsiones
lipdicas de grasas. Se aporta alrededor del 30-50 % de caloras no proteicas en forma de
estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exceso de hidratos de carbono.
CUADRO 3.20
Caractersticas y composicin en g/L) de ciertas emulsiones lipdicas (tambin se encuentran disponibles al 10%)

NOMBRE
COMERCIAL
LCT* MCT FOSFOLPIDOS GLICEROL Kcal/L OSMOLARIDAD
(mosm/L)
PH
Intralipid 20% 200 - 12 22 2.000 265 8
Ivelip 20% 200 - 12 25 2.000 270 8
Lipofundina 20% 100 100 12 25 1.910 345 7,5-8,5
Lipovenos 20% 200 - 12 25 2.000 360 7,0-8,7
* Aceite de soja
D) Electrlitos
Para mantener la homeostasis, cada paciente tiene unas necesidades de electrlitos que,
entre otras causas, dependen de la enfermedad primaria, la funcin renal, la funcin
heptica, la farmacoterapia, las prdidas renales o extrarrenales y el estado nutricional,
etc.
Para dar un soporte nutricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la mezcla
nutritiva el aporte especfico en estos minerales. Para ello existen preparaciones
inyectables tipo solucin de pequeo volumen que contienen mltiples electrlitos y que
se emplean habitualmente para necesidades normales. En situaciones ms especficas en
las que se precisa individualizar el aporte, se utilizan soluciones formuladas con una nica
sal (cuadro 3.21).
Al aadir las distintas cantidades de electrlitos a la mezcla de nutrientes parenterales,
hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de macronutrientes: cloro
y acetato en las de aminocidos y fsforo en las emulsiones lipdicas. Adems, estn
241

incluidos en cierta cantidad en determinadas soluciones de aminocidos (denominadas
"soluciones aminoacdicas con electrlitos").
E) Elementos traza *
Tienen una importante funcin biolgica, y ya en 1979 el Department of Foods and
Nutrition de la American Medical Association emiti unas guas para nutricin parenteral.
De acuerdo con estas guas se han diseado diversos preparados comerciales que se
emplean en la elaboracin de nutricin parenteral. Adems, se dispone de otras
formulaciones que incorporan selenio, iodo, molibdeno, hierro y flor (cuadro 3.22).
CUADRO 3.21
Concentraciones en mEq/L de los iones utilizados como fuente electroltica en NPT

KCI NaC
I
ACETATO
POTSICO
ACETATO
SDICO
FOSFATO
MONOPOTSICO
FOSFATO
DISDICO
SULMETIN
Presentacin (mL] 10/20 10 10 10 10 10 10
Potasio 2 - 1 - 1 - -
Sodio - 3,4 - 1 - 0,5 -
Magnesio - - - - - - 1,2
Cloruro 2 3,4 - - - - -
Acetato - - 1 1 - - -
Sulfato - - - - - - 1,2
Fosfato - - - - 1 1 -
Osmolaridad (mosm/L) 4.000 6.850 2.000 2.000 2.000 1.500 2.500

Composicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en fjmoles)

ADDAMEL
OLIGOELEMENTOS
BRAUN
OLIGOELEMENTOS
PHARMACIA
OLIGOELEMENTOS
GRIFOLS
Presentacin
(mL)
10 10 10 10
Hierro 20 - - -
Cinc 100 46 46 46,5
Manganeso 5 3,65 5,5 5,5
Cobre 20 7,85 18,85 15,2
Cromo 0,2 0,19 0,23 0,22
Flor 50 - - -
Yodo 1 - - 0,94
Molibdeno 0,2 - - _
Selenio 0,4 - 0,76 0r76

CUADRO 3.22
242

F) Vitaminas
Las vitaminas, al igual que los elementos traza, son un componente importante en la
formulacin de las NP. En 1979, el AMA Nutrition Advisory Group public unas
recomendaciones para formulaciones de vitaminas de empleo en estas preparaciones. Hay
varias formulaciones de vitaminas disponibles que renen estas condiciones (cuadro
3.23). En todo caso, siempre se administrarn en infusin intravenosa y nunca por
inyeccin intravenosa directa. Adems, como algunas vitaminas son sensibles a la luz, se
conservarn protegidas de ella.
CERNEVIT RESIVIT
Retinol (A) 3.500 Ul 3.300 Ul
Tiamina (B,) 3,5 mg 3 mg
Riboflavina (B2) 4,1 mg 3,6 mg
Nicotinamida (B3) 46 mg 40 mg
Ac. pantotnico (B5) 17,2 mg 15 mg
Piridoxina (B6) 4,5 mg 4 mg
Cianocobalamina (B12) 6pg 5 pg
Ac. ascrbico (C) 125 mg 100 mg
Ergocalciferol (D) 5,5 pg 5 pg
D-l-alfa-tocoferol (E) 10,2 mg 10 mg
Ac. flico (M) 414 pg 400 pg

3.9.2. Fabricacin de preparaciones para nutricin parenteral
A) rea de trabajo

Para la elaboracin de las unidades de NP ternarias, se realiza una transferencia asptica,
en un sistema cerrado, de las diversas soluciones estriles base a un nico envase final
estril, bien sea por gravedad o de forma automatizada.
La American Society of Hospital Pharmacy (ASHP) da por sistemas de transferencia
cerrados a los envases que permanecen intactos durante el proceso asptico, slo
afectados por la penetracin de agujas o cnulas estriles a travs del cierre para la
transferencia. Se considera generalmente aceptable retirar una solucin estril de una
ampolla en ambiente de clase 100 (en cabina de flujo laminar), aunque se prefiere los
cierres de goma.
Por las particularidades de la preparacin de las NPT y las recomendaciones de la ASHP
sobre elaboracin de productos estriles en los Servicios de Farmacia, el rea de
preparacin de estos productos estriles ser una zona de acceso limitado y bien separada
243

del resto de las actividades de la farmacia. Deber estar limpia y bien iluminada y ser
suficientemente amplia, con ventilacin y refrigeracin bien controladas.
Los suelos sern de materiales no porosos y lavables, para permitir una desinfeccin
regular, las superficies de trabajo estarn desinfectadas, y el resto de las estanteras y
zonas de almacn de productos estriles debern estar siempre limpios.
Puede constar de dos reas comunicadas entre s (figura 3.20). La primera de ellas servir
de zona de programacin del trabajo y almacn de productos base y nutriciones
elaboradas. Deber disponer, como mnimo, de un lavabo con jabn antisptico para el
lavado de manos y un frigorfico para la conservacin de las preparaciones.

La segunda zona es la destinada a la elaboracin de la NP. Dispondr de una cabina de
flujo laminar horizontal (CFLH) que permita el llenado de las bolsas de NP en ambiente
clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga una sobrepresin con respecto a la
zona de almacn.
La mayor desventaja del flujo laminar es la aparente seguridad que puede dar al operador.
El flujo laminar exige las mismas precauciones y tcnicas aspticas que seran seguidas
sin l. El operador debe saber que el flujo laminar no es un proceso de esterilizacin y,
por lo tanto, no elimina contaminantes microbiolgicos superficiales.
B) Llenado de las bolsas de nutricin parenteral
Para el llenado asptico de las bolsas de NP, se seguir la normativa general de trabajo en
flujo laminar horizontal. Esta normativa afecta tanto al personal manipulador, como al
ambiente de trabajo y materiales y tcnicas del mismo.
244

1. Sistemas de llenado
Se han ido desarrollando en las farmacias de hospital un nmero importante de tcnicas o
sistemas de llenado o de preparacin. La eleccin de la tcnica que se vaya a seguir
depende de diversos aspectos: nmero de preparaciones diarias que vayan a realizarse,
estandarizacin en la composicin, posibilidad de disponer de los equipos necesarios, etc.
La tcnica ms empleada para el llenado de las bolsas de NP es la introduccin de los
macronutrientes por gravedad desde su envase original mediante equipos de transferencia
de tres vas (figura 3.21). Las vitaminas, electrlitos y elementos traza se aaden con
jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. Este procedimiento de llenado no
precisa un equipo especial, aparte de los requisitos del rea de preparacin.

FIGURA 3.21. Llenado de una bolsa de NPT por gravedad
Las bolsas para envases de nutricin parenteral son de plstico (EVA: etilvinilacetato) y
estn diseadas con las conexiones necesarias para realizar un llenado de forma sencilla
(figura 3.22). Actualmente, estn surgiendo unas bolsas denominadas "multicapa", que no
son permeables al oxgeno (el EVA s lo es) y que, adems, poseen algunas cualidades
fotoprotectoras.
El llenado o envasado de las bolsas de NP por gravedad tiene algunos inconvenientes, ya
que requiere bastante tiempo de preparacin, se necesita un gran nmero de conexiones y
se realizan mltiples pinchazos en la bolsa. Estas manipulaciones pueden provocar
contaminacin microbiana y errores en la composicin de la preparacin.
Otra forma de realizar el llenado asptico de las bolsas de nutricin parenteral consiste en
la utilizacin de equipos o bombas especficamente diseados para ello. Se trata de
equipos de dispensacin y mezcla automticas y semiautomticas que facilitan la
preparacin de estas unidades y realizan el control de las mismas.
245

Algunos de estos equipos emplean bombas peristlticas para transferir los fluidos a la
bolsa de la preparacin (Automix, MicroMacro) (figura 3.23), mientras que otros
utilizan una cmara de vaco (Vacumat). Muchos de estos equipos disponen de un
programa informtico que permite una mayor automatizacin de la preparacin, una
disminucin de los errores y que proporciona documentacin, tanto de etiquetas como de
informes.
La eleccin de un determinado equipo de trasvase depende de factores como la seguridad
y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la flexibilidad del soporte
informtico, la disponibilidad y el coste del material fungible (tubos y bolsas) y los
requisitos para realizar un trabajo asptico.

FIGURA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT

FIGURA 3.23. Sistema de llenado automtico (Automix)
246

2. Consideraciones sobre la estabilidad de la NPT
Las formulaciones "todo en uno", por su composicin tan compleja presentan gran
nmero de problemas de estabilidad, tanto en su preparacin como durante su
conservacin o administracin al paciente. Las interacciones pueden darse entre los
componentes de la mezcla, el envase, el oxgeno, la temperatura y la luz. Es importante
conocerlas y saber cmo evitarlas para conseguir un producto final seguro y efectivo. La
estabilidad de las emulsiones grasas y la precipitacin calcio- fsforo son dos de las
situaciones que se pueden dar en las mezclas de NP y que tienen mayor trascendencia.
Las emulsiones de triglicridos empleadas se estabilizan con fosfolpidos de yema de
huevo que les dan carga negativa superficial que acta de barrera mecnica y elctrica. La
magnitud de esta carga repulsiva electrosttica (potencial zeta) determina la estabilidad y
condiciona el tamao de las partculas lipdicas, muy similar al de los quilomicrones
endgenos. La reduccin del potencial zeta lleva a la fusin de las gotculas de la fase
lipfila y posterior ruptura de la emulsin, es decir, se provoca su floculacin y
coalescencia.
Dos factores afectan de manera especial la estabilidad de la fase lipfila en las
preparaciones de nutricin parenteral: el pH y la composicin electroltica de la mezcla.
La disminucin del pH de la mezcla nutritiva (por adicin de glucosa, por ejemplo)
reduce la estabilidad de la emulsin. Esta disminucin del pH produce un cambio
significativo en la distribucin del tamao de partculas, con un incremento en la
velocidad de coalescencia. Sin embargo, las soluciones de aminocidos ejercen un efecto
positivo sobre la estabilidad de estas emulsiones por su capacidad tampn y su accin
tensioactiva. La secuencia de mezcla de grasas, glucosa y aminocidos ser crtica: para
mayor estabilidad la glucosa, se aadir al final o se mezclar con los aminocidos antes
de transferir los lpidos.
En cuanto a los electrlitos, los cationes neutralizan el potencial superficial de las
gotculas lipdicas produciendo un efecto desestabilizante de la emulsin. Con el aumento
de su concentracin se puede llegar a una concentracin catinica que cause la floculacin
y ruptura de la emulsin. A la hora de disear la formulacin, hay que tener muy en
cuenta que los cationes polivalentes tienen una capacidad agregante muy superior a los
monovalentes. Existen frmulas para calcular lo que se denomina "nmero de agregacin
crtica", que establece la concentracin de electrlitos que puede causar agregacin de la
emulsin. Tienen muchas limitaciones y sirven de orientacin al disear las mezclas de
NP.
Por otra parte, la administracin de calcio y fsforo en el mismo envase puede dar
problemas de solubilidad si se mezclan en determinadas proporciones o se aaden en un
247

determinado orden. El fosfato aparece simultneamente en forma monovalente y
divalente. La proporcin de cada forma depende del pH de la solucin. El fosfato
monobsico de calcio es relativamente soluble (18 g/L), mientras que el fosfato dibsico
de calcio es muy insoluble (0,3 g/L).
Incrementando el pH de la solucin, se tendr ms fosfato dibsico y el riesgo de
precipitacin del calcio ser mayor. As, entre los factores que afectan a su solubilidad
estn los que alteran el pH de la mezcla: soluciones de aminocidos (tipo y
concentracin), concentracin de glucosa, emulsin lipdica, etc. El aumento de tem-
peratura de la solucin incrementa la disociacin del calcio y, con ello, la cantidad
disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este problema, se
emplea el gluconato clcico, ya que presenta una disociacin menor que el cloruro clcico
y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato.
Para evitar esta precipitacin fosfoclcica se han propuesto diversas soluciones:
o Administrar el calcio en una formulacin distinta a la de nutricin parenteral.
o Infundir a das alternos en la mezcla nutricional el calcio y el fsforo.
o Utilizar sales orgnicas de calcio o de fosfato.
En funcin de las concentraciones, existen diversos diagramas de precipitacin calcio-
fosfato y del pH de la solucin, que permiten disear preparaciones con el aporte conjunto
de calcio y fsforo dentro de mrgenes de seguridad.
3. Orden de adicin de los nutrientes
Para evitar problemas de estabilidad, un requisito hay que establecer al elaborar productos
de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. Muchos autores han dado
recomendaciones que pueden servir de orientacin, aunque es cada Servicio de Farmacia
el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo en cuenta las caractersticas
especficas de las mezclas de NP que se preparen: forma de elaboracin (por gravedad,
automatizada), fuente de electrlitos (soluciones mul- tielectrolticas, soluciones simples),
peculiaridades de las soluciones macronutrientes (soluciones de aminocidos con o sin
electrlitos), etc. Como reglas generales se dan los siguientes.
Aadir el fosfato a la solucin de glucosa, que por su pH cido favorece la formacin de
fosfato en su forma monovalente y, con ello, la solubilidad del calcio.
No aadir consecutivamente el fosfato y el calcio. Primero hay que introducir el fosfato, y
cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homo- geneizado, entonces se
adiciona el calcio.
En ltimo lugar se aadirn los preparados coloreados (vitaminas) y opacos (lpidos), para
permitir visualizar la fase acuosa y reducir el riesgo de ruptura de la emulsin.
248

Muchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recomiendan el uso sistemtico de
filtros de 1,2 pm en el equipo de administracin intravenosa en todas las mezclas que
contengan lpidos (de 0,22 pm si no los contienen) y vigilar la posible aparicin de
precipitados o floculacin, suspendiendo la infusin ante cualquier sospecha.
3.9.3. Control
El control de la zona de trabajo, de la tcnica asptica del personal manipulador y de
las unidades de nutrientes elaboradas permitirn que las mezclas de NP resulten productos
farmacuticamente adecuados para su administracin a pacientes: estriles, libres de
pirgenos y que no superen los lmites tolerados en el contenido de partculas materiales.
A) Control de asepsia en el trabajo
Con este control se pretende constatar que la zona de trabajo y el proceso que se sigue
para la elaboracin de las mezclas de NP son los idneos. Esto implica realizar un control
del ambiente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de llenado que se est
realizando.
En el ambiente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminacin microbiana de
la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabinas, se
verifica la velocidad del flujo y el funcionamiento del filtro HEPA; tambin se efecta un
recuento de partculas y el recambio de los filtros, si es necesario. En lo referente al
control microbiolgico, la toma de muestras, que sern incubadas y evaluadas, se har por
dos procedimientos:
Cualitativos: sedimentacin (placas Petri abiertas durante 30 minutos).
Cuantitativos: mtodos de impacto sobre slidos (por aspiracin o por cen-
trifugacin).
En cuanto al control de llenado asptico, se simular el proceso de llenado de las mezclas
intravenosas. El llenado se desarrolla de la misma manera que en la produccin real,
excepto que se utiliza un cultivo microbiano apropiado en lugar de los productos reales.
Ha de llevarlo a cabo el personal que habitualmente realiza las mezclas, con los mismos
procedimientos y equipos. A continuacin, las muestras sern incubadas y evaluadas.
B) Control de la unidad de NP terminada
El mayor problema que plantean los controles a las mezclas de NP es que se trata de
preparaciones extemporneas de elaboracin diaria, normalmente en nmero pequeo de
249

unidades, y que se administran al paciente a las pocas horas de su elaboracin. Esto hace
que los controles del ambiente de trabajo y de la tcnica de llenado cobren gran
importancia, pero no exime de la realizacin de controles mnimos que deben establecerse
de forma rutinaria.
1. Controles fsicos
Hay que comprobar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbidez durante y
despus de la elaboracin de la mezcla. Se debe realizar un control visual de la estabilidad
de la emulsin lipdica y un control del pH y la osmolaridad de la mezcla final. Tambin
hay que comprobar que el envase est intacto y verificar las soluciones base con el visor
de partculas.
El empleo de tcnicas ms sofisticadas para el recuento de partculas lipdicas y
materiales suele estar fuera del alcance de la mayora de los servicios de farmacia de
hospitales.
2. Controles microbiolgicos de esterilidad
La mezcla de NP no es un medio ptimo para el desarrollo de microorganismos,
principalmente por presentar un pH ligeramente cido y una elevada osmolaridad, aunque
la presencia de lpidos puede facilitar el crecimiento microbiano en comparacin con
mezclas que no los contienen. Pero si se produce una contaminacin accidental de la
mezcla de NP, sta puede servir de vehculo para su transmisin al paciente. As, junto
con el control que se realiza del ambiente, la cabina y la tcnica asptica, debe hacerse un
control microbiolgico de la unidad de nutrientes ya terminada.
Desde la preparacin de las mezclas de NP hasta su administracin al paciente transcurre
un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del cultivo
microbiolgico con anterioridad a su empleo. Esto obliga a desarrollar planes de muestreo
para efectuar controles microbiolgicos peridicos que permitan descubrir con rapidez
situaciones en las que se estn preparando mezclas parenterales inadecuadas. Se
recomienda el uso de las cartas de control de sumas acumuladas para seguir este proceso.
El test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se pierda la mezcla
nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contaminacin y no ser complicado.
Un mtodo razonable de control sera la filtracin total de la muestra seleccionada y
posterior cultivo del filtro en un medio slido o lquido. El volumen de muestra debe
suponer un 10% del volumen o bien un mnimo de 50 mL. La siembra de partes alcuotas
250

de la mezcla de NP en un medio de cultivo lquido puede ser un mtodo alternativo
aceptable.
El muestreo debe ser aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte unidades
preparadas en hospitales de gran volumen de produccin y con menor frecuencia en los
hospitales de volumen de produccin ms reducida.
3.9.4. Conservacin de las mezclas de nutricin parenteral total
Las mezclas de NPT han de conservarse en frigorfico (4-8 C) y protegidas de la luz
(figura 3.24). En estas condiciones, la estabilidad de la mezcla se establece, segn
diversos estudios, en ms de siete das. Esta estabilidad debe evaluarse en cada caso
concreto en funcin de la composicin de la mezcla, de las condiciones de elaboracin y
de la presencia o no de electrlitos, ya que stos aumentan la posibilidad de agregacin de
la emulsin lipdica. Es aconsejable administrar lo antes posible al paciente la mezcla de
NP y no mantenerla ms de 24 horas a temperatura ambiente.

Bibliografa
Aiache, J. M.; Aiache, S. y Renoux, R.: Introduccin al estudio del medicamento. Masson.
Barcelona, 1996.
Ansel, H. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sys-
tems. 5
th
ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1990.
Banker, G. S. y Rhodes, C. T.: Modern Pharmaceutics. 2
nd
ed. Marcel Dekker Inc. New
York, 1990.
251

Cataln Ramos, M. A.: "La farmacia en la nutricin artificial. Preparacin de mezclas
nutrientes". En Celaya, S.: Nutricin artificial hospitalaria. Venus. Zaragoza, 1989.
Collett, D. M. y Aulton, M. E.: Pharmaceutical Practice. Churchill Livingstone.
Edinburgh, 1990.
Denyer, S. y Baird, R.: Guide to microbiological control in Pharmaceuticals. Ellis
Horwood Lted. Chichester (England), 1990.
Donnelly, A. J. y Djuric, M.: Cardioplegia solutions. Am J Hosp Pharm, 48: 2.444-
2.460,1991.
Jimnez Torres, N. V.: Mezclas intravenosas y nutricin artificial. 3
a
ed. au Llibres.
Valencia, 1988.
Le Hir, A: Abrg de Pharmacie Galnique. 6
a
ed. Masson. Paris. 1992.
Maxwell, M. H.; Kleeman, C. R. y Narins, R. G.: Trastornos clnicos hidroelectrolticos.
4
o
ed. Panamericana. Buenos Aires, 1991.
Prez-Cardelus, M. y Masso-Muniesa, J.: Control microbiolgico de la preparacin de la
nutricin parenteral (I
a
parte). Farm Clin, 8: 56-66,1991.
Turco, S.: Sterile dosage forms. Their preparation and clinical application. 4
a
ed. Lea &
Febiger. Philadelphia, 1994.

252

253

4

Formas de administracin
Rectal y vaginal
Desde la antigedad y durante mucho tiempo, los supositorios y los vulos fueron las
formas utilizadas para la administracin de sustancias medicamentosas por va rectal y
vaginal. Los excipientes utilizados para la preparacin de estas formas farmacuticas son
los mismos y puede considerarse anlogo el mtodo de preparacin. Sin embargo, en la
actualidad existen, adems, otras formas diferentes, tambin de consistencia slida o
semislidas y lquidas que se utilizan para estas vas y que sern objeto de consideracin
en este captulo.
4.1. Supositorios
Los supositorios son formas farmacuticas slidas. Su forma (troncocnica o similar),
superficie (lisa), volumen y consistencia facilitan su administracin por va rectal. Se
administran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener una o varias sustancias
medicamentosas. Deben disolverse o fundirse en la cavidad rectal y el efecto que ejercen
puede ser local o sistmico. Su peso oscila generalmente entre uno y tres gramos.

4.1.1. Tipos de supositorios
Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en ocasiones,
condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el procedimiento de
preparacin de la forma farmacutica:
254

Accin mecnica. Este tipo de supositorios, destinados a provocar la evacuacin en casos
de estreimiento, se formula con excipientes hidrfilos del tipo de la glcerogelatina. La
glicerina por su accin hidrotrpica deshidrata la mucosa y provoca su exudacin, lo que
favorece el peristaltismo. La adicin de catrticos refuerza la accin evacuadora.
Efectos locales. En general, se busca un efecto astringente y sedante a nivel de la mucosa
rectal y de los esfnteres para aliviar los sntomas de prurito y dolor que acompaan a las
manifestaciones hemorroidales; los supositorios se formulan con excipientes grasos y los
frmacos empleados pueden ser astringentes, anestsicos locales, vasoconstrictores y, en
ocasiones, antispticos y antiinflamatorios. Otras veces se persigue una accin
antiparasitaria local, en cuyo caso se formulan con antihelmnticos especficos.
En ambos casos resulta conveniente que los principios activos se cedan lentamente para
lograr efectos duraderos y evitar una absorcin sistmica rpida.
Efectos generales o sistmicos. Los supositorios que tienen este fin estn concebidos para
la absorcin del frmaco que contienen, con paso de ste a la circulacin general y
obtencin de efectos sistmicos similares a los que se obtienen por administracin oral o
parenteral.
4.1.2. Excipientes de los supositorios
Los excipientes utilizados para la preparacin de los supositorios tienen que ser
adecuados para que la forma farmacutica preparada se funda en el recto a 37 C o se
disuelva en el lquido acuoso que baa la zona de administracin. Adems, deben reunir
una serie de propiedades que, en lneas generales, son las siguientes:
Deben ser inocuos y bien tolerados por la mucosa rectal, que es, como se sabe,
bastante sensible e irritable.
Han de ser inertes frente a los frmacos que se les incorporan y, al mismo tiempo,
estables frente a la accin de agentes externos.
Tienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce-
sivamente rgidos o quebradizos. Deben solidificarse en un intervalo de tem-
peratura bastante reducido para asegurar la homogeneidad del supositorio.
Han de presentar cierto poder de retraccin al enfriarse para facilitar el vaciado
del molde.
Deben permitir la liberacin rpida y completa del principio activo en el recto,
excepto cuando se adaptan a una cesin controlada del mismo.
No todos los excipientes disponibles renen las cualidades descritas, por lo que, en
determinados casos, es necesario recurrir a la adicin de coadyuvantes especficos que
mejoren sus propiedades.

255

A) Clasificacin de los excipientes
Los principales excipientes utilizados en la preparacin de supositorios se dividen en dos
grandes grupos para su descripcin: lipfilos e hidrfilos.
1. Excipientes lipfilos
Son probablemente los ms utilizados debido a que poseen una accin emoliente que
contrarresta, en parte, la accin irritante que puedan presentar algunos principios activos,
ya que forman una pelcula hidrfoba protectora sobre la mucosa rectal. Deben fundirse
a la temperatura corporal (37 C).
Manteca de cacao
Es una grasa blanca y slida, obtenida por expresin de las semillas del Theobroma
cacao y constituida por una mezcla de triglicridos, principalmente del cido palmtico,
esterico y oleico. Actualmente ha cado en desuso, debido, principalmente, a los
inconvenientes que se derivan del polimorfismo que presenta. Si la manteca de cacao se
funde a 36 C y se deja solidificar lentamente, se obtiene el polimorfo (3, que es el ms
estable y que presenta un punto de fusin normal (entre 30 y 36 C). Sin embargo, si se
sobrecalienta a 40 C, aparece el polimorfo y, que funde alrededor de los 15 C, y el
polimorfo a, que funde en torno a los 20 C. Aunque ambas formas son inestables y con
el tiempo tienden a pasar a la forma p, su aparicin determina la prdida del lote de
produccin y hace que la manipulacin de la manteca de cacao resulte engorrosa. Por
ello, y por otros inconvenientes que presenta, ha sido sustituida con ventaja por los
aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados
Actualmente, son las bases grasas ms utilizadas para la preparacin de supositorios.
Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a partir de aceites vegetales
con cadenas grasas de 9 a 17 tomos de carbono. Pueden prepararse hidrogenando
directamente los aceites para saturar los cidos grasos; posteriormente, se someten a la
accin del calor con el fin de que parte de los triglicridos pasen a monoglicridos y
diglicridos, quedando, adems, una pequea proporcin de cidos saturados libres.
Tambin pueden obtenerse hidrolizando los triglicridos naturales, hidrogenando y,
finalmente, esterificando los cidos grasos, ya saturados, con glicerina, con lo que
tambin se obtienen mezclas de monoglicridos, diglicridos y triglicridos.
Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obtener una gama
muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monoglicridos y
diglicridos, lo que les confiere caractersticas especiales.

256

Teniendo en cuenta la longitud de las cadenas carbonadas y la proporcin de glicridos
parciales, se obtienen bases con diferencias relativas al punto de fusin y la dureza. Esta
versatilidad permite elegir el excipiente ms adecuado segn el principio activo que deba
adicionarse y las condiciones climticas del pas a que se destinen los supositorios.
Asimismo, es posible elevar el punto de fusin adicionando cera blanca.
La presencia de glicridos parciales les proporciona, adems, capacidad de captacin de
agua, ya que algunos de ellos son emulgentes W/O, como ocurre con el monoestearato de
glicerilo. Por consiguiente, estas bases, en mayor o menor proporcin, tienen capacidad
autoemulgente.
Los aceites hidrogenados se funden entre 33 y 37 C y se solidifican rpidamente por
enfriamiento. Tienen la ventaja, frente a la manteca de cacao, de que no se oxidan, por
ser los cidos grasos saturados, y de que el punto de fusin no se modifica por
sobrecalentamiento.
Presentan buen poder de retraccin al enfriarse, por lo que no resulta estrictamente
necesario lubrificar los moldes; en todo caso, si se considera conveniente, pueden untarse
ligeramente los moldes con glicerina, siliconas o una solucin de lauril-sulfato sdico.
El mayor inconveniente que presentan es que, cuando estn fundidos, son muy poco
viscosos, por lo que a veces es necesario adicionar viscosizantes para evitar la
sedimentacin de los frmacos incorporados en forma de suspensin; para este fin,
pueden utilizarse estearato de magnesio o bentonita, pero siempre teniendo en cuenta que
estas sustancias in vivo, pueden dificultar la difusin de frmaco y, por lo tanto, reducir su
velocidad de absorcin.
Aceites hidrogenados dispersables en agua
En el mercado se encuentran tambin los denominados "aceites hidrogenados dispersables
en agua". Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados tensioactivos de elevado
valor de HLB. Generalmente se trata de tensioactivos no inicos relacionados
qumicamente con los polietilenglicoles, como los Tween y los steres de cidos grasos
con polietilenglicoles (Mirj).
Dada la gran variedad de productos grasos semisintticos que actualmente existen en el
mercado, el tcnico responsable de la fabricacin debe corroborar, mediante los ensayos
convenientes, que los productos utilizados en distintos lotes de fabricacin presentan las
mismas caractersticas en lo que se refiere a composicin y propiedades fsicas.
Los nombres registrados con los que se identifican los excipientes de supositorios
obtenidos a partir de aceites hidrogenados son, entre otros, Massa esteari- num,
Witepsol, Massupol, Suppocire.
257

Estas marcas comerciales presentan diferentes tipos de bases que se identifican mediante
letras o bien letras y nmeros (por ejemplo: Massa estarinum A, Mas- sa estarinum B,
Suppocire AM, Suppocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, etc.). Cada tipo presenta
sus caractersticas fsicas y qumicas propias (ndice de cido, de hidroxilo, de iodo, de
saponificacin, mbito de temperatura de solidificacin y de fusin, ndice de fractura,
etc.) y se puede seleccionar el ms adecuado para un caso particular. Por ejemplo, la
Massa estarinum A es dispersable en agua y presenta propiedades autoemulgentes. La
Massa estarinum B, por sus propiedades, posee un mbito de aplicacin muy amplio y
resulta adecuada, adems, para pequeas producciones. El Witepsol H12 es til para
formas con elevado contenido en principio activo. En general, dada la gran variedad de
bases existentes, siempre es posible hallar una masa adecuada a una determinada
formulacin.
En algunos formularios se encuentra amplia informacin respecto a estas bases, adems
de la que pueden proporcionar las casas comerciales que las preparan. Su comentario
detallado, sin embargo, se sale del propsito de este trabajo.
2. Excipientes hidrfilos
En lneas generales, los excipientes hidrfilos para supositorios no presentan pro-
blemas de conservacin a temperaturas elevadas, relacionados con la consistencia, por lo
que son adecuados para su uso en pases tropicales. Sin embargo, s presentan el
inconveniente de tener cierto poder de irritacin para la mucosa rectal.
Excipientes a base de glicerina
Se han utilizado mucho los excipientes de glcero-gelatina, que consisten en una mezcla
de glicerina con agua adicionada de gelatina.
La gelatina se obtiene por hidrlisis parcial del colgeno animal; cuando no se prepara
por mtodos especiales, es una sustancia anftera, incompatible con numerosos frmacos
de tipo inico. Para uso farmacutico acostumbran a emplearse dos tipos de gelatina
especficos:
La gelatina tipo A, que se prepara por hidrlisis cida y es de tipo catinico, con
un punto isoelctrico comprendido entre 7 y 9.
La gelatina tipo B, que se prepara por hidrlisis alcalina y es de tipo amnico, con
un punto isoelctrico comprendido entre 4 y 7.
Puede elegirse una u otra variedad segn las caractersticas inicas del frmaco a
incorporar.
258

La gelatina acostumbra a presentarse en forma de hojas o en polvo; esta ltima es la de
mejor calidad y la ms usada en farmacia.
Los excipientes de glcero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habitualmente,
un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a preparar se hallan
destinadas a pases clidos o el principio activo es capaz de reducir la consistencia del
excipiente, puede aumentarse la proporcin de gelatina. Cuando el principio activo resulta
incompatible con el agua, es posible emplear mezclas de gelatina y glicerina anhidra a
partes iguales o en diferentes proporciones.
Sin embargo, debido a su accin irritante sobre la mucosa colnica, la glcero- gelatina no
acostumbra a utilizarse como base de supositorios, sino nicamente para los de efecto
laxante.
Resulta conveniente preparar las bases de glcero-gelatina extemporneamente, ya que,
con el tiempo, tienden a desecarse y, adems, son un excelente medio de cultivo para
muchos microorganismos. Por este ltimo motivo, los supositorios de glcero-gelatina
deben contener antimicrobianos.
Los alveolos de los moldes de supositorios, antes de su llenado, deben lubrificarse con
parafina lquida.
Tambin son habituales los supositorios de glicerina laxantes, o glcero-jabonosos, como
los que se indican en la siguiente frmula (USP XX), para unos 100 gramos.
Glicerina 91 g
Estearato sdico 9g
Agua purificada 5g
Para su preparacin, la glicerina se calienta a 120 C, aproximadamente. El estearato
sdico se disuelve en la glicerina caliente mediante agitacin suave y posteriormente se
aade el agua purificada. Tambin resulta conveniente lubrificar los moldes, antes del
llenado, con parafina lquida.
Polietilenglicoles
Son polmeros del etilenglicol. Pueden recibir otras denominaciones segn el pas de
procedencia, como "macrogoles". Los de peso molecular comprendido entre 200 y 700
son lquidos, los comprendidos entre 800 y 1.500 tienen consistencia de manteca, y los
superiores, hasta el 6.000, son slidos de aspecto creo.
Combinando polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares, pueden obtenerse bases
para supositorios de caractersticas diferentes en lo que se refiere a dureza, facilidad de
disolucin y capacidad de cesin del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusin generalmente superior a la
temperatura corporal. Tras la administracin no se funden, sino que se disuelven, y
259

tienden a ceder el principio activo lentamente y confiriendo elevada viscosidad al medio,
lo que dificulta la difusin de los frmacos incorporados. No es estrictamente necesario su
conservacin en fro y son adecuados para zonas de clima clido.
Entre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto como bases de
supositorios se pueden citar las siguientes:
a) Polietilenglicol 1000
Polietilenglicol 4000
96%
4%

b) Polietilenglicol 1000
75%
25%
La primera base presenta bajo punto de fusin y requiere conservacin en frigorfico en la
poca estival. Sin embargo, es conveniente cuando se desea una disgregacin rpida. La
segunda es ms estable que la anterior frente al calor y puede conservarse a temperatura
ambiente incluso en la poca estival. Es adecuada cuando se desea una liberacin lenta de
los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retraccin al enfriar por lo
que no resulta estrictamente necesario lubrificar el molde, lo que, en todo caso, puede
hacerse con parafina lquida.
Son algo irritantes aunque no poseen el efecto laxante caracterstico de la glcero-
gelatina. El poder irritante puede reducirse por incorporacin de un 20% de agua a la
masa.
Sin embargo, las bases de polietilenglicol presentan algunos inconvenientes que conviene
indicar:
Son incompatibles con determinados frmacos (por ejemplo, sales de bismuto,
benzocana, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conservantes, como los steres
del cido para-hidroxobenzoico y los derivados de amonio cuaternario. Tambin presentan
interacciones con algunos plsticos, lo que limita la eleccin del envase.
Los supositorios preparados pueden resultar frgiles, especialmente cuando llevan
agua incorporada. Esto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad de los polietilenglicoles,
que puede dar origen a una solucin sobresatura- da en agua y su posterior cristalizacin.
Este efecto se puede corregir mediante la adicin de agentes tensiactivos o plastificantes.
Si el frmaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el perodo de
reposicin, lo que retarda su cesin y produce una mayor irritacin en la mucosa rectal.
B) Ensayos de los excipientes para supositorios

260

Dada la gran variedad de excipientes disponibles para la elaboracin de supositorios, es
necesario realizar determinaciones fsicas y qumicas que permitan su identificacin y la
estandarizacin de los mismos para un determinado lote de fabricacin.
1. Ensayos fsicos
Dentro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos:
Zona de fusin. Como las bases grasas de supositorios son mezclas complejas de
triglicridos y no presentan puntos de fusin definidos, sus caractersticas de fusin se
expresan como un intervalo que indica la temperatura a la que la grasa comienza a
fundirse y la temperatura a la que concluye su fusin. Para los excipientes insolubles o no
dispersables en agua, esta zona debe ser reducida y no superar el lmite de 37 C.
Zona de solidificacin. Debe conocerse para cada excipiente con el fin de
programar las condiciones de fabricacin. Si el intervalo entre la fusin y la solidificcin
es de 10 C o superior, el tiempo requerido para la solidificacin deber reducirse
programando convenientemente la refrigeracin.
Dureza. Se determina con penetrmetros y debe ser la adecuada a la temperatura
ambiente.
Densidad. Debe ser constante en cualquier alcuota de la muestra. Esto demuestra
que el excipiente es homogneo, lo que es importante, ya que el reparto de la masa se
realiza en volumen.
2. Ensayos qumicos
Entre los ensayos qumicos cabe mencionar los siguientes:
Aceites hidrogenados. Se determinan los ndices habituales en las grasas:

Indice de cido. Debe ser nulo o muy bajo, ya que los cidos grasos libres pueden
resultar irritantes para la mucosa rectal. Adems, los cidos libres complican la
formulacin, pues pueden reaccionar con otros componentes de la misma. Se
expresa como el nmero de miligramos de hidrxido potsico requeridos para
neutralizar el cido libres presentes en un gramo de excipiente.
ndice de iodo. Expresa el nmero de gramos de iodo que reaccionan con 100
gramos de grasa. La posibilidad de descomposicin de la grasa por la humedad, los
cidos o el oxgeno (enranciamiento) modifica este ndice.
ndice de hidroxilo. Es una medida de los hidroxilos no esterificados en los
glicridos y refleja el contenido en monoglicridos y diglicridos de la base grasa.
El ndice representa los miligramos de KOH consumidos en neutralizar el cido
261

actico necesario para acetilar un gramo de grasa. Este ndice proporciona
informacin acerca de la hidrofilia de la masa y, adems, la presencia de grupos
hidroxilo libres condiciona la rapidez con que solidifica la masa.
indice de agua. Indica la masa de agua en gramos que puede incorporarse de forma
estable a 100 g de base. El valor depende de la presencia o adicin de tensiactivos,
monoglicridos y otros emulgentes.
Polietilenglicoles. Debe comprobarse la ausencia de etilenglicol y dietilenglicol,
sustancias muy txicas por metabolizarse a cido oxlico.
3. Ensayos de tolerancia
Resulta conveniente, tambin, realizar ensayos de tolerancia en la mucosa rectal, para los
que existen pruebas normalizadas, en animales de experimentacin.
4.1.3. Preparacin de supositorios
Habitualmente, los supositorios se obtienen por vertido de la masa medicamentosa
fluidificada por el calor en moldes que contienen alveolos adecuados, en los cuales la
masa adquiere consistencia slida por enfriamiento. La preparacin de la masa implica la
pesada de sus constituyentes, cuya mezcla se dosifica en volumen (capacidad del molde).
Como cada unidad medicamentosa, debe contener una dosis exacta de frmaco. Deben
conocerse los gramos de excipiente desplazados por aqul al realizar la preparacin; este
dato permite calcular con exactitud, para cada supositorio, el peso de excipiente necesario.
Si las densidades de frmaco y excipiente fueran iguales, los gramos de excipiente
desplazados seran los mismos que los de frmaco adicionado, pero, por lo general, las
densidades son muy diferentes y hacen necesaria esta determinacin (excepto en el caso
de que el frmaco se dosifique en porcentaje).
El clculo se realiza a partir del llamado factor de desplazamiento (f), que se define como
el peso en gramos de excipiente desplazado por un gramo de frmaco. En varias
farmacopeas y en algunos textos, existen tablas que indican el factor de desplazamiento de
determinados frmacos para los excipientes ms usuales. En el caso de no conocerse este
dato, puede determinarse fcilmente del modo que se indica a continuacin.
Se funde el excipiente y se llenan en exceso los alveolos del molde correspondiente. Se
deja enfriar y se separa el exceso de excipiente con una esptula. Se coloca el molde en
una cmara frigorfica, y cuando la masa se ha enfriado por completo, se extraen los
supositorios del molde y se pesan, anotando dicha cantidad en gramos (m). Se prepara otra
masa de excipiente, en cantidad claramente insuficiente para llenar los alvolos del molde
y se le adicionan los gramos de frmaco requeridos. La mezcla, fundida, se vierte en los
alvolos y se completa el llenado de stos con excipiente exento de frmaco. Se deja
enfriar y se procede como se ha indicado anteriormente, anotando el peso en gramos (B)
262

de los supositorios obtenidos. La diferencia entre este ltimo peso y el de frmaco
adicionado (p) corresponde al peso de excipiente necesario para preparar los supositorios
finales.
El valor m antes indicado menos el valor (B - p) corresponde al peso de excipiente
desplazado por el frmaco. Dividiendo este valor por p, se obtiene el factor de
desplazamiento,/, expresado en gramos:
f = m-(-p)/p

El factor de desplazamiento podra calcularse tambin utilizando un solo alveolo, pero el
procedimiento expuesto resulta ms exacto, ya que el error experimental es mucho menor.
Si se conoce el factor de desplazamiento de un frmaco en un excipiente dado y se desea
calcular el peso de este ltimo necesario para preparar un nmero determinado de
supositorios, se procede como sigue: se llena el molde con excipiente fundido, se deja
solidificar por completo, se separa el exceso de masa, se extraen los supositorios y se
pesan; sea ste el valor m. Por definicin, el factor de desplazamiento/, multiplicado por el
peso total de frmacop que deben contener los supositorios, equivale al peso de excipiente
desplazado por el frmaco (f-p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de
excipiente necesario para la preparacin.
Peso de excipiente necesario = m- ( f - p )
A) Preparacin de supositorios por fusin
El procedimiento de obtencin de supositorios por fusin es el que generalmente se utiliza
a escala industrial. Las etapas del procedimiento pueden esquematizarse como sigue:
Tratamiento del excipiente. El primer paso consiste en fundir el excipiente a una
temperatura lo ms baja posible, en cubetas de doble pared por las que circula un fluido a
la temperatura adecuada. En el fondo de la cubeta se dispone un tamiz que retendr los
fragmentos de excipiente que no se hayan fundido. La masa fundida se pasa, a travs del
tamiz, al mezclador.
Incorporacin del principio activo. Si el principio activo es insoluble en la masa y debe
incorporarse como suspensin, el tamao medio de partcula debe ser inferior a 100
mieras, fundamentalmente por dos razones: para evitar la sedimentacin en el transcurso
del enfriamiento y para facilitar su disolucin en el recto. Si el principio activo es
insoluble en la masa, pero soluble en agua, puede incorporarse la solucin acuosa en
forma de emulsin. Esta tcnica presenta a veces algunos inconvenientes relativos a la
absorcin del medicamento.
263

Homogeneizacin de la masa. La homogeneidad de la mezcla constituida por el
principio activo y el excipiente se lleva a cabo en la cubeta de doble pared a temperatura
estrictamente controlada. En al cubeta existe un dispositivo de agitacin conveniente (de
hlice, de turbina, etc.), y en el caso de las supen- siones y emulsiones la homogeneidad
puede mejorarse mediante el paso a travs de un molino coloidal. La agitacin debe
mantenerse mientras dure el llenado de los moldes para evitar la sedimentacin del
principio activo.
Moldeo. Frecuentemente, los moldes se enfran antes del llenado para acelerar la
solidificacin de la masa. Para el vertido se utilizarn tcnicas variables, aunque la ms
generalizada es la circulacin de los moldes mediante cintas sin fin, por debajo del
conducto dosificados Los moldes se llenan con un ligero exceso.
Enfriamiento de la masa. Se realiza, generalmente, en dos tiempos. Tras un enfriamiento
previo, se procede al raspado del exceso de masa, y tras el enfriamiento final, se procede
al vaciado o desmoldeo. El enfriamiento puede llevarse a cabo en grupos frigorficos
estticos o en tneles frigorficos. En este ltimo caso se tratara de dos tneles
consecutivos por cuyo interior circulan los moldes; a la salida del primer tnel se efecta
el raspado y a la del segundo se procede al vaciado.
B) Tipos de moldes
Existen diferentes tipos de receptculos para el moldeado de los supositorios. Los moldes
manuales son los utilizados habitualmente para pequeas producciones. Constan de dos
barras metlicas con medios alveolos que se mantienen unidas mediante tornillos (figura
4.1)

FIGURA 4.1. Molde manual.
En los moldes para el llenado automtico todas las operaciones se realizan mec-
nicamente: el llenado de los alveolos se efecta con bombas dosificadoras que depositan
en los alveolos el volumen exacto de masa medicamentosa, por lo que se hace innecesario
el raspado. El proceso contina con el enfriamiento y vaciado. En este caso los moldes
deben hallarse a una temperatura cercana a la de la masa fundida. De esta manera se evita
que aparezca una concavidad en la base del supositorio debida a la retraccin de la masa.
264

En la actualidad se utilizan frecuentemente los moldes embalaje de materiales
termomoldeables. En estos moldes embalaje se inyecta un volumen, exactamente medido,
de la masa fundida. De este modo se evita el desmoldeo. Despus del enfriamiento el
orificio superior por el que se realiza el llenado se cierra mediante una banda adhesiva.
Los moldes embalaje deben estar perfectamente calibrados y no se usan lubrificantes. La
contraccin de la masa es suficiente para facilitar el desmoldeo en el momento de uso.
C) Preparacin de supositorios por presin
En algunos casos los supositorios se obtienen por compresin de la masa medicamentosa
en fro mediante una matriz adecuada. Este procedimiento presenta el inconveniente de
que la mezcla, realizada en fro, no es tan homognea y puede producirse inclusin de aire
en la masa.
4. 1 .4. Ensayos de los supositorios
A) Control organolptico
Los supositorios deben presentar un aspecto homogneo en su superficie y en
profundidad. La superficie debe ser lisa y brillante, sin fisuras, que podran ser debidas a
un enfriamiento excesivamente rpido o a un desmoldeo prematuro o excesivamente
tardo. No ha de aparecer ningn tipo de cristalizacin de principio activo en la superficie.
La base del supositorio debe ser perfectamente plana lo que indica que el raspado se ha
realizado en el momento adecuado del proceso de fabricacin.
El examen en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalmente, del pice
a la base. No debe observarse aglomeracin o sedimentacin del principio activo en el
pice de la forma farmacutica.
B) Ensayos fsicos
En lo que se refiere a las pruebas fsicas, hay que controlar los siguientes parmetros en
los supositorios:
Uniformidad de masa. Debe practicarse el ensayo indicado en la Farmacopea Europea
para las formas slidas que se presentan en dosis unitarias.
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para permitir una correcta
manipulacin en el momento del acondicionamiento y del uso. El ensayo consiste en
265

determinar la presin de rotura de la forma farmacutica a una temperatura
predeterminada, generalmente a 37 C. En realidad, el control de dureza es un ensayo de
fragilidad o resistencia a la rotura de la forma preparada.
Se realiza tal como se indica a continuacin. Se dispone una cmara de doble pared por la
que circula agua a 37 C. El supositorio se coloca en el interior de la cmara, entre dos
discos. Sobre el superior, que es el que corresponde al pice del supositorio, se van
colocando pesas hasta que el supositorio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una
pesa de 600 g y adicionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue
procediendo de este modo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede da
el punto de rotura de la forma farmacutica (figura 4.2).

FIGURA 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
Tiempo de disgregacin. Es un ensayo de fusin o de dispersin, segn el excipiente
con que se ha preparado la forma farmacutica. Se realiza en bao con agua a una
temperatura constante de 36-37 C. El supositorio se sumerge completamente en el bao y
se somete a una ligera agitacin.
Si el supositorio se halla destinado a fundirse en el recto, debe hacerlo completamente en
el bao a una temperatura de 36,5 C, en un tiempo no superior a 30 minutos. Si el
supositorio se halla preparado con excipientes hidrosolubles o hidrodispersables, debe
disolverse o dispersarse completamente en el bao a una temperatura de 37 C, en un
tiempo no superior a 60 minutos.
266

El ensayo indicado permite la determinacin de la cesin in vitro del principio activo
incorporado a la forma farmacutica si durante su desarrollo se toman muestras de agua a
tiempos prefijados y se someten a anlisis por mtodos adecuados.
Para la realizacin de este ensayo se utiliza el aparato que se representa en la figura 4.3,
que sirve tambin para determinar el tiempo de disgregacin de los vulos y, en general,
de todas las formas slidas unidosis, rectales o vaginales. Est constituido por un cilindro,
abierto por los dos lados, de vidrio o plstico transparente, de espesor adecuado, en cuyo
interior se fijan dos placas metlicas en posicin horizontal sujeta al cilindro por tres
ganchos y separado entre s por una distancia de 30 mm. Estas placas se hallan perforadas
con 38 orificios de 4 mm de dimetro dispuestos de forma anular alrededor de un orifico
central (1, 6,12,20 orificios en cada anillo, respectivamente). Este aparato se utiliza para
una sola muestra. Para la realizacin del ensayo, el aparato descrito se introduce dentro de
un bao de 4 1 de capacidad lleno de agua a 36-37 C. El bao est provisto de un agita-
dor lento y de un dispositivo que permite mantener el cilindro 90 mm por debajo de la
superficie del agua, e invertir su posicin cada 10 minutos, sin sacarlo del agua.
El ensayo se realiza con tres unidades y se considera correcto si las tres se disgregan en el
tiempo correcto. La disgregacin se considera terminada cuando:
Se ha disuelto completamente el supositorio.
Los productos de disgregacin caen totalmente a travs de los orificios de la placa
inferior o ascienden por la superior.
Cuando ninguna materia slida permanece entre las dos placas perforadas.
Ensayos de control de nuevas formulaciones. Cuando se prepara una nueva
formulacin, debe hacerse un seguimiento en el tiempo de los controles indicados,
especialmente de las caractersticas fsicas de la forma farmacutica y de cesin in vitro
del frmaco o frmacos incorporados.
Se almacena un lote de supositorios a temperatura ambiente, considerndose como tal 25
3 C y otro lote a 4 C. Se ensayan a tiempos regulares de un mes, tres meses, seis meses,
un ao y dos aos, controlando posibles cambios (que no deben producirse) en el aspecto
fsico, el punto de fusin y de rotura, la estabilidad del principio activo y en sus
caractersticas de cesin.

267

4.1.5. Acondicionamiento, y conservacin
Los supositorios deben envasarse de forma individualizada para que no entren en contacto
entre s y evitar, de este modo, fusiones parciales. Adems de los moldes embalaje ya
citados, pueden utilizarse placas de material plstico, rgidas con los alveolos
preformados.
Tambin se utilizan pelculas termosoldables sin alveolos preformados. Los supositorios
se colocan entre dos hojas que se unen por el calor. Se puede usar hojas de celofn o
aluminio revestido de una placa termosensible.
4.2. Otras formas de administracin rectal
A continuacin se describen otras formas para utilizacin por va rectal que pueden
incorporar o no sustancias medicamentosas y son de uso ms restringido que los
supositorios.
268

4.2.1. Cpsulas
En la monografa que la Farmacopea Europea dedica a los supositorios se incluyen,
tambin, cpsulas rectales o supositorios con cubierta, de uso mucho ms restringido. Son
semejantes a las cpsulas con cubiertas blandas, son alargadas y lisas y tienen un aspecto
externo uniforme. Pueden llevar recubrimiento lubrificante. Sus indicaciones son las
mismas que las descritas para los supositorios.
Las cpsulas rectales se fabrican industrialmente mediante la tcnica de soldadura e
inyeccin simultnea. Deben cumplir los ensayos de uniformidad de masa y de
disgregacin descritos para los supositorios.
4.2.2. Enemas
Los enemas son formas farmacuticas lquidas destinadas a la administracin rectal.
Pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones. El efecto a que se destinan puede ser
local o sistmico (enemas teraputicos o de retencin).
Los enemas de efecto local se destinan a la evacuacin del intestino. Actan estimulando
el peristaltismo intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volumen de lquido
comprendido entre medio litro y un litro. Pueden ser totalmente acuosos o llevar
adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sdico, que ayudan a
reblandecer las heces. Tambin pueden adicionarse jabones blandos, que actan como
irritantes suaves.
Los enemas teraputicos contienen frmacos que pueden ejercer una accin local en el
colon, como puede ser el caso de algunos antiinflamatorios tpicos o antihelmnticos. En
otros casos, los frmacos se hallan destinados a una accin sistmica, como, por
ejemplo, los narcticos, los sedantes, los antiinflamatorios generales, los antipirticos, los
betabloqueantes, etc.
Finalmente, debe indicarse que existen enemas con medios de contraste (radio- opacos)
para rayos X, que se utilizan para fines de diagnstico en enfermedades de colon, como el
enema de sulfato de bario.
Bajo un punto de vista tecnolgico la preparacin de estas formas farmacuticas no
introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras formas de dosificacin lquidas
(soluciones, suspensiones o emulsiones) y que ya han sido descritos ampliamente en otros
captulos.
4.2.3. Pomadas
Son preparaciones de consistencia semislida que se aplican sobre la mucosa rectal para
obtener una accin local. Los excipientes utilizados y el modo de preparacin son los
mismos que se describen en el captulo destinado a las pomadas de uso dermatolgico.

269

4.2.4. Espumas
En sustitucin de los enemas de retencin, para algunos frmacos destinados a aplicacin
tpica, se utilizan espumas. El principio activo se incorpora a una emulsin y se envasa
sta, como aerosol, utilizando un gas soluble comprimido. Cuando se usa el sistema, el
gas convierte la emulsin en espuma. Normalmente, el sistema se agita antes del uso para
facilitar la dispersin del gas en el concentrado. Las burbujas formadas resultan estables
debido a la presencia de tensioactivos. La preparacin de estas formas se describe en el
captulo correspondiente.
4.2.5. Envasado
Las pomadas, enemas y espumas rectales se presentan en recipientes provistos de una
cnula u otro dispositivo apropiado para facilitar su administracin por va rectal.
4.3. Formas de administracin vaginal
La administracin de medicamentos por va vaginal se remonta a tiempos muy antiguos.
Mediante esta va de administracin se persiguen, en general, efectos locales. Slo en
casos excepcionales se utilizan frmacos destinados a ejercer efectos sistmicos, como
ocurre en el caso de los anovulatorios. En la monografa que la Farmacopea Europea
dedica a los vulos se incluyen otras preparaciones slidas destinadas a la administracin
por esta va, como son las cpsulas y los comprimidos vaginales.
4.3.1. vulos
Los vulos son preparaciones de consistencia semislida. Cada unidad puede contener
una o varias sustancias medicamentosas y se administran en dosis unitarias. Su forma,
volumen y consistencia deben ser adecuados para facilitar su administracin por va
vaginal. La masa de un vulo es de 1 a 15 g. Los excipientes utilizados para la
preparacin son los mismos que se emplean para la fabricacin de supositorios.
Las bases grasas slo se usan ocasionalmente cuando se utilizan frmacos de carcter
lipfilo. De este modo, su cesin a partir del vehculo es muy lenta.
Las bases hidrfitas son mucho ms utilizadas. El excipiente ms clsico es la mezcla
gelatina-glicerina-agua, que se prepara como se indic al hablar de los supositorios. La
proporcin en que intervienen los tres componentes puede variar en un mbito muy
amplio para adecuar la consistencia en funcin de la naturaleza del frmaco que debe
incorporarse. Los vulos preparados con glcero-gelatina son poco apreciados debido a su
tamao, alrededor de 15 g, de modo que al fundirse originan una cantidad importante de
lquido. Por ello, los excipientes a base de polietilenglicoles han reemplazado a la glcero-
gelatina. Son de preparacin mucho ms sencilla y estn constituidos por mezclas de
polietilenglicol 1500 y 6000 en proporciones que oscilan entre 60:40 y 40:60,
respectivamente.
270

Estas bases son especialmente adecuadas para frmacos muy activos, no lipfilos, cuya
dosificacin es baja. La masa media es de 5 g o menos, con lo cual su aplicacin es
mucho ms cmoda y no se pierden por arrastre. Son sensibles a la contaminacin y
deben ir adicionados de conservantes.
4.3.2. Comprimidos vaginales
Son formas farmacuticas slidas obtenidas por compresin, precedida, ordinariamente,
de granulacin. Su forma es variada y est orientada a facilitar su aplicacin: ovoide,
elptica, esfrica, almendrada o, ms corrientemente, de barrita biconvexa ms o menos
aplanada. Carecen de ngulos y aristas cortantes para evitar lesiones irritativas en la
mucosa vaginal, que se traduciran en un aumento de flujo con el consiguiente arrastre del
frmaco hacia el exterior.
Actualmente son las formas farmacuticas vaginales de uso ms extendido y han
desplazado casi totalmente a los vulos. Su masa es inferior a la de stos (entre 0,5 y 3 g)
por lo que el arrastre de frmaco al exterior es mucho menor y mayor la duracin de los
efectos teraputicos. Por otro lado, la administracin es ms cmoda e higinica, factores
que han contribuido a su mayor aceptacin.
Los comprimidos vaginales presentan las caractersticas generales de los comprimidos no
recubiertos. En su formulacin intervienen, bsicamente, los excipientes clsicos
empleados en los comprimidos convencionales. La seleccin de los ms adecuados, as
como la proporcin en que deben intervenir en cada caso, deber ajustarse para que la
cesin del principio activo se adapte a la accin que se persigue. Entre los ms utilizados
cabe citar:
Diluyentes. Suelen ser sustancias solubles. Se emplean, en general, azcares como la
glucosa, el sorbitol, el manitol, la sacarosa y, sobre todo, la lactosa, que se transforma en
cido lctico por accin del bacilo de Dderlein y provee un microambiente poco propicio
al desarrollo de microorganismos patgenos; se trata, probablemente, del nico
compuesto hidrocarbonado que no favorece la extensin de micosis vaginales.
Aglutinantes. Son los coadyuvantes ms importantes cuando, como generalmente ocurre,
los comprimidos se adaptan a una cesin controlada del principio activo o a una accin
prolongada (gelatina, alcohol polivinlico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa,
alginatos.
Lubrificantes. Se seleccionan tambin entre compuestos solubles. Se ha preconizado el
uso del cido brico, provisto adems de cierta accin antisptica, pero que, si se adiciona
en elevada proporcin, presenta riesgo de toxicidad por absorcin sistmica. Se han
recomendado tambin los polietilenglicoles slidos (entre 2000 y 6000). Menos
271

recomendables, aunque a veces farmacotcnicamente necesarios, son el monoestearato de
glicerilo y el estearato de magnesio, ambos insolubles. No debe utilizarse como
lubrificante el talco, ya que adems de actuar como irritante, puede dar lugar, a largo pla-
zo, a granulomas, que requieren intervencin quirrgica para evitar que degeneren en
procesos locales malignos.
Es conveniente, adems, utilizar reguladores de pH, que se incorporan, generalmente, al
lquido de granulacin (cido lctico, mezclas reguladoras).
En ocasiones se incluye un tensioactivo con el fin de que el principio activo pueda
alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales. El ms utilizado es el laurilsulfato
sdico, que acta como humectante y adems es microbicida. Incluso, en ciertos casos se
recomiendan comprimidos efervescentes preparados con bicarbonato sdico y cidos
tartrico, ctrico o brico. La disgregacin expansiva y rpida permite al frmaco disuelto
o dispersado en el fluido vaginal alcanzar todos los recovecos de la mucosa vaginal. La
adicin de tensioactivos y la preparacin de este tipo de comprimidos, sin embargo, slo
es recomendable para frmacos poco absorbibles a nivel de la mucosa vaginal, ya que, en
caso contrario, podra producirse una absorcin masiva del principio activo que podra
derivar en efectos sistmicos txicos.
La preparacin de los comprimidos vaginales clsicos no se diferencia, en sus lneas
generales, de la de los comprimidos bucales y sublinguales.
Los ensayos para comprimidos vaginales que se incluyen en la Farmacopea Europea se
refieren al control de uniformidad de masa (lmites 5 y 10%, como en el caso de los
supositorios), de disgregacin (30 minutos) y de disolucin (tiempo no superior a una
hora, en ensayo con 10 mi de lquido, a 37 C, y en tampn de lactatos a pH 3,9-4,5).
4.3.3. Cpsulas vaginales
Las cpsulas vaginales, u vulos con cubierta, son similares a las cpsulas con cubierta
blanda. Son de formas variables, generalmente ovoide, lisas y de aspecto uniforme.
Deben cumplir los ensayos de disgregacin y uniformidad de masa ya comentados para
los vulos.
4.4. Otras formas de administracin vaginal
Adems de las formas farmacuticas slidas ya descritas, se emplean tambin por va
vaginal soluciones, cremas, espumas y geles.
Las soluciones se administran en forma de irrigaciones, mediante el uso de aparatos para
ducha vaginal. Se preparan extemporneamente a partir de polvos envasados en bolsas
272

unidosis, formas comprimidas fcilmente solubles en la cantidad prescrita de agua, o
concentrados lquidos que se diluyen con agua antes de su empleo. Tambin se prescriben
soluciones para irrigacin de empleo directo. Todos estos preparados estn isotonizados y
regulados al pH vaginal con sustancias tampones o cido lctico, una vez dispuestos para
el uso.
Las cremas vaginales que generalmente se utilizan son las de fase externa acuosa, como
por ejemplo el Ungentum Hidrophillicum (USP) muy utilizado. Tambin pueden
utilizarse bases hidrfilas preparadas a partir de mezclas de polietilenglicoles de diferente
peso molecular con el fin de obtener productos de consistencia adecuada, por ejemplo la
pomada de polietilenglicol oficinal en la USP:

Esta pomada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y permite la adicin de
un 5% de agua; proporciones superiores la hacen excesivamente fluida. Otra base muy
utilizada es la denominada "base II", constituida por:
Polietilenglicol
4000
50 g
Polietilenglicol 600 40 g
Agua 9g
Polisorbato 80 lg
Esta base permite adicionar hasta un 8% de agua para obtener la consistencia deseada.
Los geles vaginales se preparan adicionando el agente gelificante a soluciones acuosas del
frmaco o frmacos que se desean aplicar. Los agentes gelificantes ms empleados son las
resinas del tipo Carbopol, que son polmeros carboxivinlicos capaces de producir geles
muy fluidos a pH cido y que, salificados con carbonato sdico al 10%, generan geles
mucho ms viscosos y de fcil aplicacin y mayor persistencia una vez aplicados.
Bibliografa
Coben, L. J. y Lieberman, H. A.: "Suppositories". En Lachman, L., Lieberman, H. A. y
Kanig, J. L.: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger.
Filadelfia, 1986.
Collet, D. M.: "Suppositories and pesaries". En Collet, D. M. y Aulton, M. E.: Phar-
maceutical Practice. Chuchill Livingstone. Londres, 1990.
50g
50g
273

Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association.
Washington, 1986.
Le Hir, A.: "Va rectal" y "Va percutnea". En Farmacia Galnica. Masson, S. A.
Barcelona, 1995. Supositorios. Farmacopea Europea. 2.
a
ed. 1991. vulos. Farmacopea
Europea. 2.
a
ed. 1991.

274

275

5
Aerosoles farmacuticos
5.1. Introduccin
El primer paso al iniciar el captulo dedicado al estudio de los sistemas aerosoles debe ser
la diferenciacin del significado del trmino "aerosol" desde el punto de vista
fisicoqumico y el que corresponde a la Tecnologa Farmacutica. En el primer caso, se
entiende por "aerosol" un sistema disperso heterogneo de fase interna lquida (aerosol
niebla) o slida (aerosol humo) y fase externa gaseosa. Puesto que se trata de un sistema
disperso heterogneo, una de sus caractersticas es la inestabilidad, que se manifiesta por
la tendencia a la separacin de las fases que lo componen. No obstante, se debe sealar
que la carga, el tamao y la dispersin de tamaos de partcula o gotcula de fase interna,
as como la relacin de densidades gas/lquido o slido, condicionan fuertemente el
comportamiento de estabilidad de estos sistemas. En Tecnologa Farmacutica el trmino
hace referencia ms bien al envase aerosol, y por l se entiende un producto conservado
en un recipiente adecuado, que se dispersa gracias a la fuerza propulsora que proporciona
un gas, comprimido o licuado, que se encuentra en el mismo recipiente, aun cuando el
sistema a que da lugar tras la descarga no sea lo que se entiende como un verdadero
aerosol desde el punto de vista fisicoqumico.
5.1.1. Aspectos biofarmacuticos
En la actualidad se dispone de una amplia gama de productos en envase aerosol, de los
cuales slo una pequea parte corresponde a preparados de inters farmacutico que
pueden ser administrados por distintas vas. Ante esta situacin parece inevitable la
realizacin de un estudio biofarmacutico en profundidad de todas y cada una de las vas
de administracin.
276

Teniendo en cuenta que en otros captulos de esta obra se tratarn aspectos relativos a la
administracin por va oral o tpica, a continuacin se abordar nicamente el
comportamiento biofarmacutico del sistema respiratorio.
La administracin de medicamentos en el tracto respiratorio se produce por inhalacin. La
inhalacin de sustancias activas es una prctica que se utiliza desde hace muchsimos
aos (baste recordar la inhalacin del polvo de coca, el rap, etc.), aunque para la
administracin de medicamentos su eficacia ha sido reconocida mucho ms tarde. Es
conveniente, en primer lugar, distinguir entre inhalacin a travs de la nariz (nasal) o de
la boca (pulmonar), e indicar a continuacin que para el tratamiento de afecciones del
aparato respiratorio, nicamente tiene inters la inhalacin a travs de la boca, quedando
restringida la utilidad de la inhalacin nasal al tratamiento de procesos que tienen lugar a
nivel local, en las vas areas superiores, como es el caso, por ejemplo, de los distintos
tipos de rinitis.
La administracin de medicamentos por va pulmonar no es en s misma complicada;
ahora bien, se debe tener en cuenta que la funcin propia del aparato respiratorio es
prevenir la entrada de elementos extraos al pulmn y eliminar aquellos que, a pesar de
todo, consigan penetrar. Segn este mecanismo, tambin quedara limitada la penetracin
de medicamentos por esta va si no se consigue de alguna manera alterar este proceso de
defensa natural del organismo. El xito de la terapia inhalatoria quedar entonces ligado a
esta circunstancia, as como a la correcta formulacin del producto en el envase aerosol y
a la pericia del paciente en la administracin. En otras palabras, una terapia inhalatoria
segura y eficaz debe plantearse teniendo en cuenta factores de tipo anatomofisiolgico y
patolgico, las caracterstica fisicoqumicas del principio activo y el procedimiento de
administracin.
El rbol respiratorio de puede dividir en tres zonas o regiones bien diferenciadas (figura
5.1):
Regin nasofarngea, o tracto respiratorio superior, que comprende la nariz, la boca, la
faringe y la laringe.
Regin traqueobronquial, que incluye la trquea, los bronquios y los bronquiolos
terminales.
Regin pulmonar o respiratoria, que corresponde a los bronquiolos respiratorios, el canal
alveolar, los sacos alveolares y los alvolos, y que es en donde nicamente tiene lugar el
intercambio gaseoso.
Los principios activos administrados en forma de aerosol deben alcanzar un lugar
concreto en el rbol respiratorio y en la cantidad suficiente para que sean efectivos. El
trayecto que, a grandes rasgos, deben cubrir se puede resumir en las etapas que se
comentan a continuacin.
277

A) Trnsito o inhalacin
A travs de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los medicamentos
inhalados, bien por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la inspiracin
conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensin, desde las
proximidades de la nariz o la boca hacia el interior del rbol respiratorio. Las dos primeras
regiones de este rbol estn recubiertas de un epitelio de tipo pseu- doestratificado
columnar y ciliado, en el que estn presentes tambin numerosas clulas caliciformes
encargadas se secretar el mucus que lo recubre. Su funcin principal es actuar como
conducto de paso y no participa en el intercambio gaseoso, si bien la zona que
corresponde a los bronquiolos terminales puede ser el lugar de accin de medicamentos
broncodilatadores y otros similares, de los que se espera un efecto local sobre la
musculatura lisa de los bronquios. La tercera regin es, como ya se ha comentado, la
pulmonar, cuyos componentes son los que realmente intervienen en el intercambio
gaseoso. El epitelio de esta regin no es de tipo ciliado y, a nivel de los alveolos, es plano,
simple y de tipo escamoso. Adems, est recubierto por un material con propiedades
tensioactivas, segregado por la propia pared alveolar, que se encarga de prevenir el
colapso de su frgil estructura.

Los factores que condicionan el trnsito de los medicamentos en forma de aerosol son el
tamao de partcula, el modo respiratorio, las caractersticas anatmicas de las vas
respiratorias y posibles factores patolgicos, entre otros.
278

B) Depsito
Se trata quiz de la etapa ms importante, sobre todo desde un punto de vista prctico.
Una vez que el medicamento ha logrado penetrar hasta la zona apropiada del tracto
respiratorio, debe depositarse en ella. Este proceso consiste en una retencin de la
sustancia inhalada en la capa que recubre el sistema respiratorio. Ahora bien, slo una
parte de la cantidad total inhalada podr ser retenida, mientras que el resto saldr de nuevo
al exterior, en la respiracin.

FIGURA 5.2. Depsito de los partculas en el sistema respiratorio segn su tamao.
Las partculas con un tamao superior a 10 pm se depositan en su totalidad en la regin
nasofarngea, tras sufrir un impacto por inercia. Las que tienen un tamao comprendido
entre 2 y 10 |am quedan retenidas en la regin traqueobronquial tras su sedimentacin
gravitacional. Aquellas partculas que presenten un tamao prximo a 2 pm podrn
alcanzar la zona respiratoria; por ltimo, aquellas cuyo tamao est por debajo de 0,5 pm,
tras alcanzar la zona respiratoria, sern eliminadas con el aire espirado. En consecuencia,
el tamao de partcula ptimo de un sistema aerosol para inhalacin se puede considerar
comprendido, en trminos generales, entre 3 y 6 pm.
C) Retencin y aclaramiento
Con posterioridad a su depsito, las sustancias inhaladas en forma de aerosol pueden
permanecer retenidas durante un tiempo ms o menos prolongado, hasta que finalmente
son objeto de un proceso de aclaramiento o eliminacin. Bsicamente, si la retencin se
ha producido en un tramo del tracto respiratorio con clulas ciliadas y recubiertas de
279

mucus, el proceso de aclaramiento se lleva a cabo a travs del ascensor mucociliar, cuya
misin es llevar a las partculas extraas retenidas en el mucus hasta la faringe, en donde
son deglutidas. Si el depsito ha tenido lugar en la zona respiratoria, se producir un
drenaje de las partculas a travs del sistema linftico.
La actividad de las partculas de medicamento depositadas est determinada tanto por su
velocidad de disolucin y difusin a travs de la capa de mucus, como por la velocidad
con que se produzca el recambio de esta capa mucosa. Este proceso de captura de las
partculas en el mucus, seguido del transporte hacia las vas respiratorias superiores, tiene
lugar en todo el rbol, a excepcin de los canales, los sacos alveolares y los alveolos, ya
que en esta zona slo existe el film de tensioactivo.
La duracin de este aclaramiento es, aproximadamente, de 100 horas, y en las primeras 24
horas se elimina entre el 30-40%.
D) Absorcin
Durante esta etapa, una parte de la sustancia inhalada y retenida en el tracto respiratorio,
es absorbida a travs de la mucosa que lo recubre, si bien este proceso puede resultar
selectivo para determinados principios activos. As, por ejemplo, para que una sustancia
sea absorbida a nivel nasal, sta debe exhibir una rpida disolucin y capacidad de
difusin a travs de la mucosa, ya que la superficie disponible para la absorcin es
relativamente pequea En la boca y la faringe, la absorcin se realiza a nivel de la
superficie interna, despus de que el principio activo se haya diluido en la saliva. En esta
localizacin puede ocurrir tambin que una parte importante de las partculas del aerosol
retenidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. sta constituye una
de las vas principales para que se manifiesten efectos secundarios del principio activos en
otros rganos.
En la trquea se absorben bien algunos principios activos de carcter liposo- luble, como
el barbital, el tiopental, la estricnina o el curare.
En la mayora de los casos se espera un efecto a nivel local de los medicamentos que se
administran por inhalacin en forma de aerosol. Sin embargo, cuando el efecto se produce
en los alvolos, se debe tener presente la posibilidad de una absorcin sistmica del
principio activo, dada la gran extensin disponible para la absorcin que presenta esta
zona y la elevada vascularizacin que la acompaa. Esta circunstancia explica el hecho de
que, eventualmente, se pueda recurrir a este tipo de administracin para obtener un efecto
sistmico de algunos medicamentos, as como la aparicin de efectos no deseables para
otros muchos.

280

5.1.2. Ventajas
Una de las principales razones para la rpida y amplia aceptacin de los sistemas
aerosolizados como formas de dosificacin de un elevado nmero de medicamentos, es
que proporcionan muchas y variadas ventajas al usuario. Estas ventajas han sido descritas
por diversos investigadores y, concretamente para los sistemas presurizados, se podran
resumir en las que muestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilizacin de aerosoles farmacuticos
Rapidez en el inicio de la accin
Eliminacin del efecto de primer paso heptico
Eliminacin de la degradacin a nivel gstrico
Mnimo riesgo de que se produzca una contaminacin del preparado
Disminucin de la dosis teraputica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan
efectos secundarios
Posibilidad de ajuste de la dosis a las necesidades de cada paciente
Posibilidad de utilizar esta va como alternativa si el paciente recibe otro medicamento
con el que pueda producirse interacciones
Posibilidad de utilizar esta va como alternativa para principios activos con absorcin
errtica tras administracin oral o parenteral.
Los aerosoles presurizados constituyen una forma de dosificacin muy cmoda y fcil de
usar, y adems no necesitan una manipulacin previa al uso de la misma por parte del
paciente. No plantean problemas de conservacin, puesto que las caractersticas del
propio envase garantizan la ausencia de cualquier tipo de contaminacin del preparado y,
por lo tanto, su esterilidad.

5.1.3. Aplicaciones
Son muchos los productos disponibles en envase aerosol y, por lo tanto, su campo de
aplicacin es muy extenso y abarca sectores industriales muy diversos. Entre aquellos
que tienen una posible aplicacin farmacutica habra que diferenciar los de
administracin tpica y los sistemas para inhalacin.

A) Sistemas para administracin tpica (piel y mucosas)
Son preparados aerosol que se administran sobre la superficie corporal o sobre mucosas,
como la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en una aplicacin de este
281

tipo son antispticos, antibiticos, anestsicos locales, esferoides, agentes formadores de
pelculas protectoras para grandes quemaduras, etc.
Estos preparados han tenido una buena aceptacin, adems de por las ventajas inherentes
a cualquier sistema aerosol, por otras propias de aquellos de uso tpico. Entre ellas cabe
destacar la reduccin en el proceso irritativo que sigue a la administracin de cualquier
pomada o crema sobre la piel, de manera que en ocasiones llega a eliminarse. Son
sistemas que resultan ms econmicos, ya que pueden aplicarse fcilmente en forma de
una fina pelcula que cubre una superficie considerable, lo que favorece el proceso de
absorcin y, por lo tanto, se incrementa la eficacia de muchos principios activos.
B) Sistemas para inhalacin
Como ya se ha indicado, la inhalacin de sustancias activas se puede producir a travs de
la nariz o de la boca. La va nasal slo resulta til para tratar procesos que tienen lugar a
nivel local, si bien en los ltimos aos se ha incrementado considerablemente el inters
por esta va como alternativa a la administracin parenteral de molculas de tipo peptdico
(por ejemplo, la calcitonina), que hoy por hoy representa la nica posibilidad, dada la
extrema labilidad que tienen estas molculas. En lo que se refiere a la va pulmonar, la
enfermedad que mejor responde a una terapia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia
respiratoria que se produce, bien por asma, bien por una limitacin al flujo areo por
causas de diversa ndole. Por esta razn, los medicamentos que con ms frecuencia se
administran en aerosoles para inhalacin son los siguientes:
Broncodilatadores: salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol, bromuro de
ipratropio.
Antialrgicos: cromoglicato, nedocromil.
Corticoides: budesonida, beclometasona
Tradicionalmente, los medicamentos destinados a ser administrados por inhalacin han
sido incorporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizados, sistemas que en
la actualidad estn siendo ampliamente cuestionados a consecuencia de los problemas
medioambientales que se asocian a los hidrocarburos cloro- fluorados que, habitualmente,
llevan como propelentes. Por esta razn, en la actualidad, los esfuerzos se dirigen a la
bsqueda de nuevos propelentes que, sin producir deterioro en el medioambiente,
proporcionen sistemas aerosol de caractersticas adecuadas para una inhalacin eficaz, o
al desarrollo de sistemas dosificadores no presurizados, que bsicamente son inhaladores
de polvo y nebulizadores.
5.2. Sistemas presurizados
Una buena parte de los medicamentos que forman parte del actual arsenal teraputico han
sido administrados o aplicados al organismo por medio de un sistema presurizado. Esta
282

forma de dosificacin se ha utilizado tanto para la inhalacin, como para la administracin
tpica de un buen nmero de principios activos (epinefrina, isoproterenol, albuterol,
cromoglicato, beclometasona, dexametasona, ergotamina...) destinados al tratamiento de
diferentes procesos patolgicos, como el asma, las migraas o distintas manifestaciones
dermatolgicas. Son diversas las razones que justifican la buena aceptacin que ha
recibido esta forma de administracin, y que pueden verse en el cuadro 5.1.

5.2.1. Clasificacin de envases aerosol
Para proceder a una clasificacin de envases aerosol, se puede atender a diverso criterios;
entre ellos los principales son el nmero de fases y el tipo de descarga.

A) Nmero de fases

Dentro de un envase aerosol, los elementos que constituyen la formulacin
(generalmente el propulsor y el concentrado) se pueden encontrar formando sistemas con
diferente nmero de fases.

Sistemas bifsicos. Son los ms simples de todos. Estn constituido por una fase
lquida y una gaseosa. En el caso de que en el envase est presente un propulsor licuado,
la fase lquida estar constituida por el propio propulsor en estado lquido y en l estar
disuelto el principio activo, para lo cual en ocasiones es necesario incorporar un
cosolvente. La eleccin de este cosolvente debe hacerse con cuidado, ya que en
ocasiones puede plantear problemas de toxicidad. La fase gaseosa ser el propulsor, en
forma de gas, en equilibrio con el propulsor en estado lquido.
En el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas comprimido, ste ser el que
constituya la fase gaseosa del sistema, mientras que la fase lquida ser una disolucin del
principio activo en un disolvente adecuado.

Sistemas trifsicos. Dentro de ellos se pueden dar las siguientes combinaciones:

Una fase gas ms dos fases lquidas inmiscibles. Estas dos fases lquidas son el
propio propulsor licuado y una disolucin, generalmente acuosa, del principio activo.
Estas dos fases se disponen en el interior del envase de acuerdo con sus densidades
relativas.
Una fase gas ms dos fases lquidas emulsionadas. En este caso puede tratarse de
una emulsin O AV o W/O, si bien lo habitual es que se trate de una emulsin de fase
externa acuosa, siendo la fase interna el propulsor en forma lquida. Este tipo de sistema
283

es el que da lugar a la formacin de espuma; concretamente, cuando se acciona la vlvula
del aerosol, la emulsin sale al exterior de manera que, al encontrarse a la presin
atmosfrica, el propelente pasa al estado de vapor y convierte la emulsin en una espuma.
Jabones para el afeitado y champs, as como diversos principios activos para
administracin tpica, han sido incorporados en aerosoles de este tipo.

Una fase gas ms una fase lquida ms una fase slida. La fase slida se encuentra en
suspensin en la fase lquida, que ser el propulsor licuado, lo que hace necesaria la
incorporacin de un agente suspensor y un antiadherente para impedir que se formen
aglomerados a distintos niveles (entre partculas, a las paredes, a la vlvula, etc.). La fase
gaseosa ser el propulsor en forma de gas.

B) Tipo de descarga
La aplicacin concreta a que se destina un envase aerosol condiciona el tipo de descarga
ms conveniente. El tipo de descarga es el resultado de combinar una serie de factores
tecnolgico entre los que cabe destacar, entre otros, el nmero de fases presentes en el
interior del envase, las propiedades fisicoqumicas de los componentes de la formulacin
y las caractersticas propias de la vlvula de descarga. Generalmente se acepta la siguiente
clasificacin:
Aerosoles de descarga espacial. Conducen a la formacin de un aerosol tipo niebla,
por dispersin del producto que contienen en forma de pequeas gotitas que permanecen
en el aire durante perodos de tiempo prolongados. Este tipo de aerosoles se utiliza para la
administracin pulmonar de medicamentos y tambin para insecticidas eficaces contra
insectos voladores o para ambientadores.
Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la vlvula de estos aerosoles se
produce la salida al exterior de partculas slidas, incluidas en el seno de gotas del
propulsor licuado, de tal manera que cuando tiene lugar el consiguiente cambio de estado
en ste, se genera un aerosol tipo humo.
Aerosoles de descarga superficial. En cada descarga del aerosol de produce una
dispersin del producto en forma de gotas de tamao relativamente grande, que tienden a
depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la administracin tpica de
medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y en cosmtica, en diversos
productos como lacas, perfumes, colonias, etc.
Aerosoles de descarga lquida. Al accionar la vlvula se produce una descarga continua
del producto que contienen en forma de chorro, ya que no llevan pulverizador en la
284

vlvula y el producto sale al exterior mientras se mantenga accionado el pulsador. Se
utilizan para aplicar tnicos y lociones sobre la piel.
5.2.2. Elementos de un envase aerosol
Un sistema aerosol de tipo presurizado est formado por diferentes elementos (figura 5.3)
que se pueden encuadrar dentro de dos categoras fundamentales: elementos mecnicos y
elementos de formulacin.

A) Elementos mecnicos
Son el recipiente o envase y la vlvula, los cuales garantizan, conjuntamente, el cierre
hermtico del sistema, adems de proporcionar la resistencia necesaria para soportar la
sobrepresin que es preciso que exista en su interior. Asimismo, deben ser considerados
elementos mecnicos las boquillas y espaciadores que facilitan la correcta administracin
de los sistemas para inhalacin.
1. Recipientes
En general, los recipientes tienen forma cilindrica y han sido fabricados a partir de
diferentes materiales, que cumplen el requisito de presentar una resistencia adecuada para
soportar una sobrepresin en su interior, as como una inercia qumica que garantice su
estabilidad en contacto con el propulsor y los dems elementos de la formulacin. Entre
los que ms se han utilizado se pueden citar:
Hojalata. Es chapa de hierro recubierta de estao. Con este material se fabrican
envases ligeros y relativamente econmicos, aunque en ocasiones no basta el
285

recubrimiento de estao para dotarlos de suficiente inercia qumica y es necesario un
segundo recubrimiento con resinas o lacas.
Vidrio. Es un material adecuado para sistemas aerosol de uso farmacutico, ya que
no presenta incompatibilidades, tiene un alto valor esttico y el contenido del envase
resulta visible en todo momento al usuario. Aunque presenta una buena resistencia
mecnica, su uso queda limitado a preparados que no necesiten una elevada sobrepresin
interna ante el riesgo de explosin del envase. Por este motivo suele combinarse con
plstico, unido o no al envase, para evitar el riesgo de proyeccin de partculas en caso de
explosin.
Aluminio. Es el material de eleccin en la mayora de los aerosoles para aplicacin tpica,
y adems es el preferido en sistemas dosificadores presurizados para inhalacin. Los
envases de aluminio pueden ser de tipo mono- bloque, formado por una nica pieza, o
estar constituidos por dos elementos; en ambos casos llevan una abertura normalizada
donde se aloja la vlvula. Estos envases son ligeros y prcticamente inertes, ya que
pueden reaccionar con algunos disolventes, como el alcohol, y con ciertos principios acti-
vos. Por ese motivo se pueden recubrir por su cara interna con revestimientos similares a
los empleados en el caso de la hojalata.
2. Vlvulas
Probablemente constituyan la parte fundamental de los sistemas presurizados, ya que se
trata del elemento mecnico a travs del que se realiza la descarga y, junto con la propia
formulacin, determina que las caractersticas del producto descargado resulten
adecuadas. Adems, son los elementos que garantizan el cierre hermtico del recipiente y
regulan el flujo de producto desde el envase. Pueden ser de dos tipos:
De descarga continua. Son dispositivos sencillos que proporcionan un flujo
continuo de producto mientras que se mantenga accionado el pulsador.
Dosificadoras. Permiten la salida al exterior nicamente de la cantidad determinada de
producto en cada pulsacin, de acuerdo con un esquema de funcionamiento como el que
se recoge en la figura 5.4. En realidad, se trata de una doble vlvula cuya funcin es
medir, de forma repetida y reproductible, pequeos volmenes del concentrado en el que
est presente el producto activo.
Sea cual sea el tipo de vlvula, se trata de un dispositivo formado por diferentes elementos
(figuras 5.5 y 5.6) fabricados a partir de diversos materiales, de tal manera que el test de
correcto funcionamiento de las mismas constituye uno de los aspectos crticos en el
control de calidad de aerosoles.

286

El ncleo es la pieza fundamental, ya que es la que permite la comunicacin entre el
interior del envase (a travs del muelle) y el exterior, una vez que se ha accionado el
pulsador. El cuerpo de la vlvula aloja en su interior a todos los elementos que la
componen y lleva un orificio por el que se une al tubo de alimentacin, que es el elemento
que sirve para el transporte del producto desde el fondo del envase hasta ncleo de la
vlvula. En aquellos casos en los que el envase aerosol deba ser descargado en posicin
invertido, no se requiere la presencia de este ltimo componente. Por ltimo, el pulsador
es elemento que hace posible de forma rpida y conveniente la liberacin del contenido a
partir de un sistema presurizado.

FIGURA 5.5. Elementos constittivos de una vlvula convencional.
287

3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elementos especialmente diseados para la inhalacin a travs de la
boca. Se acoplan al orificio de descarga interponindose entre el propio envase aerosol y
la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se produzcan movimientos
involuntarios del envase durante la inhalacin, y adems constituyen un canal adecuado
para la aspiracin del producto por parte del paciente, con una pequea resistencia al flujo
de aire. Generalmente estn hechas de plstico y la forma habitual, ms o menos
evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
La parte de la boquilla que se introduce en la boca puede ser "aumentada" por medio de
un nuevo elemento, conocido como espaciador. Este nuevo elemento mecnico puede ser
un simple tubo cilindrico o una cmara de dimensiones mucho mayores (figura 5.7); pero
su funcin es, en cualquier caso, reducir los problemas que se asocian a la dificultad de
coordinar pulsacin/inhalacin, sobre todo en pacientes asmticos, y de esta manera
incrementar la fraccin de medicamento que puede acceder al pulmn. Adems la
presencia del espaciador facilita la evaporacin completa del propulsor y disminuye la
posibilidad de depsito por impacto de las partculas o gotculas en la boca.
B) Elementos de la formulacin
Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares como
pueden ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., que pueden contribuir a
que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado para el tipo de administracin que
para l se haya previsto. En cualquier caso, de todos ellos quiz sea el propulsor el
elemento fundamental, ya que todo el mecanismo de funcionamianto del sistema est
288

fuertemente condicionado por la naturaleza del propulsor elegido (gas licuado o
comprimido).

FIGURA 5.7. Boquillas y espaciadores (tubos o cmaras) para aerosoles de inhalacin

1. Propulsor
Ha sido considerado como el corazn del aerosol presurizado, ya que, adems de
proporcionar la fuerza propulsora para generar el sistema aerosol deseado, en muchas
ocasiones es tambin un componente ms de la formulacin y, por supuesto, es
determinante de las caractersticas que presente el producto una vez que sale del propio
envase aerosol.
Fundamentalmente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases aerosol:
gases licuados y gases comprimidos, algunos de los cuales se recogen en el cuadro 5.2.

CUADRO 5.2 Propulsores ms empleados en sistemas farmacuticos

289

Gas licuado
Es aquel que a presin y temperatura ambiente se presenta en forma gaseosa, pero que se
lica con facilidad al aumentar la presin del recinto que lo contiene.
Si un recipiente hermticamente cerrado contiene un gas licuado, la presin en su interior
vendr determinada por la presin de vapor del gas (P
v
) a la temperatura a la que se
encuentre el envase. Por otro lado, es importante sealar que en el interior del recipiente
en estado de reposo existe un equilibrio dinmico entre el propulsor que se encuentra en
fase lquida y el que se presenta en fase gaseosa. As, cuando se produce una descarga de
producto, el propulsor licuado sale al exterior junto con los otros componentes de la
formulacin, de manera que en el interior del envase se observa una cada momentnea de
la presin (figura 5.8A), consecuencia del aumento de volumen de la fase gaseosa. Esta
situacin se dice que es momentnea, ya que, casi de inmediato, tiene lugar un
intercambio de molculas entre la fase lquida y la gaseosa a travs del cual se recupera de
nuevo el equilibrio y, por lo tanto, el valor de presin inicial en el envase.

o (B) comprimido
Como consecuencia de este proceso, se puede considerar que la presin interna en un
envase aerosol con propulsor de tipo gas licuado es constante e igual a la P
v
del gas a la
temperatura a la que se encuentre, siempre que en su interior exista un pequeo volumen
del propulsor en forma lquida. Este mecanismo de funcionamiento garantiza la salida al
exterior de la totalidad del preparado que contiene el envase. Adems, es de destacar el
hecho de que en este tipo de aerosoles no se requiere la presencia de un pulverizador en la
vlvula, ya que el inmediato cambio de estado que experimenta el propulsor al salir al
exterior (lquido>gas) es el que da lugar a una fina dispersin del producto.
FIGURA 5.8. Esquema de funcionamiento de un sistema presurizado, con un propulsor (A) licuado
290

En mltiples ocasiones no se utiliza un nico gas propulsor sino una mezcla de varios.
En estos casos, la presin en el interior del envase, o P
TOTAL
, de acuerdo con la Ley de
Raoult de las disoluciones ideales, es:

donde F
t
es la presin parcial de cada componente a una temperatura dada, X
i
es la
fraccin molar de cada componente en la mezcla y P?la presin de vapor de cada
componente a dicha temperatura.
Los gases licuados que hasta hace poco tiempo se utilizaban en la fabricacin de
sistemas aerosol de tipo presurizado eran los hidrocarburos clofluorados (CFC) y
fluorado, los ms empleados de los cuales eran los no inflamables y de toxicidad
reducida. En todo el mundo, este tipo de compuestos se conocen con el nombre de
freones seguido de un nmero de tres cifras: la primera hace referencia al nmero de
tomos de carbono presentes en la molcula, la segunda corresponde al nmero tomos
de hidrgeno ms uno, y la tercera representa el nmero de tomos de flor. El resto,
hasta completar las valencias libres, sern tomos de cloro. En el caso de que existan
ismeros, se asignarn las letras minsculas a, b, c..., en orden de asimetra creciente y
teniendo en cuenta que el ismero ms simtrico de todos no lleva ninguna letra. Si el
compuesto es cclico, se antepone la letra c- a la anotacin numrica. Algunos
ejemplos que ilustran este tipo de nomenclatura, junto con las caractersticas ms
relevantes de cada uno, se pueden observar en el cuadro 5.3.
CUADRO 5.3
Caractersticas de algunos propulsores licuados empleados en sistemas farmacuticos

Desde 1978 se vienen desarrollado en todo el mundo acciones conjuntas, encaminadas a
eliminar el consumo de CFC, con la nica excepcin de los CFC 11,12 y 114, cuyo uso se
permite todava en sistemas presurizados para inhalacin de medicamentos. En 1986, el
Protocolo de Montreal sobre sustancias que daan la Capa de Ozono hace una llamada
para lograr una reduccin en el consumo de CFC en Amrica del Norte y Europa, al 50%
del consumo en esa fecha para el ao 1998.
291

Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC estn en este momento
fuera del consumo general, aunque continan utilizndose en aerosoles para inhalacin
(representan menos del 0,4% del consumo total en 1968) hasta que las investigaciones en
curso permitan encontrar algn propelente alternativo, de eficacia similar pero poco
agresivos con el medio ambiente. Los hidrofluoralcanos (HFA), que no tienen cloro en su
estructura, podran ser una buena alternativa; concretamente el HFA-134
a
se utiliza ya
como propelente en sistemas presurizados de 3M Pharmaceuticals (Airomir, que
contiene sulfato de salbutamol).
Gas comprimido
Es un gas generalmente insoluble en preparado lquido contenido en el envase aerosol, de
tal manera que, a medida que avanza el nmero de descargas, se produce una cada en la
presin en el interior del envase. As, suponiendo que en un principio la ocupacin del
envase fuese al 50% gas/lquido (figura 5.8B), al final la fase gaseosa ocupara
prcticamente el 100% del volumen del envase, siendo la presin final igual a la mitad de
la inicial.
En sistemas que contienen un propulsor de este tipo, en el momento de la descarga se
produce la salida al exterior del preparado lquido (solucin o dispersin) en forma de
chorro, lo que hace necesaria la presencia de un pulverizador en la vlvula del aerosol
para poder garantizar una adecuada dispersin del producto. Dependiendo de la
naturaleza de la formulacin y del tipo de vlvula utilizado, el producto que se puede
obtener puede ser semislido, espuma o una fina niebla, si bien prcticamente queda
excluido su empleo en sistemas para inhalacin.
CUADRO 5.4
Caractersticas de los propulsores comprimidos de uso ms frecuente

PROPIEDAD DIXIDO DE CARBONO XIDO NITROSO NITRGENO
Frmula molecular C02 NO
N2
Punto de ebullicin (C) -78,33 -88,33 -195,55
Presin de vapor a 21 C (bar) 58,74 50,68 33,93
Solubilidad en agua a 25 C 0,7 0,5 0,014

Entre los gases comprimidos que ms se utilizan se pueden citar el nitrgeno, el anhdrido
carbnico, el xido nitroso, etc. En el cuadro 5.4 se recogen algunas de sus caractersticas
ms importantes.
Ventajas e inconvenientes del gas comprimido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede representar el uso de propelentes tipo gas comprimido
en sistemas presurizados son:
292

Bajo precio.
Gran inercia qumica.
Baja toxicidad.
Presin interna independiente de la temperatura ambiente.
Ausencia de problemas de contaminacin ambiental.
En lo que se refiere a los inconvenientes, son sobre todo relativos a lo inapro- piados que
resultan como propulsores en sistemas presurizados para inhalacin:
Modificacin de la presin interna a medida que avanza el nmero de descargas, es
decir, a mediada que se aumenta la relacin de volmenes gas/lquido.
Presin de llenado suficientemente alta (P
inca
aprox. 6 kg/cm
2
) para garantizar una
sobrepresin interna suficiente como para completar la descarga total del envase (P
fuml
aprox. 3 kg/cm
2
).
Elevado porcentaje del volumen del envase ocupado por el propulsor comprimido.
Deficiente dispersin del producto al salir al exterior como consecuencia de la
descarga en chorro, incluso disponiendo de un pulverizador en la vlvula del
aerosol.
2. Principio activo y otros componentes de la formulacin
En sistemas bifsicos, cuando el propulsor es un gas licuado, la fase lquida es una
disolucin del principio activo en dicho propulsor. Puesto que, en general, no son buenos
disolventes, casi siempre hay que incorporar un cosolvente (por ejemplo, etanol). Cuando
se produce una descarga, la fase lquida sale al exterior, evaporndose el propulsor
rpidamente y quedando una fina dispersin de pequeas gotas o partculas.
La formacin de espuma, como ya se ha adelantado, se consigue a travs de un sistema
trifsico que cumpla el requisito de que el propulsor sea soluble o bien constituya la fase
interna de una emulsin O/W. En ocasiones, es necesario incorporar un agente
tensioactivo que permita la estabilizacin de las burbujas que forman la espuma.
La formacin de aerosoles tipo humo se consigue suspendiendo partculas slidas,
generalmente en el propulsor licuado, en presencia de diferentes adyuvantes que
previenen fenmenos no deseados como el caking, el crecimiento cristalino o la
obturacin de la vlvula del aerosol.
5.2.3. Llenado de aerosoles
El procedimiento para el llenado de aerosoles depende de forma directa del tipo de
propulsor elegido. Cuando el propulsor es un gas licuado, debe suministrarse al envase en
forma lquida, bien por presin o por enfriamiento.
293

Si por el contrario el propulsor es un gas comprimido, se suministra al envase como tal
gas y el llenado tiene que hacerse por presin, introduciendo el propulsor a travs de la
vlvula.
A) Mtodo de llenado por enfriamiento
Por este mtodo el propulsor se mantiene en fase lquida, para lo cual se enfra por debajo
de la temperatura de ebullicin, y a continuacin se dosifica. La temperatura de
enfriamiento debe ser lo suficientemente baja como para que no se produzcan grandes
prdidas de propulsor por evaporacin durante el proceso; al mismo tiempo, los primeros
vapores que se produzcan han de desplazar el aire que contiene el envase aerosol.

FIGURA 5.9. Etapas del procedimiento de llenado en fro.

De forma esquematizada, las etapas que se deben cubrir en un procedimiento de este tipo
son siguientes (figura 5.9):
Limpieza de los recipientes para eliminar las partculas de polvo adheridas a las
paredes internas, para lo cual se acude bien a aire comprimido o a vaco. En caso
necesario tambin pueden ser esterilizados.
Dosificacin del concentrado fro en los recipientes, tambin fros. La cantidad
vertida se controla mediante pesada.
Dosificacin del propulsor que se descarga libremente en el interior del recipiente.
La cantidad vertida se controla, igualmente, por pesada.
294

Colocacin y fijacin automtica de la vlvula al recipiente.
Comprobacin de la estanqueidad del cierre, colocacin del pulsador y verificacin
del funcionamiento. La estanqueidad se prueba en un bao de agua a 55 C durante
5 minutos, mediante la salida de burbujas, que indican un cierre defectuoso.
Este procedimiento de llenado exige disponer de costosas instalaciones industriales,
equipadas con sistemas frigorficos que permitan mantener temperaturas del orden de -40
C.
B) Mtodo de llenado a presin
El procedimiento se basa en inyectar el propulsor a presin elevada a travs de la vlvula,
una vez fijada sta, trabajando a temperatura ambiente. El propulsor se conduce desde los
recipientes de alimentacin, a travs de un dispositivo de llenado que atraviesa la vlvula,
hasta el interior del envase. Las etapas que componen el proceso son las siguientes (figura
5.10):
Limpieza de los envases, que se realiza del mismo modo que en el procedimiento
anterior.
Dosificacin del concentrado por pesada.
Eliminacin del aire del interior del recipiente.
Colocacin y fijacin de la vlvula al envase.
Dosificacin del propulsor a presin por inyeccin a travs de la vlvula.
Comprobacin de la estanqueidad del cierre, colocacin del pulsador y verificacin del
buen funcionamiento.

FIGURA 5.10. Etapas del procedimiento de llenado a presin.

295

Puesto que todo el proceso se desarrolla a temperatura ambiente, no se plantean
problemas derivados de la congelacin y cristalizacin de algn elemento de la
formulacin. Por ello es el mtodo ms utilizado con disoluciones acuosas o
hidroalcohlicas, as como con suspensiones y emulsiones concentradas. Adems, se trata
de un mtodo ms econmico, ya que no requiere instalaciones frigorficas. La etapa ms
problemtica es la de eliminacin del aire residual del interior del envase, lo cual se
puede conseguir por dos procedimientos:
Aadiendo unas gotas del propulsor en forma lquida antes de la colocacin de la
vlvula, ya que de esta manera los vapores que se generan en el envase desplazan
el aire que est en su interior.
Por el mtodo de la descarga gaseosa, que consiste en colocar la vlvula, a
continuacin invertir el envase y, en esa posicin, efectuar una descarga, con la
consiguiente salida del aire que, en razn de su densidad, se encuentra en la parte
superior del envase.
5.2.4. Control de aerosoles presurizados
Durante todo el proceso de fabricacin, cada uno de los diferentes elementos que van a
formar parte del sistema presurizado debe ser sometido a diferentes controles. Este es el
caso del envase y la vlvula, pero tambin de cada uno de los componentes de la
formulacin entre los que se incluye el propulsor, que ser objeto de diferentes ensayos
dependiendo de su naturaleza fisicoqumica (disoluciones, suspensiones, emulsiones). En
lo que se refiere al control sobre el procedimiento de fabricacin, ya se ha mencionado al
comentar los procedimientos de llenado de aerosoles (controles de peso de propulsor y
concentrado, ensayo de estanqueidad, comprobacin del pulsador...).
En lo relativo al envase aerosol una vez terminado el proceso de fabricacin, tambin han
de ser objeto de ensayos de control, los ms interesantes de los cuales son los siguientes:
A) Control de estanqueidad y presin interna
Puesto que el buen funcionamiento del sistema depende en gran medida de la sobrepresin
interna, el control de estanqueidad resulta fundamental. De hecho, en las plantas de
fabricacin de aerosoles presurizados, se realiza un control de estanqueidad de cada uno
de los envases que componen un lote.
En el caso de que el propulsor utilizado sea un hidrocarburo clorofluorado, para realizar
este control se suele utilizar un detector de derivados halogenados.' Adems se pueden
aplicar mtodos gravimtricos (US, 23 ed.), y comprobar si se ajusta a la norma oficinal.

296

Para determinar la presin interna, se puede utilizar un manmetro que se acopla a la
vlvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un bao termostatizado. Este
procedimiento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
En el caso de sistemas que llevan vlvulas dosificadoras, el procedimiento es similar, pero
teniendo en cuenta la cantidad de producto que queda retenido en la boquilla cuando la
descarga se efecta en el aire.
B) Control de descarga
Cuando el sistema lleva una vlvula de descarga continua, la determinacin de la cantidad
de producto que sale al exterior cuando se efecta una pulsacin, se puede hacer por
pesada del envase antes y despus de la operacin de descarga durante un tiempo
predeterminado (USP, 23 ed.). Adems, se puede determinar la concentracin de
medicamento que sale al exterior realizando la descarga sobre un lquido adecuado en el
que se valorar el medicamento por el procedimiento analtico ms conveniente
(espectrofotometra, fluorimetra, cromatografa, entre otros).
En el caso de sistemas que llevan vlvulas dosificadoras, el procedimiento es similar, pero
teniendo en cuenta la cantidad de producto que queda retenido en la boquilla cuando la
descarga se efecta en el aire.
B) Control del tamao de partcula y del comportamiento aerodinmico
Ninguno de los procedimientos que se acaban de describir para controlar la descarga
permite asegurar que el medicamento va a ser capaz de llegar al nivel del tracto
respiratorio en el que se espera que acte, lo cual depende fundamentalmente del tamao
de partcula o gotcula del aerosol que se genera tras la descarga.
En trminos generales, est claro que la probabilidad de que una partcula quede retenida
en las primeras porciones del rbol respiratorio es tanto mayor cuanto mayor su tamao.
As, partculas de ms de 30 pm no pasan de los orificios nasa-1 les, mientras que las
mayores de 10 pm no superan la boca quedan retenidas sobre la superficie de la mucosa
bucal. Sin embargo, tampoco es deseable un tamao de partcula muy reducido, ya que
aunque pueden alcanzar las vas areas inferiores, I dicho tamao no permite que las
partculas sedimenten y, por lo tanto, stas son expulsadas con el aire espirado. En este
sentido, no son deseables tamaos de partcula inferiores a 0,5 pm.
El control del tamao de partcula si se trata de un aerosol humo, puede hacer-1 se por
microscopa o por el mtodo Coulter. Si se trata de un aerosol niebla, se puede recurrir a
mtodos de dispersin de luz lser (light scattering). La distribucin de tamaos de
partcula suele ajustarse, en la mayora de los casos, a una distribucin logartmica normal.
Desde un punto de vista biofarmacutico, son muy interesantes los mtodos que permiten
medir la distribucin de tamaos de partcula por mtodos aerodinmicos, es decir, con
instrumentos que evalan el tamao de partcula en relacin con el comportamiento que
297

presentan stas en corrientes convectivas de aire. Estos procedimientos aportan datos de
inters para poder predecir el comportamiento in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quiz ms interesante para hacer esta determinacin es el impactador de
cascada, que aparece esquematizado en la figura 5.11. Consta de varios pisos o niveles
con orificios de salida de tamao decreciente, en cada uno de los cuales de encuentra una
placa colectora recubierta de un lquido viscoso, sobre el que quedan depositadas las
partculas. El ltimo nivel lleva un filtro que retiene aquellas partculas que todava no han
sido depositadas. El movimiento de las partculas se consigue aplicando vaco por la parte
inferior del aparato, y el funcionamiento se basa en el depsito de las partculas en las
diferentes placas, en funcin de su masa y velocidad. As, las partculas ms grandes
quedan retenidas en el primer nivel, mientras que las ms pequeas siguen el flujo de aire,
depositndose sucesivamente en las placas de los niveles inferiores.

FIGURA 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexin a vaco, C) placa colectora,
D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) salida del impactador.
5.3. Sistemas clasificadores no presurizados
Adems de contribuir al deterioro de la capa de ozono, los hidrocarburos clo- rofluorados
que se utilizan como propelentes en sistemas presurizados pueden provocar
ocasionalmente efectos secundarios, pero la principal desventaja que presentan estos
sistemas es el problema de coordinacin que se plantea entre la liberacin de la dosis
(pulsacin) y la inhalacin del producto por parte del paciente. Aunque este problema ha
sido corregido en parte con el empleo de los espaciadores, estos elementos tambin han
contribuido a poner de manifiesto la conveniencia de desarrollar nuevos sistemas para
inhalacin que eviten la necesidad de coordinar pulsacin e inhalacin.
298

Siguiendo estas directrices se han desarrollado distintos dispositivos no presurizados entre
los que se incluyen:
Nebulizadores.
Inhaladores de polvo seco.

5.3.1. Nebulizadores
Son sistemas adecuados para el tratamiento de crisis agudas que se producen en pacientes
hospitalizados, particularmente si presentan dificultades de coordinacin o falta de
destreza. Generalmente se nebulizan soluciones, aunque a veces tambin pueden
nebulizarse suspensiones muy finas.
En el mercado se encuentran dos tipos de dispositivos nebulizadores: uno que funciona
por ultrasonidos y otro denominado airjet (figura 5.12). En el primero de ellos, las ondas
de ultrasonidos se forman en la cmara o reactor del nebulizador por medio de un cristal
pezoelctrico que vibra a una frecuencia determinada cuando se excita elctricamente;
genera de esta manera un aerosol niebla en la superficie de la solucin que se encuentra
en el reactor del nebulizador. La produccin de un aerosol niebla por medio del segundo
dispositivo tiene lugar por un mecanismo completamente diferente, ya que en este caso se
fuerza a pasar una corriente de aire comprimido a travs de un orificio, generndose en
esta zona un rea de presin negativa. Como consecuencia, la solucin medicamentosa
situada en el fondo del reactor puede ascender por un tubo colocado perpendicularmente
(efecto Bernouilli), hasta mezclarse con la corriente de aire para producir pequeas gotas
que formarn el aerosol niebla. Para facilitar este proceso, es habitual colocar en esta zona
de mezclado una o varia placas delectoras.

FIGURA 5.12. Nebulizadores: formas de generar un sistema aerosol.
299

La mayor parte de los nebulizadores comercializados tienen unas dimensiones que los
hacen difcilmente transportables. En este momento existen algunos dispositivos de
menor tamao, pero incluso stos no resultan fcilmente manejables.
Como ya se ha indicado, habitualmente se nebulizan soluciones, en general acuosas, en
las que puede haber tambin algn cosolvente (por ejemplo glicerina, propilenglicol o
etanol).
5.3.2. Inhaladores de polvo seco
Son sistemas verstiles que requieren un cierto grado de destreza para su manipulacin.
El producto se dispersa en forma de polvo, por efecto de una corriente de aire que genera
el propio paciente.
Bsicamente hay dos tipos de inhaladores de polvo: los sistemas unidosis, que utilizan
cpsulas de gelatina en cuyo interior va la dosis de medicamento que se va a administrar,
y los sistemas multidosis, que llevan un reservorio de medicamento o un sistema mltiple
de dosificacin almacenado en un contenedor de aluminio.
A) Sistemas monodosis
El primero de los dispositivos de este tipo, desarrollado para la administracin de
cromoglicato sdico, es el denominado Spinhaler. Con un fundamento similar, poste-
riormente apareci el Rotahaler para salbutamol y dipropionato de beclometasona. Los
elementos ms importantes del sistema son los siguientes (figura 5.13):

Cartucho dosificador. Se trata de una cpsula de gelatina rgida en la que va
incorporado el principio activo, acompaado o no de excipientes (por ejemplo lactosa).
Aleta. Es la parte del dispositivo que sirve para romper la cpsula, dejando de esta
manera la dosis de producto disponible para que pueda ser inhalada por el paciente.
300

Boquilla. Es el elemento a travs del cual se realiza la inhalacin. Generalmente son de
plstico; por un extremo se acoplan a los labios para efectuar la inspiracin y por el otro
llevan una abertura que permite la entrada de aire para lograr que el polvo pueda ser
inhalado. Este elemento necesita una limpieza rigurosa despus de cada utilizacin del
dispositivo.
Entre la principales ventajas que ostentan estos sistemas destacan su tecnologa y
utilizacin relativamente sencillas, mientras que como inconvenientes cabe mencionar la
necesidad de recargar el dispositivo antes de cada nueva aplicacin, lo que, adems de ser
engorroso, requiere una cierta habilidad por parte del paciente, requisito que no siempre
se cumple, puesto que dos de los grupos de poblacin potencialmente usuarios de estos
dispositivos son los constituidos por los ancianos y los nios.
B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseo de este tipo de sistemas han sido la divisin Draco de ASTRA,
con el Turbuhaler, y GLAXO, con el Diskhaler. Ambos han sido diseados para la
inhalacin de pequeas dosis de principio activo (< 1 mg) en forma de polvo seco, sin
necesidad de un flujo inspiratorio elevado para que acten con eficacia. En la actualidad
son varios los dispositivos multidosis que existen en el mercado, si bien el que parece
tener una mayor implantacin, seguramente por su elevada eficacia, es el sistema
desarrollado por los laboratorios ASTRA, que en la actualidad se encuentra disponible
con terbutalina y budesonida para administracin pulmonar, y con ste ltimo principio
activo en otros pases europeos tambin para administracin nasal.
1. Descripcin del dispositivo
El Turbuhaler se puede considerar como el verdadero sistema multidosis no presurizado
para inhalacin, sobre todo en razn de su diseo, como a continuacin se comentar. Se
trata de un dispositivo que se activa por la propia respiracin, razn por la cual la falta de
coordinacin pulsacin-inhalacin no constituye un obstculo para su uso eficaz, y
adems funciona adecuadamente incluso con flujos inspiratorios muy bajos. Contiene 200
dosis de principio activo, su uso es siempre inmediato y una vez vaco el envase es
desechable.
El Turbuhaler presenta un diseo de fcil manejo aunque, hablando en trminos de
ingeniera, es un instrumento muy sofisticado. Est formado por trece componentes
plsticos, fabricados segn precisas especificaciones y condiciones sometidas a riguroso
control, y un resorte metlico (figura 5.14). Entre los elementos ms importantes se
pueden citar los siguientes:
301

Unidad de almacenamiento, que acta como depsito del principio activo.
Unidad de dosificacin, fundamental en el funcionamiento del sistema. Est
formada por un disco colocado debajo del depsito del principio activo, en el que hay
cinco grupos de seis orificios con forma de cono truncado, de tamao perfectamente
calibrado.
Canal de inhalacin.
Boquilla.
Orificio de entrada de aire

Cuando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler, gira tambin el disco
dosificador localizado bajo el depsito de principio activo. De este modo se produce el
llenado volumtrico de los orificios cnicos, al que contribuye tambin una especie de
raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). La rotacin del disco
dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan desplazando, hasta situarse
debajo de la abertura del canal de inhalacin. A esta misma altura, pero en la parte inferior
del sistema, hay un orificio que permite la entrada de aire que va a ser el que active el
sistema, ya que cuando el paciente inhala a travs de la boquilla, el aire entra por el
orificio, atraviesa la unidad de dosificacin y libera as la dosis de principio activo
previamente cargada en los orificios del disco dosificador que, de esta forma, pasa al
canal de inhalacin. Los agregados de partculas que puedan haberse formado por la
compactacin se rompen con facilidad gracias a la turbulencias que se producen en primer
lugar en el propio canal de inhalacin, pero sobre todo en la boquilla. Precisamente son
302

estas turbulencias las responsables de la denominacin elegida para este sistema, y
garantizan que el polvo inhalado presente un tamao de partcula adecuado para conseguir
la mxima eficacia del preparado.
Por ltimo, el Turbuhaler dispone de una especie de ventana provista de un sistema
indicador, que alerta al paciente cuando slo quedan 20 dosis y cuando el inhalador est
totalmente vaco.

FIGURA5.15.Detalledelaunidaddedosificacindelsistema Turbuhaler.
2. Formulacin del contenido
En la formulacin de este tipo de sistemas un aspecto que resulta crtico es la evaluacin,
optimizacin y control de las caractersticas de flujo y dispersin del polvo
medicamentoso contenido en el dispositivo. Estas caractersticas dependen
fundamentalmente de las fuerzas de adhesin entre partculas, entre las que se incluyen
fuerzas de Van der Waals, fuerzas electrostticas y la tensin superficial de las pelculas
de lquido adsorbido sobre las partculas. Todas estas fuerzas pueden ser modificadas por
diversas propiedades fisicoqumicas de carcter fundamental, entre las que se incluyen la
densidad, el tamao y la distribucin de tamaos de partcula, la morfologa (forma,
textura superficial...) y la composicin superficial (incluyendo la humedad adsorbida).
Adems, el material plstico del que estn hechos la mayor parte de los elementos del
sistema plantea problemas adicionales por las cargas electrostticas superficiales que, con
tanta facilidad, se presentan en este tipo de material, las cuales interaccionan con las
partculas de medicamento e impiden el correcto funcionamiento del sistema.
La posibilidad de captacin de humedad ambiental por las partculas de polvo, debe ser
tenida en cuenta, para lo cual el sistema est provisto de un agente desecante, almacenado
en la base del dispositivo, con una capacidad de secado suficiente como para permitir su
almacenamiento durante dos aos, con una frecuencia de abertura y cierre de al menos
303

200 veces, es decir, equivalente a la capacidad total del dispositivo. Por ltimo, el sistema
lleva una tapa protectora que se enrosca tambin en la base y que permite que
Turbuhaler quede hermticamente cerrado.
5.4. Eficacia teraputica de los diferentes sistemas para inhalacin
El efecto teraputico que normalmente se persigue con una pauta inhalatoria es una
broncodilatacin, bien por una reduccin del broncoespasmo (B-adrenrgicos) bien por
un efecto antiinflamatorio sobre la mucosa y el tejido conectivo bronquial (corticoides).
La liberacin del principio activo directamente en la va area supone ventajas evidentes
frente a la administracin del mismo medicamento por va oral, algunas de las cuales
quedan reflejadas en el cuadro 5.5.
Comparacin entre brocodilatadores orales e inhalados
ORALES INHALADOS
Dosis Alta Baja
Rapidez de inicio del efecto Lenta Rpida
Efectos colaterales Muchos Pocos
Administracin Fcil Con instrucciones
Duracin del efecto 5-6 horas 5-6 horas
Lugar de accin Indirecto Directo
En lo que se refiere a los inconvenientes, es necesario mencionar dos problemas
fundamentales en este tipo de administracin:
La dosis inhalada no siempre es evidente para el paciente.
La inhalacin puede plantear problemas de coordinacin entre la dispensacin de la
dosis y la aspiracin del producto por parte del paciente, situacin especialmente frecuente
en nios y ancianos que, como ya se ha comentado, son dos de los grupos de poblacin a
los que precisamente ms afectan los procesos patolgicos con mejor respuesta a este tipo
de terapia.
Para llevar a cabo una administracin de medicamentos por inhalacin, los sistemas que
ms se han utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presurizado. Sin embargo, la
deposicin de producto inhalado en el pulmn resulta sorprendentemente baja (=10%), y
la mayor parte es deglutida tras su impacto en las vas areas superiores (figura 5.16).
CUADRO 5.5
304

Por otro lado, diversas investigaciones han demostrado que slo un 50% de los pacientes
son capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones adicionales; y ms
an, que nicamente el 80% alcanza un grado satisfactorio de coordinacin tras un intenso
entrenamiento.
Como ya se ha indicado, el uso de los espaciadores desarrollados para acoplar a la boquilla de un
aerosol presurizado ha conseguido no slo aumentar el depsito de medicamento en el pulmn, sino
tambin reducir el impacto en la cavidad oral y, por consiguiente, la fraccin de la dosis que va a ser
deglutida.

de la boca
A pesar de todo, los pacientes con obstruccin grave del flujo areo manifiestan un escaso
alivio sintomtico tras el empleo de sistemas presurizados, siendo mucho mejor la
respuesta que se obtiene tras la utilizacin de un nebulizador. Estos sistemas generan un
aerosol tipo niebla a partir de una disolucin concentrada del medicamento, por lo que
resultan muy eficaces, sobre todo en pacientes con un grado de obstruccin severo, como
es el caso de nios muy pequeos con crisis graves de asma.
En lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos monodosis producen una
respuesta adecuada siempre que se utilicen de forma correcta. Los dispositivos multidosis
son fciles de usar, lo que explica el alto grado de preferencia hacia los mismos que se ha
observado en los pacientes, en relacin a los sistemas presurizados o los inhaladores de
polvo monodosis. Estos sistemas necesitan un aprendizaje mucho menor, y hasta un 85%
de los pacientes logra una tcnica inhalatoria correcta nicamente leyendo las
instrucciones. Su principal inconveniente en lo que se refiere al paciente es la falta de
evidencia de que la dosis ha sido administrada correctamente.
FIGURA 5.16. Distribucin del producto tras la administracin de un aerosol presurizado a travs
305

Bibliografa
Atkins, P. J.: "Metered-Dose Inhalers: Nonpressurized Systems": En Swarbrick J. y
Boylan J. C.: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker Inc. New
York, 1994.
Hallworth, G. W.: "Metered-Dose Inhalers: Pressurized Systems". En Swarbrick, J. y
Boylan, J.C.: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Marcel Dekker Inc. New
York, 1994.
Sciarra, J. J. y Cutle, A. J.: "Aerosols". En Gennaro, A. R.: Remington's Pharmaceutical
Science. 19
th
ed. Mack Publishing Co. Pennsylvania, 1995.
Hickey, A. J.: Inhalation Aerosols. Physical and Biological Basisfor Therapy. Marcel
Dekker Inc. New York, 1996.

306

307

6
Formas de administracin
sobre la piel y las mucosas
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines teraputicos o cosmticos, numerosas
formulaciones de diversa naturaleza fisicoqumica.
Las formas lquidas son bastante frecuentes. Pueden prepararse como soluciones,
suspensiones o emulsiones.
Tambin se utilizan formas slidas, entre las que se encuentran los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que contienen sustancias
medicamentosas.
Las formas de consistencia semislida constituyen, sin embargo, el grupo ms
amplio dentro de las formulaciones de aplicacin sobre la piel y diversas mucosas.
Las caractersticas fisicoqumicas fundamentales de las soluciones, suspensiones y
emulsiones lquidas, as como de los polvos, son independientes de la va de
administracin a la que se destinan y han sido tratadas ampliamente en diferentes
captulos de este texto. No ocurre lo mismo con los sistemas semislidos, cuyas
caractersticas y propiedades se pueden considerar especficas de las preparaciones de
aplicacin tpica y son objeto de estudio en este captulo.
Los sistemas semislidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de aplicacin
tpica, ya que, en general, poseen buena adherencia, lo que hace que permanezcan sobre la
superficie de aplicacin por un tiempo razonable hasta que se eliminan por lavado. Sus
propiedades se deben a su comportamiento reolgico de tipo plstico, segn el cual los
semislidos mantienen su forma y se adhieren como una pelcula, pero cuando se aplica
una fuerza externa sobre ellos se deforman con facilidad y fluyen (capacidad de
extensin).
308

6.1. Pomadas: definicin y caractersticas generales
Las pomadas constituyen un grupo de preparados farmacuticos muy heterogneo,
caracterizado por su consistencia semislida. Estn destinadas a ser aplicadas sobre la piel
o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer una accin local o de dar lugar a la
penetracin cutnea de los medicamentos que contienen.
Constan de un excipiente, sencillo o complejo, en cuyo seno se disuelven o se dispersan
los principios activos.
Todos los preparados de consistencia semislida estn, de hecho, englobados en la
definicin genrica de "pomadas", pero a menudo se utilizan otras denominaciones ms
especficas, relacionadas con sus caractersticas fisicoqumicas y su consistencia ms o
menos blanda. As, en la Farmacopea Europea se distinguen varias categoras de
pomadas:
Pomadas propiamente dichas. Constan de un excipiente de una sola fase en el que
se pueden dispersar slidos o lquidos.
Hidrfobas (lipfilas). No pueden absorber ms que pequeas cantidades de agua.
Las sustancias que se emplean con ms frecuencia en su formulacin son la vaselina, la
parafina, la parafina lquida, los aceites vegetales, las grasas animales, los glicridos
sintticos, las ceras y los polialquilsiloxanos lquidos.
Absorbentes de agua. Pueden absorber grandes cantidades de este lquido. Sus
excipientes son los de las pomadas hidrfobas a los cuales se incorporan emulgentes de
tipo W/O, como la lanolina, los alcoholes de grasa de lana, los steres del sorbitano, los
monoglicridos y los alcoholes grasos.
Hidrfilas. Se elaboran con excipientes miscibles en agua, tales como los
polietilenglicoles lquidos y slidos (macrogoles). Pueden contener cantidades adecuadas
de agua.
Cremas. Son pomadas multifsicas constituidas por dos fases, una lipfila y otra
acuosa.
Hidrfobas. La fase continua o externa es la fase lipfila debido a la presencia en
su composicin de emulgentes tipo W/O.
Hidrfilas. La fase externa es de naturaleza acuosa debido a la presencia en su
composicin de emulgentes tipo O/W, tales como jabones sdicos o de trietanolamina,
alcoholes grasos sulfatados y polisorbatos, a veces combinados en proporciones
convenientes con emulgentes tipo W/O.
309

Geles. Estas preparaciones estn formadas por lquidos gelificados con ayuda de
agentes apropiados.
Hidrfobos (oleogeles). Estn constituidos por excipientes como la parafina
lquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con slice coloidal o por
jabones de aluminio o zinc.

Hidrfilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrfilos como el agua, el
glicerol y los propilenglicoles, gelificados con sustancias como goma de tragacanto,
almidn, derivados de la celulosa, polmeros carboxivinlicos, silicatos de magnesio y
aluminio.
Pastas. Contienen elevadas proporciones de slidos finamente dispersos en el
excipiente por lo que, generalmente, su consistencia es bastante elevada.
6.1.1. Excipientes y bases para pomadas
El principal papel del excipiente es servir de soporte al principio activo que se desea
aplicar sobre la piel, aunque el excipiente podr influir en la penetracin del principio
activo hacia lugares ms o menos profundos situados por debajo de la zona de aplicacin
y contribuir de este modo en la eficacia del preparado.
En algunos casos (pomadas protectoras) el excipiente puede influir en la capacidad de
proteccin final de la pomada frente a diversos agentes externos o incluso desprovisto de
medicamentos propiamente dichos, puede utilizarse como protector. En otros casos, el
excipiente contribuye a mantener las caractersticas fsicas y qumicas de la piel normal
(grado de humedad, pH), mejorando as sus mecanismos de defensa.
Las caractersticas que de modo general deben reunir los excipientes de pomadas pueden
resumirse en las siguientes:
Deben ser bien tolerados y no manifestar acciones que los inhabiliten (irritantes,
sensibilizantes).
Tienen que ser inertes frente al principio activo que incorporan (compatibilidad
fsica y qumica), as como frente al material de acondicionamiento.
Han de ser lo suficientemente estables frente a los factores ambientales como para
garantizar su conservacin.
Deben presentar una consistencia conveniente para que su extensin sobre la piel o
las cavidades mucosas se realice con facilidad y, adems, puedan dispensarse en tubos.
En determinados casos (pomadas oftlmicas) se requiere que sean esterilizables.
Deben ceder adecuadamente el principio activo que incorporan.
310

En la medida de lo posible, tienen que presentar caracteres organolpticos no
desagradables.
Clasificacin de los excipientes
Los excipientes de pomadas pueden dividirse, de acuerdo con los diferentes tipos de
pomadas que se han identificado al inicio de este captulo, en los grupos que se indican en
el cuadro 6.1. Dos de estos grupos pueden utilizarse directamente como excipientes (2 y 4)
al tiempo que constituyen la base para la preparacin de los excipientes emulsin
correspondientes (3 y 5, respectivamente), que son de uso ms extendido.
CUADRO 6.1 Clasificacin de los excipientes de pomadas
SISTEMAS W/O 1. Excipientes hidrfobos
2. Bases de absorcin (anhidras)
3. Emulsiones W/O
SISTEMAS O/W 4. Bases emulgentes O/W (anhidras)
5. Emulsiones O/W

1. Excipientes hidrfobos
Son vehiculos de carcter grasoo lipfilo, que puede utilizarse aislados o en mezclas.
Tienen en comn su carcter oclusivo (denominado emoliente en terminos
dermatolgicos); inducen la hidratacin en al zona de aplicacin y mantenienen un acapa
acuosa de cierto espesor en la interfase vehculo/piel, debido a la acumulacin de del agua
interna y el sudor.
En el grupo se incluyen hidrocarburos (vaselinas y parafinas), aceites vegetales, grasas
semisintticas, diversas ceras y siliconas.
Vaselina y parafinas
La vaselina constituye un sistema de dos fases con estructura de gel. La fase que
representa el 50-80% del total, est formada por parafinas e isoparafinas lquidas y por
hidrocarburos olefnicos. La fase slida est constituida por un cristalino (n-parafinas) y
un componente microcristalino (isoparafinas).
Los hidrocarburos slidos forman un esqueleto reticular, coherente, tridimensional en el
que se alojan los hidrocarburos lquidos. Las buenas propiedades (plasmaticidad,
tixotropa) que caracterizan a una vaselina de alto valor farmacutico solo se presentan si
existe una relacin bien equilibrada entre las parafinas cristalinas y microcristalinas por
311

una parte y parafinas liquidas por otra. La ductibilidad, propiedad a la que debe la
vaselina su carcter filante, es atribuible a la porcin mic rocristalina de isoparafinas y
parafinas cclicas. Por el contrario, las vaselinas con un contenido relativamente alto en
n-parafina poseen una textura ms rgida. Se suelen diferenciar, en relacin con el
procedimiento usado para su obtencin, tres variedades: vaselina natural, de nafta y
artificial. Esta ltima se fabrica fundiendo conjuntamente parafinas slidas y lquidas.
El punto de fusin de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo que garantiza
una ptima extensibilidad sobre la piel. Debido a su gran inercia qumica, es compatible
con la mayora de los medicamentos y francamente estable. En cambio, posee ciertos
inconvenientes, ya que es difcil de eliminar de la piel y mancha la ropa.
Todas las vaselinas son altamente oclusivas y a menudo se emplean como emolientes,
slo para mantener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desarrollo y
formacin del estrato crneo.
Las parafinas de consistencia lquida, as como las de consistencia slida, se utilizan para
rebajar o aumentar la consistencia de los vehculos, adicionadas a otros excipientes grasos.
Modernamente se emplean bases grasas formadas por mezclas seleccionadas y altamente
purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del orden de 1.300. Una de
ellas est registrada con el nombre de PLASTIBASE. Est constituida por cinco partes
de polietileno (P. M. -21.000) y 95 partes de parafina lquida y es de gran consumo. Por
sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a diferencia de esta ltima su
consistencia permanece prcticamente invariable en el mbito de temperaturas que va
desde -15 C hasta +60 C, y no se modifica apreciablemente cuando se le adiciona una
proporcin elevada de slidos. Su manipulacin es, en consecuencia, ms cmoda,
particularmente en la produccin a gran escala. En lo que se refiere a la liberacin de
medicamentos, parece que se comporta de modo ms favorable que la vaselina.
Siliconas

Son polmeros sintticos cuya estructura bsica est formada por cadenas que contienen,
alternativamente, tomos de oxgeno y de silicio, con sustituyentes orgnicos variables
(metilos o fenilos casi siempre) en los tomos de este ltimo. Presentan la siguiente
frmula general:

312

Las ms utilizadas son las dimeticonas, pertenecientes al grupo de los dimetil- siloxanos.
Segn el grado de polimerizacin, se obtienen desde lquidos fluidos hasta slidos
consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades bsicas que las hacen extraordinariamente tiles
desde el punto de vista farmacutico y dermatolgico:
Hidrofobia acusada, lo que les confiere propiedades en extremo hidrorrepelentes.
Gran inercia qumica y, en consecuencia, extraordinaria estabilidad.
Inocuidad y ausencia de irritabilidad para la piel.
Especial afinidad hacia la piel, sobre la que tienden a formar pelculas muy
adherentes y finas.
En Farmacia se utilizan las de consistencia fluida y no se emplean aisladas sino
adicionadas a otros excipientes, a los que proporcionan adherencia y capacidad oclusiva.
Forman parte de la fase grasa de muchas cremas de tipo emulsin que se aplican sobre la
piel en capa fina; cuando se evapora el agua, quedan recubriendo la piel en forma de
pelcula finsima, casi invisible, emoliente y protectora y, al mismo tiempo, de oclusividad
moderada debido al nfimo espesor de la capa.
Aparte de ello, se emplean para la preparacin de cremas hidrorrepelentes y protectoras
frente a los agentes qumicos (jabn, sustancias agresivas), mezclada con vaselina (30:70).
Ceras
Son excipientes no del todo hidrfobos y, por supuesto, ms polares que cualquiera de los
anteriores. La ms empleada es la de abejas, lavada y purificada, denominada en Farmacia
cera blanca, y que se presenta en forma de laminillas o grumos sensiblemente esfricos
de fcil manipulacin. Qumicamente, es una mezcla de tres tipos de componentes
principales:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso molecular (en torno al 70%).
Fundamentalmente son steres de cidos lineales saturados de nmero par de tomos de
carbono, entre C
14
y C
20
, esterificados con alcoholes lineales, tambin saturados y de
nmero par de tomos de carbono, entre C
14

y
c
32-
Acidos libres (10-20%) fundamentalmente de cadenas saturadas (entre C
14

y c
30
).
Hidrocarburos (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de C
27
, C
29
, C
31
y saturados.

313

Una caracterstica de las ceras es la de incorporar cierta proporcin de agua cuando estn
fundidas, aunque la mayor parte del agua se pierde al solidificar y el resto queda
incorporada en forma de cuasiemulsin, muy lbil, que se cede fcilmente a la piel y
acta como refrescante.
Normalmente no se emplea aislada, sino en mezcla con parafinas lquidas o semislidas,
ms frecuentemente con aceites vegetales, que rebajan su consistencia. Las pomadas que
contienen una proporcin importante de ceras se suelen denomina "ceratos".
Glicridos naturales y semisintticos
Algunas sustancias grasas utilizadas como excipientes se obtienen a partir de diferentes
semillas o frutos de distintas especies vegetales, pero los ms empleados en pomadas son
el aceite de oliva, el de almendra y el de cacahuete.
Se obtienen por expresin en fro o en caliente. El primer procedimiento es el de eleccin
para algunos aceites oficinales, ya que permite obtener aceites de excelente calidad que
presentan el inters particular de conservar los antioxidantes naturales (aceites vrgenes).
Los aceites vegetales estn constituidos esencialmente por triglicridos, es decir, tristeres
de glicerol y cidos grasos. Los cidos ms abundantes en los aceites son los de nmero
par de tomos de carbono de cadena saturada o insaturada. Los cidos grasos saturados
ms importantes son el cido lurico (C12), el mirstico (C14), el palmtico (C16), el
esterico (Clg) y el araquidnico (C2Q).
Los cidos grasos insaturados son, fundamentalmente, el cido oleico (C18, un doble
enlace), el linoleico (Clg, dos dobles enlaces) y el linolnico (Clg, tres dobles enlaces).
Los aceites vegetales contienen tambin una pequea cantidad de cidos grasos libres y
una fraccin insaponificable en la que se encuentran los pigmentos, los esterles y las
vitaminas liposolubles. Algunas de estas sustancias (tocoferoles) desempean el papel de
antioxidantes naturales y evitan, en parte, el enranciamiento de los aceites. Se utilizan,
bsicamente, para reducir la consistencia de las pomadas aadidas a otros excipientes,
como las ceras o las bases de absorcin. Los aceites vegetales son sustancias afines con la
piel y bien toleradas. Por esta razn se emplean en pomadas que deben absorberse. La
pelcula aplicada sobre la piel no impide los procesos fisiolgicos de la misma.
Tambin se utilizan glicridos semisintticos preparados por esterificacin de la glicerina,
con cidos grasos saturados de longitud de cadena C12-Clg, especialmente cidos lurico
y esterico.
314

Otros steres de cidos grasos con alcoholes diversos son tambin muy utilizados, como
el miristato de isopropilo lquido, de baja viscosidad, que solidifica a cinco grados y
resiste bien la oxidacin, de modo que apenas se enrancia. Por lo dems, se parece
bastante a los aceites, aunque es menos polar; sus propiedades podran considerarse
intermedias entre las de stos y las de los excipientes grasos propiamente dichos. El oleato
de oleilo (Cetiol), por su parte, posee propiedades parecidas al anterior.
2. Bases de absorcin anhidras
Son excipientes sin agua, constituidos por vehculos hidrfobos adicionados de emul-
gentes W/O. Se usan, por s mismas, como preparados emolientes que carecen de la
marcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun as, permiten
mantener un grado de hidratacin muy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal vez
mayor inters como bases para la preparacin de los excipientes tipo emulsin W/O por
simple incorporacin de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva.
La denominacin de bases de absorcin se debe, precisamente, a su capacidad para
absorber agua en forma de emulsin W/O, capacidad que les confiere la presencia de un
emulgente de bajo HLB en su composicin. La capacidad de incorporacin de agua que
poseen las bases de absorcin se establece, por regla general, mediante el llamado "ndice
de agua", que equivale a la cantidad de este lquido que puede ser retenida de manera
estable por 100 gramos de base a la temperatura ambiente.
Para su elaboracin se emplean sustancias hidrfobas como las vaselinas, la parafinas y
otras a las que se adicionan, como emulgentes, lanolina o sus derivados; tambin se
utilizan, con frecuencia, emulgentes sintticos.
Lanolina y derivados
La lanolina constituye, por s misma, una base de absorcin. Es un producto parecido, por
su constitucin, a las ceras, aunque ms hidrfilo y se obtiene por purificacin de la
secrecin que impregna la lana de oveja, en la cual, adems de los triglicridos del sebo,
se encuentra la cera procedente de las clulas epidrmicas queratinizadas.
En la lanolina se pueden encontrar los siguientes componentes:
Esteres de cidos y alcoholes de elevado peso molecular (90-95%). Los cidos
grasos que con mayor frecuencia forman parte de estos steres son los de cadena lineal de
nmero de tomos de carbono entre C
10
y C
26
y tambin los hidroxicidos entre C
12
y C
20
.
Por su parte, los alcoholes que principalmente forman los steres presentes en la lanolina
son alcoholes alifticos, esterles y alcoholes triterpnicos.
cidos y alcoholes libres (-4%).
Hidrocarburos (-4%).
315

Contiene, normalmente, un 25-35% de agua, que puede separarse por fusin originando la
lanolina anhidra. Sin embargo, puede incorporar mayores cantidades de agua debido a la
presencia de alcoholes grasos, que actan como emulgentes W/O, entre ellos el colesterol
libre, cuya capacidad de incorporacin de agua es muy elevada.
Es altamente compatible con la piel por la similitud de su composicin con la de los
lpidos cutneos, pero posee inconvenientes: su inestabilidad, su tacto desagradable y su
elevado punto de fusin. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinacin con otras
sustancias o en forma de sus derivados. De estos ltimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificacin de los mismos; estos pro-
ductos son ms verstiles que la lanolina y el ms importante es el que se conoce con la
denominacin de "alcoholes de lanolina" o "alcoholes de lana", constituido por una mezcla
cruda de esterles y alcoholes triterpnicos con gran proporcin de colesterol. Se prefieren
actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorporacin de agua y de
medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continuacin se citan algunos
ejemplos de bases de absorcin que se encuentran incluidos en farmacopeas y formularios.
Una frmula muy acreditada es el Ungiientum alcoholicum lanae, oficinal en la
Farmacopea Britnica, que se prepara por mezcla y fusin de sus componentes, agitando
hasta el enfriamiento, y cuya composicin es la siguiente:
Alcoholes de lana 6%
Vaselina blanca 10%
Parafina slida 24%
Parafina lquida 60%

Con frecuencia se acude a la utilizacin de mezclas vaselina-lanolina con el fin de
combinar la capacidad absorbente de la lanolina con la oclusividad de la vaselina. Estas
bases de absorcin, por s mismas, previenen la evaporacin y mantienen la hidratacin
del estrato crneo, favoreciendo, en general, la penetracin de los frmacos. A
continuacin se cita un ejemplo incluido como Ungiientum simplex en la BP:
Alcohol cetoestearlico 5%
Lanolina 5%
Parafina slida 5%
Vaselina filante 85%

316

Tambin son muy frecuentes otras mezclas en las que a la vaselina se le adicionan
alcoholes grasos alifticos (cetlico, estearico) o triterpnicos (colesterol
fundamentalmente) con pequeas proporciones de ceras.
Estas bases de absorcin tienen composicin ms fija y son ms manejables y con mejores
caracteres organolpticos. Estas mezclas poseen una notable capacidad de incorporacin
de agua, debido al carcter emulgente W/O de los alcoholes. Como ejemplo de base de
absorcin perteneciente a este grupo se incluye el llamado Petrolatum hidrofilli- cum de la
USP, cuya composicin es la siguiente:
Colesterol 3%
Alcohol estearlico 3%
Cera blanca 8%
Vaselina blanca 86%
Todas ellas se preparan por fusin de la mezcla, agitando hasta enfriamiento.
Existen tambin muchas bases de absorcin elaboradas con excipientes grasos (vaselina o
aceites vegetales principalmente) adicionados de un emulgente W/O sinttico, por ejemplo
de la serie Span (steres grasos de sorbitn) o monosteres de glicerina (monoestearato de
glicerilo).
Estn muy difundidas en Cosmtica y, generalmente, no se usan como tales, sino para la
ulterior preparacin de las emulsiones W/O.
3. Emulsiones W/O
Todas las bases de absorcin citadas, por incorporacin de agua, producen excipientes
emulsin W/O aptos para la administracin de frmacos y tambin para otros usos. La
adicin de agua puede hacerse en fro en algunos casos, pero, en general, se realiza
calentando a temperatura relativamente baja (60-70 grados) la base y el agua (provista o
no del medicamento) por separado; el agua se aade a la base fundida y se agita
continuamente hasta el enfriamiento.
La utilizacin de las emulsiones W/O tiene dos vertientes:
La preparacin de cremas refrescantes, o cold-creams.
Como vehculos de medicamentos tpicos o penetrantes
Las cremas refrescantes son emulsiones lbiles, que ceden el agua con facilidad cuando se
aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la temperatura, la emulsin se rompe.
317

La evaporacin del agua produce una sensacin refrescante. Las cold-creams ms clsicas
no son otra cosa que ceratos con agua, que estn incluidos en muchas farmacopeas; en
casi todas ellas, la consistencia se rebaja por adicin de aceites vegetales o parafinas
lquidas y al agua se le aaden esencias para mejorar los caracteres organolpticos. Una
frmula representativa del grupo es el cerato de galeno, incluido en el Formulario
Nacional francs con la siguiente composicin:
Cera blanca 13,0 g
Aceite de almendras 53,5 g
Agua destilada de rosas 33,0 g
Brax 0,5 g

Otras cold-creams se preparan por adicin de agua a vehculos ya citados, es decir, bases
de absorcin, oficinales o no. De stas, tal vez la ms clsica sea el JJngentum
alcoholicum lanae cum aqua (50:50), de la BP.
Alcoholes de lana 3g
Vaselina blanca 5g
Parafina slida 12 g
Parafina lquida 30 g
Agua destilada 50 g
Sin embargo, estas emulsiones no son tan refrescantes como los ceratos con agua, debido
a que son ms estables y ceden su agua con mayor dificultad.
Por otra parte, las cold-creams, especialmente los sistemas vaselina/alcoholes grasos,
pueden emplearse como vehculos de medicamentos tpicos y penetrantes, pero, en
general, son ms usados los sistemas vaselina/lanolina y, sobre todo, las mezclas de
vaselina o aceites con emulgentes sintticos W/O. Muchas pomadas medicamentosas
comerciales estn elaboradas con estos tipos de excipientes, ya que pueden favorecer la
penetracin debido a su carcter moderadamente oclusivo y a su buena miscibilidad con
el sebo.
4. Bases de emulsin O/W anhidras
Los excipientes pertenecientes a este grupo se conocen tambin con el nombre de
"excipientes lavables" porque su carcter organolptico ms relevante es el ser fcilmente
eliminables por lavado o aclarado con agua corriente. Estos vehculos generan con
facilidad, por adicin de agua, emulsiones O/W generalmente muy estables.
318

Estn constituidos por mezclas de vehculos grasos o lipfilos y emulgentes O/W, con o
sin componentes hidrfilos. El emulgente que contienen puede ser amnico, cannico,
anfoltico o no inico; por razones de innocuidad se prefieren los ltimos, siempre que sea
posible. Adems de estos emulgentes, se adicionan, muy frecuentemente, alcoholes grasos
(cetlico, estearlico) que, aunque son emulgentes de signo contrario, tienen la propiedad
de reforzar considerablemente la capacidad emulgente de los anteriores y, adems, poseen
otras ventajas, como la de mejorar la consistencia y estabilidad de las emulsiones
resultantes de la adicin de agua y la propia capacidad de incorporacin de esta ltima.
Sin embargo, aunque estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en
general no debe adicionarse agua a una base de este tipo en proporcin superior al 50% de
su peso, ya que la superacin de este lmite produce una disminucin de su consistencia
que les hace perder su condicin de pomadas.
Contrariamente a lo que ocurra con las bases de absorcin, no se emplean aisladamente
casi nunca y se utilizan tan slo para preparar los excipientes tipo emulsin. En el cuadro
6.2 se renen diversas frmulas de bases de emulsin O/W, algunas de las cuales se
incluyen en la BP.
CUADRO 6.2
Composicin de algunas bases de emulsin de uso muy extendido en la preparacin de
medicamentos de aplicacin sobre la piel.

COMPONENTES ANINICAS CATINICA NO INICA
Cera
emulsiva (BP)
Pomada
emulsiva
(BP)
Cera Lanette
(Lanette N)
Pomada de
Cetrimida (BP)
Base de
emulsin no
inica
Alcohol cetoestearlico (Lanette 0) 90 27 90 27 30
Cetoestearilsulfato sdico (Lanette E) 10
Cetrimida 3
Lauril sulfato sdico (Texapn Z) 10 3
Parafina lquida 20 20 10
Polisorbato 80 (Tween 80) 10
Vaselina blanca 50 50 50

Las bases de emulsin se han clasificado, de acuerdo con el tipo de emulgente que contienen, en
aninicas, catinicas y no inicas, con el fin de facilitar su eleccin a la hora de preparar
medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anin-catin
5. Emulsiones O/W
Pueden obtenerse por adicin de agua a cualquiera de las bases de emulsin que
acabamos de citar, aunque la mayora de estos excipientes se preparan directamente del
siguiente modo:
Fusin de los componentes grasos a temperatura moderada (60-70 grados).
Calefaccin, a esta misma temperatura, de los componentes de la fase acuosa.
319

Adicin de esta ltima, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitacin suave, hasta
el enfriamiento.
Estos vehculos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las ventajas
que ello comporta. No son tan oclusivas como las bases de absorcin y mucho menos que
los excipientes grasos, pero resultan mucho ms agradables en todos los aspectos y gozan
de mayor aceptacin por parte de los consumidores, especialmente en el campo
cosmtico.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporacin con relativa rapidez, lo que
desvirta en parte sus propiedades como vehculos. Por esta razn, se suelen aadir a las
fases acuosas compuestos hidrotrpicos de punto de fusin ms alto que el agua, que
retardan la evaporacin; el ms utilizado es la glicerina, pero tambin lo son el
propilenglicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporcin de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporacin, una vez aplicada
sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciable y la piel queda con su aspecto normal
(cremas evanescentes).
Conviene indicar, adems, que las emulsiones O/W son sensibles a la contaminacin
microbiana por lo que casi todas contienen conservantes autorizados que se incorporan en
la fase acuosa.
Asimismo pueden contener antioxidantes, ya que algunos componentes de la fase oleosa
pueden enranciarse con facilidad.
Constituyen buenos vehculos para la aplicacin de medicamentos, son muy utilizados y
existe una gran variedad de formulaciones dentro del grupo.
En el cuadro 6.3 se esquematiza la composicin de frmulas representativas de
emulsiones O/W que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas frmulas deben
tomarse como referencia y pueden modificarse por sustitucin de parte de los com-
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades reolgicas o sus caracteres
organolpticos a un planteamiento especfico.

Se incluyen los conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable

adicionar para garantizar su estabilidad.
320

Son vehculos sin grasas, constituidos por materiales que, por s mismos o en presencia de
agua, adquieren consistencia semislida y son tiles como excipientes para la aplicacin
de frmacos sobre la piel.
No poseen capacidad oclusiva y no favorecen, por s mismos, la penetracin de los
frmacos. A pesar de ello, se consideran muy adecuados como vehculos de diversos
frmacos. Las ventajas de estas bases residen en su accin favorable sobre los tejidos y su
fcil eliminacin por lavado. Sin embargo, presentan algunos inconvenientes, como son,
por una parte, su tendencia a deshidratarse con prdida de su textura original y, por otra,
la necesidad, casi siempre, de adicionar conservantes que garanticen el grado de pureza
microbiana adecuado.
Se explicarn, en primer lugar, las bases hidrfilas susceptibles de ser utilizadas como
excipientes anhidros y, posteriormente, los excipientes que, en presencia de agua, dan
origen a la formacin de geles con consistencia adecuada para constituir una pomada.

Excipientes anhidros
Tienen mayor margen de compatibilidad con los medicamentos y se utilizan en muchos
casos como vehculos de stos. Los ms importantes dentro del grupo son los
polietilenglicoles (macrogoles). Son polmeros de frmula general:

HO-CH
2
-(CH
2
-0-CH
2
)
n
-CH
2
0H
Los elementos de peso molecular 200-700 son lquidos de viscosidad creciente; los de
peso molecular 800-1500 tienen consistencia semislida, y los superiores, 3.000-6.000
son creos o slidos (Carbowax). Mediante combinaciones en proporcin conveniente de
polietilenglicoles de bajo y elevado peso molecular se obtienen productos que poseen
consistencia de pomadas.
Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A medida que el peso molecular
aumenta, se van haciendo ms y ms compatibles con las grasas, hasta el punto de que los
ltimos forman parte de algunos excipientes grasos.
Un excipiente hidrfilo, de consistencia similar a la de la vaselina filante, es la
denominada pomada de polietilenglicol, oficinal en la Farmacopea de los Estados Unidos,
que se prepara mezclando a 65 grados los siguientes componentes:
Polietilenglicol 400 60%
Polietilenglicol 3000 40%

321

Es til como excipiente de medicamentos, que se le aaden, generalmente, en suspensin
y, ms raramente, disueltos en agua. Es fcil de extender y posee una buena adherencia a
la piel.
Permite la adicin de hasta un 5% de agua, pero cantidades mayores alteran su
consistencia, que se hace demasiado fluida para su aplicacin como pomada. En estos
casos, se recurre a una modificacin de su composicin adicionando un 10% de alcohol
cetilico (45:45:10), frmula tambin oficinal en la USP, que admite cmodamente
proporciones de agua superiores, hasta el 20%.
Los polietilenglicoles son tiles como vehculos de frmacos, pero poseen algunas
incompatibilidades (compuestos fenlicos, cido benzoico y algunos frmacos
especficos). No obstante, por sus propiedades dermatolgicas, las bases de polie-
tilenglicol han alcanzado gran difusin. Su utilizacin es especialmente adecuada para
pieles seborreicas. No son irritantes, poseen una buena capacidad de adherencia y
extensibilidad sobre la piel y no impiden la transpiracin gaseosa ni la sudoracin. Su
elevada higroscopicidad hace que se consideren excelentes excipientes para el secado de
heridas; sin embargo, esta propiedad es desfavorable cuando se pretende la penetracin del
medicamento, ya que slo al cabo de un cierto tiempo se equilibran las presiones
osmticas entre la pomada y la piel, momento a partir del cual podr producirse la
penetracin.
Hidrogeles
Los hidrogeles constituyen geles en el sentido "clsico". En general, se obtienen por
esponjamiento limitado de sustancias orgnicas macromoleculares o combinaciones
inorgnicas, mediante procedimientos especiales de acuerdo con los requisitos especficos
de los diferentes agentes formadores de geles. Su contenido en agua es elevado: 80-90%.
El esponjamiento en presencia de agua de estas sustancias cursa con un incremento de
volumen. En el caso de las macromolculas lineales, como, por ejemplo, los derivados de
la celulosa, la cantidad de agua incorporada determina las propiedades reolgicas de la
preparacin que se obtiene, de tal modo que, si sta es pequea, resultan cuerpos de
consistencia elstica, mientras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen
sistemas con deforma- bilidad plstica tiles, por su extensibilidad, como bases de
pomadas.
En el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la elaboracin de geles
de uso tpico, as como la concentracin necesaria para su preparacin.
En el grupo de los hidrogelificantes inorgnicos se incluye el dixico silcico de alta
dispersin y la bentonita.
322

Dixido silcico de alta dispersin. Es ms conocido por su denominacin comercial,
Aerosil, y est constituido por partculas coloidales esfricas de Si0
2
prcticamente puro.
Se obtiene por pirohidrlisis del SiCl
4.
CUADRO 6.4
Concentracin necesaria de diferentes sustancias gelificantes para obtener, por dispersin en agua, preparados
adecuados para su aplicacin sobre la piel.

GELIFICANTE CONCENTRACIN (%)
Sustancias inorgnicas
Bentonita (Veegum) 15-20
Dixido silcico (Aerosil) 15-20
Sustancias orgnicas
teres de celulosa
Metilcelulosa 3-10
Etilcelulosa 3-10
Hidroxietilcelulosa 10-15
Etilhidroxietilcelulosa 10-15
Carboximetilcelulosa sdica 6-12
cido poliacrlico
(Carbopol)
1-5
Alcohol polivinlico
(Polyviol)
12-15
Polivinilpirrolidona (Kollidon) 10-15

El dimetro medio de las partculas primarias es aproximadamente de 15 nm. La sustancia
es muy poco densa: un volumen de un litro slo pesal alrededor de 40 gramos. Como
consecuencia de su elevada energa superficial, el Aerosil permite la formacin de geles
tanto con agua como con lquidos apolares. Para la preparacin de geles acuosos se
necesitan concentraciones del 15-20%, aunque la presencia de electrlitos y en particu-l
lar de tensioactivos catinicos, al disminuir la repulsin electrosttica inter-l particular
(poseen carga negativa), permite la obtencin de geles con una concentracin inferior.
Puesto que el ndice de refraccin del Aerosil es aproximadamente igual al de otros
lquidos de utilizacin farmacutica (como la glicerina), pueden obtenerse preparados de
gran transparencia.
Bentonita. Es un silicato alumnico hidratado (montmorillonita) estrechamente
relacionado con el caoln. Consiste en un polvo muy fino cuyas partculas poseen la forma
de finas laminillas (espesor, 0,002-0,004 mieras, y longitud, 0,05-1 mieras). Es insoluble
en agua pero la absorbe rpidamente con esponjamiento que vara segn el origen de la
bentonita y la tcnica de elaboracin del preparado. Para acelerar el tiempo de espon-
jamiento se puede emplear agua muy caliente (80-90 grados). Para la obtencin de geles
extensibles se requieren concentraciones de 15-20%. La presencia de electrlitos, al igual
que ocurre con el Aerosil, facilita la gelificacin.
323

Por lo que se refiere a los hidrogelificantes orgnicos, hasta hace poco tiempo se
utilizaban casi exclusivamente carbohidratos de elevado peso molecular obtenidos a partir
de productos vegetales, como la acacia, el tragacanto y el alginato sdico. Sin embargo,
los muclagos y geles obtenidos a partir de estos productos constituyen excelentes medios
para el desarrollo microbiano, por lo que necesariamente requieren la adicin de
conservantes, como los p-hidroxibenzoatos. Adems, estos productos suelen contener
enzimas que pueden afectar negativamente a la estabilidad de las sustancias medicinales
que se les adicionan. Estos y otros inconvenientes relacionados con diversos tipos de
incompatibilidad han hecho que, progresivamente, estn siendo sustituidos por productos
semisintticos o sintticos de composicin ms definida. Los ms importantes son los de
la celulosa y los derivados del cido poliacrlico.
Celulosa y derivados. La celulosa es insoluble en agua a pesar de que las cadenas
moleculares filiformes estn constituidas por unidades bsicas, glu- copiranosas, que
contienen tres grupos -OH por unidad. Ello se atribuye a la formacin de enlaces
hidrgeno entre las cadenas de molculas. Sin embargo, estos enlaces pueden romperse
introduciendo sustituyentes (metilo, etilo, etc.) que conducen a la formacin de teres, y
los productos as obtenidos son solubles en agua. El grado de sustitucin (nmero de
grupos -OH sustituidos por cada unidad de glucosa) es una caracterstica crtica que, junto
con el grado de polimerizacin (longitud o unidades de glucosa que contiene la molcula),
determina las propiedades del producto obtenido.
La metilcelulosa corresponde al ter metlico que contiene entre 1,3 y 2 grupos metoxilo
por unidad de glucosa.
La etilhidroxietilcelulosa contiene teres con ambos grupos, etilo e hidro- xietilo.
La carboximetilcelulosa sdica es una metilcelulosa con un sustituyen- te carboxilo (-
OCH
2
COOH). El grado de sustitucin oscila entre 0,5-0,9. Cada uno de los productos, as
como otros similares que no se citan aqu por no extender en exceso este apartado, se
suministran en diferentes tipos o variedades que corresponden a viscosidades diferentes.
En resumen, si bien la celulosa (celulosa microcristalina, Avicel) es esponjable en agua
hasta cierto lmite, los productos eterificados muestran esponjabilidad ilimitada, o en otras
palabras, en presencia de cantidades ilimitadas de agua se puede llegar al estado de
"pseudosolucin". Para la fabricacin de pomadas hidrogel, se requiere concentraciones
del producto que dependen de las caractersticas anteriormente citadas (grado de
sustitucin, grado de polimerizacin).
Exceptuando la carboximetilcelulosa sdica, todos los teres de celulosa son de carcter
no iongeno, lo que representa una ventaja por cuanto no dan origen a incompatibilidades
con sustancias de carcter inico. De hecho, el comportamiento tixotrpico de los geles de
324

celulosa microcristalina-carboximetilcelulosa sdica sufre modificaciones importantes en
presencia de electrlitos.
La preparacin de los geles se realiza, en general, agitando el polvo en agua fra o
templada y dejndolo reposar a continuacin.
cido poliacrlico. A partir del cido acrlico se obtienen, por polimerizacin, productos
de peso molecular variable. Las dispersiones acuosas de estos polmeros presentan un pH
igual a 3 y una viscosidad prcticamente similar a la del agua. La neutralizacin de estas
dispersiones con bases inorgnicas u orgnicas conduce a la obtencin de geles que
oscilan de 1 a 5%, la concentracin necesaria para la obtencin de la consistencia de
pomada. El producto comercial de uso ms extendido en nuestro pas es el Carbo- pol.
Para valores de pH de 6 a 10, la viscosidad de los geles se mantiene prcticamente
constante; valores superiores de pH (10-11) conducen a una rpida cada de la viscosidad.
Su carcter aninico hace que sean muy sensibles a las sales, producindose, en presencia
de cationes metlicos, una disminucin de la consistencia. Desde un punto de vista
fisiolgico, estas bases son atxicas y bien toleradas por la piel.
Alcoholpolivinttico. Tambin conocido como Poliviol, se presenta en diversos grados de
polimerizacin. Para la formacin de geles slo son adecuados los productos de peso
molecular elevado (40.000), y son necesarias concentraciones del 12-15% para obtener
geles extensibles. Fisiolgicamente son bien tolerados, y son muy utilizados en preparados
cosmetofarmacuticos. Presentan incompatibilidades con cidos, sales, taninos y cido
poliacrlico.

Polivinilpirrolidona. Por polimerizacin de la N-vinilpirrolidona se obtienen productos
cuyo peso molecular medio vara de 20.000 a 700.000. En general, y dependiendo del
grado de polimerizacin, para obtener geles extensibles, se requieren concentraciones del
10 al 15%. Bsicamente se utilizan como pomadas protectoras. Hay que tener presente
que con algunos medicamentos (cloranfenicol, sulfatiazol, anestsicos locales tipo
procana) se producen complejos que pueden ser causa de la inactivacin del preparado.

325

La interposicin de la sustancia medicinal en el excipiente seleccionado es uno de los
aspectos que determinan el procedimiento utilizado en la preparacin de una pomada. De
acuerdo con las caractersticas de solubilidad de los medicamentos, stos pueden
disolverse o bien quedar incorporados en forma de suspensin en el excipiente; se puede
hablar por tanto de pomadas solucin y pomadas suspensin. Sin embargo, en la prctica
no existe una divisin tan clara; por una parte, los medicamentos incorporados en forma
de suspensin en un excipiente presentan una cierta solubilidad, aunque escasa, en el
mismo, y, por otra parte, medicamentos dotados de buena solubilidad en un excipiente,
cuando se preparan a concentraciones elevadas, pueden llegar a sobrepasar la
concentracin de saturacin, por lo que una fraccin del mismo quedar en forma de
suspensin.
Por ltimo, las pomadas elaboradas con bases grasas que contienen adems agua y
emulgentes se denominan pomadas emulsin y tambin cremas; en ellas el medicamento
se incorporar disuelto en una de sus fases (acuosa o grasa) o en forma de suspensin.
A) Pomadas solucin
Algunos principios activos (alcanfor, mentol, timol) son suficientemente solubles en
vaselina y algunas grasas, de modo que pueden prepararse pomadas solucin. En estos
casos, es frecuente practicar la operacin en caliente, en cpsula u otro recipiente
adecuado. Ello puede conducir a la obtencin de una solucin sobre- saturada. Durante el
almacenamiento, la sustancia puede cristalizar, de modo que, con frecuencia, estos
cristales pueden alcanzar un tamao excesivo.
Otro procedimiento consiste en facilitar la incorporacin de la sustancia mediante un
disolvente apropiado (ter o alcohol) que se elimina por evaporacin durante la agitacin
de la mezcla. Tambin en este caso pueden formarse gruesos cristales si se supera el valor
de solubilidad a la temperatura de almacenamiento. En conclusin, las pomadas solucin
debern prepararse, en la medida de lo posible, a la temperatura que prevalecer durante
su conservacin y almacenaje.
B) Pomadas suspensin
Constituyen un grupo muy extenso entre las pomadas. Es necesario esforzarse para
conseguir que la sustancia medicinal quede incorporada en forma de partculas muy finas,
como mximo alrededor de 50 mieras. Muchas de las sustancias habitualmente utilizadas
se adquieren ya en forma de polvos muy finos (1-10 mieras) pero con gran frecuencia y
326

debido a fenmenos elctricos de superficie, presentan tendencia a formar aglomerados
grandes que debern disgregarse durante la preparacin de la pomada.
Otras sustancias, por su naturaleza, debern triturarse previamente y despus ser
sometidas a un proceso de tamizacin para seleccionar el tamao deseado.
Para la preparacin de estas pomadas el dispositivo ms comnmente utilizado, al menos
a pequea escala, es el mortero. La sustancia medicinal se interpone, muy finamente
pulverizada, con una pequea porcin del excipiente (en fro o en caliente) hasta obtener
una masa homognea. Despus se aade una nueva porcin del excipiente,
aproximadamente igual en masa a la pasta inicial y se mezcla homogneamente. Este
procedimiento se repite varias veces (dilucin geomtrica) hasta que la sustancia
medicinal se encuentre uniformemente dispersada en la totalidad del vehculo. A gran
escala, se recurre a la utilizacin de dispositivos agitadores malaxadores de distinto tipo
y adems se realiza posteriormente una operacin de homogeneizacin en los llamados
refinadores de pomadas, de los que el tipo ms extendido consta de tres cilindros que
giran muy prximos entre s (figura 6.1). La pomada se introduce entre el cilindro I y el
II, que gira a mayor velocidad; a partir de ste la fina pelcula de pomada que se forma es
transferida al cilindro III, cuya velocidad de giro es todava ms rpida. La pomada se
recoge, ya refinada, mediante un raspador adecuado. Existen, con este mismo principio,
modelos de pequeo tamao aplicables a pequeas producciones e incluso a la formu-
lacin magistral.

Cuando los slidos en suspensin constituyen una fraccin importante las pomadas
reciben el nombre particular de pastas. Los excipientes para la preparacin de las pastas
drmicas pueden ser de carcter hidrfobo o hidrfilo.
327

C) Pomadas emulsin
La preparacin de las pomadas emulsin se realiza generalmente a temperatura superior a
la ambiente. La fase grasa se calienta a la temperatura de fusin de sus componentes,
generalmente alrededor de 70-72 C. La fase acuosa se calienta a la misma temperatura.
De este modo, la operacin de mezcla ntima de las fases se consigue con ms facilidad.
En el cuadro 6.5 se esquematizan los procedimientos para el mezclado de las fases en la
elaboracin de pomadas emulsin:
Incorporacin simultnea de las fases en el mezclador.
Adicin de la fase interna sobre la externa.
Adicin de la fase externa sobre la interna.
El mtodo de adicin simultnea de las fases en el mezclador es adecuado para la
elaboracin de grandes lotes. El segundo mtodo puede utilizarse para la obtencin de
sistemas emulsin en los que el volumen de la fase dispersa es bajo. Generalmente se
trata de emulsiones W/O. El tercer procedimiento se considera el de eleccin para una
gran mayora de sistemas emulsin, ya que durante la adicin de la fase externa el sistema
sufre una inversin del signo de la emulsin que conduce a un tamao de gotcula de la
fase dispersa ms pequeo. En una emulsin O/W, la fase acuosa se aade lentamente
sobre la fase oleosa bajo agitacin. La baja concentracin inicial de agua en relacin con
la concentracin de aceite conduce a la formacin de una emulsin W/O. A medida que
aumenta la cantidad de agua aadida, la viscosidad de la emulsin contina
incrementndose y el volumen de la fase oleosa tambin aumenta hasta que alcanza su
mxima expansin. A partir de este punto la viscosidad decrece y se produce la inversin
de fases espontnea, de modo que la fase interna se dispersa finamente.
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboracin de pomadas emulsin
MTODO PROCESO OBSERVACIONES
Continuo-simple
Adicin simultnea en el mezclador de las dos
fases, externa e interna para dar lugar a la
emulsin
Requiere la utilizacin de bombas
dosificadoras para la adicin simultnea y
proporcional de ambas fases
Directo Adicin de la fase interna sobre la externa
til para emulsiones con una proporcin
baja de fase interna (W/O)
Indirecto o por
inversin de fase
Adicin de la fase continua o externa sobre la
fase interna o discontinua
El sistema sufre una inversin del signo de la
emulsin durante la adicin de la fase
continua, lo que conduce a un tamao de
gotcula ms fino
CUADRO 6.5
328

Sea cual fuere el mtodo utilizado, la mezcla emulsionada debe mantenerse en agitacin
hasta su enfriamiento. Esto es particularmente importante cuando la fase grasa est
formada por mezclas de hidrocarburos y cidos o alcoholes grasos, ya que al no ser
completamente miscibles los componentes solidificaran por separado durante el
enfriamiento.
Las sustancias medicinales pueden incorporarse disueltas en la fase acuosa o en la oleosa
(segn su solubilidad) o bien se aaden en forma de suspensin de partculas muy finas.
Los aspectos fundamentales que permitan determinar lo ms conveniente en cada caso
estn determinados por factores biofarmacuticos.
Para la elaboracin a escala industrial se emplean cubas de doble pared por las que se
hace circular fluido caliente al principio, para formar emulsin; posteriormente se hace
circular fluido cada vez menos caliente hasta que se alcanza la temperatura ambiente.
Es bastante frecuente adaptar un equipo de vaco al sistema de fabricacin con el fin de
evitar que se incorpore aire durante la preparacin.
Despus del mezclado puede practicarse, en ocasiones, una operacin de homo-
geneizacin. Puede llevarse a cabo en refinadores de cilindros, en molinos coloidales, en
homogeneizadores tipo vlvula o mediante ultrasonidos.
Hay que tener en cuenta que, en general, la homogeneizacin incrementa la consistencia
de las emulsiones debido a un incremento del nmero de gotculas de la emulsin.
D) Hidrogeles
En la preparacin de pomadas hidrogel intervienen el agua, el agente gelificante
seleccionado, a la concentracin conveniente para obtener la consistencia adecuada;
adems, se requiere la adicin de una sustancia higroscpica como la glicerina, el
propilenglicol o el sorbitol, que impida la desecacin rpida una vez que la preparacin se
aplica sobre la piel. Estas sustancias actan, asimismo, mejorando la elasticidad y hacen
ms fcil la extensin del preparado sobre la superficie cutnea. Es conveniente, adems,
la adicin de un agente antimicrobiano.
Pueden prepararse por imbibicin lenta del agente gelificante en el agua, en la que
previamente se habrn disuelto la sustancia medicinal y los dems componentes. Si se
desea, se puede acelerar el proceso de preparacin mezclando los componentes mediante
agitacin fuerte. Este procedimiento favorece la incorporacin de burbujas de aire que
restan transparencia al gel; sin embargo, si la viscosidad no es demasiado elevada, el aire
incorporado se podr eliminar manteniendo el gel en reposo durante un tiempo ms o
menos prolongado. En el cuadro 6.6 se indican algunas caractersticas de inters para la
formacin y estabilidad de los hidrogeles de uso ms extendido.
329

CUADRO 6.6
Aspectos prcticos de inters en la formacin y estabilidad de hidrogeles de uso extendido
GELIFICANTE
MARGEN DE pH
INCOMPATIBILIDAD Y OTRAS CARACTERSTICAS
Bentonita (Veegum) 4,5-10,5 Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos.

Geles opalescentes.
Dixido silcico (Aerosil) Amplio Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos.

Geles opalescentes.
Eteres de celulosa Amplio Carcter no iongeno. Geles casi transparentes.
Carboximetilcelulosa sdica 4-10 Carcter aninico. Incompatibilidades propias.
Acido poliacrlico (Carbopol) 6-10 Carcter aninico. Geles transparentes.
Alcohol polivinlico (Polyviol) 4-10 Incompatible con Carbopol.
Polivinilpirrolidona (Kollidon) 4-10 Forma complejos con diversos medicamentos:

procana y anestsicos locales del grupo, sulfatiazol.
6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas
Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran medida, del tipo de pomada de que
se trate y del uso a que se destine (cuadro 6.7).
CUADRO 6.7 Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
Estabilidad de los componentes activos Estabilidad de los
coadyuvantes
Comportamiento reolgico: consistencia, extensibilidad Prdida de
agua y otros componentes voltiles Homogeneidad: separacin de
fases, formacin de exudados Tamao de partcula de la fase dispersa:
distribucin de tamao pH aparente
Contaminaciones: partculas extraas, microorganismos
Los aspectos generales concernientes a la estabilidad fsica y qumica de los preparados de
uso tpico son similares a los estudiados en otras formas farmacuticas. Sin embargo,
existen caractersticas propias de los sistemas semislidos que conviene comentar.
Algunos de los factores que deben ser motivo de ensayo en estos sistemas se indican en el
cuadro 6.7. Todos ellos deben presentar valores aceptables y, adems, permanecer
invariables (de acuerdo con especificaciones establecidas, en su caso) durante el perodo
de validez del preparado.
Los estudios de estabilidad qumica son propios de los laboratorios de la industria y
presentan una problemtica particular. La composicin, generalmente compleja, de las
pomadas dificulta la aplicacin de los ensayos descritos en las farma copeas como
consecuencia de las interferencias que pueden producirse entre sus componentes. Adems,
no pueden utilizarse temperaturas elevadas para la reali zacin de estudios cinticos de
330

estabilidad con fines predictivos, como consecuencia de las modificaciones fsicas que
tienen lugar en el sistema.

Sin embargo la observacin visual puede permitir detectar algunos indicado res
cualitativos de inestabilidad qumica. La aparicin de color amarillo o pard puede indicar
procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acompaados d olor desagradable
(enranciamiento de grasas). Pueden detectarse tambin cam bios de textura en el producto.
Los cambios en el pH pueden indicar modificacio nes qumicas (descomposiciones),
probablemente de naturaleza hidroltica.
Comportamiento reolgico: consistencia. Su modificacin durante la con
servacin puede indicar algn cambio fsico o qumico en el preparado. Par medir la
consistencia en pomadas pueden utilizarse penetrmetros, que per miten caracterizar la
viscosidad en funcin de la penetracin de un cono d peso conocido en el semislido.
Tambin es posible utilizar viscosmetro Brookfield provistos de dispositivos especiales
que miden la fuerza necesa ria para su arrastre en el seno de la pomada. El remetro de
extrusin per mite medir la fuerza necesaria para hacer pasar la pomada a travs de u
orificio estrecho.
Homogeneidad: separacin de fases, formacin de exudados. En sistema
semislidos como las pomadas puede producirse la separacin de fases (rotu ra de
emulsin); sin embargo, la inestabilidad fsica ms frecuente es la apa ricin de exudados,
en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que debe atribuirse a una lenta
reorganizacin y contraccin de la estructura intern o matriz. Esta causa de inestabilidad
puede ser inducida o acelerada cuan do el preparado se conserva a temperaturas
relativamente elevadas. No e posible recuperar la homogeneidad de distribucin por
simple agitacin como ocurre en las emulsiones lquidas.
Tamao de partcula. En las pomadas suspensin pueden producirse modi
ficaciones en el tamao de partcula y en la distribucin de tamaos. Son con secuencia de
un crecimiento de cristales o cambios hacia formas polimrfi cas ms estables. Para el
control del tamao de partcula, el mtodo m seguro y recomendable es el microscopio.
En general, se suele indicar u lmite mximo de 50 pm para el tamao de partculas
slidas en las pomadas
Prdidas por evaporacin. En las cremas y en los geles que contienen pro
porciones importantes de agua y componentes voltiles pueden producirs prdidas por
evaporacin como consecuencia de la utilizacin de envase inadecuados. El proceso se
favorece a temperaturas altas. Pueden determi narse a partir de las medidas de peso
(prdida de peso).
331

Esterilidad. Cuando las pomadas deben aplicarse sobre heridas abiertas d gran
extensin o bien sobre piel seriamente daada, debern cumplir con el ensayo de
esterilidad prescrito en la farmacopea (F. Eur.), del mismo modo que las pomadas
oftlmicas, que deben ser estriles.

Cesin. La cesin del frmaco por parte del excipiente deber ser comprobada,
mediante tcnicas especficas, para cada pomada en particular. Existen diferentes mtodos
in vitro para la realizacin de este ensayo. El mtodo de la placa de agar es bastante
sencillo. Consiste en preparar una placa con agar u otro gel hidrfilo y, con un
sacabocados, practicar en la placa orificios de unos 2 cm de dimetro en los que, a
continuacin, se deposita la pomada, enrasando a nivel de la superficie del gel. La
difusin de la sustancia medicinal en el gel es una indicacin de la liberacin de la misma
por parte del excipiente. Esta difusin podr comprobarse por diferentes mtodos:
incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la sustancia medicinal
(formacin de un derivado coloreado, precipitado, o un compuesto fluorescente). Tambin
es aplicable un procedimiento microbiolgico cuando la sustancia medicinal es un
antisptico o bactericida.
6.1.4. Acondicionamiento y conservacin
Las pomadas deben conservarse en recipientes cerrados y completamente llenos y a ser
posible a temperatura constante. Variaciones en la temperatura pueden conducir a
cristalizaciones de la sustancia medicinal y a modificaciones importantes en el excipiente.
Habitualmente, las pomadas se envasan en tarros de cristal o plstico o en tubos flexibles.
Las que contengan agua (emulsiones, hidrogeles) u otros componentes voltiles deben
envasarse en recipientes hermticos para prevenir la evaporacin. Las estriles tienen que
dispensarse en tubos, con el fin de proteger el producto durante su uso, o en recipientes
unidosis.
Adems, en las pomadas que, por su contenido en agua, puedan contaminarse fcilmente
por diversos microorganismos, es posible adicionar antimicrobianos para mejorar su
conservacin. La eleccin del adecuado debe realizarse individualmente para cada tipo de
preparacin a la luz de los ensayos realizados con diferentes microorganismos. En el
cuadro 6.8 se muestran los antimicrobianos de uso ms frecuente en preparados de
aplicacin sobre la piel, las concentraciones usuales y otros aspectos de inters prctico.
Asimismo, las pomadas que contienen excipientes grasos son susceptibles de autoxidacin
con formacin de perxidos y otros productos. Tambin algunas sustancias medicinales
son fotosensibles (compuestos de mercurio, agua oxigenada, compuestos fenlicos, nitrato
de plata, etc.), por lo que el envase deber garantizar la proteccin de la luz y otros
332

factores ambientales. En estos casos, la adicin de antioxidantes a menudo mejora
sensiblemente su estabilidad. Sin embargo, en las emulsiones, los antioxidantes pueden
ser secuestrados por la fase acuosa en razn de su afinidad por la misma; de ah la
necesidad de seleccionar el antioxidante ms conveniente a cada preparacin. En el cuadro
6.9 se incluyen los antioxidantes de uso ms extendido en la preparacin de poma das y se
indica, en cada caso, la concentracin usual, el campo de aplicacin y la sustancias que
presentan efectos sinrgicos cuando coexisten en la preparacin.
CUADRO 6.8
Antimicrobianos de uso frecuente en la formulacin de preparados de uso tpico
TIPO COMPUESTOS CONCENTRACIN
USUAL (%)
pH PTIMO OBSERVACIONES
Alcoholes Fenilpropanol Diclorobenclico
(Myacid) Bromonitropropanol
(Bronopol)
0,1-0,3 0,01-0,05
0,01-0,05
Medio cido Amplio espectro antimicrobiano Los
compuestos clorados se absorben sobre
materiales elsticos
cidos Benzoico Srbico 0,1-0,2 Medio cido
(pH < 4,5)
Activo frente a hongos
Mercuriales
orgnicos
Sales de fenilmercurio (acetato,
borato y nitrato) Thimerosal
(Thiomersa)
0,001-0,002 Medio
alcalino
Medio cido
(pH < 7)
Incompatibles con sustancias
anionactivas
Precipitados con el nitrato de plata y
sales de metales pesados
Compuestos de
amonio cuaternario
Cloruro de benzalconio Bromuro de
cetrimonio Cloruro de cetilpiridinio
0,002-0,01 Medio
alcalino
Amplio espectro antimicrobiano Efecto
sinrgico con el edetato de sodio
Incompatibles con agentes anionactivos
p-hidroxibenzoatos Metilparaben (Nipagn)
Propilparaben (Nipasol)
0,1-0,2 0,03-0,08 Amplio
intervalo de
pH
Activos frente a hongos y bacterias
grampositivas
Baja solubilidad en agua
Inactivados por compuestos no inicos y
protenas
Otros 5-bromo-5-nitro-l,3-dioxn
(Bronidox L) Imidazolidinil urea
(Germall 115) Cloruro de l-(3-
cloroalil)-3,5,7-triazona-
adamantano (Dowicil)
0,2-0,5 0,1-0,5 0,1-
0,2
Amplio
intervalo de
pH
Solubles en medio acuoso Amplio
espectro antimicrobiano

333

Por otra parte, la naturaleza de los materiales que constituyen los tubos puede ser la causa
de problemas de diferente tipo que el farmacutico debe conocer con objeto de establecer
las medidas oportunas para soslayarlos; por ejemplo los tubos de estao no son adecuados
para pomadas hidrfilas, pues pueden conducir a su corrosin. Los tubos de aluminio
suelen estar recubiertos interiormente por una pelcula plstica cuya integridad debe ser
convenientemente contrastada, generalmente mediante mtodos electrolticos. Los envases
y tubos de materiales plsticos, de uso cada vez ms extendido, pueden ser la causa de
algunas incompatibilidades, en particular respecto a la absorcin y la permeabilidad de la
sustancia medicinal, el agua, esencias y otros componentes.

6.2. Otras formas de administracin
6.2.1. Formas dermatolgicas lquidas
Un importante nmero de preparados dermatolgicos y cosmticos presentan consistencia
lquida ms o menos viscosa y untuosa. Los vehculos utilizados para su preparacin son,
por lo general, agua, mezclas hidroalcohlicas y aceites.
Las denominaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos preparados en razn de
la naturaleza del vehculo (acuoso u oleoso) o el modo particular de aplicacin (con o sin
ayuda de friccin). Aunque no existe una definicin exacta y concordante en distintos
pases, se observa una cierta tendencia a utilizar la denominacin de "lociones" para los
preparados elaborados con un vehculo acuoso o de bajo contenido en alcohol que
contiene las sustancias activas disueltas o en forma de suspensin. Su viscosidad puede
variar por la presencia, en proporcin variable, de diversos coadyuvantes, sea con el fin de
estabilizar el preparado, mejorar su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la
duracin de su efecto o facilitar la penetracin a travs de la piel de la sustancia activa.
Como ejemplo representativo, cabe citar la locin de calamina, de la que se han descrito
formulaciones con diferente composicin en las distintas farmacopeas (la que aqu se
incluye procede de USP, 23 ed):

Calamina 6%
xido de cinc 8%
Glicerina 2%
Magma de bentonita 25%
Solucin de hidrxido clcico 59%

Otra denominacin aplicada a las formas lquidas dermatolgicas es la de "linimentos",
que generalmente se aplica a preparados lquidos cuyo vehculo es un aceite de viscosidad
334

variable, en el que se disuelven o interponen en forma de emulsin (W/O) las sustancias
medicinales. El linimento oleocalcreo puede considerarse un ejemplo representativo.

COMPUESTOS CONCENTRACIN
USUAL (%)
SINRGICOS OBSERVACIONES
Butilhidroxianisol (BHA) 0,005-0,01 cido ctrico y cido fosfrico, BHT y NDGA Conservacin de grasas de origen
animal y vegetal
Butilhidroxitolueno (BHT) 0,01 cido ctrico y cido fosfrico Especialmente activo para la
conservacin de la vitamina A y
carotenos
Galato de propilo 0,005-0,1 cido ctrico y cido fosfrico Estabilizacin de grasas de origen
animal
a-Tocoferoles 0,01-0,1 cido ctrico y cido fosfrico Conservacin de aceites etreos y
vitamina A
cido
nordihidroguayartico
(NDGA)
0,001-0,01 cido ascrbico, fosfrico y ctrico (0,005-
0,01%)
Estabilizacin de grasas de origen
animal
Hidroquinona 0,05-0,1 Lecitina, cido ctrico y cido fosfrico, BHA y
BHT
Incorporacin a sistemas no acuosos
Acido ascrbico 0,01-0,05 -
Antioxidante para sistemas
medicamentosos hidrfilos
335

Se trata de una emulsin W/O obtenida a partir de un aceite vegetal con un contenido
adecuado de cidos libres (fase oleosa) y agua de cal (fase acuosa). El emulgente (sal
clcica de cidos grasos) se formar in situ.La denominacin de "leches drmicas", ms
utilizadas en el campo de la cosmtica, se utiliza generalmente para emulsiones O/W de
consistencia fluida.
6.2.2. Formas dermatolgicas slidas
Las ms frecuentes para aplicar sobre la piel estn constituidas por polvos, que se utilizan
con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes como el talco, o de
polvos secantes o medicinales que contienen generalmente sustancias antispticas o
antiprurticos para tratamientos superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales como el nitrato de plata, cuya accin
custica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prcticamente en desuso.
No obstante, podran incluirse en este apartado los preparados elaborados en forma de
barras de forma redondeada o cnica que pueden contener antispticos diversos y otros
principios activos utilizados en tratamientos superficiales. Para su preparacin se utilizan
polmeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferentes sustancias. Generalmente se
preparan en moldes de forma conveniente.
6.2.3. Formas bucales y farngeas
Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones lquidas mediante las que se aplican
medicamentos diversos (antifngicos, antibacterianos, astringentes, calmantes). Las
diferentes denominaciones que han recibido estos preparados aluden, fundamentalmente,
al modo de aplicacin y utilizacin. Puede ser mediante toques, pinceladas,
pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues.
El vehculo fundamentalmente utilizado en la formulacin de estos preparados es el agua
o diversos glicoles. Cuando el vehculo es acuoso se requiere adicionar coadyuvantes que
aporten viscosidad y adhesividad convenientes para mantener el contacto, por un tiempo
razonable, con la mucosa que se va a tratar.
6.3. Preparados para uso oftlmico
Existen diferentes tipos de preparados para uso oftlmico:
Los colirios o gotas oftlmicas son disoluciones o suspensiones estriles, de una o
varias sustancias medicamentosas en un vehculo acuoso u oleoso, destinadas a su
instilacin en el saco conjuntival.
336

Las pomadas oftlmicas son preparaciones semislidas estriles destinadas a su
aplicacin en el saco conjuntival o en el margen de los prpados.
Las soluciones para baos oftlmicos son soluciones acuosas estriles que se utilizan
directamente, sin diluir.
Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estriles que se utilizan
con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e hidratar las lentes de contacto.
Los preparados slidos o insertos oculares son sistemas polimricos que contienen
medicamentos.

6.3.1. Gotas oftlmicas o colirios: caractersticas

Se utilizan con fines teraputicos o de diagnstico. Entre los principios activos que se
aplican en colirios se encuentran los antiinflamatorios, los antimicrobianos, los
anestsicos locales, los miticos, los midriticos, los ciclopljicos. Tambin deben
incluirse entre los colirios las lgrimas artificiales que no contienen medicamentos
propiamente dichos.
Los colirios deben ser estriles. La utilizacin de colirios contaminados por
microorganismos patgenos puede producir serios daos oculares. En situacin normal, el
ojo se encuentra protegido por la crnea y las lgrimas. Estas ltimas contienen una
enzima antibacteriana y adems eliminan los elementos que contaminan la superficie del
ojo arrastrndolos por el conducto lacrimal hacia la cavidad nasal. Sin embargo, cuando la
crnea est daada puede producirse la invasin del tejido subyacente de menor
resistencia al ataque microbiano. Diversos microorganismos pueden producir infecciones
oculares (staphylococcus, bacillus, aspergillus y ciertos adenovirus) aunque el ms
peligroso es Pseudomonas aeruginosa. Puede desarrollarse en soluciones salinas simples
y produce ulceraciones severas y ceguera. La esterilidad es, por tanto, el requisito ms
importante de los colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los
preparados inyectables.
Por otra parte hay que tener presente que el ojo es un rgano muy sensible con respecto al
cual los colirios se comportan como un cuerpo extrao. En mayor o menor intensidad, la
instilacin de un colirio puede provocar dolor, irritacin (enrojecimiento de la conjuntiva),
reflejo palpebral (cierre de prpados) y lagrimeo.
El incremento de la secrecin lacrimal que se produce como consecuencia de las molestias
(dolor, picazn, quemadura) que ocasiona la instilacin de un colirio produce una
reduccin del tiempo de contacto del medicamento con el ojo. El medicamento ser
arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su accin.
337

La presencia de partculas contaminantes en las soluciones oftlmicas, adems de causar
las molestias citadas, pueden ser abrasivos para la crnea y facilitar la invasin de
microorganismos patgenos. Por ello, las soluciones oftlmicas deben ser
convenientemente tratadas por filtracin. En el caso de las suspensiones oftlmicas, el
tamao de las partculas ha de situarse entre lmites bien definidos.
Sin embargo, las partculas slidas no son la nica causa de las molestias que pueden
ocasionar los colirios. La instilacin de soluciones cuyas caractersticas de pH y de
presin osmtica se alejan de las fisiolgicas puede producir dolor e irritacin. Tambin
hay que tener en cuenta que algunos medicamentos u otros componentes habituales en los
colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por s mismos, dolor e irritacin. La
ametocana, un anestsico local produce molestias en el ojo que se atribuyen a sus
propiedades superficiales y a una desnaturalizacin de protenas. La sensacin de picazn
puede deberse al clorocresol y otros conservantes utilizados en colirios.
En resumen, los colirios deben formularse con el fin de adaptarlos, en la medida de lo
posible, a las condiciones fisiolgicas que prevalecen en el lugar de aplicacin (presin
osmtica, pH) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (esterilidad, partculas
contaminantes, etc.).
A) Formulacin de gotas oftlmicas
En la formulacin de los colirios debern intervenir, adems del vehculo lquido y el
medicamento propiamente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto, permitan
proporcionar al preparado las caractersticas que se le exigen.
1. Vehculo
La mayora de los medicamentos que se utilizan en colirios se formulan en solucin o en
suspensin acuosa. El vehculo a utilizar en estos casos ser agua purificada y estril. En
algunas ocasiones, generalmente tratndose de frmacos inestables en medio acuoso, se
preparan soluciones en vehculos oleosos. Se suelen utilizar aceites vegetales (de oliva o
de cacahuete) puros, neutros y estriles. Tambin es posible emplear vehculos lipfilos
semisintticos.
2. Coadyuvantes
Se trata de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o estabilizar
el pH, mantener la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabilizadores diversos.
Presin osmtica: correctores. El fluido lacrimal es isoosmtico con el plasma
sanguneo, es decir, equivalente a una solucin del 0,9 por ciento (m/v) de NaCL. Se ha
338

demostrado que el ojo sano puede tolerar soluciones con un margen de presin
equivalente a 0,5-2,0 por ciento de NaCL sin aparente sensacin de dolor ni lagrimeo
excesivo. El ojo que presenta algn patologa puede ser. Por lo general, mas sensible, por
lo que interesa preparar los colirios a una concentracin isoosmtica con las lgrimas.
El ajuste de la presin osmtica se realiza frecuentemente con CINa. En caso de
incompatibilidades pueden usarse otras sales. Los mtodos para el clculo y ajuste de la
presin osmtica en disoluciones acuosas han sido estudiados con detalle en el captulo
correspondiente a los preparados inyectables.
Cuando la concentracin del principio activo en el colirio es muy baja se puede utilizar
una disolucin de CINa al 0,9 por ciento (m/v) ya estril, como vehculo para disolver el
principio activo, ya que las soluciones ligeramente hipertnicas son mejor toleradas que
las hipotnicas.
Reguladores de pH. El ajuste del pH en los colirios es una prctica fundamental
que obedece a diferentes razones.
Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de pH comprendido entre 7,4 y 7,7.
Las diferentes patologas del ojo pueden modificar el pH de las lgrimas. Con el fin de
evitar sensacin de dolor, irritacin y lagrimeo, los colirios deben prepararse, como norma
general, al pH fisiolgico.
Conviene saber que si por otras razones, que se comentan ms adelante, se utilizan
soluciones de pH distinto al fisiolgico, el poder tampn que poseen las lgrimas (debido
al cido carbnico, los cidos orgnicos dbiles y las protenas) es suficiente para
neutralizar, con relativa rapidez, soluciones en un margen amplio de pH (3,5-10,5)
siempre que no se encuentren tamponadas. Ello es debido a que el volumen instilado es
siempre pequeo (0,05-0,1 mL) y la secrecin lacrimal inducida en las condiciones de pH
no fisiolgicas permite ajustarlo rpidamente al valor de pH de las lgrimas. Cuanto ms
alejado se encuentre el pH del colirio del valor fisiolgico ms tiempo ser necesario para
la neutralizacin. Frmacos que se administran a pH muy cidos, como el tartrato cido de
adrenalina, provocan dolor inmediato a su aplicacin y ste persiste hasta que el volumen
de lgrimas secretado ha sido suficiente para alcanzar la neutralizacin.
La utilizacin de soluciones tamponadas permite competir con el poder tampn de las
lgrimas, pero, en estos casos, si el valor de pH de eleccin no es muy prximo al
fisiolgico, deben utilizarse mezclas de bajo poder tampn.
Estabilidad qumica. La mayora de los medicamentos que se administran en
colirios son sales de cidos fuertes y bases dbiles, de modo que son ms estables a
valores bajos de pH (3 a 5).

339

La preparacin de sus soluciones a pH prximo al fisiolgico supondr una
disminucin en el perodo de validez del preparado. La inestabilidad es mayor a elevadas
temperaturas (tratamiento en autoclave), por lo que la esterilizacin de estos colirios debe
conducirse convenientemente.

Respuesta farmacolgica. La absorcin hacia el interior del ojo de frmacos ionizables
vara en funcin del pH. Frecuentemente, el que proporciona una buena estabilidad al
colirio no coincide con el que favorece la biodisponibilidad del medicamento.
La conclusin que se desprende de los hechos apuntados es la necesidad de seleccionar,
para la preparacin de un determinado colirio, un valor de pH que no comprometa
seriamente la estabilidad de aqul, no represente una prdida de la capacidad para
atravesar la crnea si ello es necesario, y al mismo tiempo no genere fenmenos de
intolerancia no deseados.
Para el ajuste del pH en los colirios se seguirn normas similares a las estudiadas en
inyectables. Puede realizarse con cidos, con lcalis o ms frecuentemente, con mezclas
reguladoras:
MEZCLA MARGEN DE pH
cido brico-tetraborato sdico Fosfato cido de
sodio-fosfato sdico cido ctrico-citrato sdico
6,8-9,1 4,5-8,5 2,5-6,5

En algunas farmacopeas se incluye la composicin de mezclas tampn que permiten
ajustar el pH a valores definidos. Adems indican la cantidad de CINa que es necesario
aadir en cada caso para obtener lquidos isoosmticos y de determinado valor de pH. En
este sentido, en el cuadro 6.10 se incluyen soluciones reguladoras cido brico-tetrabora-
to de sodio que no deben utilizarse en soluciones para administracin intravenosa ni en
heridas abiertas, ya que son hemolticas.
- Antispticos y antifngicos. Cuando las gotas oftlmicas se dispensan en envases
multidosis, con el fin de mantener la esterilidad a lo largo de su utilizacin deben
incorporar conservantes en su frmula. De este modo se protege al enfermo de los
microorganismos patgenos que de modo accidental pueden ser introducidos en las
sucesivas aplicaciones. Bajo un punto de vista ideal, el conservador de eleccin debe
reunir una serie de propiedades:
Efectividad inmediata y de amplio espectro microbiano (incluido Pseudomonas
aeruginosa).

340

CUADRO 6.10
Soluciones tampn para colirios y lavados oculares

PH
CIDO BORICO
0,2 M (ML)
BRAX 0,2 M
(ML)
GRAMOS DE CLORURO SDICO A
ADICIONAR A 100 ML DE
SOLUCIN TAMPN
6,77 97 3 0,22
7,09 94 6 0,22
7,36 90 10 0,22
7,60 85 15 0,23
7,78 80 20 0,24
7,94 75 25 0,24
8,08 70 30 0,25
8,20 65 35 0,26
8,41 55 45 0,26
8,60 45 55 0,27
8,69 40 60 0,27
8,84 30 70 0,28
8,98 20 80 0,29
9,11 10 90 0,30

Inocuidad frente al ojo sin que provoque dolor e irritacin importantes.
Compatibilidad con los principios activos y otros componentes del colirio.
Estabilidad en las condiciones de esterilizacin y durante su conservacin.
La concentracin requerida ser baja y sta deber encontrarse lejos de su valor de
solubilidad para evitar que se formen cristales a bajas temperaturas.
Ninguno de los conservantes posee todas estas propiedades, por lo que su eleccin
reqpiere un estudio cuidadoso.
Las farmadopeas recomiendan, sobre todo, cloruro de benzalconio (0,01% m/v), nitrato o
acetato de fenilmercurio (0,002% m/v), clorobutanol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina
(0,01% m/v), alcohol feniletlico (0,5% m/v). i
Otros que tambin se han utilizado son thiomersal, p-hidroxibenzoatos, clorocresol y
cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado poder irritante impide considerarlos
como de uso general.
Antioxidantes. Se requieren cuando se manejan principios activos fcilmente
degradables por oxidacin. El ms empleado es el metabisulfito sdico. Debido a su
elevado poder reductor, la oxidacin, si se produce, le afecta preferentemente protegiendo
as al medicamento. Su accin protectora puede mejorarse sustituyendo el aire del envase
por un gas inerte. Sin embargo, presenta diversos problemas que se relacionan con la
341

posibilidad de incremento o reduccin de la actividad de algunos antibacterianos y su
incompatibilidad con materiales propios del envase.
Agentes secuestrantes como el edetato disdico se utilizan solos o combinados con
agentes reductores para mejorar la estabilidad de algunos colirios.
Viscosizantes. Las gotas oftlmicas contienen frecuentemente agentes viscosizantes
para prolongar el contacto con el ojo y mejorar as la respuesta teraputica.
La instilacin de una gota (-50 pL) de un fluido acuoso en el saco conjuntival (cuya
capacidad normal oscila entre 7 y 10 pL) provoca el desbordamiento inmediato sobre los
prpados y a travs del sistema de drenaje a las fosas nasales. Una gran parte del
medicamento desaparece en escasos segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20
minutos. Mediante la utilizacin de viscosizantes se consigue retener un volumen de
lquido algo superior (25-30 pL) y retardar su drenaje.
Con este fin se utilizan polmeros que, adems de poseer otras propiedades exigibles a
todo coadyuvante, deben ser fcilmente esterilizables, sus soluciones tienen que filtrarse
con facilidad y su ndice de refraccin debe ser adecuado para la correcta visin.
De entre los derivados celulsicos, el ms empleado es la hidroxipropilmetilcelulosa,
que proporciona soluciones transparentes por filtracin. Por su parte, la metilcelulosa
presenta el inconveniente de formar precipitados cuando se somete a esterilizacin por
calor, y no es demasiado fcil redispersar el cogulo formado por agitacin. El alcohol
polivinlico tambin es muy utilizado. Recientemente se ha propuesto el uso de polmeros
dotados de propiedades bioadhesivas, entre los que se encuentran el cido poliacrlico y el
Carbopol 941.
B) Elaboracin de las gotas oftlmicas
Pueden prepararse como disoluciones, como suspensiones o en forma de polvo estril que
se acompaa del vehculo lquido, tambin estril, para la preparacin extempornea.
1. Disoluciones acuosas
Son ms frecuentes y su elaboracin incluye la preparacin de la disolucin, la
clarificacin y el llenado y esterilizacin.
Preparacin de la disolucin. El vehculo se prepara antes de la adicin del principio
activo; en l se incorporan los conservantes antimicrobianos. Una vez disueltos stos, se
adicionan otros correctores, como antioxidantes y reguladores de pH. De este modo se
garantiza que la sustancia activa se disuelva en un vehculo formulado para mantener su
342

estabilidad. El pH de las disoluciones no tamponadas debe ajustarse despus de la
incorporacin del principio activo, justo antes del enrase final.
Clarificacin. Para evitar la presencia de partculas se requiere la clarificacin
mediante filtracin. Para ello se pueden utilizar filtros de vidrio, aunque es preferible el
empleo de filtros de membrana, que no ceden partculas al filtrado. El tamao de poro
medio adecuado es de 0,8 pm (0,45-1,2 pm). Para la filtracin de pequeas cantidades, es
conveniente utilizar los dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodrmica.
La solucin clarificada se recoge en los recipientes siempre que la esterilizacin deba
practicarse por calor en el envase definitivo.
Esterilizacin. Se realizar por un mtodo adecuado para preservar la estabilidad
del preparado. Puede realizarse mediante:
Calentamiento en autoclave cuando el medicamento es suficientemente estable.
Pueden seleccionarse convenientemente la temperatura y el tiempo de tratamiento (115
C-30 minutos o 121 C-15 minutos).
Calentamiento a temperatura inferior en presencia de bactericidas. Cuando los
medicamentos se degradan por el tratamiento en el autoclave se pueden mantener a 98-
100 C durante 30 minutos para la esterilizacin.
Filtracin. El tamao de poro recomendado es de 0.22 pm con el fin de asegurar
la retencin de los microorganismos ms pequeos.
Los procedimientos de esterilizacin por calor poseen la ventaja de que las gotas
oftlmicas se esterilizan en su envase definitivo. La esterilizacin por filtracin requiere el
empleo de una tcnica asptica estricta que permita la transferencia de la solucin filtrada
al envase, que habr sido esterilizado previamente, y el cierre del mismo en ausencia de
microorganismos. Se realizar en recintos aspticos de flujo de aire laminar. Del mismo
modo que la filtracin clarificante, la esterilizante de pequeos volmenes puede
realizarse mediante sistemas acoplados a una jeringa (figura 6.2).
2. Suspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adems de las propias a las
gotas oftlmicas en solucin.
As, es estrictamente necesario utilizar slidos micronizados. Deben incorporar
viscosizantes como estabilizadores de la sedimentacin y tambin para evitar en lo posible
el crecimiento de cristales durante el almacenamiento. Pueden llevar tensioactivos para
facilitar la dispersin. La esterilizacin por calor de las suspensiones oftlmicas
343

terminadas no se puede practicar en la mayora de los casos, ya que se podran producir
modificaciones en las caractersticas de los coloides protectores y crecimiento de cristales.
Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, as como los envases y
proceder a la elaboracin y envasado en ambiente asptico.

FIGURA 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilizacin por filtracin.
C) Recipientes para gotas oftlmicas
Las gotas oftlmicas se suministran en recipientes unidosis o multidosis fabricados en
material plstico o vidrio. Algunos componentes del envase pueden estar elaborados con
materiales elastmeros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras). Todos ellos deben
cumplir las exigencias particulares establecidas y descritas en las farmacopeas oficiales.
1. Frascos de plstico
En la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftlmicas se suministra en botellas de
plstico que llevan incorporado el sistema de goteo o cuentagotas en la misma boca del
frasco. Se elaboran normalmente en polietileno de baja densidad y son flexibles. Permiten
la administracin de las gotas mediante la presin del frasco.
La esterilizacin por calor produce generalmente alteraciones en el plstico, por lo que
deben utilizarse para su esterilizacin otros mtodos, como las radiaciones ionizantes,
antes de proceder al envasado. ste ha de realizarse con la solucin o la suspensin ya
esterilizada y en recintos que permitan garantizar las condiciones de asepsia de la
operacin.
344

Otros inconvenientes de los plsticos son la permeabilidad a los gases y al vapor de agua,
la absorcin de algunos componentes imprescindibles en el preparado y la posibilidad de
cesin al contenido lquido de algn componente del envase (plastificantes, antioxidantes,
etc.).
2. Frascos de vidrio
Los envases tradicionales son pequeos frascos de vidrio con un tapn provisto del
dispositivo cuentagotas con tetina elaborada en material elstico.
El vidrio debe ser de color topacio (proteccin frente a la luz) y preferentemente neutro,
en particular el del tubo cuentagotas, ya que la solucin en su interior est expuesta al
contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de lquido que la
solucin en el resto del frasco.
La tetina de silicona es preferible a otros cauchos y presenta menos tendencia a los
intercambios (cesin, absorcin) con el contenido lquido..
D) Ensayos
Para comprobar que las gotas oftlmicas responden a las caractersticas que se les exigen,
las farmacopeas incluyen los correspondientes ensayos.
Esterilidad. Los colirios, as como los dispositivos de aplicacin que se presentan
separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad para el que se utilizan los mtodos
microbiolgicos que se especifican.
Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftlmicas deben ser
transparentes (ausencia de partculas contaminantes).
Tamao de partcula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftlmicas deben
someterse a un examen microscpico con el fin de comprobar que el tamao de la mayora
de las partculas es inferior a 25 pm.
Los controles en relacin con la presin osmtica y el pH han sido estudiados en el
captulo de inyectables.
E) Conservacin y etiquetado
Las gotas utilizadas en ciruga ocular o en el tratamiento de ojos que presentan lesiones
importantes, deben presentarse en envases de dosis nica. No deben contener
conservantes.
345

Si el recipiente, en razn de su tamao, no puede llevar etiqueta, deber marcarse para
que sea fcil identificar su contenido y la concentracin de principio activo. El cartonaje
externo debe indicar la denominacin y la composicin detallada.
Para la utilizacin sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volumen debe
ser, como mximo, de 10 mL.
La etiqueta debe indicar el perodo de validez para la utilizacin contado a partir de la
apertura del recipiente. ste ser de una semana o hasta un mes como mximo. Tambin
tiene que constar, adems de la denominacin, la concentracin de los agentes
antimicrobianos y otras sustancias aadidas a la preparacin.
6.3.2. Pomadas oftlmicas
Las pomadas oftlmicas se utilizan en sustitucin de las gotas cuando se desea prolongar
el tiempo de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes utilizados en su
preparacin deben estar exentos de propiedades irritantes para la conjuntiva.
Pueden ser pomadas grasas, que se preparan generalmente con excipientes como la
vaselina, que se mezcla en proporcin conveniente con la parafina lquida. Tambin
pueden intervenir la lanolina o alcoholes de lana. La presencia de estos ltimos permite
incorporar agua y obtener pomadas emulsin W/O.
En ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se preparan con
sustancias polimricas a la concentracin conveniente para obtener la consistencia de gel.
Entre ellos cabe citar la metilcelulosa y el Carbopol 934.
Pueden contener, adems de la sustancia activa, estabilizadores y conservantes de distinto
tipo.
Deben cumplir una serie de requisitos establecidos claramente en todas las Farmacopeas y
formularios:
Han de ser estriles, por lo que sus componentes, el mtodo de elaboracin y el
envase utilizado han de garantizar la consecucin de este requisito que tiene que perdurar
hasta el momento de su utilizacin. Para su comprobacin debe realizarse el ensayo de
esterilidad correspondiente.
Cuando contienen partculas slidas en suspensin, el tamao de las mismas debe
encontrarse dentro de lmites bien definidos. Ello se debe obviamente a que la crnea es
muy sensible, capaz de detectar partculas de tamao superior a 10 pm. Adems de las
molestias, podran producir irritaciones y lesiones oculares severas. El ensayo se realiza
por observacin al microscopio. Los detalles del mismo se describen en la Farmacopea
Europea
6.3:3. Lociones oftlmicas o baos oculares
346

Los llamados "baos oculares" se utilizan, generalmente, en tratamientos de primeros
auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extraas que
accidentalmente se introducen en el ojo. Se pueden aplicar en compresas o mediante
dispositivos lavaojos de especial diseo.
Se trata de soluciones acuosas estriles que pueden contener antispticos. Deben ser
isoosmticas con las lgrimas, ya que, si se comparan con las gotas oftlmicas, los baos
oculares producen una mayor dilucin del fluido lacrimal y, por tanto, su aplicacin podr
producir molestias ms acusadas. La esterilidad es otro requisito importante, ya que
generalmente se aplican sobre ojos daados y ms sensibles a infecciones.

6.3.4. Lquidos para lentes de contacto
Las lentes de contacto se fabrican a partir de materiales polimricos; algunos son de
carcter hidrfobo (lentes rgidas), aunque, en la actualidad, la gran mayora son de
carcter hidrfilo (lentes blandas).
A diferencia de las gotas oftlmicas, las soluciones para lentes de contacto se utilizan a
diario y durante aos. Por ello sus caractersticas deben ser especialmente suaves.
Las lentes blandas, al igual que muchos materiales plsticos, muestran tendencia a
absorber sustancias de las soluciones. Algunos medicamentos administrados en colirios
pueden ser retenidos en ellas de modo que su actividad puede verse reducida. Asimismo,
pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones humectantes y de conservacin,
incrementndose la concentracin en la lente hasta valores que ocasionen efectos
irritantes. Por ello las soluciones preparadas para la limpieza y conservacin de las lentes
rgidas, que contienen concentraciones mayores de antimicrobianos, no tienen que ser
utilizadas para las lentes blandas.
Para la limpieza de las lentes (eliminacin de depsitos) se emplean soluciones que
contienen tensioactivos no inicos o anfteros. Para la eliminacin de los
microorganismos se emplean derivados de amonio cuaternario o sistemas oxidantes que
liberan perxido de hidrgeno. Generalmente las soluciones de mantenimiento contienen
los dos tipos de sustancias (detergentes y antimicrobianos).
Para el enjuague se utilizan soluciones estriles de cloruro sdico preparadas a la
concentracin isoosmtica con las lgrimas (0,9% m/v).
Las soluciones humectantes son empleadas sobre todo con lentes rgidas que, por su
carcter hidrfobo, no se humectan bien con las lgrimas, por lo que su aplicacin puede
resultar incmoda. Para su preparacin se utilizan polmeros hidrfilos, los ms utilizados
de los cuales son la hidroxipropilmetilcelulosa y el alcohol polivinlico. Suelen
347

denominarse "lgrimas artificiales" porque complementan o sustituyen la accin
humectante y lubricante que ejercen las lgrimas autnticas.

6.4. Gotas nasales y ticas
Desde un punto de vista tecnolgico, la elaboracin de estas formas no introduce aspectos
diferentes a los ya estudiados en otras formas lquidas. Sin embargo, conviene puntualizar
algunos aspectos especficos relacionados con su formulacin.
Las gotas nasales deben formularse de modo tal que su instilacin no lesione la integridad
del epitelio nasal; ha de permitir que la funcin secretora y la funcin ciliar se realicen
con normalidad. Las caractersticas que, en este sentido, deben reunir se pueden resumir
en las siguientes:
Deben ser isoosmticas o ligeramente hipertnicas, ya que se ha demostrado que
las soluciones hipotnicas son perjudiciales para el epitelio nasal.
Deben prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser ste el mbito en el cual el
movimiento ciliar no se ve afectado de modo importante. Valores bajos de pH pueden
inducir parlisis del movimiento ciliar.
La utilizacin de mezclas tampn brico-boratos no es aconsejable porque poseen cierta
toxicidad sobre los cios de la mucosa y por la posibilidad de que se produzca una
absorcin sistmica importante por esta va.
Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el
tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicacin, pero conviene saber que,
aunque en general carecen de acciones txicas, pueden frenar el movimiento ciliar. La
disminucin de la actividad ciliar que se observa al administrar soluciones acuosas
adicionadas de viscosizantes (metilcelulosa, carbopol, etc.) se restablece poco despus de
su aplicacin. No ocurre lo mismo cuando se utilizan soluciones oleosas, por lo que estas
ltimas estn en desuso.
Las gotas ticas se utilizan fundamentalmente para tratar determinadas afecciones a nivel
del conducto auditivo externo. La constitucin anatomofisiolgica de la zona es similar a
la de la piel. As, la formulacin de estos preparados debe plantearse de acuerdo con los
mismos principios que los utilizados en preparados dermatolgicos.
Hay que tener en cuenta que si el odo presenta alguna lesin fsica o supuracin, que
ocasione la prdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de absorcin sistmica del
medicamento administrado.
Los vehculos habitualmente utilizados en la elaboracin de gotas ticas son la glicerina,
el propilenglicol y otros glicoles. Tambin pueden utilizarse vehculos acuosos
adicionados de viscosizantes.
348

Cuando por necesidades del tratamiento sea conveniente utilizar preparados de
consistencia semislida, se pueden utilizar las pomadas elaboradas a base de mezclas
vaselina-lanolina y sus derivados.
Bibliografa

"Colirios". En Farmacopea Europea. 2.
a
ed. 1991.
Collet, D. M.: "Ointments, pastes and gels". En Collet, D. M. y Aulton, M. E. Phar-
maceutical Practice. Chuchill Livingstone. Londres, 1990.
Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association.
Washington, 1986.
Ison, B. y Lazarus, J.: "Semisolids". En Lachman, L., Lieberman, H. A. y Kanig, J. L.:
The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lea & Febiger. Filadel- fia, 1986.
Le Hir, A.: "Va percutnea". En Farmacia Galnica. Masson, S.A. Barcelona, 1995.
"Pomadas". En Farmacopea Europea. 2
a
ed. 1991.

349

7
Correctivos y colorantes
Uno de los objetivos de la formulacin es producir medicamentos seguros y eficaces.
Entre los parmetros que influyen sobre esta ltima propiedad del medicamento se
encuentra la observancia por parte del paciente del tratamiento prescrito. En algunas
formas farmacuticas destinadas a la va oral, como los jarabes y algunos comprimidos, el
sabor, el olor y el color de los medicamentos pueden ser determinantes en la
administracin del preparado. Esto no se aplica slo en pediatra o en pacientes de edad,
sino que tambin en pacientes adultos de mediana edad los parmetros de los sentidos
pueden determinar la eficacia del preparado.
Es sabido que la aceptacin de una preparacin farmacutica por parte del paciente puede
aumentar si tiene un sabor, olor y color agradables. Un mal gusto puede dar lugar a
nuseas y vmitos y llevar al rechazo parcial o total de la poso- logia indicada. Adems,
un sabor y aspecto agradables pueden animar al paciente a continuar el tratamiento y a
cumplir la indicacin posolgica. Dentro de este contexto, el color de la preparacin
tambin ejerce un efecto psicolgico importante que puede potenciar el xito teraputico
del medicamento. Por ello, es normal el uso de agentes correctivos del sabor y del olor
para enmascarar sabores desagradables y hacer los medicamentos ms aceptables.
El problema no es pequeo, porque de la aceptacin del paciente depende el
cumplimiento o no de la terapia marcada para la curacin de la patologa diagnosticada.
La asociacin de un color con un aroma tambin puede ir en esta direccin.
7.1. Correctivos
Algunos tipos de molculas del medio ambiente actan como estmulos especficos de los
dos sistemas sensoriales de exteroquimiorrecepcin: el olfatorio, que permite percibir
molculas que estn en el aire, y el gustativo, que detecta molculas de los materiales
ingeridos. Dichas molculas son detectadas por los organismos vivos, merced a receptores
diferenciados que constituyen el primer eslabn de ambas vas sensoriales.
Existen mecanismos muy complejos involucrados en la apreciacin del sabor. Las papilas
gustativas de la lengua son sensibles a un nmero reducido de sabores bsicos, aunque su
respuesta puede ser modificada por factores adicionales como la temperatura, la
350

naturaleza fsica y determinadas caractersticas especiales del material ingerido (ejemplo:
la astringencia y el picante). Adems, como muchos sabores son olorosos, el cerebro
recibe impulsos adicionales desde receptores localizados en la nariz que estn
coordinados con el estmulo gustativo para producir la sensacin compleja conocida como
el sabor de una sustancia.
7.1.1. Sabor y olor
Los sabores fundamentales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce, amargo y
cido. Los japoneses aaden un quinto sabor conocido como "umami" (delicioso en
japons). Todas las dems sensaciones gustativas son percepciones que resultan de la
fusin de los sabores fundamentales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen nmero de molculas; la mayor parte
orgnicas (azcares, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, steres, aminocidos, etc.), que
tienen en comn dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones. La unin
de la molcula al receptor se cree que es por puentes de hidrgeno. La sacarosa (azcar
comn) se considera como el prototipo del estmulo que produce el sabor dulce. Sin
embargo, la intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula: si a la sacarosa se le
adjudica un ndice edulcorante de 1, la fructosa tendra 1,2, la maltosa 0,5 y la lactosa 0,3.
El sabor amargo se produce por molculas orgnicas, especialmente alcaloides (quinina,
estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estmulo tipo y a la que se da un ndice
de amargor 1. La estricnina tiene un ndice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13. El sabor
salado tpico lo da el cloruro sdico (sal comn), al que se le adjudica un ndice de sabor
1. Otras sales ionizadas dan tambin sabor salado en distinto grado, as el cloruro potsico
da 0,6. Parece ser que el estmulo salado se debe a la presencia de cationes en solucin y
especialmente iones sodio. El sabor cido se debe a los cidos, siendo el protn el que
acta sobre los receptores gustativos. El estmulo tpico es el del cido clorhdrico, al que
se da un ndice de sabor 1. Los cidos orgnicos tienen ndices de sabor relativos ms
bajos, as 0,6 para el cido actico y 0,5 para el cido ctrico.
La concentracin umbral para el estmulo vara mucho para los distintos sabores: es 10
(UM para el cloruro sdico y la sacarosa, 9 UM para el cido clorhdrico y slo 8 uM para
los amargos.
Adems, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiempo, como la sacarina, que
puede dejar una sensacin amarga residual; o segn su localizacin en la lengua, ya que
dan sensacin de dulce en la punta y amargo en la parte posterior.
La sensacin deliciosa es diferente y se debe a la presencia de aminocidos libres
(especialmente glutamato monosdico) y de algunos 5-ribonucletidos del material
ingerido. En solucin acuosa simple, estos correctivos no producen sensaciones
351

agradables, pero las aumentan y potencian cuando se aaden a la formulacin dentro de
ciertos lmites.
Para que la percepcin del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportacin de otras
modalidades sensoriales, como son la temperatura y las sensaciones tctiles producidas
por el material ingerido. Tambin influyen en la sensacin gustativa las circunstancias que
rodean a la persona, las costumbres y su estado emocional. Adems, un gran porcentaje de
lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, porque el material ingerido por la boca
emite olores que van hacia la nariz. Los sentidos qumicos como el gusto y el olor son
distintos anatmicamente, tienen diferentes caractersticas funcionales, pero contribuyen a
una nica informacin.
A) Gusto
Los receptores del gusto son las clulas gustativas, que estn en el interior de las papilas
del mismo nombre (papilas caliciformes, foliceas y fungiformes), localizadas
principalmente en la lengua; tambin suelen hallarse en el velo del paladar duro, en los
pilares anteriores del velo del paladar, en las amgdalas, en la pared posterior de la
faringe, en la entrada del esfago y en la mucosa de las mejillas.
En la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con forma de champin que
contienen una media de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliceas aparecen como
pliegues en las mrgenes posteriores laterales de la lengua y contienen una media de 120
terminaciones por papila. En el caso de las papilas caliciformes, stas estn dispuestas en
forma de "V" en la parte dorsal posterior de la lengua. Los pelos o receptores gustativos
de estas clulas han de estar constantemente baados por saliva y por otros fluidos para
que pueda producirse la sensacin gustativa. La distribucin tpica en la lengua de las
distintas sensibilidades gustativas se da en la figura 17.1. La inervacin sensorial es
asumida por dos nervios, la cuerda del tmpano (rama VII par craneal), que llega a la
lengua junto con el nervio lingual (rama V par craneal), y por el nervio glosofarngeo
(rama IX par craneal). Estas neuronas llevan la informacin del estmulo gustativo al
sistema nervioso central.
B) Olfato
El sabor no slo es consecuencia del sentido del gusto, sino tambin de una serie de
sensaciones aadidas, desencadenadas por factores externos a travs del olfato (aroma,
perfume). Esta sensacin compleja es debida al desprendimiento de molculas olorosas,
que en la espiracin alcanzan la hendidura olfatoria. El sentido del olfato tiene un papel
psquico y psicolgico muy importante, de manera que algunas reacciones afectivas
pueden ser desencadenadas o inhibidas por los olores. As, puede estimular la apetencia o
inhibirla si percibe olores agradables o desagradables, respectivamente.
352

El campo olfatorio nasal es una zona pequea de 2 a 4 cm
2
de epitelio, localizado en el
pice de la cavidad nasal. Contiene aproximadamente 10
7
receptores, que son clulas
nerviosas bipolares (es decir, clulas sensoriales y primera neurona de un nervio
olfatorio). Estas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que transmite la informacin a los
centros olfatorios primarios, situados en el bulbo olfatorio.
No est claro el mecanismo de accin por el cual las molculas olorosas actan sobre las
clulas sensoriales olfatorias. Lo nico seguro es que las sustancias que se evaporan
pueden ser olidas por el hombre. stas han de ser simultneamente hidrosolubles y
liposolubles. Para desencadenar una sensacin se supone que es necesario sobrepasar un
valor umbral de 10-15 molculas por mi de aire. Existen unos 30.000 olores distintos en la
atmsfera, de los cuales el hombre es capaz de percibir 10.000 y de diferenciar unos 200.
C) Sistema somatosensorio
Adems de la informacin aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros
receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la temperatura. La informacin
recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofarngec y el
trigmino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensaciones
refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.
7.1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del olor
La aceptacin de un determinado sabor est influida por la edad. En general los nios
prefieren preparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos ms cidos, mientras
que los ancianos encuentran ms agradables los sabores a menta o vino. Por otra parte, el
valor de umbral en el que los individuos detectan y tienen sensaciones (agradables o no)
es distinto para un determinado sabor. En algunos casos hay una ceguera total a ciertos
sabores. Adems, la respuesta puede no ser la misma en estado de salud o enfermedad, y
un sabor aceptado por un tiempo puede llegar a ser censurado si el tratamiento es
353

prolongado. Por otro lado, la ingestin de determinados medicamentos o diferentes
procesos patolgicos pueden influir en el tipo y calidad de la sensacin.
Lo ideal sera enmascarar totalmente el sabor desagradable del medicamento. Para ello se
puede utilizar un nico correctivo o, ms comunmente, la combinacin de varios que
tengan un efecto sinrgico enmascarador del sabor inicial de la preparacin. Para
seleccionar el o los correctivos de una formulacin hay que probarla e intentar reconocer
sus posibles reminiscencias de sabores agradables. Otra posibilidad es utilizar mezclas de
varios correctivos, lo que puede mejorar mucho el sabor del medicamento, y que resulta
ms efectivo que aadir un exceso de un excipiente potente pero no relacionado.
Entre los sabores bsicos, es el amargo el que hay que enmascarar con ms frecuencia y
aquel con el que es ms difcil hacerlo. Algunos principios activos amargos dejan un
regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalmente, se puede encubrir con:
Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melocotn.
Correctivos que ejerzan una cierta accin anestsica local en las papilas gustativas,
como el mentol, el ans y el aceite pipermn.
Correctivos que reduzcan el amargor, como el cloruro sdico y el cido ctrico, por
ejemplo.
Asociacin de sabores ctricos y menta.
Asociacin con correctivos que estn relacionados con el sabor amargo, como los
aceites esenciales de naranja o de genciana.
En el caso de principios activos salados se recomienda la utilizacin de edulcorantes y
aromatizantes tales como los sabores a caramelo, canela o regaliz. Para cubrir principios
activos cidos se puede recurrir a la asocian sinrgica entre aromatizantes a base de
frutas y cido ctrico.
Adems, en algunos casos ciertos sabores estn asociados con algn tipo de
medicamentos. As, por ejemplo, estara la asociacin del aroma pipermn a los anticidos
utilizados para el tratamiento de la dispepsia.
Finalmente, tambin existen mtodos especializados que permiten enmascarar sabores
desagradables. Entre ellos destacan:
Formular el medicamento como un dulce o caramelo. Esto se ha propuesto para formular
la ametocana para anestesiar la garganta antes de una broncoscopia.

Usar un derivado del principio activo insoluble, que tendr mucho menos sabor. Es
el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar los ste-l res cinamato o
palmitato.
354

Usar granulados o comprimidos efervescentes. Estas mezclas pueden contener
distintos edulcorantes y aromatizantes que enmascaren el sabor desagradable del principio
activo.
En todos los casos, los controles de sabor y olor de la formulacin se realizarn en la
preparacin completa, ya que otros ingredientes, como los conservantes antimicrobianos,
pueden modificar el sabor inicial del principio activo. Adems, los correctivos
seleccionados han de ser atxicos, solubles, estables y compatibles con el resto de los
componentes de la formulacin.
7.1.3. Edulcorantes
Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintticas capaces de transmitir un
sabor similar al de la sacarosa. Pertenecen al grupo de los correctivos saborizantes y son
los ms empleados para enmascarar sabores amargos y salados en la formulacin de
medicamentos.
La comparacin de los edulcorantes se realiza mediante el poder edulcorante. Se
considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de
disolver en agua para obtener un lquido de igual sabor que el de la disolucin de un
gramo del edulcorante en el mismo volumen. Esta intensidad o poder relativo de los
edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentracin, temperatura en el
momento del ensayo, pH de la solucin, y del sabor, aroma y textura del material. En
funcin de este parmetro los edulcorantes se pueden clasificar en:
Edulcorantes de bajo poder edulcorante, como el sorbitol, el manitol y la glicerina.
Edulcorantes de poder edulcorante alto o medio, como los ciclamatos, la
glicirricina, la sacarina y el aspartamo.
Estos correctivos tambin se pueden dividir en dos grupos por su valor calrico:
Edulcorantes no nutritivos: sustancias con menos del 2% del valor calrico del
azcar por equivalente de capacidad edulcorante.
Edulcorantes nutritivos: con ms del 2% del valor calrico de la sacarosa por
equivalente de capacidad edulcorante.
Cuando se quiere edulcorar una preparacin lquida destinada a la va oral, se recomienda
utilizar en primer lugar sacarosa en solucin saturada (jarabe simple), que no slo
enmascara el amargor y las caractersticas salinas de algunos principios activos, sino que
tambin aumenta la viscosidad de la preparacin y puede garantizar la conservacin del
355

medicamento. Otra posibilidad es la utilizacin de un muclago (preparado desde un ter
de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante artificial. Estos materiales
viscosos confieren al producto mejor sensacin de boca. En algunos tipos de formas
slidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se prefiere utilizar en la
formulacin excipientes de compresin directa, que acten como diluyentes y que den
una sensacin agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeas cantidades de correctivos de
alto poder edulcorante. En general, para obtener una buena cobertura edulcorante se
recomienda proceder de la siguiente forma:
Emplear, primero, correctivos de bajo poder edulcorante como la sacarosa o el
sorbitol. Las texturas ms viscosas favorecen el efecto enmascarador del sabor amargo.
Completar el proceso con correctivos de alto y medio poder edulcorante, como la
sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor residual, amargo metlico
en el primero y ligeramente metlico en el segundo.
En esta segunda etapa, se recomienda tambin utilizar mezclas de dos correctivos de alto
poder edulcorante, ya que las combinaciones sinrgicas de edulcorantes intensos (por
ejemplo: aspartamo y sacarina) permiten disminuir las sensaciones desagradables
residuales y la cantidad total que se va a utilizar. De todas formas, hay que recordar que
los edulcorantes fuertes no sustituyen las caractersticas bsicas de textura o
conservadoras de la sacarosa si sta se elimina de la formulacin.
Adems, el uso prolongado de medicamentos lquidos orales con sacarosa u otros
azcares simples incrementa la incidencia de caries dentales y, en las preparaciones
peditricas para terapias largas, se recomienda utilizar edulcorantes no cariognicos. Por
otro lado, los edulcorantes que aumentan la concentracin de glucosa en sangre o que
incrementan la ingesta de caloras no han de incluirse en formulaciones para diabticos o
pacientes con dietas restrictivas, respectivamente.
A continuacin se describen brevemente algunos de los edulcorantes ms utilizados en la
formulacin de medicamentos destinados a la va oral. El cuadro 7.1 muestra algunas de
las caractersticas de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las estructuras qumicas de
algunos edulcorantes fuertes.
A) Aspartamo
Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el punto isoelctrico a pH
5,2), aunque se puede aumentar con la temperatura y a pH cidos. En disolucin acuosa se
degrada rpidamente por hidrlisis y su estabilidad es mxima a pH 4-5. En solucin
acuosa, la estabilidad se puede aumentar aadiendo polietilenglicol 400 o utilizando
356

ciclodextrinas. Resulta incompatible con fosfato calcico y con estearato de magnesio. Se
obtiene por va qumica o enzimtica, porlal unin entre los aminocidos L-fenilalanina (o
su derivado ster metlico) y el cido asprtico. Por va qumica se obtiene el a-aspartamo
(dulce) y el (3-aspartamo| (no dulce), con lo que la forma a ha de separarse y purificarse.
Por va enzimtica se obtiene nicamente la forma dulce. Se recomienda evitar su uso por
pacientes| con fenilcetonuria, y la WHO ha establecido una ingesta diaria aceptable (IDA)
de 40 mg/kg peso corporal.

2
Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Britnica;
FE: Farmacopea Europea; FF: Fai macopea Francesa; FA: Farmacopea Alemana; FJ:
Farmacopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Americana

' Solucin diluida al 0,17%.
357

B) Fructosa
Es el azcar simple de mayor capacidad edulcorante. Se usa en comprimidos, jarabes y
soluciones como agente aromatizante o edulcorante. Su accin edulcorante se nota antes
que con la sacarosa o con la glucosa. Adems, potencia los aromas de frutas en
comprimidos y jarabes y es capaz de enmascarar los sabores desagradables de vitaminas y
minerales. En comprimidos, se suele utilizar fructosa combinada con sorbitol en la
relacin 3:1, satisfactoria para conseguir una mezcla para compresin directa.
Sin embargo, se usar con precaucin en pacientes diabticos, porque se metaboliza en
el organismo dando lugar a glucosa.
C) Maltitol
El maltitol se usa en solucin como alternativa al jarabe simple en suspensiones orales,
pues da soluciones ms viscosas. Adems, no es cariognico y tiene bajo poder calrico.
D) Sacarina
En formulaciones destinadas a la va oral se utiliza en concentraciones entre el 0,02 y el
0,5%. Tiene un sabor muy intenso, con cierto regusto metlico, que en la concentracin de
uso normal lo puede detectar casi el 25% de la poblacin. La asociacin WHO
recomienda una IDA (incluyendo los derivados clcico, potsico y sdico) de 2,5 mg/kg
peso corporal. Adems, la degradacin hidroltica proporciona productos amargos.
E) Sacarina sdica
Es menos potente que la sacarina, pero deja tambin una sensacin metlica residual ms
leve que sta. Se utiliza en comprimidos masticables, pastas de dientes y otras
preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). Tambin se usa en productos para
diabticos y en dietas de adelgazamiento. Si se requiere una preparacin viscosa se aade
a un muclago como el alginato (2,5% alginato sdico), el ster de celulosa (1,5%
carboximetil celulosa sdica) o el tragacanto (1,5%).
F) Ciclamato sdico
Se usa para aumentar y potenciar sistemas aromticos. Se suele combinar con otros
edulcorantes fuertes. En comparacin con la sacarina presenta ciertas ventajas: tiene
menor sabor metlico residual y es estable en medio cido y al calor. Sin embargo, su
sabor no se nota inmediatamente y a altas concentraciones (> 0,5%) produce sensaciones
358

amargas. La dosis diaria admisible ha sido establecida por la WHO en 11 mg/kg peso
corporal.

CUADRO 7.2 Utilizacin de la sacarina sdica
USO CONCENTRACIN (%)
Pasta de dientes 0,12-0,3
Solucin oral 0,075-0,6
Jarabe 0,04-0,25
Comprimidos masticables 0,2-0,4

G) Sorbitol
Sirve como diluyente en comprimidos masticables y efervescentes por sus caractersticas
tecnolgicas, su sabor ligeramente dulce y sensacin refrescante. En preparaciones
lquidas se utiliza como vehculo en formulaciones libres de azcar y como estabilizante
de principios activos, vitaminas y suspensiones de anticidos. En los jarabes previene la
cristalizacin (cuadro 7.3).

CUADRO 7.3 Utilizacin del sorbitol

Soluciones orales 20-35
Suspensiones orales 70
Pasta de dientes 20-60
Excipiente en comprimidos 25-90

Se presenta como polvo microcristalino blanco, ligeramente higroscpico y muy soluble
en agua. En el comercio, se encuentra como solucin (generalmente al 70%) o como
excipiente para compresin directa (Neosorb, Roquette Frres). No aumenta la
concentracin de azcar en la sangre y puede ser usado para reemplazar el jarabe simple
en formulaciones para diabticos. Tiene un valor energtico de 16,7 J/g (4 cal/g) y es bien
tolerado por pacientes diabticos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en dosis altas
puede producir diarreas.
359

H) Sacarosa
La sacarosa se suele utilizar en solucin (jarabe) en concentraciones comprendidas entre
el 50 y el 67% p/p, y tambin en forma pulverulenta como aglutinante o como diluyente y
edulcorante en comprimidos masticables.
En solucin la presencia de componentes cidos puede provocar su hidrlisis y poner en
peligro la estabilidad de la preparacin. En farmacia tambin se utiliza como edulcorante
el llamado "azcar invertido", que es una mezcla equimolecular de dextrosa y fructosa,
obtenida por hidrlisis de la sacarosa en medio cido. Es ms dulce que el jarabe simple,
ya que la fructosa tiene ms poder edulcorante que la sacarosa.
I) Xilitol
Se utiliza como edulcorante no cariognico en comprimidos y jarabes. Es un slido
granular blanco sin olor, con un sabor dulce que da una sensacin refrescante. Se
encuentran en el comercio en forma pulverulenta o granular; esta ltima es utilizable en
compresin directa (Xylisorb, Roquette Frres). El poder edulcorante es similar al de la
sacarosa y su valor energtico es pequeo (2,4 kcal/g).
El xilitol produce una agradable sensacin de frescura en la boca, que es mucho ms
intensa que la obtenida con otros polioles o azcares. Esto se debe a la entalpia negativa
de disolucin del xilitol, y resulta particularmente intensa cuando la preparacin se ha
aromatizado con menta o clorofila. Adems, no est contraindicado para diabticos,
aunque su ingesta excesiva puede producir diarreas.
7.1.4. Aromatizantes
En el campo farmacutico, los aromatizantes son sustancias y mezclas de productos de
origen natural o sinttico, simples o compuestos, destinados a ser incorporados a
determinados medicamentos para enmascarar o mejorar las caractersticas organolpticas
de sabor y olor del preparado. Se presentan normalmente en forma de polvos o soluciones
lquidas. Los aromatizantes pulverulentos se obtienen por adsorcin de un lquido
aromatizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofilizacin, por
simple mezcla de varios aromatizantes en polvo, por atomizacin de una solucin o
suspensin o por microencapsulacin.
El objetivo final, que justifica su utilizacin, es dar un sabor agradable a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan as la administracin al paciente de
un principio activo de caractersticas organolpticas desagradables.
Los aromatizantes se someten a controles organolpticos, fisicoqumicos y bac-
teriolgicos. En todos los casos, ha de conocerse la naturaleza qumica de los productos
definidos y la composicin cualitativa y cuantitativa de las mezclas.
360

Cuando al aromatizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, deber
conocerse la denominacin comn y concentracin de estos productos, as como los
disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el aromatizante contiene uno o
varios productos que no figuran en la farmacopea o no estn en las listas de materias
aromatizantes naturales o artificiales, admitidas o provisionalmente admitidas por el
Consejo de Europa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referentes a la naturaleza
del producto.
A) Clasificacin de los aromatizantes
Los aromatizantes estn sometidos a reglamentaciones muy rigurosas, aunque las
disposiciones pueden ser diferentes de un pas a otro. Sin embargo, se suele coincidir en
clasificarlos en tres grandes categoras (cuadro 7.4):
Productos de origen natural.
Productos de origen sinttico.
Mezclas o productos reforzados (mezcla de naturales y sintticos).
Dentro de los aromatizantes se incluyen tambin los llamados potenciadores del sabor y
del aroma. Estos se aaden a las preparaciones para suplementar, potenciar o modificar el
sabor y/o aroma original de un producto, sin dar un sabor o aroma caracterstico. En este
grupo cabra citar el glutamato monosdico.
CUADRO 7.4 Clasificacin de aromatizantes

CATEGORA TIPOS EJEMPLO
Naturales
Aromatos
Aromatizantes naturales
Aromatizantes naturales definidos
qumicamente
Zumos de frutas, esencias
Aceites esenciales, concentrados de
zumos
Mentol natural
Sintticos Aromatizantes idnticos a los naturales
Aromatizantes artificiales
Mentol, citral
Etilvanillina
Mezclas Composiciones aromatizantes
Aromatizantes reforzados
Aroma compuesto de frambuesa
Zumo de frambuesa concentrado y
reforzado

B) Aromatizantes de origen natural
Dentro de este grupo estn los aromatizantes tradicionales, como los aromatos, las
materias aromatizantes naturales y las sustancias aromatizantes naturales definidas
qumicamente. Los aromatos son extractos vegetales o animales a los que no se ha
361

aadido ninguna sustancia extraa. Las materias aromatizantes naturales son productos
complejos, obtenidos exclusivamente por procedimientos fsicos (sin utilizar ni
disolventes ni soportes) a partir de aromatos. Finalmente, las sustancias aromatizantes
naturales son sustancias simples, qumicamente definidas, obtenidas por procedimientos
de extraccin fsica o qumica a partir de aromatos o materias aromatizantes naturales y
cuya composicin qumica es idntica a la de las sustancias presentes en el producto
original.
En el grupo de aromatizantes de origen natural destacan principalmente los aceites
esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.
1. Aceites esenciales
El aceite esencial, aceite etreo o aceite voltil es una mezcla compleja de sustancias
voltiles de muy diversa composicin qumica; se presenta en forma de lquido aceitoso y
oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aromticas vegetales se
sintetizan en clulas excretoras especiales y se extraen de las partes de la planta donde
abundan por destilacin en corriente de vapor o por extraccin mecnica (presin). El
aceite esencial puede proceder de la corteza (aceite esencial de casia), de las flores (aceite
esencial de jazmn), de las semillas (aceite esencial de ans), de la piel del fruto (aceite
esencial de limn), del zumo de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite
esencial de salvia), de las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ramas jvenes (aceite
esencial de valeriana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgnicas de diversas series qumicas
(alifticas, aromticas, terpnicas, a veces isocclicas y heterocclicas) y cada uno posee
las caractersticas que le confieren sus componentes. Algunos aceites son prcticamente
monomoleculares, ya que contienen casi exclusivamente un componente (aceite esencial
de menta). Otros son ricos en 2 o 3 molculas (aceite esencial de clavo). Pero la mayora
son polimoleculares: contienen 3 o 4 molculas mayoritarias, un cierto nmero de
minoritarias y, en ocasiones, centenares de molculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedimiento fsico ms adecuado y completos
en su composicin se pueden definir como "oficinales". Sin embargo, stos se pueden
modificar para obtener derivados que permiten mejorar algunas de las caractersticas
iniciales. As, hay tambin:
Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilacin del aceite esencial oficinal.
Aceites esenciales concentrados, obtenidos por eliminacin parcial de algunos
componentes del material original, principalmente terpenos y sesquiterpenos. En algunos
casos, los aceites esenciales oficinales presentan problemas de conservacin y desarrollan
sabores desagradables.
362

Este es el caso de los aceites esenciales de limn y naranja, que pueden dar sabor a
trementina. Existe la posibilidad de aumentar la estabilidad eliminando la mayora de los
terpenos y/o sesquiterpenos. Estos aceites esenciales "deter- penados" o
"desesquiterpenados" son mucho ms potentes en sus caractersticas aromticas, ms
solubles y tienen mayor estabilidad.
Aceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, obtenidos del aceite esencial
por un procedimiento adecuado para aumentar considerablemente su solubilidad o
dispersin en medios acuosos. Se presentan en forma lquida, pastosa o pulverulenta,
segn la naturaleza del excipiente.
Aceites esenciales concretos, obtenidos principalmente de flores, frescas o secas,
por extraccin con disolventes orgnicos. Posteriormente se elimina el disolvente y queda
el aceite esencial como una masa perfumada de sustancias voltiles mezcladas con ceras,
pigmentos, etc.
Aceites esenciales absolutos, obtenidos tras eliminar las ceras, pigmentos y otros
compuestos no aromticos de los aceites esenciales concretos.
2. Extractos, concentrados y esencias de zumos
Todos estos materiales se obtienen de frutas. Muchas veces son dbilmente aromticos,
pero sirven para redondear la preparacin y aadir las notas aromticas caractersticas.
3. Otros
En este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos slidos, lquidos y tinturas. Las
oleorresinas son materiales viscosos, muy coloreados y solubles en aceites vegetales, que
contienen aceite esencial y otros componentes no voltiles de la planta extrados con
disolventes orgnicos.
Los extractos slidos, lquidos y tinturas se obtienen de productos vegetales por
extraccin con alcohol o mezclas hidroalcohlicas. Son menos aromticos que las
oleorresinas, bastante solubles en agua y en su composicin hay azcares, alcaloides y
taninos.
C) Aromatizantes de origen sinttico
Las sustancias aromatizantes sintticas se suelen dividir en sustancias idnticas a las
naturales, qumicamente definidas (ejemplo: mentol, vainillina), y en sustancias sintticas
363

artificiales, qumicamente definidas (etil vainillina). En general, estos correctivos
sintticos son los aromatizantes preferidos por el formulador, ya que:
Tienen una composicin definida y ms constante.
Son fciles de obtener.
Su coste es menor.
Presentan una mayor estabilidad.
Las posibles incompatibilidades con el resto de los componentes de la for-
mulacin son ms predecibles.
La figura 7.3 presenta las estructuras qumicas de ciertos aromatizantes de origen
sinttico.

FIGURA 7.3. Estructura qumica de varios aromatizantes sintticos.

1. Mentol
Se utiliza como aromatizante de suspensiones, jarabes, comprimidos, pastas de dientes,
etc. (cuadro 7.5). Adems de caractersticas tales como el sabor a pipermn, el l-mentol
interacciona directamente con los receptores bucales y produce en la boca una sensacin
fresca o refrescante. En l formulacin y preparacin de comprimidos, este correctivo se
disuelve en etanol (95%)y se pulveriza directamente sobre el granulado o sobre el
comprimido terminado.
364

El l-mentol est ampliamente distribuido en la naturaleza y es el principal componente de
los aceites esenciales obtenidos de las especies de la Menta Piperina y Piperina taarvensis.
Normalmente, se utiliza la mezcla racemica, que se sintetiza por diferentes rutas (por
ejemplo la hidrogenacin del timol). Este correctivo est descri-l to en las monografas de
las farmacopeas britnica, alemana, francesa, europea, japonesa y americana.
CUADRO 7.5
Utilizacin del mentol

Suspensiones orales 0,003
Jarabes 0,005-0,015
Comprimidos 0,2-0,4
Pastas de dientes 0,4
Soluciones de higiene bucal 0,1-2,0
Spray oral 0,3
2. Vainillina
Se presenta en forma de polvo o agujas cristalinas de color crema o blanco y con olor
caracterstico a vainilla y sabor dulce. Es utilizado, en concentraciones comprendidas
entre un 0,01 y 0,02%, para enmascarar olores y sabores desagradables de algunos
principios activos (como la cafena y algunas vitaminas) formulados en comprimidos,
jarabes, soluciones y polvos.
La vainilla de origen natural se presenta como aceite esencial o en vainas procedentes de
la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. Industrialmente se prepara desde la lignina o
por condensacin en medio bsico de un exceso de guayacol con cido glioxlico.
La relacin de poder aromatizante entre la vainillina y las vainas naturales es de 400 a 1.
Las farmacopeas britanica, europea, francesa, alemana y americana tienen una monografa
de esta sustancia.
3. Etil vainillina
Su olor y sabor es tres veces ms intenso que el de vainillina. Se utiliza en la formulacion
de jarabes en una concentracin aproximada de 0,01%. Su mayor inconvenientee es que
las concentraciones elevadas confieren a las preparaciones un sabor amargo desagardable..
E ste aromatizante est descrito en las farmacopeas francesas y americana.
365

4. Maltol (E-636)
Es un slido cristalino blanco con un olor y un sabor caractersticos semejantes al
caramelo que potencia las notas dulces de la preparacin; permite, as, disminuir el
contenido en azcar o edulcorantes. En soluciones diluidas confiere un sabor a fresa o
pia a la preparacin. El maltol se sintetiza qumicamente por hidrlisis alcalina de sales
de estreptomicina o por otros mtodos. Tambin se obtiene por extraccin desde sus
fuentes naturales, como la madera de haya, las agujas de pino y la corteza de alerce joven.
5. Etilmaltol (E-637)
Este derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces ms intenso que el
del mal.tol) recuerdan al caramelo. Se utiliza a pequeas concentraciones, no superiores al
0,004%, para la aromatizacin de jarabes y proporciona a estas preparaciones un sabor
dulce y un olor afrutado.
6. cido mlico (E-296)
Este correctivo, que proporciona a las preparaciones un aroma de manzana, se utiliza para
enmascarar sabores amargos y dar acidez. Tambin sirve como antioxidante, quelante,
acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fuentes naturales del cido mlico
son las manzanas y otros frutos.
D) Aromatizantes mezclas
Dentro de este grupo se encuentran los productos obtenidos mezclando materias
aromatizantes de origen diverso, con adicin o no de otros excipientes.

1. materias aromatizantes reforzadas

Son materias aromatizantes naturales en las que el olor y sabor se potencian por adicin ,
en cantidades limitadas, de sustancias aromatizantes naturales y sintticas idnticas a las
sustancias naturales.
En este grupo se podran incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos producen
caractersticas del aceite esencial natural y se obtiene mezclando sustancias naturales y
sintticas que intentan reproducir su olor natural.
366

2. Composiciones aromatizantes
Son mezclas de una o varias sustancias aromatizantes naturales o sintticas, que pueden ir
acompaadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colorantes o disolventes.
Algunas de estas mezclas llevan tambin a veces reforzadores del aroma como el
glutamato monosdico. Dentro de este grupo destacan los jarabes aromatizados.
Los jarabes aromatizados son preparados de zumos de algunas frutas (frambuesa, cereza)
o de extractos de frutos ctricos (limn y naranja). Estos jarabes se utilizan especialmente
en la elaboracin de preparaciones peditricas. Adems, los jarabes a base de frutos
ctricos son excelentes para asociar sus notas spidas y aromticas con sabores cidos. El
jarabe aromatizado de frambuesa sirve para corregir sabores salinos y amargos
(sulfonamidas).
E) Estabilidad de los aromatizantes
Cuando se desarrolla un aromatizante, es preciso comprobar que es estable en la
preparacin y que no interacciona con el envase. Los aromatizantes son muy sensibles a
las degradaciones hidrolticas y oxidativas, por lo que las condiciones fisicoqumicas de la
preparacin influyen fuertemente en su estabilidad. Por otra parte, el recipiente ha de ser
de un material que evite la adsorcin del aromatizante y llevar un cierre que asegure la
estanqueidad para evitar prdidas del mismo por volatilizacin. La preparacin debera
someterse a un ensayo de almacenamiento acelerado para demostrar la ausencia de estos
problemas.
Hace aos que los fabricantes buscan mejorar la estabilidad de los aromas. La
aromatizacin con correctivos encapsulados en P-ciclodextrinas se considera una posible
solucin reciente del problema. Estos complejos aumentan significativamente la
estabilidad de los aromas gracias a su efecto de encapsulacin molecular total, que reduce
espectacularmente los fenmenos de oxidacin y volatilizacin. Las principales ventajas
que aporta la utilizacin de ciclodextrinas en comparacin con otros soportes tradicionales
son:
Estabilidad de las sustancias voltiles.
Proteccin contra la descomposicin trmica, oxidacin, fotodegradacin, o prdida
por sublimacin o evaporacin.
Presentacin en forma de polvo de materias primas hidrfobas.
Soporte de origen natural.
Actualmente, estn ya disponibles diferentes sustancias aromatizantes con esta nueva
presentacin. As, por ejemplo, se encuentran:
367

Aceites esenciales: limn, pipermn, pimienta, tomillo.
Sustancias aromatizantes sintticas o naturales, qumicamente definidas: citral, 1-
mentol, vainillina.
Sustancias aromatizantes sintticas artificiales, qumicamente definidas: pltano,
limn, fresa.
7.2. Colorantes
Los colorantes son sustancias utilizadas para impartir, preservar o potenciar el color o el
sombreado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizadores y fijadores del
color.
Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, medicamentos y cosmticos,
con el fin de mejorar la apariencia del producto. Antiguamente, los colorantes ms
utilizados eran los de origen natural y servan nicamente a la creatividad culinaria de la
poca. Sin embargo, en el siglo xix se empezaron a utilizar colorantes minerales que, a
menudo, daban lugar a serios problemas de salud. Hoy en da la utilizacin de este grupo
de sustancias est regulada por las diferentes administraciones que controlan el mbito en
el que se pueden usar los colorantes.
Las formas farmacuticas ms frecuentemente coloreadas son las de va oral, rectal,
vaginal y cutnea; destacan los comprimidos (recubiertos o no), las cpsulas de gelatina y
las preparaciones lquidas orales. Tambin suelen estar coloreados los minigrnulos de
liberacin sostenida, dosificados en cpsulas duras de gelatina.
Las preparaciones farmacuticas se colorean por diferentes razones:
Para elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable. Los
medicamentos han de tener un aspecto agradable que d confianza y ayude al paciente a
seguir el tratamiento. Es sabido que la inclusin de un colorante asociado al sabor de la
preparacin mejora la aceptacin por parte del paciente. Adems, si se utilizan excipientes
de distintos colores puede ser necesario aadir un colorante que homogenize y d
uniformidad a la preparacin, evitndose as productos moteados o de coloraciones
desagradables.
Para mejorar la eficacia de la preparacin. Recientemente, se ha descrito la
relacin entre el xito teraputico de la medicacin y su coloracin. As, si el
medicamento tiene accin tranquilizante, el color de la preparacin debera ser azul
oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir una sensacin calmante. Igualmente, en el
tratamiento de la hipertensin, los medicamentos no deben tener tonalidades fuertes como
los rojos y naranjas, ya que se ha observado que mirar estos colores aumenta el pulso, la
respiracin y la presin arterial.
368

Para ayudar a la identificacin. Los colorantes pueden ser utilizados para
identificar un determinado tipo de preparacin o de principio activo. Esto tiene la ventaja
para el fabricante de facilitar (no de reemplazar) la aplicacin de los procedimientos GMP
existentes. . Adems, el uso de un color en un medicamento, junto a otros factores como la
forma y el envase, sirven para reforzar la imagen de la empresa. Este distintivo comercial
es til tambin para prevenir falsificaciones. Finalmente, la fcil diferenciacin del
producto resulta beneficiosa para pacientes con medicaciones mltiples. De todas formas,
el uso de formas de dosificacin orales coloreadas incrementa el peligro de ingestin
accidental por confusin con caramelos.
Para prevenir la degradacin de algn componente de la formulacin. Algunos
colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrimientos opacos que pueden mejorar la
estabilidad de principios activos o excipientes sensibles a la luz.
Otras. Los colorantes pueden servir para sealar preparaciones que no deban ser
administradas por una determinada va o para diferenciar alguna caracterstica del
producto. As, por ejemplo, el color verde (mezcla de Verde S y tartracina) se utiliza en
preparaciones de metadona.
Las caractersticas ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes:
Ser inocuo y sin actividad farmacolgica.
Ser un compuesto qumico definido, pues as su poder colorante ser fiable, se
podr valorar y se podr asegurar la ausencia de impurezas peligrosas.
Ser un colorante potente para utilizar nicamente pequeas cantidades.
Mantenerse estable frente a la luz, las temperaturas tropicales y los micro-
organismos.
No ser afectado por los agentes oxidantes o reductores o por los cambios de pH.
Ser compatible con los distintos ingredientes de la formulacin.
No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la preparacin.
No ser adsorbido por partculas en suspensin.
No tener olor y sabor desagradables.
Ser asequible y barato.

7.2.1. Clasificacin
De las muchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farmacutico, la ms
simple es la que se realiza en funcin de su solubilidad en agua. As, los que son solubles
en este lquido se denominan "tintes", y los insolubles, "pigmentos". Tambin se pueden
clasificar en tres grupos principales: colorantes orgnicos y sus lacas, colorantes
inorgnicos y colorantes naturales.
369

A) Colorantes orgnicos y sus lacas
Los colorantes orgnicos son solubles en agua y sirven principalmente para colorear
preparaciones lquidas destinadas a la va oral. Como ejemplos de colorantes orgnicos se
pueden citar la tartracina, la eritrosina y el amarillo de quinolena. Por otro lado, las
lacas son las formas insolubles en agua de estos colorantes y se obtienen por adsorcin en
un soporte muy fino de almina hidratada. stas estn destinadas a colorear superficies
(comprimidos, cpsulas, formacin de pelculas, etc.).
B) Colorantes inorgnicos o pigmentos
Estos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan por ser muy estables frente a la
luz. Otra ventaja que tienen es su gran aceptacin por las diferentes regulaciones
existentes, por lo que resultan muy interesantes para las multinacionales que quieren
estandarizar una formulacin a nivel internacional. Sin embargo, tienen el inconveniente
de que la gama de colores disponibles es bastante limitada. Generalmente se utilizan para
colorear formas slidas (comprimidos y cpsulas) y en preparaciones destinadas a uso
externo. Como colorantes inorgnicos destacan, el bixido de titanio y los xidos de
hierro.
C) Colorantes naturales
Este es un grupo de sustancias muy diverso desde el punto de vista fsico y qumico. La
descripcin de natural no es muy exacta, puesto que la mayora se obtienen por sntesis
qumica en vez de extraccin de su fuente natural (el (5- caroteno, por ejemplo). El
trmino "natural" se aplica a los materiales idnticos a los encontrados en la naturaleza.
En general, estos colorantes no son estables frente a la luz como los anteriores, su poder
colorante no es tan alto y suelen ser mucho ms caros que las otras formas. La mayor
ventaja reside en que son totalmente aceptados por las regulaciones. Sin embargo, a pesar
de esta ventaja su utilizacin en farmacia no es muy grande. Ejemplos de colorantes
naturales pueden ser la riboflavina, la carmina y los antocianos.
7.2.2. Regulaciones y especificaciones
Desde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farmacutico son un
grupo especial, porque en muchas partes estn sometidos a requisitos ajenos a las
especificaciones de las farmacopeas. Adems, y debido a problemas toxicolgicos
(hipersensibilidad y/o carcinognesis), no son muchos los colorantes aceptados
370

universalmente. De hecho, los nicos son los xidos de hierro, y en algunos pases, la
dosis diaria de estas sustancias est limitada.
Tanto en la Unin Europea como en los Estados Unidos, los colorantes de uso
farmacutico estn regulados por una legislacin especial que no slo recoge las sus-
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tambin proporcionan las especificaciones de
pureza para que estas sustancias puedan ser utilizadas en medicamentos y cosmticos. En
la Unin Europea los colorantes deben cumplir ciertos requisitos de pureza contenidos en
las Directivas de la Unin. Igualmente, en los Estados Unidos, el Cdigo de Regulaciones
Federales impone sus propios criterios de pureza.
A) Legislacin europea
El cuadro 7.6 muestra una lista de colorantes permitidos para medicamentos en la Unin
Europea. Esta legislacin deriva de una directiva de 1962 que ha sido modificada en
varias ocasiones. A pesar del gran nmero de directivas europeas, las autoridades
farmacuticas de cada pas miembro pueden imponer restricciones adicionales en la
utilizacin de colorantes. Dentro de la Unin se restringe el uso del amaranto y de la
tartracina en medicamentos para terapias crnicas y especialmente en los de tratamientos
alrgicos. Adems, este ltimo colorante est prohibido en Dinamarca, Grecia e Italia.
B) Legislacin Americana
En 1960, una enmienda al acta de la Food and Drug Administration (FDA) defini su
responsabilidad en el rea de los colorantes de uso farmacutico. Los cuadros 7.7,7.8 y
7.9 muestran las listas de colorantes permitidos. Aunque la lista es muy extensa, muchos
colorantes tienen un uso restringido.
El Cdigo de Regulaciones Federales (CRF) clasifica estos agentes de uso en
medicamentos como colorantes FD&C (food, drug & cosmetic), colorantes D&C (drug
and cosmetic) y colorantes D&C para uso externo. En el caso de las lacas, el nombre de
"laca" (o "laca de aluminio") se aade al del colorante a partir del que se ha obtenido el
pigmento. Por ejemplo, el nombre de la laca preparada por adsorcin del FD&C Azul N
1 sobre almina ser "FD&C Azul N 1 - Laca de aluminio".
Para los colorantes sujetos a certificacin (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote producido ser
verificado por la FDA como analticamente correcto. La Administracin emite un
documento analtico y un nmero de certificacin necesarios para poder vender dicho
lote. Los colorantes permitidos no incluidos en ninguna de las denominaciones anteriores,
371

o colorantes no sujetos a certificacin, son principalmente los de origen natural (cuadro
7.9).
Hay tambin un sistema de clasificacin de estos colorantes segn su aparicin en la lista
como permanente o provisional. Los provisionales requieren la intervencin regular del
Comisionado de la FDA para mantener estos excipientes en las listas. Sin embargo, la
tendencia es a incluirlos pronto como permanentes o eliminarlos.

CUADRO 7.7
Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria) sujetos a certificacin para uso en
medicamentos y cosmticos (a enero de 1997

C) Farmacopeas
372

Finalmente, se observa que los colorantes no estn bien descritos ni representados en las
farmacopeas (cuadro 7.10). En algunos casos sucede que el colorante descrito en la
farmacopea lo est por su uso medicinal (bixido de titanio, riboflavina). Por otro lado, es
cierto que algunas farmacopeas (la americana y la francesa, por ejemplo) prohiben
expresamente la utilizacin de sustancias destinadas nicamente a dar color en
preparaciones destinadas a la va parenteral.
CUADRO 7.7
Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria) sujetos a certificacin para uso en
medicamentos y cosmticos externos (a enero de 1997

COLOR DENOMINACIN COMN NMERO CAS APLICACION
ES
FD&C Azul # 1 Azul brillante FCF [2650-18-2] A
FD&C Azul #1-Laca Azul brillante FCF [53026-57-6] B
FD&C Azul #2 Indigotina [860-22-0] C, D
FD&C Verde #3 Verde rpido FCF [2353-45-9] A
FD&C Rojo #3 Eritrosina [16423-68-0] C
FD&C Rojo #40 Allura rojo AC [25956-17-6] A
FD&C Rojo #40-Laca Allura rojo AC [68583-95-9] B
FD&C Amarillo #5 Tartracina [1934-21-0] A
FD&C Amarillo #5-
Laca
Tartracina [12225-21-7] B
FD&C Amarillo #6 Amarillo ocaso FCF [2783-94-0] A
FD&C Lacas - - E
D&C Verde #5 Verde F [4403-90-1] F
D&C Naranja #5 Dibromofluorescena [596-03-2] G\ H
1
,1
D&C Rojo #6 Rub litol B [5858-81-1] P
D&C Rojo #7 Rub litol B clcico [5281-04-9] J
2

D&C Rojo #21 Tetrabromofluorescena [15086-94-9] J
D&C Rojo #22 Eosina [17372-87-1] J
D&C Rojo #27 Tetraclorotetrabromo
fluorescena
[13473-26-2] J
D&C Rojo #28 Floxina B [18472-87-2] J
D&C Rojo #30 Rosa helio CN [2379-74-0] J
D&C Rojo #33 Fucsina cida [3567-66-6] C\ G, H
3
,1
D&C Rojo #36 Rojo flamingo [2814-77-9] C
4
, G, H
5
,1
D&C Amarillo #10 Guinolena amarilla WS [8004-92-0] J
D&C Lacas - - K
A: medicamentos y cosmticos, inclusive los oftlmicos; B: medicamentos y cosmticos destinados al rea
ocular; C: medicamentos destinados a la va oral; D: suturas quirrgicas de nylon; E; provisionales y
preparados desde cualquiera de los colorantes FD&C anteriores, excepto el FD&C Rojo #3; F: medicamentos
en general y suturas (lmite 0,6% p/p sutura); G: productos de uso externo; H: lpices de labios; I: soluciones
para lavado de boca y pastas de dientes; J: medicamentos y cosmticos; K: provisionales y preparados
desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.

1
Lmite: 5% producto terminado.
1
Combinacin D&C Rojo #6 y #7 (lmite de 5 mg/dia).
1
Lmite: 3% p/p en el producto final.
1
Lmite: 1,0-1,7 mg/da.

373

Un caso aparte sera el de la farmacopea suiza, que recoge un captulo sobre los
colorantes autorizados en medicamentos. Bsicamente esa lista es similar a la de la Unin
Europea (cuadro 7.6) y las nicas diferencias residen en la no inclusin de la capsantina
(E160c) y del licopeno (E160d), adems de la adicin del fosfato de riboflavina (E106) y
de una lista de cuatro colorantes, que pueden ser utilizados cuando ninguno de la lista
general es compatible con la preparacin para evitar confusiones o por razones mdicas.
CUADRO 7.8

Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria) sujetos a certificacin
para uso en medicamentos y cosmticos externos (a enero de 1997)

COLOR DENOMINACIN COMN NMERO CAS
D&C Castao #1
D&C Rojo #4 Ponceau SX [4548-53-2]
D&C Rojo #17 Sudan III [85-86-9]
D&C Rojo #31 Laca brillante roja R [6371-76-2]
D&C Rojo #34 Laca burdeos B [6417-83-0]
D&C Rojo #39' Rojo alba [6371-55-7]
D&C Violeta #2 Prpura alizurol SS [81-48-1]
Ext. D&C Violeta #2
2
Violeta de alizarina [4430-18-6]
D&C Azul #4 Alfazurina FG [6371-85-3]
D&C Verde #6 Verde quinizarina SS [128-80-3]
D&C Verde #8
3
Piranina concentrada [6358-69-6]
D&C Amarillo #7 Fluorescena [2321-07-5]
Ext. D&C Amarillo #7 Amarillo naftol S [846-70-8]
D&C Amarillo #8 Uranina/fluorescena [518-47-8]
D&C Amarillo #11 Amarillo quinolena SS [8003-22-3]
D&C Naranja #4 Naranja II [633-96-5]
D&C Naranja #10 Diyodofluorescena [38577-97-8]
D&C Naranja #11 Eritrosina amarilla sdica [38577-97-8]
Ext. D&C Lacas
4

1
nicamente para soluciones germicidas de amonio cuaternario (lmite: 0,1%).
2
nicamente cosmticos.
3
Lmite: 0,01% p/p.
4
Preparados desde cualquiera de los anteriores.

7.2.3. Descripcin de algunos colorantes
A) Colorantes orgnicos de sntesis
Este grupo de sustancias es muy numeroso y abarca un amplio espectro de colores (figura
7.4). Se caracterizan por ser la mayora de ellos hidrosolubles, catinicos o amnicos, de
374

intensidad uniforme y por presentar problemas de incompatibilidad con otras sustancias
inicas en solucin acuosa.

CUADRO 7.9

Colorantes permanentes exentos de certificacin y en listas de
uso e medicamentos y cosmticos (a enero de 1997)

COLOR COLOR NMERO
CAS
APLICACIONES
Almina Negro [1332-73-6] A
Almina (polvo) Negro [7429-90-5] B, C
Annato (bixina, norbixina) Naranja [8015-67-6] B, C
Oxicloruro de bismuto Blanco [7787-59-9] B, C
Polvo de bronce Negro [7440-66-6] B, C
Carbonato clcico Blanco [471-34-1] A
Capsantina Naranja [514-78-3] D
Caramelo Marrn [8028-89-5] A, C
Carmina Rojo [1390-65-4] A, C
Cochinilla, extracto Rojo [1260-17-9] A
Beta-caroteno Naranja [7235-40-7] A2, C
xidos de cromo, cobalto,
aluminio
- [68187-11-1] E (imite: 2%)
Hidrxido de cromo, verde Verde [12182-82-0] B, C
xidos de cromo, verde Verde [1308-38-9] B, C
Cobre, polvo metlico Negro [7440-50-6] B,C
Complejo de clorofilina cprica Verde - C, F (lmite: 0,1%)
Dihidroxiacetona - [62147-49-3] C, G
Citrato frrico amnico Rojo [1185-57-5] H
Ferrocianuro frrico amnico Azul [25869-00-5] B, C
Ferrocianuro frrico (azul de Prusia) Azul [14038-43-8] B,C
Guanina - [68-94-0] B, C
Madera de leo Negro [8005-33-2] 1 (lmite: 1%)
Mica Blanco [12001-26-2] B, C, F
Pirogalol Blanco [87-66-1] H
Pirofilita (silicatos de aluminio) - [8047-76-5] C,J
xidos de hierro sinttico Amarillo, rojo, negro,
marrn
[977053-38-5] A, C (lmite: 5 mg
Fe/da)
Talco Blanco [14807-96-6] A
Bixido de titanio Blanco [13463-67-7] A2, B, C
xido de zinc Blanco [1314-13-2] B, C

A: medicamentos en general; A2: medicamentos en general incluyendo los oftlmicos; B,: medicamentos de
uso externo incluyendo ios destinados al rea ocular; C: cosmticos; D: medicamentos administrados slo
por va oral; E: suturas quirrgicas de polietileno; F: dentfricos; G: medicamentos de aplicacin externa
para dar color al cuerpo; H: suturas catgut (lmite: 3%); I: suturas de nylon o seda; J, medicamentos de uso
externo.

1
En el caso de colorantes para cosmticos, tambin se incluyen el guayazuleno o azuleno, los azules de
ultramar (sulfosilica- tos aluminico sdicos) y el violeta de manganeso (fosfato amnico de manganeso);
para ciertas aplicaciones cosmticas, tambin se permiten el acetato de plomo, el citrato de bismuto y el
EDTA cprico.
375

CUADRO 7.10
Lista de colorantes descritos en las farmacopeas britnica (FB), francesa (FF), japonesa (FJ) y americana (USP)

COLORANTE FARMACOPEAS
Amaranto FF
Amarillo de quinolena FF
Amarillo naranja S FF
Azafrn FF, FJ
Azorubina FF
Bixido de titanio FF, USP
Caramelo USP
Carmina FF
Cochinilla FB
Eosina FF
Eritrosina FF
1
, USP
Frambuesa
5
FB
Negro brillante BN FF
xidos de hierro FF, USP
Ptalos de amapola FF
Ptalos flor de rosa FF, FJ
Riboflavina
6
FB, FF, FJ, USP
Rojo cochinilla A FF
Tartracina FF
1. Sales disdicas y dipotsicas.
2. Concentrado de zumo de frambuesa o jarabe de frambuesa (tambin utilizados como
aromatizantes).
3. Como vitamina.

1. Carmn ndigo o indigotina (FD&C Azul #2; E132)
Es un polvo azul oscuro cuyas disoluciones acuosas tienen tonalidades azuladas o azul-
moradas. Este colorante es incompatible con el cido ascrbico, la gelatina, la glucosa y la
lactosa. Se utiliza principalmente para colorear preparaciones orales y tpicas y, sobre
todo, mezclado con colorantes amarillos para obtener tonos verdes. Tambin se usa para
colorear suturas quirrgicas de nylon.
2. Tartracina (FD &C Amarillo #5; E102)
Polvo amarillo o amarillo-anaranjado cuyas soluciones acuosas tienen tonos amarillos. Es
incompatible con el cido ascrbico y la lactosa. La gelatina acelera la desaparicin del
color. Su mayor inconveniente es que puede dar reacciones alrgicas, incluyendo asma
bronquial, en personas sensibles. Aunque la susceptibilidad de la poblacin es en general
baja, se observa con frecuencia en pacientes tam bin hipersensibles a la aspirina. La
incidencia de reacciones alrgicas debidas a la tartracina es de 1/10.000.

376

FIGURA 7.4. Estructuras qumicas de algunos colorantes orgnicos de sntesis.

3. Amarillo naranja S o Amarillo ocaso (FD&C Amarillo #6; El 10)
Polvo amarillo rojizo cuyas soluciones acuosas estn coloreadas de un naranja luminoso.
Es estable a pH cido, pero a pH alcalino puede disminuir su capacidad colorante o
cambiar de color de manera apreciable. Presenta incompatibilidades con el cido
ascrbico, la gelatina y la glucosa. Tiene un mximo de absorcin en solucin acuosa
(0,02 N acetato amnico) a 482 nm.
4. Eritrosina (FD&C Rojo #3; E127)
Es un polvo higroscpico rojo o ligeramente marronceo. Es soluble en agua y da lugar a
disoluciones de tonalidades rojizas. Se usa como colorante en alimentos, medicamentos y
cosmticos y tambin como agente revelador de la placa bacteriana dental. Su mximo de
absorcin en agua es a 524 nm y en alcohol a 531 nm.
5. Lacas
Las lacas son formas insolubles en agua de colorantes orgnicos sintticos. Se preparan
por adsorcin de una sal sdica o potsica del colorante orgnico sobre un sustrato muy
fino de almina hidratada insoluble; por ltimo, tras aadir una sal soluble de aluminio, la
laca se purifica y se seca. Estas lacas presentan una granulometra inferior a 50 pm y son
estables a pH comprendidos entre 4 y 9.
377

Estas lacas de almina se utilizan principalmente como colorantes superficiales.
Desarrollan una coloracin uniforme imposible de obtener con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
Recubrimiento excelente.
Ausencia de fenmenos de migracin.
Gran estabilidad.
Se suelen aadir a agentes de recubrimiento o filmgenos (celulosas, Eudragit,
polietilenglicol, etc.) en forma de suspensin alcohlica para recubrir y formar pelculas
coloreadas.
B) Colorantes inorgnicos
Este grupo de colorantes, junto con las lacas, son de uso preferente en el recubrimiento de
formas slidas. Estos pigmentos permiten evitar el moteado de comprimidos observado
durante el recubrimiento con colorantes hidrosolubles. Adems, los pigmentos reducen la
permeabilidad de las pelculas frente al vapor de agua y al oxgeno y son tambin mucho
ms opacos que los colorantes solubles, con lo que aumentan la estabilidad de la forma.
Por otro lado, el uso de pigmentos reduce, en el proceso de recubrimiento, los fenmenos
de adhesin de los ncleos entre s o con las paredes de la turbina.
1. xidos de hierro (E172)
Poseen una estabilidad qumica, trmica y lumnica muy elevada. Todos los xidos de
hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en cido clorhdrico al 5% y a 50
C. Los xidos de hierro se diferencian por su color y su composicin qumica (cuadro
7.11).
2. Bixido de titanio (E171)
Es muy utilizado como pigmento blanco para productos destinados a las vas oral o
tpica. Es un polvo blanco, amorfo, sin olor ni sabor y no higroscpico. Cuando se mezcla
con otros colorantes o pigmentos es mucho ms degradante del color que los otros
pigmentos blancos (por ejemplo, el xido de cinc). Se considera no irritante ni txico.
Debido a su elevado ndice de refraccin, tiene propiedades nicas de dispersin de la luz,
lo que permite su utilizacin como agente de opacidad. El rayo de luz que puede ser
dispersado puede variar en funcin del tamao de partcula del polvo. Hay que tener en
378

cuenta que si la granulometra es muy fina (< 80 nm) pierde su capacidad de
pigmentacin y aumenta la bloqueante de la radiacin ultravioleta (uso como filtros UV).
CUADRO 7.11

Caractersticas de los distintos xidos de hierro para colorear medicamentos

COMPOSICIN COLOR CONTENIDO EN Fe203 CONTENIDO EN FeO NMERO Cl
Fe203. H20 Amarillo > 85% 0 Cl 77492
Fe23 Rojo > 99% 0 Cl 77491
FejO, Negro > 75% > 17% Cl 77499
(FeO)x (Fe203)y Marrn > 90% >5 % Cl 77489

Este es el pigmento que ms se usa para dar color a comprimidos recubiertos de pelculas,
grageas y cpsulas de gelatina. En EE UU, es obligatoria su declaracin en los
medicamentos y su presencia ha de indicarse en el envase.
3. Ferrocianuros frricos (azul de Prusia)
La frmula emprica del azul de Prusia es Fe
4
[Fe(CN)
6
]
3
. Aparece como polvo de muy
pequeo tamao de partcula (inferior a los 100 nm), lo que hace difcil su dispersin
homognea en las formulaciones. Por ese motivo se comercializa tambin mezclado con
otros pigmentos o en forma de predispersin micronizada. Su mayor inconveniente es su
inestabilidad en medio alcalino.
4. Otros pigmentos
Dentro de este grupo estn los pigmentos formados por polvos de metales (aluminio,
bronce, oro), de granulometra muy fina. Adems, hay otros pigmentos de color blanco en
los que, adems de su opacidad, se valoran las propiedades tctiles, absorbentes o
lubricantes. Los ms conocidos son el oxicloruro de bismuto, el xido de zinc, el
carbonato clcico, la mica y el hidrato de almina.
C) Colorantes naturales
Los colorantes naturales constituyen un grupo muy heterogneo de materiales aislados,
extrados o derivados de plantas y animales (figura 7.5). Sus mayores inconvenientes
estn en la variabilidad que puede haber entre los lotes y su limitada estabilidad frente a la
luz, el pH y los agentes oxidantes y reductores.

379

FIGURA 7.5. Estructuras qumicas de algunos colorantes naturales
1. P-caroteno (E160a)
Es capaz de dar coloraciones muy variadas, desde amarillo plido a naranja oscuro.
Disuelto en cloroformo presenta dos mximos de absorcin a 466 y 497 nm. Puede usarse
para colorear grageas, aunque es muy inestable a la luz y al aire. Los carotenos son muy
poco solubles en agua, por lo que no se pueden utilizar para colorear soluciones o
sistemas acuosos. El material comercial disponible se presenta normalmente adsorbido
sobre un soporte de maltodextrinas. Tambin se puede obtener bajo forma de cristales
micronizados suspendidos en aceite vegetal.
2. cido carmnico, carmn de cochinillas (E120)
El carmn de cochinillas es la laca alumnico-clcica del cido carmnico. ste se extrae
del cuerpo de las cochinillas hembras que parasitan diversas especies de cactus.
3. Caramelo (E150)
Es un polvo marrn oscuro, de sabor amargo, olor a azcar quemado y soluble en agua.
Este colorante se obtiene por calentamiento de azcar o glucosa, aadiendo pequeas
cantidades de lcali, carbonato alcalino o trazas de aceites minerales durante el proceso.

380

Bibliografa
Banker, G. S. y Rhodes, C. T.: Modern Pharmaceutics. 2
nd
ed. Marcel Dekker Inc. New
York, 1990.
Code of Federal Regulations. Title 21. Parts 70-82. Office of the Federal Register
National Archives and Records Adminbistration, Washington. Collett, D. M. y Aulton,
M. E.: Pharmaceutical Practice. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1990.
Lund, W.: The Pharmaceutical Codex. 12
th
ed. The Pharmaceutical Press. London, 1994.
Lscher, M.: L'effetpsychologique des couleurs des glules sur le succs thrapeu-
tique d'un mdicament. Bulletin D'information CAPSUGEL. Reynolds, J. E. F.;
Parfitt, K.; Parsons, A. V. y Sweetman, S. C.: Martindale. The
Extra Pharmacopoeia. 30
th
ed. The Pharmaceutical Press. London, 1993. Tresguerres,
J. A. F.: Fisiologa humana. Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1993.
Wade, A. y Weller, P. J.: Handbook of Pharmaceutical Excipients. 2
nd
ed. The Phar-
maceutical Press. London, 1994.

381

8
Nuevas forma de
administracin de
medicamentos
La instauracin de una terapia racional consiste en adecuar la administracin del
medicamento a las necesidades de la situacin de tal forma que, empleando unas
cantidades ptimas y mnimas de principio activo, sea posible curar o controlar un estado
patolgico. Esto supone que, en algunas situaciones, tendr lugar una intensa liberacin
por un corto perodo de tiempo, mientras que en otras circunstancias ser necesario
prolongar en el tiempo unos niveles plasmticos eficaces. Esto toma en consideracin que
el medicamento debe alcanzar una concentracin adecuada en su lugar de accin (aspecto
espacial) y que ha de mantenerse una concentracin suficiente durante un cierto tiempo
(aspecto temporal).
Cuando un medicamento se administra a un organismo incluido en una forma de
dosificacin convencional, sta tiene que liberar el principio activo que contiene para que,
previa disolucin, se absorba y aparezca en los fluidos circulantes; posteriormente, y por
un proceso de distribucin en el organismo, alcanza su lugar de accin. La llegada del
principio activo al lugar de accin puede ser insuficiente o bien ste puede distribuirse a
ciertos tejidos que determinan la aparicin de efectos indeseables. En estos casos la
optimizacin teraputica pasa por una modificacin de las caractersticas de distribucin
del medicamento, la cual puede conseguirse por procedimientos tecnolgicos que se
engloban bajo el trmino de "vectorizacin".
En otras ocasiones, el principio activo alcanza una concentracin adecuada a nivel de sus
receptores especficos, pero esta concentracin se mantiene durante un corto perodo de
382

tiempo. Ello obliga, utilizando las formas de dosificacin convencionales de liberacin
inmediata, a repetir la administracin del medicamento a pequeos intervalos de tiempo.
En la figura 8.1 se representa la evolucin en el tiempo de las concentraciones
plasmticas de un principio activo y puede observarse cmo, administrando una sola
dosis, los niveles plasmticos eficaces se mantienen durante un corto perodo de tiempo.
Si se administran dosis iguales de medicamento, a intervalos fijos de tiempo, se observa
que es posible mantener los niveles plasmticos eficaces durante un largo perodo de
tiempo. Conseguir esta situacin implica frecuentemente tener que administrar el
medicamento a intervalos de tiempo pequeos (por ejemplo cada 3, 4 o 6 horas), lo que
determina que, en tratamientos de larga duracin, se produzca frecuentemente una falta de
cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo
teraputico.

FIGURA 8.1. Concentraciones plasmticas correspondientes a la administracin repetida de dosis
iguales de un principio activo.
Ante esta problemtica, y fundamentalmente a partir de los aos sesenta, se comenzaron a
realizar modificaciones tecnolgicas en las formas farmacuticas con el objetivo de
incrementar la duracin del proceso de liberacin del principio activo y conseguir que los
niveles plasmticos eficaces se mantuviesen durante ms tiempo. Las modificaciones
tecnolgicas propuestas dieron lugar a la aparicin de las formas farmacuticas de
liberacin modificada dentro de las que se pueden diferenciar, con una terminologa an
muy confusa y numerosa, las siguientes categoras:
Liberacin diferida: trmino utilizado tanto por la FDA como por la USP.
Liberacin prolongada (trmino utilizado por la FDA) o extendida (empleado por la
USP).

383

La liberacin diferida es aquella en la que el principio activo se libera a determinados
tiempos o en determinadas zonas a partir de unidades de liberacin inmediata, las cuales
constituyen una nica forma de dosificacin. ste sera el caso de una cpsula que
contiene grnulos recubiertos cuya cubierta se disgregase a diferentes tiempos o en
diferentes tramos del aparato digestivo. Como se puede observar en la figura 8.2, con una
liberacin diferida se consigue incrementar el tiempo durante el cual se mantienen unos
niveles plasmticos eficaces, lo cual mejora el cumplimiento por parte del paciente, pero
hace que los niveles plasmticos sufran oscilaciones dentro del intervalo teraputico.

FIGURA 8.2. Concentraciones plasmticas correspondientes a la administracin de un principio
activo por va i.v. bolus y en una formulacin de liberacin diferida
La liberacin prolongada o extendida puede presentarse bajo dos modalidades: en unos
casos, el proceso de liberacin se hace de forma ms lenta que en las formulaciones
convencionales, mientras que, en otros casos, la liberacin se modula de tal forma que se
mantienen constantes en el tiempo los niveles plasmticos teraputicos, tal y como se
recoge en la figura 8.3. En este ltimo caso se habla de una liberacin controlada.
Muchos autores consideran los sistemas de liberacin controlada como aquellos con los
que se consigue una mayor duracin de los niveles plasmticos eficaces y una liberacin
del principio activo perfectamente definida y reproductible. Este concepto es,
evidentemente, menos restrictivo que el que se ha expuesto anteriormente.
En el caso de muchos principios activos de carcter peptdico o proteico, as como de
aquellos otros que presentan una farmacocintica o farmacodinmica sujeta a ritmos
circadianos, la optimizacin teraputica pasa en muchos casos por el logro de una
liberacin pulstil, la cual se puede definir como la capacidad que posee un sistema para
384

liberar un principio activo a velocidades muy grandes o muy pequeas durante un
intervalo de tiempo deseable. Para un futuro ms o menos prximo se vislumbra la
necesidad de disponer de formas farmacuticas que muestren un perfil de liberacin
pulstil.

FIGURA 8.3. Concentraciones plasmticas correspondientes a la administracin de un mismo prin-
cipio activo en una formulacin convencional de liberacin prolongada y de liberacin
controlada.
La aparicin de nuevas formas de dosificacin ha determinado que se reconozcan los
beneficios que se derivan de una ms apropiada liberacin de los principios activos,
aunque tambin se argumente que, dados los notables xitos que se obtienen en
teraputica utilizando las formas farmacuticas convencionales, no existen suficientes
razones para modificarlas. Los xitos alcanzados con los actuales frmacos son evidentes,
pero ello no excluye que se pueda mejorar su eficacia cuando se incorporan a sistemas de
liberacin controlada. Con las clsicas formas de dosificacin no es posible lograr un
adecuado control del efecto del principio activo, ya que sus concentraciones plasmticas
eficaces se obtienen a travs de una administracin intermitente, con cambios constantes e
impredecibles en las concentraciones plasmticas, las cuales se sitan frecuentemente en
niveles subteraputicos o suprateraputicos. Cuando se trata de formulaciones de
liberacin controladas, los niveles plasmticos son ms constantes y predecibles.
Al margen de sta ventaja tambin se pueden sealar las siguientes:
Mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente gracias a una
administracin ms fcil, ms adecuada y menos frecuente.
Incremento en la seguridad del frmaco al emplearse, en muchos casos, dosis
menores y menor distribucin del principio activo a rganos o tejidos no involucrados en
la respuesta farmacolgica.
Posibilidad de conseguir una velocidad de liberacin ms en consonancia con el
lugar y el mecanismo de accin del principio activo.
Posibilidad de reducir la formacin de metabolitos txicos.
385

Disminucin de trastornos asociados con la intolerancia gstrica cuando se recurre a
la administracin oral.
Paso de frmacos a travs de barreras fisiolgicas poco permeables como, por
ejemplo, la piel.
Mejora de las caractersticas de liberacin para principios activos obtenidos por
biotecnologa.
Frente a estas ventajas, tambin se pueden sealar las siguientes desventajas:
Reduccin en la cantidad de principio activo absorbido por va oral, particularmente
en aquellos que presentan una ventana de absorcin.
Posibilidad de una sobredosificacin por alteracin del sistema de liberacin.
Posible desarrollo de tolerancia cuando un medicamento se administra en forma
continua durante un largo perodo de tiempo.
Una revisin de la literatura permite concluir que las formas de liberacin controlada
pueden suponer, en muchos casos, una notable ventaja, la cual debe ser demostrada, frente
a las formulaciones clsicas. Por otro lado, tambin pueden presentarse desventajas, cuya
ausencia debe ser igualmente demostrada.
8.1. Sistemas de liberacin controlada
8.1.1. Mecanismos implicados en la liberacin controlada
La puesta a punto de un sistema de liberacin controlada precisa, ms que en cualquier
otra forma de dosificacin, un profundo conocimiento de los diferentes mecanismos
implicados en la liberacin de un principio activo a partir de una forma de dosificacin.
El proceso que interviene con mayor frecuencia en estas formas de dosificacin es la
difusin, pero, puesto que los mecanismos capaces de controlarla son mltiples, es
conveniente establecer la siguiente clasificacin:
a) Sistemas monolticos o matriciales.
b) Sistemas reservorio.
c) Sistemas activados por el disolvente
d) Sistemas controlados qumicamente.
A) Sistemas monolticos o matriciales
386

Son aquellos en los que el principio activo est uniformemente distribuido en el seno
de un polmero, ya sea en forma de solucin o de suspensin. Segn la estructura de la
matriz polimrica, se pueden distinguir dos tipos de sistemas: homogneos y
heterogneos.
1. Sistemas homogneos
Son sistemas matriciales no porosos formados por una fase continua en la que difunde el
soluto, el cual debe ser soluble. Esencialmente, estos sistemas estn constituidos por
matrices de carcter hidrfobo o hidrogeles.
El tratamiento matemtico de la cintica de liberacin del principio activo a partir de
estos sistemas matriciales es complejo, pero es posible obtener expresiones sencillas que
se cumplen hasta que se ha liberado aproximadamente un 60% del principio activo.

donde Qt es la cantidad de medicamento liberado para un tiempo t; S, la superficie del
sistema; Co, la concentracin inicial de medicamento, y D, su coeficiente de difusin en
el medio considerado.
Como se puede apreciar a la vista de la ecuacin 8.1, una representacin de la raz
cuadrada del tiempo frente a la cantidad de principio activo liberado, da lugar a una lnea
recta, siempre que los restantes factores permanezcan constantes. La forma geomtrica
del sistema desempea un importante papel en el perfil de liberacin; para sistemas con
igual superficie, la forma en film es la que presenta una liberacin ms lenta, mientras que
la forma esfrica posee una liberacin ms rpida, tal como se puede observar en las
curvas de la figura 8.4.
Si el principio activo se encuentra en la matriz polimrica en forma de suspensin, la
cintica de liberacin puede expresarse mediante la siguiente ecuacin, en la que C
s
m
es el
coeficiente de solubilidad en la membrana:

2. Sistemas heterogneos
387

Son sistemas matriciales porosos en los que el proceso de liberacin depende del
coeficiente de difusin de la solucin formada en el interior de los poros, de la porosidad
de la matriz polimrica y de la tortuosidad de los poros.

FIGURA 8.4. Influencia de la forma geomtrica sobre el perfil de liberacin de un principio
activo incluido en un sistema matricial homogneo.

Si el medicamento se encuentra incorporado en cantidades pequeas y es soluble en el
medio que penetra en el sistema, entonces su liberacin puede ser expresada por la
siguiente ecuacin:

donde Da es el coeficiente de difusin; e, la porosidad, y T, la tortuosidad de los poros. El
parmetro "tortuosidad" es la fraccin de la matriz que se encuentra en forma de poros o
canales a travs de los que puede penetrar el disolvente y representa la totalidad de la
matriz despus de haberse liberado el principio activo, por lo que ser igual a la porosidad
inicial ms la porosidad resultante de la liberacin del medicamento al medio de
disolucin. Si A es la cantidad de principio activo por unidad de volumen y 1/p es el
recproco de la densidad del medicamento, entonces:

Puesto que en la mayora de los casos e es muy superior a e
0
se puede establecer que:

El trmino "tortuosidad" tiene en cuenta la influencia del recorrido de la difusin debido a
la ramificacin de los poros, por lo que la tortuosidad tiende a disminuir la cantidad de
principio activo liberado y por ello aparece en el denominador de la ecuacin 8.4. Un
388

canal recto y sin ramificaciones tiene una tortuosidad de 1, pero en la prctica son
frecuentes los valores de 2 o 3. Para algunos sistemas, el valor de la tortuosidad es muy
elevado y, en estos casos, la ecuacin 8.4 no es vlida para describir el proceso de
liberacin del principio activo y es necesario estudiar con ms detalle el sistema para
establecer los factores que controlan la permeabilidad de la matriz.
Cuando el medicamento se encuentra en la matriz polimrica a una concentracin superior
al coeficiente de solubilidad, la cintica de liberacin viene expresada por la siguiente
ecuacin:

B) Sistemas reservorio

Estn constituidos por un reservorio de principio activo rodeado de una membrana
polimrica que regula el proceso de difusin. Esquemticamente, el modelo implica la
existencia de dos capas de difusin, una en el interior del reservorio y otra en el exterior, y
separadas por una membrana (figura 8.5).
Se puede establecer que la permeabilidad P de cada capa es igual a:

donde D es el coeficiente de difusin del medicamento en cada capa; K, el coeficiente de
reparto del medicamento entre la capa acuosa y la membrana, y h, el espesor de la capa.
La cantidad de medicamento liberado viene expresada por la siguiente ecuacin:

FIGURA 8.5. Liberacin de un principio activo a partir de un sistema tipo reservorio
389

donde C
s
a
es el coeficiente de solubilidad del principio activo.
Cuando la resistencia que ofrece la membrana supera en ms de diez veces la resistencia
ofrecida por la capa de difusin acuosa, entonces la anterior ecuacin se puede
simplificar, obtenindose:

En cuyo caso, la liberacin del principio activo viene controlada por la membrana.
Si la resistencia de la capa de difusin acuosa es superior a la de la membrana, la
ecuacin 9.9 se simplifica y se obtiene:

Para esta situacin, el proceso de liberacin viene condicionado por el proceso de
difusin del medicamento en la capa acuosa.
C) Sistemas activados por el disolvente

El ejemplo ms caracterstico en Tecnologa Farmacutica es aquel en el que la
liberacin de un principio activo viene controlada por la presin osmtica. Esen-
cialmente, estos sistemas estn constituidos por un ncleo que contiene el principio
activo y un agente osmtico, rodeado de una membrana permeable al agua, que se
encuentra en el exterior del sistema.
El perfil de liberacin que se obtiene es trifsico y se observa un perodo inicial o de
latencia durante el cual va aumentando la velocidad de liberacin del principio activo, un
segundo perodo de liberacin constante, y un tercero de velocidad de liberacin
decreciente. En la fase de liberacin constante, la velocidad con que se lleva a cabo el
proceso puede expresarse por medio de la siguiente ecuacin:

390

En ella S es la superficie de la membrana de espesor h
m
; K, una constante dependiente de
la permeabilidad del polmero formador de la membrana; n
s
es la pre sin osmtica debida
a la solucin saturada creada en el ncleo, y C
s
tt
, la solubil dad en agua del principio
activo. Por otra parte, el valor de n
s
se puede expresar por la siguiente ecuacin:

donde i es el factor de Van't Hoff; R, la constante de los gases; T, la temperatu ra absoluta,
y M, el peso molecular. Combinando las ecuaciones 8. 12 y 8.13 se obtiene:

Para un sistema de dimensiones y caractersticas de permeabilidad determinadas, la
velocidad de liberacin constante es proporcional al cuadrado del coefi ciente de
solubilidad del principio activo e inversamente proporcional a su peso molecular.

Un segundo tipo de sistemas activados por el disolvente est constituido por aquellos en
los que la liberacin del principio activo est modulado por la velocidad de hinchamiento
del polmero. Cuando un polmero est reticulado, bien qumicamente por uniones
covalentes o fsicamente a travs del entramado de la formacin cristalina, su
hinchamiento, en presencia de un vehculo acuoso, continuar hasta que se alcanza un
estado de equilibrio en el que se igualan las fuerzas de hinchamiento osmtica y elstica.
Dependiendo de la magnitud relativa de la velocidad de hinchamiento del polmero y de la
velocidad de difusin del principio activo, es posible obtener diferentes perfiles de
liberacin. En el caso en el que el reordenamiento del polmero, al penetrar el solvente, se
produzca de forma ms rpida que la difusin del principio activo, la cintica de
liberacin ser funcin de la raz cuadrada del tiempo.

En el caso de otros polmeros, su hidratacin se hace de forma ms lenta y el
hinchamiento es ms limitado. En estos sistemas, la penetracin del disolvente provoca un
fenmeno de transicin de fases, ya que el polmero pasa de una estructura vitrea a otra de
tipo caucho.

La lenta reordenacin de las cadenaspolimrcas, en presencia de las molculas del
solvente, conduce a perles de liberacin no ckianos, y son particularmente interesantes
aquellos casos en que existe una relacin lineal entre el tiempo y la velocidad de
liberacin del principio activo y la situacin del frente de hinchamiento.
391

Para analizar estas situaciones, se recurre frecuentemente a expresar la fraccin de
principio activo liberado por medio de la siguiente ecuacin

Cuando n es igual a 0,5, el proceso de liberacin transcurre de acuerdo con un mecanismo
fickiano mientras que para el caso en que n sea igual a 1 tiene lugar segn una cintica de
orden 0 o de liberacin constante, hecho que se desea frecuentemente en un sistema de
liberacin controlada.
En la figura 8.6 se recoge el perfil de liberacin de un principio activo incluido en un film
de polihidroxietil metacrilato. Para tiempos elevados se observa una relacin lineal entre
la fraccin de principio activo liberado y la raz cuadrada del tiempo (liberacin segn un
mecanismo fickiano), mientras que para tiempos cortos, la no existencia de linearidad
indica una liberacin segn un mecanismo no fickiano y nicamente cuando el hidrogel
est suficientemente hidratado, se produce una relajacin de las cadenas del polmero que
permitir la liberacin del principio activo segn un mecanismo fickiano.

FIGURA 8.6. Efecto del contenido en clorhidrato de tiamina sobre su liberacin a partir de un film
de polihidroximetil metacrilato en estado vitreo.
En la figura 8.7 se puede observar cmo el alcohol polivinlico, con una temperatura de
transicin vitrea sobre los 85 C, pasa a menos de 37 C cuando el contenido en agua del
Raz cuadrada del tiempo

392

sistema es superior al 8%. Esta transicin de fases provoca una relajacin de las cadenas
polimricas, que adquieren gran movilidad y permiten la difusin del soluto.

D) Sistemas controlados qumicamente
Son aquellos en los que la liberacin de un principio activo est controlada bien por una
reaccin qumica hidroltica o enzimtica, que rompe uniones lbiles de un polmero, o
bien por una ionizacin o protonizacin.
Dentro de estos sistemas es conveniente diferenciar aquellos que estn constituidos por
polmeros capaces de escindirse, qumica o enzimticamente, en pequeos fragmentos que
son eliminados del organismo por las vas habituales de excrecin (polmeros
biodegradables), de aquellos otros en los que el polmero sufre una protonizacin o
ionizacin previa a su disolucin, pero no se originan fragmentos lo suficientemente
pequeos como para ser eliminados del organismo.
De acuerdo con Heller, los mecanismos de bioerosin pueden ser agrupados en los tipos
conocidos con los nombres de tipo I, II, III (figura 8.8).
Bioerosin tipo I. Tiene lugar sobre macromolculas hidrosolubles que forman un
retculo tridimensional; mientras el retculo permanezca intacto, el sistema es insoluble,
pero cuando se pone en contacto con un disolvente acuoso, aumenta de volumen hasta un
nivel que est condicionado por el grado de reticulacin. Estos sistemas se erosionan por
reacciones hidrolticas que pueden tener lugar entre las cadenas polimricas que forman el
entramado (tipo IA) o bien en las cadenas polimricas (tipo IB). A medida que las cadenas
se fragmentan, disminuye la densidad de reticulacin y el sistema puede captar una nueva
cantidad de agua hasta que el grado de reticulacin desciende a un punto en el que el
sistema se desintegra y disuelve completamente.

Porcentaje de agua
FIGURA 8.7. Relacin entre la temperatura de transicin vitrea de un alcohol polivinlico reticulado
y su contenido en agua.
393

Estos sistemas tienen dos importantes limitaciones: por una parte, puesto que las
reacciones que conducen a la hidrlisis de las cadenas polimricas dan lugar a un aumento
del volumen, su uso queda limitado a aquellos casos en los que no es importante una
estabilidad dimensional del sistema. En segundo lugar, y tal vez ello constituye la
limitacin ms importante, la matriz polimrica es permeable al agua y, por ello, la
hidrosolubilidad del principio activo desempea un papel importante, ya que agentes
teraputicos que posean un bajo peso molecular y una notable hidrosolubilidad, no sern
retenidos por estos sistemas, ni aun cuando su erosin sea lenta.

Bioerosin tipo II. Tiene lugar sobre macromolculas hidroinsolubles que se convierten en
hidrosolubles como consecuencia de una ionizacin, protonizacin o hidrlisis de
cadenas laterales. En este tipo de bioerosin no tiene lugar una modificacin significativa
del peso molecular del polmero por lo que no es eliminable a travs de las vas de
excrecin.

Bioerosin tipo III. Se produce sobre molculas hidrfobas, lineales o ramificadas, que se
convierten en pequeas molculas por hidrlisis de uniones lbiles existentes en las
cadenas polimrica. La gran mayora de los polmeros utilizados actualmente por va
parenteral, para lograr una liberacin controlada, sufren una bioerosin de acuerdo con el
mecanismo expuesto.

La liberacin de principios activos a partir de polmeros bioerosionables puede tener lugar
por cualquiera de los mecanismos que se recogen en la figura 8.9.
394

FIGURA 8.9. Mecanismos de liberacin de un principio activo a partir de polmeros bioerosio-
nables.

En el mecanismo A, el principio activo se encuentra unido covalentemente a las cadenas
polimrica a travs de un espaciador E, el cual sufre una reaccin hidroltica que permite
liberar el principio activo del sistema polimrico. En una fase posterior tiene lugar la
fragmentacin de la cadena polimrica a pequeas molculas.
En el mecanismo B, el principio activo se encuentra incluido en una matriz polimrica
que est rodeada por una membrana, tambin de naturaleza polimrica, que permite
controlar la liberacin del principio activo. Evidentemente, primero tiene lugar la
difusin del principio activo a partir de la matriz polimrica y, nicamente cuando ha
transcurrido este proceso (durante un tiempo j), tiene lugar la bioerosin de la
membrana (que se produce durante un tiempo t
2
). Mediante un adecuado control de la
membrana se puede conseguir una liberacin segn una cintica de orden O (velocidad
de liberacin constante) y no resulta necesaria una intervencin quirrgica para retirar el
implante, gracias al carcter biodegradable de la membrana y matriz polimrica.
El mecanismo C puede presentar dos modalidades: en la primera el principio activo est
unifrmente repartido en una matriz polimrica y el proceso de liberacin se realiza por
difusin del principio activo. Una vez que se ha liberado el principio activo, tiene lugar
la biodegradacin de la matriz polimrica para dar lugar a pequeas molculas
fcilmente eliminables del organismo. En la segunda modalidad, el proceso de liberacin
del principio activo viene controlado por la erosin de la matriz polimrica.
Para los polmeros que sufren este mecanismo de bioerosin pueden presentarse dos
situaciones: para algunos, la erosin slo afecta a la superficie del sistema,
mantenindose la integridad tanto fsica como qumica en su interior (bioerosin
heterognea); por el contrario, otros polmeros sufren no slo una bioerosin en su
superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tambin en su interior,
395

lo cual determina que el disolvente penetre ms fcilmente en el sistema (bioerosin
homognea).

En el caso de una bioerosin heterognea que sea una lmina de superficie 5 y con un
contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberacin se puede establecer
mediante la siguiente ecuacin:

donde B es la velocidad de degradacin de polmero en (cm/s). La integracin de esta
ecuacin conduce a la siguiente expresin:

La fraccin del principio activo liberado a un tiempo t sera:

Si se trata de una forma esfrica, la ecuacin obtenida sera:

En el caso de un sistema que sufre una bioerosin homognea, la liberacin del principio
activo se realiza por una combinacin de un proceso de difusin y erisin. Si se parte de la
existencia de una proporcionalidad entre la permeabilidad P del polmero y el nmero de
uniones lbiles N existentes, se obtiene:

En la ecuacin, P
o
es la permeabilidad inicial, y P, la permeabilidad despus de que se
rompan Z uniones lbiles. Por otro lado, si se considera que el proceso de rotura de
uniones lbiles se realiza de acuerdo con una cintica de orden 1, se puede establecer la
siguiente ecuacin:
396

Sustituyendo en la ecuacin 8.22, se obtiene:

La velocidad de difusin de un soluto en una matriz puede conocerse a travs de la
siguiente ecuacin:

El primer miembro de la ecuacin es la velocidad de difusin; C^ es la concdn- tracin a
tiempo infinito, y P es igual a k.D. Combinando las ecuaciones 8.23 y 8.24, se obtiene,
finalmente:

La figura 8.10 muestra los perfiles de liberacin tericos para un sistema en el que el
control de liberacin de un principio activo se realiza por un efecto combinado de
difusin y erosin.

FIGURA 8.10. Curvas tericas de liberacin de un principio activo a partir de un film,
segn un mecanismo de difusin o combinado de difusin ms erosin
397

Al principio se observa un perfil de liberacin sensiblemente igual al que corresponde a
un proceso de difusin, pero a medida que se va produciendo la hidrlisis del polmero
aumenta su permeabilidad y se incrementa de forma notable la cantidad de principio
activo liberado.
8.1.2. Sistemas orales de liberacin controlada
La mayora de los sistemas orales de liberacin controlada son slidos, aunque tambin se
han introducido algunos sistemas lquidos. Segn Gupta y Robinson, se puede realizar una
clasificacin de estos sistemas atendiendo no slo a los mecanismos implicados en el
proceso de liberacin del principio activo, sino tambin tomando en consideracin
algunos elementos de la fisiologa del aparato digestivo. Combinando ambos aspectos, se
puede establecer la siguiente clasificacin:
a) Sistemas con liberacin continua del principio activo
b) Sistemas con liberacin continua del principio activo, pero con trnsito gas-
trointestinal retardado.
c) Sistemas con liberacin diferida.
A) Sistemas con liberacin continua de principio activo
Son aquellos que tienen por finalidad proporcionar el principoio activo, en la zona de
absorcin, a una velocidad conocida y predeterminada. De acuerdo con el mecanismo de
liberacin implicado se pueden considerar los siguientes sistemas:
1. Sistemas osmticos
El sistema osmtico Oros constituye el que ha alcanzado mayor popularidad y, tal y como
se aprecia en la figura 8.11, est constituido por un ncleo osmtico en el que intervienen
el principio activo, agentes osmticos como el cloruro sdico, el potsico o el manitol, y
excipientes de compresin como diluyentes, aglutinantes, etc. El control de la liberacin
se realiza por medio de una membrana semipermeable que permite el paso de agua desde
el exterior del sistema, constituida a base de alcohol polivinlico, acetato de celulosa,
polisteres, etc., as como de plastificantes y estabilizadores. La permeabilidad de la
membrana se controla en funcin del polmero utilizado y de su espesor (en general entre
0,1 y 0,2 micrmetros).
La salida del principio activo al exterior se realiza a travs de un orificio practicado en la
membrana polimrica, una vez que ha penetrado agua al ncleo osmtico.
398

Los factores que controlan la velocidad de liberacin del principio activo son,
esencialmente:
Solubilidad del principio activo. Si es poco soluble, la presin osmtica ser
insuficiente para originar un flujo efectivo, mientras que si la solubilidad es muy elevada,
la fase de liberacin a velocidad constante transcurrir durante un perodo de tiempo muy
corto. La resolucin de estos problemas requiere, tratndose de principios activos poco
solubles, el empleo de una adecuada proporcin de agentes osmticos que se incorporan al
ncleo, mientras que si la solubilidad es elevada, se recurre al empleo de sales del
principio activo que posean una adecuada solubilidad.
Naturaleza de la cubierta. La cubierta debe permitir la entrada de lquido acuoso al
interior del comprimido osmtico, y la velocidad con que se realiza este proceso depende
de numerosos factores, como el espesor de la cubierta, el tipo de polmero empleado, el
mtodo utilizado en la formacin de la cubierta, la presencia y naturaleza de agentes
plastificantes, etc.
Dimetro del orificio. En funcin de las caractersticas de solubilidad del principio
activo y de la naturaleza de los restantes componentes del ncleo osmtico, existe un
intervalo de tamao de orificio dentro del cual el proceso de liberacin del principio
activo se realiza de forma constante, una vez que se ha alcanzado un estado de equilibrio
que requiere un tiempo de 1 a 2 horas.
El sistema Oros que se acaba de describir tiene la limitacin de no ser aplicable para
principios activos muy hidrosolubles o poco solubles. Para estos medicamentos se ha
ideado un sistema osmtico conocido con el nombre de Oros Push- Pull. Como se puede
apreciar en la figura 8.12, este sistema est constituido por un reservorio superior que
contiene el principio activo, y otro inferior que constituye el ncleo osmtico. Ambos
compartimentos estn separados por una membrana flexible. Con la entrada del fluido
acuoso, el principio activo se dispersa o disuelve, mientras que en el compartimento
inferior se crea una presin osmtica que acta sobre la membrana flexible y provoca la
salida del principio activo al exterior. Como ejemplo de principio activo hidrosoluble que
Orificio de salida del principio activo
Membrana semipermanente Ncleo osmtico con

principio activo
FIGURA 8.11. Sistema osmtico Oros.
399

ha sido incluido en este sistema se puede citar el clorhidrato de procana, mientras que
como principio activo poco soluble se puede mencionar el nifedipino, que ha sido
comercializado en forma de comprimido osmtico con 30 mg del indicado principio
activo.

FIGURA 8.12. Sistema osmtico Oros Push-Pull.
En la figura 8.13 se muestra, a ttulo de ejemplo, la excelente constancia de los niveles
plasmticos de nifedipino obtenidos cuando se administra este principio activo en un
sistema Oros, una vez al da, frente a la administracin de cpsulas convencionales, cada
8 horas.

cpsula y en un sistema Oros.
FIGURA 8.13. Niveles plasmticos de nifedipino obtenidos tras la administracin de 30 mg en una
400

2. Sistema con membrana microporosa
Est constituido por un comprimido, que contiene el principio activo, rodeado de una
cubierta polimrica gastrorresistente, como por ejemplo un copolmero de cloruro de
polivinilo y acetato de polivinilo. Esta cubierta contiene una pequea proporcin de
sustancias, como el laurilsulfato sdico, que al disolverse dan lugar a la aparicin de
pequeos poros, tal como puede observarse en la figura 8.14. Modificando la proporcin
del agente formador de poros, se puede conseguir una lenta o rpida liberacin del
principio activo.

Una modificacin de este sistema se puede emplear para liberar en el intestino principios
activos que se degradan en el medio cido del estmago. En este caso, la cubierta que
rodea al ncleo comprimido est constituida por polmeros insolubles en el medio cido
del estmago (como la etilcelulosa y el ftalato de hidroximetilcelulosa). Al llegar al
intestino, se disuelve el segundo polmero mencionado y queda una membrana porosa que
permite la liberacin del principio activo (figura 8.15).

FIGURA 8.15. Esquema de un comprimido con cubierta microporosa para la liberacin de un prin-
cipio activo inestable en medio gstrico.
401

3. Formulaciones pH-independientes
Puesto que el valor del pH vara de forma considerable a lo largo del tracto
gastrointestinal, las formulaciones pH-independientes se presentan como una alternativa
muy interesantes para su uso por va oral. Estas formulaciones se obtienen mezclando un
principio activo, cido o base, con agentes buffer (sales de cido ctrico) y excipientes que
permiten obtener unos grnulos que se recubren con derivados de la celulosa que dan
lugar a cubiertas semipermeables. Cuando los grnulos se encuentran en el aparato
digestivo, penetra fluido a su interior y, por efecto del sistema buffer, el pH adquiere un
valor adecuado, segn el tipo de principio activo, se disuelve ste y difunde a travs de la
membrana polimrica a velocidad constante.
4. Matrices hidroflicas
La formulacin de principios activos en cpsulas gelatinosas o en comprimidos, utilizando
polmeros hidrofilicos con elevada capacidad gelificante como excipientes base,
representa una alternativa de indudable inters en el campo de la liberacin controlada
oral. Cuando estas formulaciones entran en contacto con un medio acuoso se produce una
rpida hidratacin de las macromolculas situadas en la interfaz slido- lquido, seguida
de la formacin de un lecho viscoso. Tal como se recoge en la figura 8.16, a medida que
el agua va penetrando en el sistema con una velocidad que depende en gran medida de la
naturaleza del polmero, la capa de gel experimenta una expansin progresiva que
externamente se manifiesta en un incremento de su espesor. Al mismo tiempo, los estratos
exteriores ya completamente hidratados se van dispersando en un proceso de erosin que
lleva consigo la posibilidad de que el proceso de penetracin de agua se prolongue hasta
la total dispersin del sistema.

FIGURA 8.16. Representacin esquemtica del proceso de hidratacin de un comprimido de
matriz hidroflica.
402

La liberacin del principio activo a partir de un sistema matricial hidroflico puede
producirse por dos procesos simultneos, tal como se recoge en la figura 8.17.
Erosin o desgaste de las capas ms externas y de menor consistencia del gel.
Disolucin del principio activo en el medio lquido y difusin a travs del gel
barrera, una vez que ste se ha formado.

El predominio de uno u otro mecanismo est directamente relacionado con la
hidrosolubilidad del principio activo. Si sta es reducida, las posibilidades de cesin por
difusin sern prcticamente nulas y la liberacin se producir casi exclusivamente por
erosin superficial, con lo que se obtendrn perfiles caractersticos de la cintica de orden
0. En cambio, si el principio activo es moderada o marcadamente hidrosoluble, el
mecanismo implicado en la liberacin ser la difusin; en este ltimo caso, pueden
distinguirse tres etapas en el proceso global de liberacin:
En la fase inicial el agua disuelve el principio activo que se encuentra en la
superficie, lo que provoca su liberacin inmediata. El agua penetra en la matriz a travs de
los poros y se produce la gelificacin del polmero. En esta primera etapa la velocidad de
penetracin del lquido depende de la porosidad del sistema y la capa de gel no constituye
necesariamente una capa de gel continua, especialmente cuando las partculas son
relativamente grandes.
En la segunda etapa o estacionaria, que abarca del 60 al 70% del proceso, el frente
de agua penetra de forma continua en el sistema, al tiempo que se produce la expansin de
la capa de gel. Durante la misma, la liberacin del principio activo est controlada por el
proceso de difusin y no por el de disolucin del principio activo o por la velocidad de
penetracin del agua en el sistema.
El perodo final o de agotamiento comienza cuando el frente ha alcanzado el centro
del sistema y la concentracin de principio activo ha cado por debajo de su coeficiente de
403

solubilidad. Esta etapa se caracteriza por una reduccin gradual de la velocidad de
liberacin del principio activo.
Como polmeros que se pueden utilizar en la elaboracin de matrices hidroflicas se
pueden considerar los siguientes:
Polmeros naturales o semisintticos. Son productos de origen vegetal (agar- agar,
alginatos, etc.) o bien transformados mediante procesos fsicos o de semisntesis
(chitosanos, almidones modificados, etc.).
teres de la celulosa. Este grupo de derivados semisintticos de la celulosa es el
que ha encontrado mayor aplicacin en el campo de las matrices hidroflicas. Se obtienen
substituyendo algunos tomos de hidrgeno de los grupos hidroxilo de la celulosa, de las
unidades de glucosa, por grupos metilo, hidrxietilo, hidroxipropilo o carboximetilo. Las
propiedades fsicas y fisicoqumicas de los teres de la celulosa estn determinadas por el
tipo, proporcin y, en su caso, variedad de los grupos substituyentes. Esto sucede, por
ejemplo, con la viscosidad de las dispersiones acuosas, aspecto de gran importancia en
relacin con muchas de las aplicaciones de estos excipientes.
Polmeros del cido acrlico. Integrados en el grupo de los carbomer y comer-
cializados bajo el nombre de Carbopol, constituyen actualmente unos polmeros con
variedades que difieren en su peso molecular y en su capacidad viscosizante.
Los carbomer han encontrado interesantes aplicaciones en el campo de las formas orales
de liberacin controlada y con su empleo pueden conseguirse bsicamente tres tipos de
sistemas:
Sistemas de inclusin en los que las molculas se alojan en los espacios abiertos en
la red molcular del polmero, tras provocar la floculacin de ste en medio acuoso
mediante una modificacin controlada del pH. Finalmente, el aducto as formado se
separa por filtracin, se deseca y se comprime.
Sistemas megaloporosos. Estn constituidos por dos fases: una fase continua
denominada "hospedadora", que controla la velocidad de penetracin del lquido en el
sistema, y otra en la que se encuentra el principio activo y que se encarga del control de su
liberacin durante un tiempo prolongado. Cuando uno de estos sistemas, obtenido por
compresin de una mezcla de granulados de una y otra fase, se pone en contacto con un
medio acuoso, el lquido penetra en la fase hospedadora debido a la presencia de
cantidades importantes de componentes solubles, provocando la formacin de grandes
poros en el sistema. A medida que el lquido va penetrando en las partes internas del
dispositivo, una parte cada vez mayor de la superficie de la fase responsable del control de
la liberacin se pone en disposicin de ceder principio activo al lquido de los poros.
404

Puesto que la velocidad con que aumenta la superficie til para liberar principio activo a
los megaloporos disminuye, mientras que aumenta la superficie total de los poros expuesta
al lquido, los sistemas megaloporosos pueden proporcionar velocidades de liberacin
sensiblemente constantes.
Matrices hidroflicas. La capacidad gelificante de los carbomer los convierte en
productos potencialmente tiles en la formulacin de sistemas matriciales de carcter
hidroflico. La mayora de las publicaciones se centran en la utilizacin de la variedad
934 y persiguen, como objetivo fundamental, la obtencin de una formulacin adecuada
para el principio activo seleccionado en cada caso. Para ello se acude a modificaciones en
las condiciones de elaboracin y, en algunas ocasiones, a la incorporacin de otros exci-
pientes de diferente naturaleza.

5. Matrices lipdicas
Las matrices lipdicas constituyen una interesante alternativa para la obtencin de niveles
sostenidos en plasma de un principio activo administrado por va oral. La base de estos
sistemas matriciales est constituida por compuestos de tipo graso o lipdico que, en
contacto con los fluidos gastrointestinales, sufren un gradual proceso de erosin, liberando
lentamente el principio activo al medio. Sin embargo, las matrices lipdicas presentan
generalmente problemas de estabilidad en las condiciones habituales de almacenamiento,
ya que las grasas naturales y los compuestos lipdicos suelen sufrir con el tiempo
transiciones polimrficas o amorfo- cristalinas que dan lugar a un endurecimiento y, en
consecuencia, a una disminucin de la velocidad de cesin del principio activo.
Entre los procedimientos utilizados para dispersar el principio activo en el material graso,
se puede citar el consistente en adicionar una solucin o dispersin del principio activo y
aditivos en la grasa fundida y posteriormente eliminar el disolvente por evaporacin. Otra
alternativa consiste en incorporar directamente el principio activo y los aditivos a la
matriz grasa, previamente fundida a una temperatura ligeramente superior a su punto de
fusin.
La liberacin de principios activos a partir de matrices lipdicas est controlada por los
mecanismos de difusin y erosin, y prevalece uno u otro segn las caractersticas del
principio activo y del propio excipiente lipdico. Las matrices lipdicas presentan un cierto
grado de porosidad que permite la penetracin inicial del medio de disolucin y, en
consecuencia, la disolucin y difusin del principio activo en el mismo. Paralelamente, se
producir una gradual erosin de la matriz por liplisis enzimtica, simple hidrlisis o
solubilizacin por ionizacin. As, la velocidad de liberacin y, consecuentemente, la
absorcin de un principio activo a partir de una matriz lipdica dependen en gran medida
de la composicin de los fluidos digestivos. Las variaciones de pH y el contenido
405

enzimtico del tracto gastrointestinal determinarn que no sea fcil controlar los perfiles
de liberacin a partir de este tipo de matrices. Para solventar este inconveniente se ha
propuesto una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancretica y carbonato
clcico. La lipasa es activada en contacto con la humedad y, en consecuencia, promueve
la erosin de la matriz, independientemente de la composicin de los fluidos intestinales.
El carbonato clcico contribuye a controlar las caractersticas de liberacin, ya que los
iones de calcio actan como promotores de la accin de la lipasa.
Es interesante sealar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la composicin del
sistema matricial, la liberacin del principio activo ser excesivamente lenta e
incompleta. Para solventar este problema, es frecuente la incorporacin de agentes
tensioactivos o polmeros hidroflicos (figura 8.18) que promueven la penetracin de
agua y posterior erosin de la matriz, llegndose a conseguir perfiles de liberacin de
orden 0. Por ejemplo, partiendo de una mezcla constituida por cera de carnauba y alcohol
estearlico o cido esterico en la proporcin 1:1, se ha comprobado que la adicin de un
10-20% de polmero hidroflico es muy eficaz en el control de la liberacin del cloruro de
tripelamina. Igualmente se han empleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol
para preparar comprimidos de liberacin sostenida de teofilina cuyos perfiles de
liberacin podan controlarse modificando la relacin cera-polietilenglicol.

Recientemente se han introducido una variedad de excipientes grasos que se agrupan bajo
el nombre de gelucire; se trata de un grupo de materiales inertes, derivados de grasas y
aceites naturales hidrogenados comestibles, que estn constituidos por mezclas definidas
de monosteres, disteres y tristeres del glicerol y monosteres y disteres de
polietilenglicoles. Estos excipientes han sido diseados de manera que presentan un punto
de fusin especfico y un determinado valor de HLB, de forma que se cubra un amplio
rango de necesidades de formulacin. Ini- cialmente fueron comercializados para formular
principios activos en cpsulas de gelatina dura y posteriormente se ha extendido su
utilizacin a la preparacin de comprimidos.
406

Estos excipientes permiten conseguir un elevado control de la liberacin de compuestos
tanto hidroficos como lipoflicos por simple seleccin de la variedad de partida. En
general, entre las numerosas variables que pueden condicionar la velocidad de liberacin
del principio activo a partir de este tipo de excipientes, habr que considerar, aparte de las
propias del sistema principio activo-excipiente (tamao de partcula y solubilidad del
principio activo en el excipiente, mtodo de incorporacin del principio activo en el
excipiente), las correspondientes al punto de fusin y HLB del gelucire.
Dependiendo del punto de fusin y HLB, los gelucires son insolubles o dispersabas en
agua, lo cual influye sobre su comportamiento de disgregacin en el medio acuoso y
sobre la velocidad de liberacin del principio activo. Las variedades que no se disuelven
o disgregan en el medio de disolucin o lo hacen lentamente (gelucires 46/07,48/09,
62/05) dan lugar a una lenta liberacin del principio activo. En contraposicin, la
variedad 44/14 (el primer nmero indica el punto de fusin y el segundo el HLB) que se
dispersa rpidamente en el medio de disolucin, da lugar a una liberacin inmediata del
principio activo. En general, para un determinado HLB, cuanto mayor es el punto de
fusin, ms lenta es la liberacin, mientras que, para un determinado punto de fusin, la
velocidad de liberacin disminuye generalmente a medida que es ms bajo el valor del
HLB (figura 8.19).

FIGURA 8.19. Relacin entre la velocidad de liberacin del cido saliclico y el valor del HLB de los gelucire,
mostrando el comportamiento anmalo del Gelucire 50/2.

6. Resinas cambiadoras de iones
El intercambio inico es una forma atractiva de controlar la liberacin de un principio
activo por cuanto que este proceso est condicionado por la concentracin inica del
medio, la cual, a nivel del tracto gastrointestinal, se puede considerar ms constante que el
pH de los fluidos a pesar de la influencia que sobre aqul tiene la cantidad de lquido
ingerido, la naturaleza de los alimentos, el contenido gastrointestinal, etc.
407

Las resinas cambiadoras de iones son materiales insolubles que contienen grupos
aninicos o catinicos situados en determinadas posiciones repetitivas de la cadena de la
resina. La resina aninica o catinica, segn la naturaleza del principio activo, se carga al
ponerla en contacto con una solucin que contiene el principio activo, y en esta resina
cargada se producen los siguientes procesos cuando se expone frente a una solucin
inica:

Una forma ms completa de expresar los procesos de intercambio inico en el estmago la
constituye el siguiente esquema:

Y en el intestino:

En los sistemas constituidos por resinatos de principios activos, el proceso de liberacin
est influenciado por una serie de factores, entre los que se pueden destacar:
Grado de reticulacin, ya que condiciona la porosidad de la resina y, as, un
aumento en el grado de reticulacin conduce a una disminucin de la velocidad de
liberacin del principio activo como consecuencia del impedimento estrico y de la mayor
resistencia a la difusin que opondr la partcula de resina.
Tamao de partcula. Constituye un parmetro esencial, ya que un tamao de
partcula pequeo proporciona una elevada superficie de difusin que acelera el proceso
de intercambio.
Fuerza inica del medio. Este parmetro se relaciona directamente con la concentracin
de iones existentes en el medio de disolucin, de tal forma que un aumento de la misma
provocar un incremento en la liberacin del principio activo a partir del resinato. Es
conveniente sealar que no todos los iones tienen la misma afinidad por los grupos
funcionales de las resinas, por lo que, para una misma fuerza inica, la liberacin puede
ser diferente en funcin del tipo de iones existentes en el medio de disolucin.

408

La eficacia de los complejos inicos, como formas de liberacin controlada por va oral,
ha sido demostrada para una gran variedad de principios activos como la efedrina, la
noscapina, el propranolol, la procainamida, etc.
El recubrimiento de resinatos de medicamentos con polmeros insolubles, como la
etilcelulosa, el polimetacrilato, el acetobutirato de celulosa, etc., ofrece la posibilidad de
ejercer un mayor control sobre la liberacin del principio activo, al combinarse el
mecanismo de intercambio inico con la difusin a travs de la membrana. Basado en este
principio se ha desarrollado un sistema (denominado Penkinetic) que consta de una resina
cambiadora de iones (Amberlita IR 120) sobre la que se fija el principio activo. Si este
resinato se recubre directamente, se hincha y rompe la cubierta cuando se pone en
contacto con un medio acuoso; por ello, el resinato se recubre inicialmente con un agente
de solvatacin, como el polietilenglicol 4000. La resina, junto con el polietilenglicol, se
granula y los grnulos se recubren con una cubierta semipermeable de etilcelulosa y
agente plastificante.
B) Sistemas con trnsito gastrointestinal retardado y liberacin continua
El tiempo de trnsito gastrointestinal presenta importantes variaciones interindividuales e
intraindividuales, por lo que la mayora de los sistemas orales estn destinados a que la
liberacin del principio activo tenga lugar en un tiempo no superior a unas 12 horas.
Dada la naturaleza de la motilidad gastrointestinal, la nica forma viable de aumentar el
tiempo de permanencia de las formas orales de dosificacin es retrasar el vaciamiento
gstrico. Los sistemas estudiados liberan el principio activo de acuerdo con los
mecanismos expuestos anteriormente, pero, al estar modificado el trnsito gastrointestinal,
el proceso se realiza durante un tiempo mayor, tal como se puede observar en la figura
8.20.

409

Uno de los mtodos para lograr un retraso en el vaciamiento gstrico consiste en formar
un comprimido con una densidad inferior a la del contenido gstrico. Este tipo de
comprimidos est constituido por un hidrocoloide que contiene el principio activo, y que
en contacto con el jugo gstrico origina una barrera que aumenta el volumen del
comprimido y modula la liberacin de dicho principio activo; a medida que se produce la
lenta disolucin de esta barrera, se va formando una nueva capa hidratada de manera que
el proceso contina hasta la total liberacin del principio activo. Entre los hidrocoloides
propuestos, es la hidroxipropilcelulosa el ms utilizado, pudindose incorporar sustancias
como alcohol cetlico, monoestearato o diestearato de glicerilo como agentes retardantes
del proceso de liberacin o bien lactosa o manitol como aceleradores.
El mismo procedimiento ha sido utilizado para preparar cpsulas flotantes, denominadas
HB Capsule (Hydrodynamically Balanced Capsul), las cuales se mantienen en el
estmago durante 5 a 12 horas. Un sistema que contiene diazepam como principio activo
ha demostrado su utilidad en un estudio realizado sobre un paciente al que se le
administraron durante 14 das tres cpsulas/da que contenan cada una 5 mg de principio
activo. El da 15 se administr una cpsula flotante con 15 mg de diazepam, obtenindose
unos niveles plasmticos comparables a los alcanzados con el tratamiento inicial, pero con
oscilaciones menos acusadas, tal como se puede observar en la figura 8.21.

Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos en estudios
de escintigrafa. Estos estudios han puesto de manifiesto que el tiempo de vaciamiento
gstrico est fuertemente influenciado por la posicin del individuo y el tamao del
sistema. En individuos erguidos, los tamaos pequeo y mediano presentan un tiempo de
vaciamiento gstrico mayor que los sistemas no flotantes, pero para los tamaos grandes,
410

la diferencia no es significativa. Si el individuo permanece acostado, entonces las
diferencias no son significativas para ninguno de los tamaos (figura 8.22a y b).

Otro aspecto a considerar es el referente al distinto comportamiento del sistema flotante
segn el rgimen alimenticio. Tal como se observa en la figura 8.23, cuando el sistema se
administra con una comida, al cabo de unos 200 minutos se sita en una posicin que
puede pasar el piloro, pero si se realizan repetidas ingestiones de alimento, es posible
mantener el sistema en el estmago durante un tiempo mayor.
Un mecanismo potencial para incrementar el tiempo de permanencia gastrointestinal
consiste en utilizar sistemas bioadhesivos. Se sabe que la mucosa del estmago y del
intestino estn recubiertas por una fina pelcula de mucus que puede interaccionar con
diversos polmeros denominados, por esta razn, bioadhesivos. Esquemticamente, tal
como se recoge en la figura 8.24, un sistema bioadhesivo est constituido por un
polmero, en el que se encuentra el principio activo; en una determinada zona del aparato
digestivo se produce la interaccin entre la capa de mucus y el polmero, y comienza a
liberarse el principio activo.

411

FIGURA 8.23. Altura relativa intragstrica para un sistema flotante en individuos en ayunas y con
un rgimen normal de comidas.

FIGURA 8.24. Interaccin de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
Digestivo
412

Tericamente, un sistema bioadhesivo que se adhiere a la capa de mucus del estmago
podra liberar un principio activo durante un largo perodo de tiempo. Sin embargo, en la
prctica existen problemas para conseguir este objetivo. Entre ellos, cabe sealar los
siguientes:
La motilidad gstrica es lo suficientemente intensa, en particular en la fase III
interdigestiva y en la fase digestiva, como para desprender el sistema de la capa de
mucina.
La renovacin de la capa de mucina en el estmago es bastante intensa, lo que
provoca el desprendimiento del sistema, el cual no puede volver a fijarse debido a que los
puntos de unin del polmero estn bloqueados por la presencia de mucina.
El pH del estmago no es adecuado para que se produzca una bioadhesin intensa.
El tracto digestivo no es directamente accesible para conseguir, mediante una
fuerza mecnica, una primera adhesin a la mucina gstrica.
No obstante, todos estos problemas pueden superarse con el empleo de polmeros que, en
lugar de adherirse a la capa de mucina, lo hagan a la membrana gastrointestinal. En esta
lnea se est estudiando el empleo de lectinas, que abren interesantes perspectivas en el
campo de los sistemas bioadhesivos.
C) Sistemas con liberacin diferida
Entre estos sistemas se pueden considerar aquellos que proporcionan una liberacin
selectiva a nivel colnico, la cual constituye una interesante alternativa para la
administracin de determinados principios activos, ya que esta parte del tracto
gastrointestinal supone en ocasiones un medio menos hostil que el estmago o el intestino
delgado, especialmente en lo que se refiere a la actividad enzimtica. Por otra parte, el
factor que confiere al colon un valor especial en la administracin de molculas activas es
el elevado tiempo de permanencia de la forma de dosificacin en esta zona del intestino,
hecho que resulta especialmente til tanto a la hora de prolongar la absorcin sistmica de
principios activos como en lo que respecta a conseguir un efecto localizado a dicho nivel.
Los tramos ms favorables para que se produzca la absorcin de principios activos en el
intestino grueso son el ciego y el colon ascendente, en donde los contenidos son todava
fluidos, permitiendo un mejor acceso de la molcula activa a la pared intestinal. Estas
zonas son tambin las ideales para que tenga lugar la liberacin de principios activos con
los que se desea un efecto local que, de este modo, podr tener lugar a lo largo de todo el
colon. Para alcanzar el colon proximal, es necesario recurrir a la administracin oral, a
diferencia del colon distal, al cual se puede acceder tambin por va rectal.
413

Las formulaciones de liberacin colnica son, hoy en da, objeto central de la
investigacin galnica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre las
que se pueden destacar:
Mejora de la eficacia en el tratamiento de patologas localizadas a nivel colnico,
como las enfermedades inflamatorias intestinales. La vectorizacin colnica permitir
reducir la dosis que se administra, con lo que disminuir considerablemente el peligro de
aparicin de efectos secundarios.
Incremento de la baja biodisponibilidad oral que presentan la gran mayora de las
molculas peptdicas, motivada en buena medida por la degradacin que sufren tanto a
nivel gstrico como intestinal por parte de los enzimas proteolticos, cuya presencia es
considerablemente inferior en el colon, en donde es mayor la riqueza de enzimas
procedentes de la flora microbiana (figura 8.25).
Mejora del tratamiento de enfermedades sujetas a ritmos circadianos, como el asma o la
artritis, que presentan un recrudecimiento durante la noche (asma nocturna) o bien en las
primeras horas de la maana (artritis), por lo que la liberacin colnica permitira obtener
el retraso necesario para adaptar el comienzo del efecto a aquellos momentos en que los
sntomas se agravan.

FIGURA 8.25. Contenido en microorganismos existentes en las diferentes regiones del tracto gas-
trointestinal
El xito de la liberacin colnica requiere que el principio activo alcance el colon
ascendente en un tiempo preciso. Adems, se debe minimizar la prdida de principio
activo como consecuencia de la actividad enzimtica propia del leon o del secuestro del
principio activo por las heces ya compactadas en el colon dista!.

414

Por ello, y de una manera general, los objetivos de una forma de dosificacin oral
destinada a una absorcin colnica se dirigen a:
Proteger el principio activo a lo largo de trnsito gastrointestinal hasta su llegada al
colon.
Uniformizar el tiempo de permanencia a nivel colnico.
Asegurar el reconocimiento del sistema por parte de la mucosa colnica
Asegurar una zona de liberacin especfica, que puede estar determinada por las
propias caractersticas fisiolgicas de la zona.
Las forma farmacuticas de liberacin colnica coinciden en la utilizacin de seales
especficas que permiten el reconocimiento, por parte del sistema, de su llegada al colon,
como son el cambio de pH que experimenta el contenido intestinal al alcanzar el colon, el
tiempo de trnsito intestinalparmetro relativamente constante que permite programar de
manera precisa la llegada al colon o bien la presencia de enzimas procedentes de la flora
bacteriana colnica (figura 8.26).

FIGURA 8.26. Principales estrategias seguidas en el diseo de sistemas de liberacin
colnica.

Los sistemas basados en las dos primeras alternativas utilizan polmeros pH-sensibles, por
lo que su comentario se realizar bajo la denominacin de sistemas entricos, mientras
que en lo que respecta a la tercera alternativa se engloba en las matrices biodegradables.
A) Sistemas entricos
Uno de los mtodos para proteger al principio activo de su posible degradacin a nivel
grastrointestinal o conseguir una accin localizada en el colon es la utilizacin de
polmeros de solubilidad dependiente del pH.
415

Para este fin se han propuesto polmeros de distinta naturaleza, fundamentalmente
derivados celulsicos y acrlicos. Entre ellos, los copolmeros de los cidos metacrlico y
metilmetacrlico (Eudragits) destacan como los ms frecuentemente utilizados.
Dependiendo de su composicin, estos polmeros son insolubles a valores de pH
inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rpidamente tras la
desprotonizacin de los grupos carboxlicos a valores superiores de pH. La utilizacin de
esta alternativa tecnolgica trata de explotar el supuesto incremento del pH que se detecta
al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcanzara su valor mximo a nivel del colon.
Hoy en da se sabe, sin embargo, que tras un valor de 7,5 0,4 en el leon terminal, el pH
cae hasta 6,4 0,6 al pasar al ciego por lo que, incluso utilizando recubrimientos de
Eudragit S, no se asegura una liberacin especfica en el colon, sino que sta comenzara
ya en las ltimas porciones del intestino delgado (figura 8.27).

FIGURA 8.27. Variacin del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.

La mayor parte de los sistemas entricos de liberacin colnica descritos hasta el
momento son cpsulas o comprimidos recubiertos fundamentalmente con Eudragit S o L,
acetoftalato de celulosa o microsferas elaboradas con estos polmeros o a partir de mezclas
con otras variedades polimricas. A pesar de la limitacin que supondra la falta de
especificidad de estos sistemas, existen varias formulaciones comercializadas para el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que liberan cido 5 aminosaliclico
(5-ASA) a nivel colnico. Tanto el 5-ASA como algunos corticoides utilizados para el
mismo fin, as como pptidos y protenas, han sido y son objeto de un gran nmero de
investigaciones relacionadas con estos sistemas.
416

Otros sistemas se basan en la utilizacin del tiempo de trnsito en el intestino delgado
para reconocer la llegada al colon. En este caso se recurre a un polmero entrico que se
disuelve una vez que la formulacin alcanza el intestino, lugar en el que comienza un
perodo de latencia que se hace coincidir con el tiempo de permanencia en el intestino
delgado (3 1 horas). Algunos de estos dispositivos estn constituidos por un ncleo
{pellets o comprimidos) que incluye el principio activo, rodeado por dos cubiertas, una
externa de carcter entrico (soluble a pH > 5) y la otra formada por un polmero
hidroflico hinchable (por ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa), cuyas caractersticas
condicionarn la duracin del perodo de latencia. Bajo esta idea se ha desarrollado la
cspsula entrica denominada Pulsincap, que est constituida por un cuerpo
hidroinsoluble y una primera tapa hidrosoluble que se disuelve en el estmago, mientras
que permanece una segunda tapa insoluble que se solubiliza cuando la cpsula alcanza el
intestino delgado. Ello permite que comience a hidratarse un tapn de hidrogel, que, al
cabo de un tiempo determinado, se desprende del cuerpo de la cpsula y permite la
liberacin del principio activo (figura 8.28).
Las minibombas osmticas recubiertas con polmeros entricos constituyen otro de los
sistemas encuadrables dentro de esta alternativa; en este caso son las caractersticas de
permeabilidad y el espesor de la membrana semipermeable las que definen el comienzo
de la liberacin.
B) Matrices biodegradables
Otra de las maneras de conseguir un mecanismo de liberacin realmente especfico a nivel
de colon consiste en utilizar los mecanismos de degradacin tpicos de la abunante flora
bacteriana existente a este nivel, y en los que intervienen fundamentalmente
polisacaridasas, azorreductasas y glucosidasas. Con este fin, adems de investigar
distintas macromolculas naturales, se ha recurrido tambin a la sntesis de polmeros
especficos. Los polisacridos naturales constituyen, dentro de esta alternativa, uno de los
grupos de eleccin, ya que muchos de ellos atraviesan intactos el tracto gastrointestinal y
slo los enzimas bacterianos existentes en el colon son capaces de degradarlos. Las
pectinas constituyen un ejemplo de estos polmeros de origen vegetal cuya degradacin
tiene lugar por enzimas pectinolticos presentes en las bacterias colnicas. As, los
comprimidos matriz del pectinato clcico (sal insoluble de la pee- tina) se han evaluado
como posibles sistemas especficos de liberacin colnica.
El sulfato de chondroitina es un mucopolisacrido soluble que puede ser utilizado
tambin como sustrato de las bacterias existentes en el colon. La utilizacin de este
polmero en comprimidos matriciales de liberacin colnica slo es posible si se procede
a su reticulacin, ya que la macromolcula original es muy hidrosoluble, por lo que no
podra proteger al principio activo.
417

Adems de los polmeros naturales, se ha desarrollado un elevado nmero de polmeros
sintticos degradables a nivel colnico. En muchos de ellos predominan

FIGURA 8.28. Esquema del funcionamiento del sistema Pulsincap.

418

los enlaces azo, de tal forma que las azorreductasas se encargan de su degradacin. Como
ejemplos se podran citar el copolmero del estireno y del 2-hidroxietilme- tacrilato,
reticulado con divinilazobenceno, utilizado como recubrimiento de cpsulas de gelatina, o
bien copolmeros sintetizados a partir del 2-hidroxietilmeta- crilato y del metilmetacrilato
(HEMA-co-MMA) en presencia de diferentes azocompuestos.
Otro tipo de sistemas degradables nicamente a nivel colnico son los hidromeles
sintticos que contienen co-monmeros cidos y enlaces azoaromticos degradables
enzimticamente. En el medio cido del estmago, su grado de hinchamiento es muy bajo,
lo que evita la posible degradacin de molculas activas, pero a medida que se incrementa
el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aumenta como resultado de la
ionizacin y repulsin de cargas. Al llegar al colon el grado de hinchamiento alcanza un
valor que permite el acceso de las azorreductasas a las uniones azo, producindose una
expansin del gel y la difusin de la macromle- cula incorporada. La velocidad de
degradacin depende de distintos factores, como la estructura y la longitud del agente
reticulante y el grado de hinchamiento del hidrogel. Los ms utilizados son
termopolmeros del cido acrlico N-t-butilacrila- mida y N,N-dimetilacrilamida,
reticulados con diferentes compuestos azoaromticos como el 4-4'-di(metacriloilamino)
azobenceno.
8.1.3. Sistemas administrados por va percutnea
La administracin de medicamentos a travs de la piel, con la finalidad de conseguir un
efecto sistmico, ha conducido al desarrollo de unas formas de dosificacin conocidas con
el nombre de sistemas transdrmicos, o TTS (transdermal the- rapeutic systems). Esta
nueva forma de administracin ha sido definida como un sistema destinado a su aplicacin
sobre una zona determinada de la piel, que sirve de soporte o vehculo para uno o varios
principios activos destinados a ejercer un efecto general despus de su liberacin y paso a
travs de la piel.
Contrariamente a las clsicas formas tpicas, los sistemas transdrmicos permiten un
control de la posologa y el mantenimiento constante de los niveles plasmticos del
medicamento durante el tiempo de aplicacin del sistema. Por ello, resultan
particularmente interesantes para aquellos medicamentos que se utilizan en tratamientos
prolongados, que requieren unos bajos niveles plasmticos que deben mantenerse
constantes durante largos perodos de tiempo. Por estas caractersticas, los sistemas
transdrmicos han encontrado aplicacin teraputica en la administracin de
medicamentos como la nitroglicerina, la clonidina, la escopolamina, el estradiol, etc., y en
un futuro constituirn una interesante forma de administracin de algunos analgsicos y
analgsicos antiinflamatorios no esterodicos.
419

Un sistema transdrmico est constituido por una serie de capas consecutivas, cada una de
las cuales posee una funcin especfica:
Cubierta externa protectora, impermeable al agua y a los componentes del sistema.
Reservorio de principio activo en forma de gel, suspensin, emulsin, film rgido,
etc.
Membrana (facultativa) porosa o no porosa que controla la liberacin del principio
activo contenido en el reservorio.
Capa adhesiva hipoalrgica que puede estar presente en toda superficie del sistema,
slo en los bordes o no existir en el caso de que los componentes del reservorio de
principio activo posean propiedades adhesivas.
Lmina protectora interna , que se retira antes de aplicar el sistema sobre la piel.
En la actualidad se sealan, para los sistemas transdrmicos, algunas de las siguientes
ventajas:
Evita los riesgos y los inconvenientes derivados de una administracin i.v.
Incrementa la biodisponibilidad y eficacia de muchos medicamentos que sufren un
efecto de primer paso por va oral.

Mantiene de forma prolongada y constante los niveles plasmticos dentro de rangos
teraputicos.
Permite una excelente colaboracin por parte del paciente.
Posibilita el cese de la administracin del medicamento tras la retirada del sistema
de la piel.
Segn la existencia o no de una membrana que controle la liberacin del prin- ;ipio
activo, los sistemas transdrmicos pueden ser de tipo matricial (carentes de nembrana) o
de tipo reservorio.
A) Sistemas matriciales
Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas matriciales con iifusin
controlada, con gradiante de difusin controlada y sistemas microrreser- forios con
disolucin controlada.
1. Sistemas matriciales con difusin controlada
Estos sitemas estan constituidos por una matriz adhesiva a base de butilacrilatos de peso
molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y cido acrlico, acondicionndose un espesante
(poliacrilato sdico) y un agente de reticulacin (trialquilamina). A la masa as obtenida se
420

le incorpora el principio activo. Estos sistemas son utilizados para la preparacin de ITS
que contenga nitroglicerina dinitrato de isosorbida.
La velocidad de liberacin de un principio activo a partir de estos sistemas es funcin de la
raz cuadrada del tiempo, por lo que el mantenimiento de niveles plasmticos
sensiblemente constantes slo se consigue durante la liberacin de un pequeo porcentaje
de la dosis inicial de medicamento. Este hecho se puede apreciar a la vista de los
resultados que se recoge en el cuadro 8.1, referentes a un sistema que contiene
nitroglicerina.
CUADRO 8.1
Caractersticas de liberacin de un sistema transdrmico matricial que contiene nitroglicerina

2. Sistemas matriciales con gradiante de difusin controlada
Para obviar el inconveniente de una liberacin no constante, en este sistema se crea un
gradiante de concentracin de principio activo en el seno de la matriz polimrica, tal y
como se puede observar en la figura 8.29.

Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como principio activo
demuestran que la velocidad de liberacin es ms lenta que en el sistema anterior, pero
421

ms constante, lo que permite que en 24 horas se libere un mayor porcentaje de
nitroglicerina (aproximadamente un 30% frente al 12,5%).

3. Sistema microrreservorio con disolucin controlada
Est constituido este sistema por multitud de microcompartimentos hidroflicos (de
tamao entre 10 y 40 pm) dispersados en una matriz polimrica hidrfoba (figura 8.30).
El proceso de liberacin del principio activo es ms complejo que en los sistemas
anteriores, ya que inicialmente debe difundir del compartimento acuoso a la matriz
polimrica y de sta a la piel. El ejemplo ms caracterstico de estos sistemas es el que se
conoce con el nombre de Nitrodisc, que contiene nitroglicerina como principio activo.

FIGURA 8.30. Sistema transdrmico microrreservorio con disolucin controlada. Cada crculo
representa un microrreservorio hidroflico.
Basndose en el mismo principio, se ha desarrollado un sistema que libera
simultneamente una combinacin de un progestgeno y un estrgeno; cada medicamento
se libera a velocidad diferente pero constante durante un tiempo de 7 das y se emplea
como dispositivo anticonceptivo transdrmico.
B) Sistemas de tipo reservorio
Los sistemas reservorio pueden diferir en su estructura segn estn diseados para
contener un reservorio de medicamento slido o lquido pero, en cualquier caso, es
caracterstica la existencia de una membrana que controla la liberacin del principio
activo (figura 8.31).
Como ejemplos de un sistema con reservorio para medicamentos slidos se pueden citar
el Scopoderm, que contiene escopolamina, y el Catapress, que contiene el antihipertensivo
clonidina. El primero permite administrar por va transdrmica una cantidad de 1,5 mg
de escopolamina durante 3 das; el sistema debe colocarse en el lbulo de la oreja, ya que
la absorcin transdrmica del medicamento vara segn la zona de aplicacin. El sistema
Catapress libera clonidina durante 7 das, y aunque la dosis total administrada es
422

aproximadamente la mitad que la requerida por va oral, es frecuente la intolerancia
drmica, lo cual obliga a suspender el tratamiento por va transdrmica.

FIGURA 8.31. Sistema transdrmico tipo reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liquido o fluido.
Como representante de un sistema reservorio para lquidos se pueden citar el sistema
Transderm-Nitro y el Estraderm. El primero contiene una suspensin fluida de
nitroglicerina que se deposita en las oquedades de una lmina de aluminio; seguidamente
se coloca la membrana, que en este caso es de copolmero acetato de vinilo-etileno. A
continuacin se coloca la capa adhesiva para fijar el sistema a la piel, y puesto que la
membrana es permeable a la nitroglicerina se produce una pequea liberacin de principio
activo, lo cual asegura una dosis de ataque suficiente para cubrir el perodo de latencia que
se presenta al existir una membrana entre el reservorio de medicamento y la piel.
El sistema Estraderm es anlogo al Transderm-Nitro, pero en este caso el principio activo
es el estradiol, que se utiliza para paliar el dficit hormonal durante la menopausia. El
sistema se mantiene sobre la piel durante 3-4 das y el tratamiento se hace durante tres
semanas, seguidas de otra de descanso.
Muchos principios activos no se pueden absorber a travs de la piel a una velocidad lo
suficientemente elevada como para alcanzar concentraciones teraputicas, por lo que, en
estos casos, es necesario disminuir la resistencia que ofrece la piel y particularmente el
estrato crneo. Con esta finalidad se han propuesto las siguientes alternativas: empleo de
promedicamentos, empleo de promotores de la absorcin e iontoforesis.
1. Empleo de promedicamentos
En el caso de la administracin a travs de la piel, un principio activo poco lipfilo (por
tanto poco permeable) puede transformarse en otro compuesto ms lipfilo y ste,
despus de su absorcin, sufre en las capas internas de la piel una transformacin que
origina nuevamente el principio activo. Como ejemplo de las posibilidades de empleo de
promedicamentos, se puede citar el caso del estradiol. Diversos estudios han demostrado
que los 3-17 disteres del estradiol son ms lipfilos y se absorben mejor a travs de la
piel que el estradiol. Los estudios de hidrlisis enzimtica han demostrado que la
423

constante correspondiente al grupo en 3 es mayor que la correspondiente al grupo en 17,
por lo que el 17 acetato de estradiol podra considerarse como un promedicamento
intermedio entre el dister administrado y el estradiol que pasa a la circulacin sangunea.
2. Empleo de promotoras
La permeabilidad de la piel puede incrementarse de forma muy notable por medio de
promotores de la absorcin, los cuales afectan a la resistencia que ofrece el estrato crneo.
Son muchas las substancias capaces de modificar la ultraest- ructura del estrato crneo,
pero en la prctica slo algunos cumplen, al menos parcialmente, las siguientes
condiciones:
Ser inactivos farmacolgicamente.
No ser txicos ni irritantes y no provocar reacciones alrgicas.
El agente promotor debe reducir la resistencia cutnea en una sola direccin, de tal
forma que no permita la prdida de electrlitos ni substancias endgenas.
Deben ser fsica y qumicamente compatibles con la gran mayora de los principios
activos y excipientes utilizados en las preparaciones dermatolgicas.
Deben ser excelentes disolventes de los principios activos.
Deben carecer de olor, color y sabor.
El paso de los medicamentos a travs del estrato crneo puede realizarse por las clulas
que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones existentes entre
los queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que promotores de absorcin
que actan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influencia sobre principios
activos cuya ruta de absorcin es transcelular.
Los promotores que afectan a la ruta polar actan por hidratacin e hinchamiento de la
queratina, lo que provoca cambios conformacionales en su estructura y una disminucin
de su resistencia. El agua acta como promotor por este mecanismo, aunque tambin
produce una solvatacin de las regiones polares de las ceramidas y glucoesfingolpidos
(componentes lipdicos del estrato crneo).
Los agentes tensioactivos presentan probablemente un doble mecanismo, ya que afectan a
la estructura terciaria de las protenas, pudiendo incluso producir su desnaturalizacin, y
favorecen la disolucin de los lpidos del estrato crneo. Los agentes tensioactivos tienen,
en su estructura, una regin polar y una cadena apolar, y se ha comprobado que los que
poseen una cadena de 12 carbonos, en el caso de los alquilsulfatos, son los que mejor
actan como promotores, puesto que son lo suficientemente lipfilos como para disolver
los lpidos del estrato crneo, y lo suficientemente hidrfilos como para modificar la
estructura de la queratina.
424

Es bastante frecuente recurrir al empleo de sistemas binarios que actan tanto sobre la ruta
polar como sobre la no polar. Uno de los mejores sistemas est constituido por un cido
graso insaturado, como por ejemplo el cido oleico, y un diol, como el propilenglicol. Otra
mezcla bastante utilizada est constituida por laurocapram y propilenglicol.
El uso de los promotores de absorcin transdrmica ha dado lugar al desarrollo de nuevos
sistemas como los que se recogen en la figura 8.32. El primero de ellos tiene un
reservorio con el principio activo y el promotor de la absorcin, una membrana que
controla el paso del principio activo pero no el del promotor, y finalmente una membrana
adhesiva que permite la fijacin del sistema a la piel. Este sistema presenta la limitacin
de que el promotor puede modificar las propiedades adhesivas de la capa que est en
contacto con la piel. El segundo sistema tiene la capa adhesiva limitada a los bordes del
sistema; la capa que est en contacto con la piel lleva una cantidad de promotor y de
principio activo suficiente para ejercer una rpida respuesta, y presenta tambin una
membrana que controla la liberacin, tanto del promotor como del principio activo que se
encuentran en el reservorio.

3. Iontoforesis
Es una tcnica que permite un notable incremento en la penetracin a travs de la piel
cuando se aplica una corriente elctrica (figura 8.33).En los ltimos aos esta tcnica,
conocida a principios del presente siglo, ha suscitado un gran inters, ya que permite de
forma segura, cmoda y econmica, controlar el paso de molculas, cargadas o no, a
travs de la piel. Entre las ltimas aplicaciones con mayor atractivo de la iontoforesis
aparece la posibilidad de administrar pptidos por va transdrmica.
8.1.4. Sistemas de liberacin controlada para va parenteral
425

La utilizacin de la va parenteral para la administracin de medicamentos presenta una
serie de ventajas, como son la elevada biodisponibilidad, la ausencia del efecto de primer
paso, el acceso del principio activo a la circulacin sistmica sin necesidad de salvar
barreras fisiolgicas y, ms recientemente, la posibilidad de controlar la liberacin de
molculas durante largos perodos de tiempo (varios meses); asimismo, es la va de
eleccin para la administracin de principios activos de carcter peptdico o proteico. La
disponibilidad actual de muchas macromolculas de indudable inters teraputico, pero
con una semivida muy corta, ha contribuido a incrementar el inters de la va parenteral
para la administracin de medicamentos.

A) Polmeros para va parenteral
La aparicin de polmeros sintticos de naturaleza bien definida, aptos para su utilizacin
biomdica, con una velocidad de liberacin del principio activo constante y
fundamentalmente de carcter biodegradable, lo cual permite evitar la retirada del sistema
una vez que se ha liberado el principio activo, ha contribuido a incrementar el inters de la
liberacin controlada de principios activos por va parenteral.
De los diversos tipos de polmeros biodegradables que se han propuesto para la va
parenteral destacan los cidos polilacticos-poligliclicos y copolmeros, los
poliepsiloncaprolactona, los poliortosteres y los polianhdridos. Todos ellos son de
carcter hidrfobo y en su degradacin originan monmeros no txicos y fcilmente
excretables.
1. cidos polilcticos-poligliclicos y copolmeros
Los cidos polilctico y poligliclico constituyen los polmeros y copolmeros estudiados
en mayor profundidad. La estructura del cido polilctico es:
426

HO - CH - CO - (- O - CH - CO -)
N
- O -CH - COOH
I I I
CH
3
CH
3
CH
3

Por su parte la estructura del cido poligliclico es:

HO - CH
2
- CO - (- O - CH
2
- C0)
w
-0 - CH
2
-COOH

Estos polmeros fueron desarrollados inicialmente como suturas reabsorbibles y debido a
que en su degradacin originan cidos lctico y gliclico, respectivamente, han sido
ampliamente estudiados como polimros bioerosionables de administracin por va
parenteral.
Los copolmeros de DL-lctico y gliclico se muestran completamente amorfos para un
porcentaje de cido gliclico comprendido entre el 25 y 65 mol % (figura 8.34). No
obstante, los copolmeros situados fuera de los lmites sealados, as como los
homopolmeros, normalmente semicristalinos, pueden ser obtenidos en forma amorfa por
enfriamiento brusco del producto fundido aunque existe una tendencia hacia la
cristalizacin transcurrido un cierto tiempo.

0 20 40 60 80 100
Porcentaje de cido gliclico
FIGURA 8.34. Porcentaje de cristalinidad en copolmeros D-L-lctico-gliclico

La biodegradacin de los cidos polilcticos pticamente activos, de estructura
semicristalina, y del cido poligliclico es lenta (semivida de 6,6 meses para el L-
polilctico y 5 meses para el poligloclico). La erosin es de tipo homogneo, por lo que
427

no tiene lugar a la misma velocidad en todo el sistema; comienza en las zonas amorfas,
ms fcilmente accesibles al agua, y contina en la zona cristalina a menor velocidad. Los
copolmeros se degradan ms rpidamente, ya que, como se puede apreciar en la figura
8.35, la semivida para el copolmero 50:50 es de aproximadamente una semana.

FIGURA 8.35. Semivida de degradacin en rata de diferentes copolmeros lctico-
gliclico.
El cido lctico presenta un carbono asimtrico, y el L polilctico es el que presenta una
semivida de biodegradacin ms elevada. En funcin de los factores comentados, y para
pesos moleculares similares, se puede establecer la siguiente secuencia de velocidad de
biodegradacin de polmeros o copolmeros del cido lctico (DL-LA) y gliclico (GA):
75 DL-LA/25-GA >75DL-LA/25-GA>90 DL-LA/10-GA>50DL-LA/50 GA>100 DL-LA>100 D-L
Actualmente existen en el mercado farmacutico diferentes especialidades que contienen
diversos anlogos sintticos de la LHRH, como la nafarelina, el deca- peptil y el
leuprolide. Todos ellos se emplean en forma de suspensin microparticular o pequeos
implantes, de un mes de duracin, para el tratamiento del cncer de prstata testosterona
dependiente.
Otra formulacin inyectable a base de micropartculas de cido polilctico contiene
bromocriptina, para su liberacin durante un mes, y se usa en el tratamiento de
prolactinomas. Otros medicamentos incluidos en microsferas son la noretiste- rona,
utilizada como anticonceptivo con una duracin de 3 a 6 meses; los antineoplsicos, los
antagonistas de narcticos, los antibiticos, los anestsicos locales y las vacunas

0 20 40 60 80 100
Porcentaje de cido polilctico
428

2. Poliepsiloncaprolactona
Este polmero, as como los copolmeros con DL-lctico, se han utilizado en la
preparacin de sistemas de liberacin controlada por va parenteral. La poliepsi-
loncaprolactona es un polmero semicristalino y en comparacin con los cidos
polilcticos y sus copolmeros es relativamente poco hidrfilo. La incorporacin de DL-
lctico disminuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, aumenta la
biodegradacin del copolmero.
3. Poliortosteres
Constituyen los primeros polmeros investigados que presentando una adecuada
biocompatibilidad sufren un proceso de bioerosin heterognea o en la superficie. Heller
y col. han propuesto la utilizacin de poliortosteres obtenidos por adicin de polioles al
3,9 tetraoxaspiro 5,5 undecano:

Tambien es posible un prepolmero, que representa con lquido viscosos a la temperatura
ambiente, y relaizar reticulacin con el triol:

429

Este procedimiento es particularmente til, porque el principio activo puede ser
incorporado al polmero sin hacer uso de disolventes o temperaturas elevadas; para ello,
el medicamento y el triol se mezclan a temperatura ambiente y la mezcla se retcula a una
temperatura inferior a 40 C.
La bioerosin de los poliortosteres puede ser modificada dentro de amplios rangos por
medio de cidos, incorporados a la matriz polimrica, pero en estos casos no es posible
mantener una erosin superficial ms de una semana. Mejores resultados se obtienen si se
emplean anhdridos de los cidos itlico o 2,3 piridin- dicarboxlicos. Finalmente, el
entorno cido necesario para acelerar la bioerosin de poliortosteres se puede conseguir
utilizando dioles con grupos carboxilo, como por ejemplo el cido 9,10
dihidroxiesterico.
Las uniones steres de estos polmeros pueden ser estabilizadas en medio bsico, para lo
cual se adiciona a la matriz polimrica hidrxido magnsico, con lo que la hidrlisis slo
se puede producir una vez que la base ha sido eluida o neutralizada.
Hasta el momento, los poliortosteres han sido utilizados como implantes capaces de
ceder levonorgestrel durante un ao.
4. Polianhdridos
Estn constituidos por unidades monomricas unidas por enlaces anhidro. La degradacin
del polmero tiene lugar por rotura de dichos enlaces, lo que da lugar a dos grupos cido-
carboxico:
- (- CO- R,- CO - O - CO - R
2
- CO -O -) - -> - (- CO - R
r
COOH + HOOC - R
2
- CO - O -) -
Los primeros polianhdridos estudiados con vistas a su utilizacin biomdica fueron de la
serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bis- p-(carboxifenoxi)
metanol) el que abri las puertas hacia la liberacin controlada de medicamentos. La
curva de bioerosin de este polmero se caracteriza por un perodo de induccin inicial
seguida de una cintica de pseudoorden 0. El perodo de induccin se considera debido a
una hidrlisis no productiva de las uniones anhdrido de las molculas de polmero
presentes en la superficie del sistema.
Los monmeros utilizados para la obtencin de los diferentes polianhdridos pueden ser
los siguientes:
HOOC - (CH
2
)- COOH HOOC - CH = CH - COOH
n = 8 cido sebcico (AS) cido fumrico (AF)
n - 10 cido dodecanoico (AD)
430

HOOC - C
6
H
4
- O - (CH
2
)- C
6
H
4
- COOH
n = 1 bis (p-carboxifenoxi) metano (CFM)
n=3 1,3 bis (p-carboxifenoxi) propano (CFP)
n = 6 1,6 bis (p-carboxifenoxi) hexano (CFH)

HOOC - (CH
2
)- O - C
6
H
4
- COOH
n = 1 cido p- carboxifenoxi actico (CFA)
n = 4 cido p- carboxifenoxi valrico (CFV)
n = 8 cido p- carboxifenoxi octainoico (CFO)
En estado slido los polianhdridos aromticos, como el p-(CFM) y el p-(CFH),
mantienen su peso molecular cuando se almacenan en atmsfera seca o a vaco a 21 C.
Por el contrario, los polianhdridos alifticos, como el p-(AS) y el p-(AD), muestran un
descenso en su peso molecular cuando se conservan en las condiciones mencionadas. En
el caso de copolmeros del CFP y el AS, el peso molecular disminuye en la medida en que
aumenta el contenido en AS. De todo ello se desprende la conveniencia de conservar los
polianhdridos a vaco y, en funcin del tipo, a temperatura ambiente o a 20 C.
La importancia del peso molecular de los polianhdridos, desde el punto de vista de su
utilizacin en formulaciones de liberacin controlada, es radical, dada su influencia en la
velocidad de erosin del sistema y, consecuentemente, en la liberacin de los principios
activos. En este sentido se ha puesto de manifiesto que la velocidad de liberacin no se ve
afectada, si bien el tiempo durante el cual transcurre la liberacin se altera en gran
medida.
Otros factores que influyen en la bioerosin de los polianhidridos son:
El pH del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto ms rpida cuanto
mayor sea el pH del medio).
En los polianhdridos bis (p-carboxifenoxialcanos) el nmero de grupos metileno
condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosin.
Mtodo de preparacin del polmero.
Forma geomtrica del sistema (microesferas, cilindros, etc.) y mtodo de
preparacin del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de la superficie).
Uno de los aspectos ms interesantes que presentan los polianhdridos es que su
bioerosin se realiza en la superficie, por lo que se pueden incluir en las matrices
polimricas, medicamentos que se degradan con pequeas trazas de humedad, como
sucede, por ejemplo, con el citosttico BCNU, el cual es inestable cuando se incluye en
matrices polimricas con biodegradacin homognea y en cambio es estable cuando se
431

incluye en un polmero constituido por CFP-AS (80:20). Otro aspecto investigado con los
polianhdridos es su utilizacin como sistemas matriciales en el tratamiento de tumores
cerebrales malignos.
Los polianhdridos muestran un futuro prometedor en el campo de la liberacin controlada
de medicamentos por va parenteral. En la actualidad, aunque la mayora de los estudios
giran en torno a la incorporacin de distintas molculas, algunos se encuentran ya en fase
clnica, hecho que seala lo que puede ser una no muy lejana presencia de estos sistemas
en el mercado.
B) Diseo y desarrollo de sistemas de liberacin controlada por va parenteral
Existen muchos factores que se deben tomar en consideracin, y la duracin del efecto es
uno de ellos. Para conseguir una adecuada duracin del efecto se debe tener en cuenta la
potencia del principio activo, las limitaciones fsicas y qumicas del sistema de liberacin
controlada seleccionado, requisitos clnicos, la aceptacin del paciente, etc.
La cantidad de principio activo requerido, que est relacionada con su actividad y la
eficacia del sistema de liberacin, as como la cantidad de excipiente requerido
determinan la mxima duracin del proceso de liberacin de tal forma que cuanto ms
potente sea un principio activo y menor la cantidad de excipientes, ms se podr extender
la duracin del proceso de liberacin. As por ejemplo, para la administracin de un
sistema microparticular por va intramuscular o subcutnea, se aconseja un volumen
mximo de 1,5 mi con un contenido mximo en slidos de un 20-30%, lo que representan
unos 300-500 mg de micropartculas; si stas contienen un 10% de principio activo, se
tendra de ste unos 30-50 mg, lo que permitira disear un sistema que liberase entre 1 -
1,7 mg/da de principio activo durante un mes.
En otras ocasiones conviene ajustar la duracin del proceso de liberacin a la frecuencia
de las visitas mdicas que debe realizar el paciente, de tal forma que si el tratamiento
mdico requiere una supervisin mensual, ser conveniente disear un sistema con este
tiempo de duracin.
Todo este conjunto de aspectos determinan que, aunque sea posible disear sistemas para
que liberen un principio activo durante un tiempo de 6 o 12 meses, en la prctica se
utilizan fundamentalemente los que requieren una administracin de entre 1-3 meses.
Otro aspecto que hay que considerar es la seleccin del excipiente. Se utilizan aquellos
que estn aceptados para su utilizacin por va parenteral, que dan lugar a partculas de
tamao adecuado, que son compatibles con el principio activo, que originan sistemas que
son estables desde el punto de vista tanto fsico como qumico y con una eficacia y un
rendimiento de encapsulacin adecuados.
432

La preparacin de las micropartculas se realiza recurriendo a la microencapsulacin,
y aunque existen numerosos procedimientos, slo se utilizan, en el caso de preparaciones
parenterales, las tcnicas de atomizacin, separacin de fases y evaporacin del solvente.
Por otra parte, los preparados parenterales deben cumplir unos requisitos de calidad
muy estrictos en cuanto a esterilidad, disolventes orgnicos residuales, partculas con
tamao que puedan ser fcilmente inyectadas, estabilidad, etctera.
C) Futuro de las preparaciones parenterales de liberacin controlada
A medida que se van introduciendo pptidos y protenas en el campo teraputico,
crece el inters en el desarrollo de preparados microencapsulados para administracin
parenteral. En general, las protenas son ms difciles de encapsular que los pptidos,
debido a su mayor peso molecular, menor solubilidad en general, y fundamentalmente
porque la estructura de la protena no se debe modificar durante el proceso de
microencapsulacin, lo cual plantea difciles problemas de resolucin en la prctica.
Un aspecto altamente interesante es la capacidad que presentan las micropartculas de
incrementar la inmunogenicidad de pptidos y protenas. Si las micropartculas poseen
un tamao inferior a los 10 micrmetros, pueden ser fcilmente fagocitadas por los
macrfagos y dar lugar a la produccin de anticuerpos. En el caso de las vacunas, este
fenmeno resulta muy interesante, porque las microsferas pueden aumentar la
inmunogenicidad de un antgeno de bajo ttulo. Sin embargo, para pptidos y protenas
que producen anticuerpos, este efecto constituye una desventaja.
En la actualidad no existe duda de que los sistemas de liberacin controlada por va
parenteral van a ejercer una gran influencia en la industria farmacutica, especialmente
por la posibilidad de liberar de forma eficaz los futuros medicamentos obtenidos por
biotecnologa.

8.7.5. Sistemas de liberacin controlada para la va oftlmica
La zona externa del ojo es una zona de administracin de medicamentos, pero debido a su
funcin en el rgano de la visin existen numerosos mecanismos, fuertemente
desarrollados, para realizar la eliminacin de partculas extraas que puedan modificar la
visin. Ello determina que, con los colirios y pomadas oftlmicas, la biodisponibilidad de
los medicamentos en el rea precorneal est limitada a valores del 1 al 10%. En los
ltimos aos, la formulacin de medicamentos de uso oftlmico se ha centrado en gran
parte en la consecucin de formas de liberacin controlada que se pueden clasificar en
sistemas reservorio tipo matricial y los ltex o pseudoltex.
433

A) Sistemas reservorio tipo matricial
Dentro de los sistemas reservorio tipo matricial, el ejemplo ms tpico y el que ha
alcanzado mayor popularidad es el Occusert, desarrollado en 1974 para el tratamiento
del glaucoma con pilocarpina. Tal como se puede observar en la figura 8.36, el sistema
est constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de alginato, rodeado por
dos membranas de copolmero polietileno-acetato de vinilo y un anillo de la misma
composicin, pero opacificado con xido de titanio para visualizar el sistema.

El exceso de pilocarpina que permanece en el resorvorio al cabo de una semana, tiene por
objeto mantener una velocidad de liberacin constante. Tal como se puede observar en la
figura 8.37 la liberacin de pilocarpina se hace a velocidad constante (cintica de orden 0)
despus de un perodo de 24 horas. La velocidad de liberacin de la pilocarpina, para
tiempos inferiores a 24 horas, es mayor que la que muestra el sistema una vez alcanzado
el equilibrio, pero esta mayor liberacin no supone la aparicin de efectos txicos, ya que
la cantidad total de pilocarpina liberada es inferior a la cantidad existente en una gota de
solucin de pilocarpina al 4%.
La membrana polimrica es permeable al alcaloide pero poco permeable al agua, ya que,
en caso contrario, se creara un flujo osmtico del exterior al interior del sistema. Tras
numerosos estudios, que han demostrado la buena tolerancia del sistema con la mucosa
ocular, se han comercializado dos tipos de Occusert, conocidos con los nombres de Pilo
20 y Pilo 40, cuyas caractersticas se encuentran recogidas en el cuadro 8.3.
El sistema Occusert Pilo presenta importantes ventajas con respecto a la instilacin de
gotas de un colirio de pilocarpina; as, por ejemplo, el tratamiento del glaucoma con
soluciones de pilocarpina implica su instilacin cada seis horas y la consiguiente miosis y
434

modificacin de la agudeza visual tanto prxima como lejana. Con el sistema Occusert
Pilo no se produce modificacin de la agudeza visual ni de la refraccin.
El sistema Occusert ha sido tambin utilizado para otros medicamentos como la
adrenalina y la adrenalina-pilocarpina.

FIGURA 8.37. Velocidad de liberacin de la pilocarpina a partir de Occuser Pilo 20 y Pilo 40.

CUADRO 8.3
Caractersticas de los sistemas Occusert Pilo 20 y Pilo 40

CARACTERSTICAS PILO 20 PILO 40
Velocidad de liberacin (mcg/h) 20 40
Dosis total del sistema (mg) 5 11
Duracin actividad teraputica
(das)
7 7
Dosis liberada de medicamento (mg) 3,4 6,7
B) Sistemas ltex y pseudoltex
La utilizacin de sistemas ltex y pseudoltex se basa en que si la viscosidad de un
preparado oftlmico se incrementa por encima de un determinado valor, la duracin de la
respuesta farmacolgica producida por el medicamento que contiene la preparacin se
aumenta considerablemente. Sin embargo, la utilizacin de sistemas de elevada
viscosidad da lugar a problemas de administracin y tolerancia. Recientemente se han
propuesto sistemas cuya transicin sol-gel se sita sobre los 35 C, con lo que son
sistemas fluidos a la temperatura ambiente, pero que al ser aplicados sobre la cornea,
aumentan la temperatura y adquieren una notable viscosidad.
Ms interesantes y prcticos resultan aquellos sistemas cuya transicin sol-gel es funcin
del pH, de tal forma que el preparado oftlmico presenta un pH inicial de 4,5 y es fluido,
pero cuando se aplica sobre la crnea y se mezcla con las lgrimas, aumenta el pH y se
produce un incremento muy notable de la viscosidad del sistema. Algunas soluciones de
polmeros cuya viscosidad es pH dependiente presentan caractersticas bioadhesivas sobre
435

la crnea, lo cual permite incrementar de forma muy notable el tiempo de permanencia
del preparado en la superficie corneal y, con ello, un mayor tiempo de liberacin del
principio activo.
En la prctica, la utilizacin de polmeros cuyas soluciones acuosas cambian de
viscosidad en funcin del pH o de la temperatura presentan ciertas limitaciones, como son
el que estos sistemas tienen una elevada concentracin de polmero y frecuentemente
poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a problemas de tolerancia. Esta situacin
no se presenta en el caso de polmeros cuya viscosidad, en solucin acuosa, es funcin de
la concentracin inica. En este sentido el polmero Gelrite, en solucin acuosa al 0,6%,
da lugar a un gel por accin del ion sodio existente en las lgrimas.
8.2. Vectorizacin
8.2.1. Concepto
El concepto de vectorizacin surge como respuesta a los inconvenientes que representa la
distribucin tisular indiscriminada que sufren los principios activos en una terapia
sistmica convencional. Esta distribucin no selectiva es la responsable de que slo una
fraccin, ms o menos importante, de la dosis administrada pueda alcanzar el tejido diana,
mientras que el resto de la misma se distribuye a otros rganos o tejidos, con el
consiguiente riesgo de que aparezcan efectos secundarios no deseables. El objetivo de la
vectorizacin es la liberacin del principio activo de forma preferente a nivel del rgano o
clula diana. De este modo es posible acentuar el efecto farmacolgico y reducir los
efectos colaterales adversos.

Una de las estrategias propuestas para conseguir esta liberacin selectiva se basa en el
empleo de transportadores de medicamentos, los cuales han de cumplir los siguientes
requisitos:

Tamao y forma adecuados para la va de administracin a la que se destinan. Para una
administracin intravenosa, el tamao ha de ser lo ms pequeo posible (siempre inferior
a 1 miera), con objeto de evitar la obstruccin de los capilares sanguneos. Los sistemas
transportadores para vas extra- vasales presentan requisitos menos estrictos; se admiten
formas y tamaos diversos.
Biocompatibilidad y biodegradabilidad. Los sistemas transportadores de
medicamentos deben ser biocompatibles y biodegradables. Adems, los productos de
436

degradacin que se formen a partir del material constitutivo del sistema deben ser no
txicos y fcilmente eliminables.
Adecuada capacidad de asociacin de principios activos. La asociacin principio
activo-transportador ha de ser lo suficientemente estable como para que no se produzca
una liberacin prematura de la molcula activa, pero, al mismo tiempo, debe ser reversible
para que, en el lugar de accin, el principio activo se libere en las mejores condiciones
para que produzca su efecto teraputico con la mxima eficacia.

Facilidad para su produccin a gran escala y en condiciones de esterilidad.
Estabilidad durante el almacenamiento. En este sentido se ha de garantizar que las
propiedades fisicoqumicas del transportador y el principio activo se mantengan sin
variacin en las condiciones de almacenamiento preestablecidas.
8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos
Dentro de los sistemas transportadores de medicamentos desarrollados hasta el momento,
los que suscitan mayor inters son los sistemas coloidales, debido sin duda a su capacidad
de transportar cantidades importantes de principios activos. Entre ellos los ms
interesantes son los liposomas y las nanopartculas.
A) Liposomas
Son estructuras vesiculares constituidas por una o ms bicapas lipdicas concntricas que
encierran un nmero igual de compartimentos acuosos. Estas bicapas lipdicas estn
formadas, fundamentalmente, por fosfolpidos y colesterol, y se organizan de forma
similar a las membranas celulares. Los principios activos que se incorporan a estas
estructuras presentan diferente localizacin en funcin de su solubilidad, de modo que los
principios activos lipfilicos se asocian a las bicapas lipdicas que constituyen la pared del
liposoma, mientras que los hidroflicos lo hacen en los compartimentos acuosos.
Se pueden distinguir varios tipos de liposomas atendiendo sobre todo a su tamao y al
nmero de bicapas de fosfolpidos que forman la pared (figura 8.38):
Liposomas multilaminares (MLV). Formados por varias lminas o bicapas y varios
compartimentos acuosos concntricos. Son los que presentan un mayor tamao,
comprendido entre 0,5 y 5 mieras.
Liposomas unilaminares (UV). Formados por una nica lmina o bicapa y un solo
compartimento acuoso central. Dentro de ellos hay que diferenciar:
437

Liposomas unilaminares pequeos (SUV). Tienen un tamao comprendido
entre 25 y 200 nm aproximadamente.
Liposomas unilaminares grandes (LUV). Tienen un tamao comprendido entre
200 nm y 1 miera.

FIGURA 8.38. Representacin esquemtica de los diferentes tipos de liposomas
1. Procedimientos de elaboracin
Los liposomas se forman a partir de diferentes fosfolpidos, con o sin colesterol.
Normalmente, los fosfolpidos son fosfatidilcolinas naturales o sintticas (dimi- ristoil,
dipalmitoil o diesteroilfosfatidilcolinas), cuyas caractersticas se recogen en el cuadro 8.4.
Tambin es posible utilizar otros fosfolpidos, como las esfingomie- linas o las
lisofosfatidilcolinas, pero en estos casos es siempre necesaria la adicin de colesterol.
CUADRO 8.4

Principales caractersticas de los lpidos que se utilizan en la preparacin de liposomas

438

A los fosfolpidos sealados se pueden aadir otros, bien amnicos o catinicos, que
confieren a los liposomas una carga neta superficial positiva o negativa, lo que se traduce
en la aparicin de fenmenos electrostticos entre las diferentes lminas que constituyen
el liposoma.
El colesterol en la membrana del liposoma da lugar a una modificacin de las
caractersticas de la misma, ya que tiene lugar una compactacin de la pared, un aumento
de la temperatura de transicin de fase y una disminucin de la permeabilidad cuando la
membrana del liposoma est en estado fluido. Si la membrana est en estado de gel, el
efecto que se produce es justamente el contrario.
El nmero de procedimientos descritos hasta la fecha es muy elevado, bien porque se
pretende adaptar el tipo de tcnica a la naturaleza del principio activo que se desea
incorporar al sistema, o porque se busca una garanta de estabilidad que haga factible la
utilizacin del sistema durante un perodo de tiempo suficientemente prolongado. En
cualquiera de ellos se incluye una etapa de hidratacin de los lpidos constitutivos de la
pared, y como resumen general de los mtodos propuestos hasta el momento, se puede
aceptar el esquema que se representa en la figura 8.39.
El procedimiento ms simple, y tambin el primero, es el que se representa en la figura
8.40. A grandes rasgos, se disuelven todas las sustancias que van a constituir la estructura
del liposoma en un disolvente orgnico (por ejemplo, cloroformo);

FIGURA 8.39. Representacin esquemtica de los procedimientos ms utilizados para la obtencin
de liposomas, incluyendo el tipo de vescula a que da lugar cada uno ellos. MLV: liposomas multi-
laminares; SUV: liposomas unilaminares pequeos; LUV: liposomas unilaminares grandes; REV: lipo-
somas obtenidos por evaporacin en fase reversa; SPLV: liposomas estables plurilaminares.
439

a continuacin se procede a su evaporacin a presin reducida en un evaporador rotativo,
de manera que se consiga la formacin de una fina pelcula sobre las paredes del baln de
evaporacin. Una vez eliminada la totalidad del disolvente, se procede a la hidratacin de
la pelcula de fosfolpidos con una solucin acuosa, generalmente tamponada, proceso
que, de manera expontnea, da lugar a la formacin de las vesculas, aunque se puede
facilitar por algn tipo de agitacin continua. Los liposomas que se obtienen aplicando
este procedimiento son del tipo multilaminar y presentan una amplia distribucin de
tamaos. La sonicacin o filtracin a travs de filtros de membrana de estas suspensiones
de liposomas multilaminares conduce a la formacin de liposomas unilaminares de tama-
o pequeo y homogneo.

FIGURA 8.40. Preparacin de liposomas multilaminares (MLV) por el procedimiento clsico de
hidratacin de una fina pelcula de fosfolpidos.

440

La capacidad para incorporar solutos en el interior vara en funcin del tipo de liposoma.
As, los multilaminares resultan moderadamente eficaces, mientras que los unilaminares
de tamao pequeo, aunque interesantes por su homogeneidad y reproductibilidad, se
muestran francamente ineficaces a la hora de incorporar sustancias activas. Una solucin
de compromiso entre tamao y eficacia de encapsulacin es lo que se ha buscado con la
elaboracin de liposomas unilaminares grandes que, por presentar un espacio central ms
voluminoso, son capaces de admitir una cantidad de principios activos solubles en agua
hasta tres o cuatro veces mayor. Estos liposomas unilaminares grandes se pueden obtener
fundamentalmente por evaporacin en fase reversa de soluciones de fosfolpidos en
cloroformo o ter etlico, o por eliminacin del detergente.
Adems de las caractersticas de los liposomas en los que se incluyen, un factor
determinante para la encapsulacin eficaz de un principio activo son sus propias
caractersticas fisicoqumicas. Como ya se ha indicado, si se trata de un principio activo
de carcter polar, se incorporar disuelto en el espacio interno acuoso del liposoma,
mientras que si es de tipo apolar permanecer asociado a las bicapas de fosfolpidos que
constituyen la pared.
2. Comportamiento in vitro e in vivo
El inters que suscitan los liposomas como vectores o portadores de medicamentos
depende, en gran medida, de su capacidad para lograr que cumplan dos objetivos
fundamentales:
Alcanzar las clulas del tejido diana.
Colocar el principio activo en la situacin ms favorable para que produzca su
efecto.
Para conseguir que se cumplan ambos objetivos es necesario que la clula diana y el
liposoma entren en contacto. Esta interaccin se puede producir sobre todo por uno de los
cuatro mecanismos que se recogen en la figura 8.41:
Endocitosis por clulas con capacidad fagocitaria del sistema reticuloendotelial,
como macrfagos o neutrfilos.
Adsorcin en la superficie celular a travs de uniones dbiles e inespecfi- cas de
carcter hidrofbico o electrosttico, o de interacciones especficas con componentes de la
superficie celular.
441

Fusin con las membranas de las clulas sanguneas por insercin de los lpidos de
la pared del liposoma en dichas membranas, producindose al mismo tiempo el vertido del
contenido del liposoma en el citoplasma de la clula sangunea.
Transferencia lipdica entre los fosfolpidos del liposoma y los componentes de las
membranas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incorporacin del contenido
del liposoma.
Resulta casi siempre complicado establecer el mecanismo operativo en cada caso y si
pueden actuar ms de uno al mismo tiempo. No obstante, la posibilidad de que, al menos
en determinadas circunstancias, estos mecanismos puedan producirse ha sido confirmada a
travs de cultivos celulares efectuados con diferentes lneas celulares.

FIGURA 8.41. Interaccin liposoma-clula in vitro. I: endocitosis; II: adsorcin; lia: con paso del con-
tenido al medio intracelular; llb: con salida del contenido al medio extracelular; lie: con intercambio
lipdico entre la membrana citoplasmtica y el lipososma; III: fusin; IV: intercambio o trans-
ferencia de lpidos.

442

En lo que se refiere a su comportamiento in vivo, su destino tras una administracin i.v.
depende de sus propiedades fsicas, como el tamao, la fluidez de su pared y la carga
superficial. Pueden permanecer en el tejido desde cuatro horas hasta incluso das, en
funcin de su composicin, y su vida media en la sangre puede oscilar de pocos minutos a
varias horas. Los liposomas de tamao grande, como los MLV o los LUV, son fagocitados
con rapidez por las clulas del sistema reticuloendotelial, lo que quiere decir que el xito
de una terapia con vesculas de estas caractersticas queda restringido al propio sistema
reticuloendotelial. Para poder abandonar la circulacin general, slo existe la posibilidad
de hacerlo a travs de los poros de los endotelios capilares, como es el caso de los
sinusoides del hgado o el bazo, lo que explica que precisamente estos rganos sean
lugares mayoritarios para su captura. Por otra parte, los SUV muestran una amplia
distribucin a los tejidos, aunque tambin son capturados en proporcin elevada por el
hgado y el bazo.
Este esquema de comportamiento, tras su administracin a un organismo vivo, ha limitado
sus posibles aplicaciones teraputicas exclusivamente a aquellos rganos capaces de
capturarlos en mayor proporcion (sangre, hgado, bazo, mdula sea y otros rganos
linfoides).

3. Aplicaciones teraputicas

Tal y como se acaba de comentar, el tipo de aplicacin que cuenta con mejores
expectativas es el tratamiento de procesos patolgicos asociados a las clulas del sistema
reticuloendotelial o a los rganos donde stas se acumulan mayoritaria- mente.
En un intento de limitar este destino mayoritario, se han propuesto diferentes alternativas.
Una de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposomas, anticuerpos
monoclonales capaces de dirigirlos hacia receptores antignicos especficos localizados en
la superficie de determinadas clulas. Otra posibilidad tiene su fundamento en el uso de
determinantes carbohidratados (como las glicoprotenas o los componentes glucolipdicos
de la superficie celular), de los que se sabe que desempean un papel determinante en el
proceso de reconocimiento clula-clula, as como en la posterior interaccin y adhesin.
Aunque el mecanismo preciso de actuacin no se conoce todava en profundidad, estos
determinantes, incluidos en la membrana de los liposomas, parecen capaces de dirigirlos
hacia un tipo de clulas en particular.
En los ltimos aos, las preparaciones que contienen principios activos incluidos en
liposomas han experimentado un notable incremento como consecuencia de su
estabilizacin. As, hoy da se encuentra comercializada una formulacin de anfotericina
443

incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igualmente, ya se
dispone de una formulacin de doxorubicina, con una mejora de la car- diotoxicidad, y
otra del antibitico amikacina. Todos estos hechos permiten pensar que los liposomas
pueden tener utilidad teraputica en situaciones como las que se recogen en el cuadro 8.5.
CUADRO 8.5
Aplicaciones teraputicas de los liposomas

Terapia antiinfecciosa Tratamiento de tumores y metstasis Terapia enzimtica
Desintoxicacin por metales Diagnstico
Administracin de principios activos por va oral Administracin tpica
Orientacin selectiva targetingl Administracin de vacunas

B) Nanoparticulas
Son sistemas coloidales de tamao inferior a una miera y generalmente de naturaleza
polimrica. Dependiendo del mtodo de preparacin, se pueden diferenciar dos tipos de
estructuras (figura 8.42):
Nanosferas. Son sistemas matriciales constituidos por el entrecruzamiento de
oligmeros o unidades de polmero, en los que el principio activo se puede encontrar
atrapado en la red polimrica, disuelto en ella o adsorbido en su superficie. A estas
estructuras se les suele denominar indistintamente "nanopartculas" o "nanosferas".
Nanocpsulas. Son sistemas reservorio constituidos por un ncleo lquido oleoso
rodeado de una membrana polimrica. En este caso el principio activo suele encontrarse
disuelto en el ncleo oleoso, aunque tambin puede estar adsorbido en la superficie.

444

Hasta el momento se han utilizado, para la preparacin de nanopartculas, macromolculas
hidroflicas de origen natural (protenas o polisacridos) o polmeros hidrofbicos
sintticos (polisteres o policianoacrilatos). A pesar del inters que ofrecen los polmeros
naturales, su administracin como vectores plantea ciertos problemas de antigenicidad. De
hecho, an no se dispone de estudios que demuestren de manera rotunda la ausencia de
toxicidad de estos sistemas. Por el contrario, la seguridad de los polisteres est
demostrada al haber sido aceptadas para su empleo en humanos algunas formulaciones (en
forma de microsferas). En el caso de los policianoacrilatos de alquilo, las expectativas son
buenas si se tiene en cuenta que nanopartculas que contienen doxorubicina estn
sometidas a estudios clnicos en fase II.
1. Procedimientos de elaboracin
Los mtodos de elaboracin de los sistemas nanoparticulares pueden ser muy variados.
Puede distinguirse entre aquellos que utilizan el polmero preformado y los que parten de
los monmeros para constituir el polmero durante la preparacin de las nanopartculas.
Dentro de los primeros se pueden diferenciar aquellos que utilizan macromolculas
naturales de los que utilizan polmeros sintticos.
Polmeros naturales. Se distinguen de manera especial aquellos que utilizan protenas
(albmina y gelatina) y polisacridos (alginato). Los mtodos preparativos coinciden en la
utilizacin de una emulsin W/O, en la que la protena se somete a una desnaturalizacin
por el calor o una reticulacin con agentes qumicos, o bien parten de una solucin acuosa
de la macromolcula que se somete a un proceso de separacin de fases (desolvatacin o
gelificacin inica).
El primer mtodo propuesto para preparar nanopartculas de macromolculas naturales
consisti en la desnaturalizacin de la albmina a altas temperaturas. Este tratamiento
daba lugar a la agregacin de la protena contenida en la fase interna de una emulsin
W/O, constituyndose las nanopartculas gracias al pequeo tamao de las gotculas de la
emulsin, conseguido mediante homogeneizacin o sonicacin. Como mtodo alternativo,
para evitar la aplicacin de calor, se propuso el empleo de agentes reticu- lantes de la
protema como el formaldehdo o la 2,3 butanodiona, lo que hace posible la encapsulacin
de molculas termolbiles. Sin embargo, el inconveniente de ambos mtodos sigue siendo
la eliminacin de las elevadas cantidades de aceite utilizadas. La tcnica basada en la
desolvatacin de las protenas soluciona este problema al desarrollarse totalmente en un
medio acuoso, sin la necesidad de calor. Este mtodo consiste en inducir la agregacin de
la protena mediante la adicin de un agente desolvatante (sulfato sdico), siendo
445

necesaria una posterior adicin de un agente resolvatante (isopropanol) para obtener
partculas de tamao coloidal, que posteriormente se reti- culan con glutaraldehdo.
Polmeros sintticos. Destacan en este grupo las nanopartculas elaboradas con
polisteres de carcter hidrofbico como el policido lctico y los copolmeros de ste con
el cido gliclico. El mtodo de elaboracin ms conocido es el de emulsin-evaporacin
del disolvente, en el que el polmero se encuentra en la fase interna de una emulsin O/W
disuelto en un disolvente clorado (diclorometano). Las nanopartculas se obtienen tras la
evaporacin de este ltimo bajo presin reducida. La tcnica es similar a la ya descrita en
el captulo de microencapsulacin, excepto en lo que respecta al tamao de las gotculas
de la emulsin (ahora mucho menores), lo que se consigue mediante sonicacin,
homogeneizacin o micro- fluidizacin.
Otro mtodo muy sencillo es el denominado de "nanoprecipitacin", en el que se produce
la precipitacin instantnea del polmero tras la adicin de una solucin orgnica del
mismo sobre una fase acuosa. El nico requisito exigible en esta tcnica es que el
disolvente del polmero (acetona o metanol) sea miscible con la fase acuosa a la que se
incorpora. A partir de este mtodo se pueden obtener nanocpsulas incorporando un aceite
miscible con el solvente del polmero e inmiscible con la fase acuosa, con lo que el
polmero precipitar (precipitacin interfacial) alrededor de una gotcula oleosa y se
formar una estructura capsular.
La obtencin de nanopartculas por tcnicas de polimerizacin se basan en la dispersin
de un monmero hidrofbico en una fase acuosa o bien en su disolucin en un no solvente
del polmero. Las nanopartculas ms interesantes de este grupo son las constituidas por
policianoacrilatos de alquilo, que se preparan por la tcnica de polimerizacin en
emulsin en la que el monmero hidrofbico se emul- sifica en una fase externa acuosa
cida, producindose la polimerizacin de manera instantnea. El medio cido es
necesario para ralentizar la reaccin, ya que se trata de un proceso de polimerizacin
aninico que transcurrira demasiado rpido en medio neutro, dando lugar a la formacin
de agregados. La duracin de la reaccin de polimerizacin puede variar desde 2 hasta 12
horas, dependiendo de la longitud de la cadena polimrica, tras lo cual se neutraliza el
medio y se somete a una liofilizacin.
Para la introduccin de medicamentos lipoflicos se desarroll una tcnica de elaboracin
de nanocpsulas en la que el monmero cianoacrlico se disuelve en una mezcla de
disolvente polar (acetona o metanol) y aceite, que se incorpora a una fase acuosa,
producindose la polimerizacin del monmero en la interfaz de la nanoemulsin
formada. As se constituye una estructura capsular que contiene un ncleo oleoso. Como
etapa final, el disolvente orgnico se elimina bajo presin reducida.
446

2. Estudios de distribucin y posibles aplicaciones teraputicas
Al igual que sucede con los liposomas, las posibilidades que ofrecen las nanopartculas de
modificar pautas de distribucin de un principio activo se ven limitadas por la captacin
preferente por parte de las clulas del sistema reticuloendotelial. As, en estudios de
distribucin en animales realizados con nanopartculas biodegradables de distinta
naturaleza, se ha observado una acumulacin mayoritaria de las mismas en el hgado (40-
80% de la dosis administrada), los pulmones (0,7-3%) y el bazo (0,6-2%). Por otra parte,
aunque en ciertos casos se ha observado un incremento de la actividad teraputica de
citostticos asociados a nanopartculas frente a determinados tumores experimentales, se
ha demostrado que, en general, la concentracin de portadores en el tumor es siempre
muy baja (< 1%). Esto quiere decir que, por el momento, las posibles aplicaciones de los
sistemas nanoparticulares han de orientarse al tratamiento de enfermedades asociadas a
clulas del sistema retculo-endotelial (por ejemplo, leishmaniosis) o a rganos en los que
predominan dichas clulas (por ejemplo, infecciones intracelulares hepticas y tumores
hepticos).
La nica posibilidad de modificar la distribucin de estos sistemas coloidales, para lograr
una orientacin selectiva hacia determinados tejidos, exige, cuando menos, una reduccin
de su captacin masiva por parte del sistema retculo-endotelial. A este respecto se han
estudiado diferentes alternativas, como la aplicacin de un campo magntico externo para
guiar las nanopartculas, o el recubrimiento de las mismas con agentes tensioactivos o
anticuerpos monoclonales.
Nanopartculas magnticas. Se han elaborado nanopartculas que contienen
magnetita con la finalidad de que puedan ser guiadas por un campo magntico exterior
hacia el rgano o tejido deseado. Estos sistemas, concretamente los elaborados con
albmina, han permitido obtener muy buenos resultados en pequeos animales en los que
el tejido diana se encuentra en un lugar fcilmente accesible al campo magntico, pero no
parece que estas situaciones se puedan reproducir de manera similar en seres humanos.
Nanopartculas recubiertas con agentes tensioactivos. El recubrimiento con agen-
tes tensioactivos no inicos es otra de las posibilidades que se estn investigando para
reducir la hidrofobicidad de las nanopartculas y lograr as una mayor permanencia de las
mismas en la sangre circulante y una menor captacin por parte del sistema retculo-
endotelial. A este respecto se ha estudiado el efecto provocado por la adsorcin de
diferentes variedades de copolmeros de xido de etileno y propileno (Poloxamer),
capaces de de modificar caractersticas superficiales de los sistemas nanoparticulares.
Dicha modificacin ha permitido obtener una disminucin de la captacin por el hgado y
el bazo de nanopartculas de poliestireno, as como una reduccin de su opsonizacin por
447

parte de las protenas circulantes. No obstante, es preciso apuntar que los estudios
realizados no han resultado igual de concluyentes cuando se trat de nanopartculas bio-
degradables. En este caso, parece necesaria la presencia de restos hidroflicos en la
superficie de la partcula durante el proceso de erosin, para lo cual tendran que estar
distribuidos en toda la matriz polimrica, unidos, por ejemplo, mediante enlace covalente.
Nanopartculas recubiertas de anticuerpos monoclonales. La idea de asociar
anticuerpos especficos a nanopartculas parte de estudios en los que se llev a cabo la
formacin de conjugados entre principios activos y anticuerpos, tratando de conseguir
(aunque sin xito) la orientacin del principio activo hacia determinados tejidos. Con el
mismo planteamiento se pens en la utilizacin de anticuerpos monoclonales como
conductores de nanopartculas hacia ciertas clulas que poseen antgenos especficos,
como son las clulas tumorales. Sin embargo, aunque in vitro s se ha podido demostrar la
capacidad de las nanopartculas de unirse de manera inmunoespecfica a las clulas
tumorales, se ha constatado que la presencia de anticuerpos tampoco es capaz de proteger
a los vectores de su captura masiva por parte del sistema retculo-endotelial.
Bibliografa
Kydonieus, A.: Treatise on controlled drug delivery. Marcel Dekker Inc. Nueva York,
1992.
Chien, Y. W.: Novel drug delivery sytems. 2
a
Ed. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1992.
Robinson, J. R. y Lee, V. H.: Controlled drug delivery: Fundamentis and applica- tions.
2
a
Ed. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1987.
Buri, P.; Puisieux, F.; Doelker, E. y Benoit, J. P: Formes pharmaceutiques nouve- lles:
Aspects technologique, biopharmaceutique et mdical. Lavoisier. Pars, 1985.
Kreuter, J.: Colloidal drug delivery systems. Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1994.

448

449

Parte II
Control de calidad

450

451

9

Acondicionemiento de los
medicamentos

9.1. Introduccin
Existe una gran variedad de preparados farmacuticos con caractersticas muy diversas:
pueden ser slidos, lquidos o semislidos; estriles o no; productos de alta estabilidad o,
por el contrario, presentar un elevado grado de inestabilidad frente a agentes externos. Sin
embargo, todos ellos tienen algo en comn: una vez que han sido fabricados, deben ser
sometidos a una serie de operaciones, conocidas genricamente como envasado y
acondicionamiento, para que puedan llegar al usuario como autnticos medicamentos, en
condiciones ptimas de estabilidad, seguridad y eficacia.
Por una parte, se hace totalmente imprescindible que todos ellos vengan dis- suestos en
envases o recipientes que posibiliten su identificacin, manipulacin, :ransporte,
distribucin, almacenamiento, dispensacin y utilizacin. Adems, el proceso de envasado
tambin proporciona proteccin frente a las condiciones ambientales, garantizando asila
estabilidad. Por ltimo, es evidente que todo medi- ;amento debe ir acompaado de
informacin suficiente, que sea til al paciente y personal sanitario, con objeto de
asegurar su correcta dispensacin y adminis- racin. En este captulo se tratarn todos
aquellos procesos y operaciones relativos al envasado y acondicionamiento, prestando
especial atencin a las funciones pie cumplen, las caractersticas de los diferentes
sistemas, los materiales que se itilizan, el etiquetado, la maquinaria, la gestin de la
calidad de materiales y la vali- iacin de los procesos.
452

9.2. El acondicionamiento de los medicamentos
El proceso de fabricacin de un medicamento comprende diversas fases de naturaleza
muy variada. En un primer estadio, tras la aplicacin de ciertos procesos sobre principios
activos y excipientes, se obtienen unos productos intermedios, que reciben el nombre de
"productos semiterminados", los cuales se presentan bajo diferentes formas
farmacuticas. A continuacin, se someten a determinadas operaciones de
acondicionamiento (envasado, etiquetado y estuchado) y de este modo se obtiene, por fin,
el medicamento.
En la actualidad, la ltima referencia legal que recoge el concepto de acondicionamiento
es el Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el
prospecto de los medicamentos de uso humano. En l, entre otros aspectos, figuran las
definiciones de acondicionamiento primario y secundario (cuadro 9.1).
9.2.1. Acondicionamiento primario y secundario
Segn el citado Real Decreto, el acondicionamiento primario se define como "el envase o
cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el
medicamento". Se trata, por tanto, del que se efecta al disponer el producto
semiterminado dentro de su envase primario; por ejemplo, un tubo, blister, frasco o
ampolla.
El acondicionamiento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y se define
como "el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario". Bsicamente,
consiste en colocar el producto, previamente envasado y etiquetado, dentro de su envase
secundario, estuche en el cual se introducir tambin el prospecto.
Los elementos que componen el acondicionamiento de las especialidades farmacuticas
son el envase y la etiqueta, que conforman el acondicionamiento primario, y el estuche o
caja y el prospecto, que constituyen el secundario.
Por regla general, las especialidades farmacuticas poseen todos los elementos citados
anteriormente. No obstante, en algunas ocasiones no existe fsicamente la etiqueta, ya que
toda la informacin que debe incluirse en ella figura impresa directamente sobre el envase
primario. Constituyen otra excepcin los inyectables de gran volumen y algunos otros
preparados, envasados generalmente en frascos, los cuales slo cuentan con
acondicionamiento primario.
CUADRO 9.1
Definicin del acondicionamiento primario y secundario
ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO ACONDICIONAMIENTO SECUNDARIO
Envase o cualquier otra forma de
acondicionamiento que se encuentre en
contacto directo con el medicamento.
Embalaje en que se
encuentre el
453

9.3. Funciones
En una industria farmacutica, el acondicionamiento del medicamento presenta gran
importancia, ya que puede condicionar la vida til de cualquier producto farmacutico. Si
no se efecta correctamente, de poco sirve el haber ejecutado perfectamente el resto de las
operaciones de fabricacin, ya que no se podr comercializar el producto.
De un modo muy general, sus funciones se centran en proveer proteccin frente a factores
externos, proporcionar una presentacin aceptable que contribuya a mejorar el aspecto
final del medicamento y conferirle adecuadas caractersticas de identificacin e
informacin (figura 9.1). Por otra parte, debe ser econmico.
Cada una de estas funciones posee una indiscutible trascendencia, pero entre todas ellas
deben destacarse dos: por una parte, la de proteger al medicamento frente a una serie de
riesgos de tipo mecnico, ambiental, biolgico o qumico, adems de garantizar su
inviolabilidad, y, por otra, la de proporcionar informacin, tanto al paciente como al
personal sanitario, de ciertas cuestiones de inters referentes a su elaboracin y
utilizacin. A este respecto, el ya citado Real Decreto 2236/1993 por el que se regula el
etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano indica que "el etiquetado y
prospecto de las especialidades farmacuticas y dems medicamentos de fabricacin
industrial habrn de ser conformes a la ficha tcnica, y garantizarn su correcta
fabricacin proporcionando la informacin necesaria para su correcta administracin y
uso".
En ciertos casos, el envasado puede formar parte del propio sistema de administracin y
ser un elemento imprescindible en la propia utilizacin del medicamento. Tal es caso de
los aerosoles o las jeringas precargadas.
FUNCIONES DEL ACONDICIONAMIENTO
Proteccin Informacin Presentacin Identificacin

9.3.1. El acondicionamiento como proteccin
Aunque cada una de las funciones mencionadas tiene su importancia, la proteccin es,
casi siempre, el factor crtico ms relevante, puesto que incide sobre la estabilidad y el
aspecto o apariencia del medicamento. Como cabe suponer, no se podr comercializar
ninguna especialidad que se haya degradado por encima de ciertos niveles permisibles o
cuyo acondicionamiento haya sufrido cualquier tipo de deterioro.

454

A continuacin, se describen determinados riesgos a los que pueden verse expuestos los
medicamentos, algunos de los cuales son ms relevantes para ciertas formas
farmacuticas que para otras (cuadro 9.2). Con el fin de paliar o evitar sus efectos, el
acondicionamiento deber proporcionar proteccin fsica, ambiental, biolgica y qumica.
Tambin debe impedir o dificultar una utilizacin inadecuada del medicamento en
determinadas situaciones, tales como la manipulacin malintencionada o la apertura del
envase por parte de los nios.
CUADRO 9.2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento

PROTECCIN RIESGO
Fsica Golpes
Cadas
Presin
Ambiental Humedad
Temperatura
Luz
Gases
Biolgica Animales
Microorganismos
Qumica Reacciones degradativas
Pasiva Manipulacin malintencionada
Apertura por parte de los nios

A) Proteccin mecnica
Entre las contingencias de tipo fsico que puede sufrir un medicamento, se podran citar
los golpes, cadas, vibraciones, abrasin, pinchazos, presin, etc. En funcin de los riesgos
que se prevean y del tipo de material de que se trate, se utilizarn diferentes tipos de
proteccin .
Inicialmente, el estuche de cartn, que constituye parte del acondicionamiento
secundario, puede servir como elemento de proteccin para preservar al envase primario
de golpes o choques de carcter leve. A pesar de ello, en aquellas situaciones en las que el
acondicionamiento primario es demasiado frgil, como en el caso de las ampollas de
vidrio, se pueden incorporar en el acondicionamiento secundario determinados elementos
de sujecin que eviten el movimiento de los envases primarios. De este modo, adems de
proteger frente a los golpes, se eliminan los problemas ocasionados por la vibracin que
se produce durante el transporte y que podran ocasionar la separacin de algunos de los
componentes del producto, el erosionamiento en las etiquetas, la abrasin en ciertos
elementos de decoracin o la apertura de algunos tapones de rosca. De cualquier modo, la
mejor proteccin frente a estos riesgos de tipo mecnico se basa en una cuidadosa
455

manipulacin del medicamento desde que sale de las lneas de produccin hasta que llega
al lugar de dispensacin. Hay que tener en cuenta que una simple presin sobre el
cartonaje puede ocasionar su deformacin y hacer un producto invendible, aunque su
contenido interior no haya sufrido ningn deterioro.
B) Proteccin ambiental
Se debe prestar especial atencin a los riesgos ambientales. Es necesario tener presente
que el medicamento, durante su vida til, puede encontrarse sometido a temperaturas de
almacenamiento muy diversas segn la climatologa del pas en cuestin. Igual ocurre con
la ubicacin de los botiquines caseros, ya que algunos de ellos se encuentran en zonas de
especial riesgo por su humedad ambiental o temperatura. Tal es el caso del cuarto de
bao, la cocina y los lugares vecinos a puntos de calefaccin o a focos de luz.
Los factores de tipo ambiental que pueden afectar a los medicamentos son los siguientes:
Humedad. El agua, ya sea como vapor o como lquido, puede producir daos de tipo
fsico (ablandamiento, endurecimiento, empeoramiento del aspecto) o de tipo qumico
(efervescencia, hidrlisis). Adems, puede servir de transportador de otros contaminantes.
Existen materiales, como el vidrio o ciertos metales que son totalmente impermeables y
resistentes a la humedad, cosa que no ocurre con otros, como el papel, el cartn y algunos
plsticos. Pero, de cualquier modo, aunque el envase est compuesto de materiales
resistentes, es necesario asegurar la estanqueidad del cierre, ya que, en caso contrario,
podra penetrar humedad en el interior del envase.
Temperatura. Los valores extremos de temperatura pueden causar el deterioro de
los productos y tambin de ciertos envases. La alta temperatura acelera las reacciones
degradativas, la evaporacin de disolventes, etc., mientras que las bajas pueden facilitar el
deterioro de algunos materiales plsticos.
Luz- La radiacin ultravioleta constituye una clara amenaza para aquellos
compuestos que sufran fotodegradacin. Adems, ciertos materiales pueden experimentar
cambios en su coloracin: amarilleamiento en el papel blanco, prdida de brillo o
intensidad del color, etc. Para evitar el acceso de la luz al medicamento, se utilizan
materiales opacos o resistentes a las radiaciones, tanto en el acondicionamiento primario
como en el secundario.
Gases atmosfricos. Entre ellos, el oxgeno es el que ms problemas puede plantear,
puesto que favorece la oxidacin de ciertas sustancias. Por su parte, el dixido de carbono
puede dar lugar a cambios en el pH de las soluciones, pudiendo producir la precipitacin
de algn compuesto, as como inducir la formacin de carbonatos insolubles.
456

Si en la formulacin del medicamento se utilizan productos voltiles, tambin se deben
extremar las precauciones para que no se pierdan a travs de un cierre poco eficaz o de las
paredes del recipiente. Igual ocurre, pero en sentido inverso, con ciertos gases que poseen
olor: pueden contaminar el contenido de un envase penetrando a travs de las paredes o de
un tapn mal cerrado dar lugar a sabores u olores desagradables.
Existen otros factores, como la presin, que slo presentan inters en casos muy
concretos. Por ejemplo, los cambios en la presin atmosfrica pueden afectar a ciertos
materiales. Esto puede ser importante cuando se fabrica un medicamento en un lugar y se
tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del mar muy diferente o tambin
cuando se efecta el transporte de medicamentos en aviones no presurizados.
C) Proteccin biolgicas
Los problemas asociados a este apartado pueden ser debidos al ataque de animales
(roedores, pjaros, gusanos, insectos, etc.), o bien al crecimiento y desarrollo de bacterias,
hongos o levaduras. Evidentemente, si se desea que un producto estril se mantenga como
tal, debe estar provisto de un envase que no permita bajo ninguna circunstancia el ingreso
de cualquier tipo de microorganismo.
Tambin es importante destacar el ataque que, en condiciones elevadas de humedad,
puede sufrir el papel o el cartn por hongos, as como la fermentacin que se puede
producir en un medicamento con azcares, debido a la contaminacin con levaduras.
D) Proteccin qumica
Si en un medicamento se produce una degradacin de tipo qumico debido a sus propios
componentes, el seleccionar un determinado envase poco puede ayudar a evitarla. Pero si
esta reaccin degradativa se ve favorecida por una interaccin entre el interior y el
exterior del envase, la eleccin s adquiere mucha ms importancia, ya que en este caso se
podra evitar mediante el empleo de un cierre totalmente hermtico.
En cualquier caso, siempre se debe evitar la interaccin continente-contenido, que puede
originar fenmenos tales como adsorcin sobre la superficie interna del recipiente,
absorcin, con posible salida hacia el exterior de la sustancia absorbida; corrosin,
erosin, etc. Todos estos fenmenos pueden ocasionar diferentes cambios en el contenido,
entre los que se incluyen la prdida de componentes, la aparicin de nuevas especies
qumicas, los cambios en sus caractersticas organolpticas, las modificaciones de pH, las
precipitaciones, la turbidez, etc.

457

E) Proteccin pasiva
Finalmente, tanto el acondicionamiento primario como el secundario deben proveer al
medicamento de determinados atributos de seguridad pasiva. Uno de ellos es la
inviolabilidad, importante cualidad que se puede conseguir utilizando determinados tipos
de sistemas de cerrado, tales como el sellado por fusin de las ampollas, el termosellado
de las tiras y blisters o los cierres con anilla de seguridad (figura 9.2). De este modo, se
puede asegurar al usuario que el medicamento no ha sufrido ningn tipo de manipulacin,
intencionada o no, desde que sali del laboratorio que lo fabric.
Por otra parte, desde el punto de vista de la seguridad, se puede evitar el acceso de los
nios a los medicamentos, mediante la utilizacin de un acondicionamiento primario
adecuado.

FIGURA 9.2. Representacin esquemtica de un cierre de seguridad
9.3.2. El acondicionamiento como informacin
Como se indic previamente, adems de proveer proteccin, otra de las funciones del
acondicionamiento consiste en presentar, de un modo normalizado, toda aquella
informacin necesaria para conocer el medicamento tanto desde el punto de vista
industrial (es un efectivo que se fabrica dentro de una produccin a gran escala) como
desde la vertiente sanitaria, proporcionando informacin sobre sus aspectos
farmacolgicos, toxicolgicos, etc., con el fin de conseguir una administracin ms
segura. Toda esta informacin viene recogida en el etiquetado del acondicionamiento
primario, en el prospecto y en el acondicionamiento secundario.
Su contenido debe ser aprobado previamente por las autoridades sanitarias, ya que forma
parte de la documentacin necesaria para solicitar la autorizacin de las especialidades
farmacuticas. En la normativa legal que la regula se indica que se presentar, al menos,
en lengua espaola. Adems, se podr redactar en otros idiomas, siempre que en todos
458

ellos figure la misma informacin. En estos casos, se acompaar la documentacin
acreditativa de la fidelidad de la traduccin.
Por otra parte, cualquier modificacin del etiquetado o del prospecto requiere, asimismo,
autorizacin previa de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, la cual
deber resolver en un plazo mximo de noventa das. En todo caso, para que pueda ser
autorizado cualquier cambio, es necesario que en la solicitud se exponga, razonadamente,
que las modificaciones propuestas no estn relacionadas con la ficha tcnica.
Como puede suponerse, la importancia del acondicionamiento desde esta vertiente es
innegable, ya que el consumidor de un medicamento tiene el derecho y la obligacin de
conocer, entre otros muchos aspectos, qu laboratorio lo ha fabricado, su fecha de
caducidad, la composicin, las contraindicaciones, las reacciones adversas, el modo de
administracin, las precauciones en su uso, etc.
Prueba de ello son los inconvenientes que podran derivarse del desconocimiento de
ciertos aspectos de los medicamentos. En el cuadro 9.3 se recogen algunos de ellos, junto
con la importancia y utilidad que posee esta informacin, tanto para el farmacutico como
para el paciente.
Pautas que tienen que seguir el farmacutico y el paciente, y problemas que se pueden producir
por falta de informacin sobre algunos aspectos del medicamento.

INFORMACIN FARMACUTICO PACIENTE PROBLEMAS
Fecha de caducidad Control de stock Conocimiendo de la fecha a
partir de la cual no se debe
consumir el medicamento
Degradacin Toxicidad
Prdida de eficacia
Precauciones en su
uso
Advertencia al
paciente
Deportistas
Conductores
Embarazadas Doping
positivo Riesgo de
accidentes
Riesgos para el feto
Contraindicaciones Advertencia a los
pacientes de riesgo
Pacientes con patologas
concretas
Agravamiento de la
patologa
Reacciones adversas Aviso al paciente Conocer las reacciones
adversas
Temor
Abandono de la
medicacin
Modo de
administracin
Consejo al paciente Seguir las pautas de
administracin
Interacciones
medicamentosas
Prdida de eficacia
Toxicidad
Modo de
conservacin
Conservacin en la
oficina de farmacia
Aviso al paciente
Conservar el medicamento
en condiciones especiales
Degradacin Prdida
de eficacia

Por ello, es conveniente que el farmacutico informe a sus clientes de que en el
acondicionamiento se recoge una gran cantidad de informacin sobre el medicamento e
instarles a que la lean con detenimiento.
CUADRO 9.3

459

En este sentido, el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la
publicidad de los medicamentos de uso humano, indica, explcitamente, en su artculo
quinto que toda publicidad destinada al pblico debe incluir, entre sus aspectos mnimos,
"una invitacin expresa y claramente visible a leer las instrucciones que figuran en el
prospecto, o en su caso, en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario".
9.4. Seleccin
Es difcil seleccionar un envase ideal de un modo genrico, ya que la eleccin depende de
numerosos factores relacionados con las caractersticas fisicoqumicas del producto que se
va a envasar, la forma farmacutica y la va de administracin, los aspectos comerciales,
etc.
En cualquier caso, deben hacerse unas consideraciones previas que pueden ayudar mucho
a facilitar la resolucin del problema. En primer lugar, se debe saber qu tipo de forma
farmacutica adoptar el medicamento, puesto que sta determinar, en ciertos casos, el
tipo de envase primario (tubos, frascos, ampollas, viales, etc.). Seguidamente, es necesario
conocer perfectamente las caractersticas de estabilidad del medicamento frente a agentes
tales como la luz, el oxgeno, la humedad, etc., ya que stos condicionarn en numerosas
ocasiones las propiedades del material que se vaya a utilizar (estructura, opacidad, etc.), el
tipo de cierre y el acondicionamiento secundario. Finalmente, se deben estudiar todas las
incompatibilidades entre materiales de acondicionamiento y sustancias activas y excipien-
tes, con el fin de evitar posibles interacciones continente-contenido.
Evidentemente, todas estas premisas van complicando, en cierto modo, la eleccin del
acondicionamiento ideal. Por ello, su seleccin debe formar parte de un cuidadoso
proceso, en el cual suelen estar implicados criterios cientficos, tcnicos, comerciales,
estticos y, por supuesto, legales.
9.5. El acondicionamiento primario
Se denomina acondicionamiento primario al recipiente destinado a contener el producto
medicamentoso, el cual se encuentra, o podr encontrarse, en contacto directo con l.
Debe estar diseado para permitir la salida del contenido de manera apropiada para el
empleo al que est destinado. El cierre, si existiera, tambin ha de ser considerado parte
integrante del envase primario.
9.5.7. Caractersticas
El acondicionamiento primario tiene que cumplir una serie de caractersticas de tipo
general:
No debe reaccionar con el preparado.
No tiene que ceder ningn componente al preparado.
460

No se ha de producir ni absorcin ni adsorcin del preparado sobre el mismo.
No debe afectar a la identidad, estabilidad, seguridad, potencia o calidad del
preparado.
Asimismo, proporcionar proteccin adecuada frente a los agentes externos que
puedan deteriorar o contaminar el medicamento durante todo su perodo de
almacenamiento y utilizacin.
Por otra parte, el acondicionamiento primario ha de reunir ciertas caractersticas
especficas para ofrecer al contenido distintos grados de proteccin, segn su naturaleza y
los riesgos a los que pueda estar expuesto.
Hasta hace algunas dcadas, casi todos los productos farmacuticos venan envasados
exclusivamente en recipientes de vidrio. La llegada de los plsticos hizo cambiar esta
prctica, y empezaron a coexistir ambos tipos de materiales. Evidentemente, al haber
diferentes posibilidades de utilizacin, se han incrementado las exigencias relativas a la
calidad de los productos, por lo que en la actualidad, todos los materiales que se
encuentren en contacto directo con el medicamento deben superar estrictos controles.
En este sentido, las farmacopeas suelen establecer una serie de requisitos que deben
cumplir los materiales y los envases para poder ser utilizados en el acondicionamiento
primario de medicamentos. Por citar algunos a ttulo de ejemplo, la USP 23 recoge, entre
otros, los siguientes ensayos: transmisin de luz para plsticos y vidrio, resistencia
qumica para el vidrio, cesin de arsnico en vidrio tipo I, pruebas biolgicas en plsticos
utilizados en inyectables y preparados oftlmicos, pruebas qumicas en recipientes de
polietileno usados en envases de formas slidas de administracin oral y ausencia de
sustancias carcinognicas y txicas en elastmeros.
En lo que respecta a sus caractersticas como fuente de informacin, el acondicionamiento
primario deber incluir los mismos datos en su etiquetado que el secundario, con
excepcin del precio de venta al pblico, el cupn precinto del Sistema Nacional de Salud
y las indicaciones referentes a prescripcin, dispensacin y utilizacin.
Pero existen algunos casos particulares. Uno de ellos se presenta cuando un medicamento
posee un acondicionamiento primario muy pequeo en el cual no se pueden incluir todos
estos datos. En este caso no es necesario que se recojan todos ellos, aunque s se deben
hacer constar, como mnimo, el nombre del medicamento, el lote de fabricacin, la fecha
de caducidad, la va de administracin y el contenido, expresado en peso, volumen o
unidades. Cuando suceda esto, el medicamento debe contar con un acondicionamiento
secundario en el que vengan incluidos aquellos otros aspectos que no figuren en el
primario.Tambin puede suceder que el medicamento no posea acondicionamiento secun-
dario. En este caso, toda la informacin que debera venir recogida en l, y que se
elacionar en pginas posteriores, tiene que aparecer en el envase primario.
461

A continuacin se estudiarn, por separado, los dos integrantes del acondicionamiento
primario: los envases y el sistema de cierre.
9.5.2. Envases
El envase es el lugar donde va alojado el preparado farmacutico, en contacto ntimo y
directo con l, por lo que su seleccin constituye una decisin muy importante dentro del
programa de acondicionamiento de un medicamento.
Existen diversos criterios para abordar la clasificacin de los envases. Puede hacerse
segn su forma, su tamao, el material con el que han sido elaborados, etc. La Far-
macopea Europea recoge, en su monografa sobre recipientes, los siguientes tipos:
Recipiente unidosis. Es el que contiene una cantidad de preparacin destinada a ser
utilizada total o parcialmente en una sola administracin.
Recipiente multidosis. Es el que contiene una cantidad suficiente de producto para
dos o ms dosis.
Recipiente bien cerrado. Es aquel que protege su contenido de la contaminacin
por materias extraas, slidas o lquidas, y de la prdida de contenido en condiciones
normales de manipulacin, conservacin y transporte.
Recipiente hermtico. Es impermeable a los slidos, a los lquidos y a los gases, en
las condiciones usuales de manipulacin, conservacin y transporte. Si el recipiente est
destinado a ser abierto ms de una vez, debe ser concebido de forma que recobre su
estanqueidad cada vez que se vuelva a cerrar.
Recipiente sellado. Se trata de un envase cerrado por fusin del material del mismo.
Recipiente con cierre inviolable. Es un recipiente cerrado provisto de un dispositivo
especial que revela, sin lugar a dudas, si ha sido abierto.
Adems, la USP 23 recoge entre los diferentes tipos de envases, el recipiente resistente a
la luz, que es aquel que protege a su contenido de los efectos de la luz en virtud de las
propiedades especficas del material del que est elaborado o de cualquier recubrimiento
que se le haya aplicado.
Los envases tambin pueden clasificarse en funcin del estado fsico de los preparados
que contienen y segn su forma y el material del que estn elaborados, como se recoge a
continuacin. A su vez, dado que existe una gran variedad de envases, con el fin de
facilitar su clasificacin, se desglosarn, en segundo trmino, de acuerdo con la va de
administracin del medicamento que contengan.
A) Formas lquidas
462

Para formas lquidas, se usa habitualmente el vidrio o el plstico (cuadro 9.4). Los envases
con estos materiales poseen una capacidad muy variable: desde 1 mL

CUADRO 9.4
Envases para formas lquidas
ADMINISTRACIN TIPO DE
ENVASE
MATERIAL CAPACIDAD
(mL)
SISTEMA DE
CIERRE
Oral Ampollas bebibles
Viales bebibles
Frascos
Vidrio Vidrio
Vidrio,
plstico
2- 5 5
10- 800
Sellado
Tapn a presin
Tapn enroscado
Tapn enroscado
Parenteral Ampollas Viales
Cartuchos
Jeringas
precargadas Bolsas
Vidrio Vidrio
Vidrio Vidrio
Plstico
1 - 20 5 -
1. 000
2- 5 2- 10
100-5.000
Sellado
Tapn a presin con
cpsula metlica
Tapn a presin
Embolo a presin
Tapn
Rectal Frascos Vidrio,
plstico
10- 500 Tapn enroscado
Tpica Frascos Vidrio,
plstico
5- 250 Tapn enroscado
aproximadamente (algunas ampollas de vidrio para inyectables) hasta 5.000 mL (bolsas
de plstico para preparados destinados a la dilisis peritoneal).
Las formas de administracin oral suelen ir envasadas en recipientes tanto de plstico
como de vidrio, con capacidad variable: desde unos 5 mL, en el caso de ampollas y viales
bebibles, hasta unos 200 mL, en el caso de jarabes, soluciones o suspensiones orales.
Tambin existen envases de mayor capacidad, pero son poco frecuentes.
Por va parenteral, existen distintas posibilidades de eleccin en funcin de la
composicin, el tipo de inyectable de que se trate y sus pautas de administracin. El
material de envasado de los inyectables depende, fundamentalmente, de su capacidad.
Los de pequeo volumen se envasan en ampollas, viales, cartuchos o jeringas, de vidrio,
con capacidad comprendida entre 1 y 20 mL. Por el contrario, los inyectables de gran
volumen vienen envasados en bolsas de material plstico o en viales grandes, de vidrio,
con contenido variable (de 100 a 1.000 mL). Tambin existen bolsas de plstico mayores
que se utilizan para dilisis peritoneal.
Las ampollas son recipientes de pequeo volumen, totalmente de vidrio, de paredes finas,
en los cuales el cerrado se efecta despus del llenado mediante fusin. El contenido se
extrae de una sola vez, previa ruptura del envase.
Los viales son recipientes con capacidad variable, de paredes ms o menos gruesas, cuyo
cerrado, despus del llenado, se efecta con un tapn constituido por un material diferente
463

del vidrio, como por ejemplo materiales plsticos o elastmeros. Su contenido se extrae
en una o varias veces. Los viales de gran tamao, que se utilizan para inyectables de gran
volumen, tambin se conocen como frascos.
Los cartuchos son recipientes de pequeo volumen, cilindricos, una de cuyas bases est
constituida por un tapn. Se administran insertndolos en jeringas especiales en las que un
mbolo hace deslizar el tapn de su base a lo largo de todo el cilindro hasta que se agote
su contenido. Se utilizan, frecuentemente, para envasar anestsicos locales que se emplean
en Odontologa.
Las bolsas son recipientes con volumen variable (entre 100 y 5.000 mL). Estn elaboradas
a partir de lminas de material plstico, aunque existen algunos tipos que estn formados
por la unin de diferentes lminas, con el fin de mejorar sus caractersticas.
Las formas de administracin por va rectal y tpica son envasadas en recipientes bastante
diversos. En lo que respecta a su tamao, presentan capacidad variable: los menores, de
unos 5 mL (en vidrio o plstico), suelen ir destinados a colirios, soluciones nasales, etc.
Los de mayor volumen, que pueden ser hasta de unos 500 mL, estn dedicados al
envasado de enemas. Son de aspecto variado, dependiendo de la forma farmacutica y del
modo de administracin, y pueden llevar, en los casos en los que sea necesario, un tubo
aplicador o cualquier otro dispositivo para facilitar la administracin del medicamento.
B) Formas semisolidas
Las formas semislidas como pomadas y cremas suelen venir envasadas en tubos de
plstico o metal de capacidad variable; por su parte, los supositorios se envasan
individualmente en lminas de plstico o aluminio selladas (cuadro 9.5).
Los tubos dedicados a envasar formas semislidas son recipientes ms o menos
cilindricos, de volumen variable, que puede oscilar entre unos 5 mL, como es el caso de
ciertos envases de pomadas oftlmicas (figura 9.3), hasta unos 100 mL. Pueden ser
metlicos o plsticos.
El tubo de metal es un recipiente muy utilizado para este tipo de formas farmacuticas, ya
que permite una fcil dispensacin del preparado, con buen cierre y una proteccin
adecuada del producto. Si se utiliza de forma correcta, el riesgo
CUADRO 9.5 Envases para algunas formas semislidas

ADMINISTRACIN TIPO
DE ENVASE
MATERIAL
CAPACIDAD SISTEMA DE
CIERRE
Rectal Lminas selladas Plstico,
metal
1 unidad Sellado
Tpica Tubos Plstico,
metal,
5 - 250 mL Tapn
enroscado

laminados

464

FIGURA 8.3. Tubo paro envasado de pomadas oftlmicas

de contaminacin de la fraccin remanente es mnimo, ya que el tubo, al ser colap- sable,
no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrompibles,
aunque se deforman con facilidad tras ser sometidos a una ligera presin.
En principio, se puede utilizar cualquier metal que sea dctil para este tipo de envases,
pero los ms comnmente utilizados son el aluminio y el estao; este ltimo es el ms
caro.
Si el contenido no es compatible con el metal, el interior del tubo puede ser recubierto con
formulaciones creas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incrementa ligeramente su
coste.
Los tubos fabricados con plstico presentan un gran nmero de ventajas con respecto a
otros recipientes: son inodoros, irrompibles, poseen gran inercia qumica, bajo costo, peso
ligero, tacto agradable, mejor manipulabilidad, mayor versatilidad de adaptacin a una
lnea de produccin y buena flexibilidad, lo que permite la fcil salida del producto.
A diferencia de los tubos metlicos, stos son capaces de mantener su forma a lo largo de
toda su vida til, circunstancia que implica tanto ventajas como inconvenientes. Entre las
primeras, se pueden citar factores estticos, ya que su aspecto no se ve deteriorado tras la
administracin de una o varias dosis. Por el contrario, la recuperacin de la forma original
motivada por la elasticidad del material puede favorecer la degradacin del preparado
remanente debido a la succin de aire y producto, que puede estar contaminado, hacia el
interior del recipiente. Adems, cuando el tubo se encuentra parcialmente vaco, se
dificulta la administracin del preparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la
salida del producto. Los materiales ms utilizados en la elaboracin de tubos de plstico
son los polietilenos de alta y baja densidad, los primeros de los cuales ofrecen mayor
proteccin que los ltimos.
Para evitar los problemas inherentes a los materiales metlicos o plsticos citados
anteriormente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtencin de un material
465

laminado formado por distintas capas de plsticos, papel o lminas metlicas. De este
modo, se obtienen tubos colapsables, de aspectos agradables y resistentes a la presin.
C) Formas slidas
Finalmente, las formas slidas de administracin oral, como comprimidos, grageas o
cpsulas, se suelen envasar en frascos de plstico o vidrio y sobre todo en receptculos
tipo blister, que estn constituidos por una lmina moldeada en forma de pequeas
cavidades, selladas por la parte inferior (figura 9.4). La primera de ellas puede ser de
aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinacin con otras sustancias, y la
inferior es de aluminio. De este modo, cada unidad se dispone en un alveolo individual,
posibilitando la obtencin de envases unitarios si se perfora adecuadamente a lo largo y
ancho de toda la plaqueta.
Si se imprime un calendario en la lmina metlica de la parte posterior del envase, se
puede facilitar al paciente el control de la administracin diaria del medicamento, lo cual
puede ser muy til en ciertos grupos teraputicos, como los antihipertensores, los
anticonceptivos orales, etc. Es lo que se conoce como los "envase calendario".
Otro procedimiento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas formas
slidas entre dos lminas compuestas por plstico, papel y aluminio. Mediante el
termosellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo que se
conoce como envase de tiras. Este acondicionamiento se utiliza frecuentemente para
comprimidos efervescentes, ya que garantiza una excelente proteccin contra la humedad.
Otra posibilidad consiste en envasar estas formas farmacuticas en tubos de plstico o
metal, con tapones en los que se incluye un desecante como el silicagel, y que cierran a
presin para protegerlos al mximo de la humedad ambiental.

FIGURA 8. 4. Detalle del envasado de cpsulas en blisters.
466

Otras formas farmacuticas slidas, como los granulados o los polvos, se pueden envasar
en recipientes de otros tipos como frascos de plstico o vidrio, aunque ms
frecuentemente vienen envasados en bolsas o sobres elaborados a base de lminas mixtas
de aluminio, papel y plstico, lo que les dar una mayor proteccin frente a agentes
externos.
El cuadro 9.6 presenta las caractersticas de algunos tipos de envase utilizados para
medicamentos de administracin oral.
CUADRO 9.6
Envases para algunas formas slidas de administracin oral

TIPO DE
ENVASE
MATERIAL CAPACIDAD SISTEMA DE
CIERRE
Blister PVC y aluminio,
aluminio
1 Sellado
Tiras Metal,
laminados
1 Sellado
Tubos Metal, plstico 10- 20 Tapn a presin
Frascos Vidrio, plstico 30- 200 mL Tapn enroscado
Tapn a presin

9.5.3. Cierres
En el acondicionamiento primario, el cierre se efecta de diferentes modos, segn los
requisitos del producto y el envase que se utilice. Evidentemente, el tipo de recipiente
condiciona habitualmente el modo de cerrado. Tal es el caso de las ampollas de vidrio,
que se cerrarn por fusin; los tubos, que cuentan con dispositivo de cierre mediante
enroscado, o los viales, que se cierran con un tapn de caucho protegido con cpsula
metlica.
En cualquier caso, en funcin de los deseos o necesidades del fabricante, se pueden
conseguir diferentes grados de proteccin. Por ejemplo, si interesara conseguir un cerrado
hermtico que no permitiera ningn tipo de intercambio entre el contenido y el exterior
del envase, el sellado podra efectuarse mediante fusin utilizando ampollas de vidrio. Si
solamente se deseara establecer una barrera efectiva frente a un ataque microbiolgico, se
podran utilizar viales cerrados con un tapn de caucho y su correspondiente cpsula
metlica. En este caso, como el caucho es permeable a la humedad y a los gases en cierto
grado, se conseguir un sellado bacteriolgico aunque no se podr considerar hermtico.
Pero el cierre no slo es til como sistema aislante entre el contenido de un recipiente y la
atmsfera exterior. Sirve tambin como elemento de seguridad, ya que existen diferentes
467

clases de cierres en los que es posible observar claramente si el medicamento ha sufrido
cualquier clase de manipulacin. De este modo, se puede poner en evidencia si se ha
producido la apertura previa por parte de alguna otra persona y se garantiza al
consumidor una mxima seguridad. Tal es el caso de los envases blister, las ampollas de
vidrio, los cierres con anilla de seguridad, etctera, por citar slo algunos ejemplos.
Por otra parte, existen tapones con mecanismos de apertura mixtos, que combinan el giro
y la presin, y que se utilizan para dificultar el acceso de los nios a los medicamentos
(figura 9.5).

La mayora de los sistemas para efectuar el cerrado de un envase primario estn
relacionados con la compresin fsica o el sellado por calor.
Dentro del primer grupo podran enumerarse los tapones con agente desecante que cierran
a presin, para tubos cilindricos destinados a formas slidas; los obturadores y tapones de
rosca, para frascos de plstico o vidrio; los tapones de rosca, para tubos que incluyan
formas semislidas, y los tapones de caucho, para viales (figura 9.6).

468

Entre los sistemas de cierre mediante calor, se pueden incluir el sellado por fusin de las
ampollas de vidrio y los envases blister y de tiras utilizados para formas slidas. En este
ltimo caso, para lograr que el cierre sea efectivo, es necesario que los dos componentes
que se vayan a unir sean compatibles. Adems, deben controlarse cuatro factores
importantes: la temperatura, la presin, el tiempo durante el que se aplican ambos y el
perodo de refrigeracin, aunque la efectividad del termosellado tambin depender de
otras variables, como el tipo de sellado, sus dimensiones, la forma del envase y la
presencia de pliegues o lneas de fuerza.
Las condiciones de sellado varan segn el tipo de material, si bien habitualmente se
realizan entre 75 y 150 C. Como regla general, debe evitarse la contaminacin de
cualquier zona de sellado, aunque algunos tipos de plsticos sellan mejor que otros en
presencia de algn contaminante.
Entre las cualidades que deben evaluarse en el momento de seleccionar un sistema de
cerrado se encuentran las siguientes:
Resistencia y compatibilidad con el contenido. Se debe tener en cuenta que, aunque
inicialmente el cierre no se encuentre en contacto directo con el preparado, las
condiciones pueden variar segn la posicin del envase (vertical, invertido, horizontal),
contactos intermitentes durante el transporte, movimientos, etc.
Prevencin o limitacin del intercambio con el exterior hasta un nivel permisible,
evitando la entrada de humedad, lquidos o gases, as como la prdidas de contenido.
Capacidad para seguir siendo efectivo al cerrarlo, una vez abierto por primera vez.
Aptitud para ser acoplado en las cadenas automatizadas de alta velocidad,
necesarias para una produccin industrial rentable.
Posibilidad de ofrecer funciones adicionales, en los casos en los que se estime
necesario. Por ejemplo, facilitar la salida del producto, su dosificacin, administracin,
ofrecer resistencia a su apertura por los nios, etc.
Siempre que sea posible, el tapn debe ser decorativo y con una forma capaz de
combinarse adecuadamente con el recipiente principal.
Como se ha indicado anteriormente, algunas farmacopeas clasifican los envases en
funcin de su grado de estanqueidad y hacen referencia a recipientes bien cerrados,
hermticos, etc. Para establecer la eficacia de un cierre, es decir, la capacidad para
prevenir intercambios indeseables entre el contenido y el medio exterior, as como para
determinar en qu grupo deben ser clasificados, proponen ciertos ensayos en los que
utilizan un agente desecante y someten los envases a determinadas condiciones de
temperatura y humedad relativa. A continuacin se recogen algunos de ellos:
469

Para evaluar la entrada de humedad, se coloca un agente desecante en el interior
del envase, se almacena en condiciones de elevada humedad relativa y se observa si se ha
producido incremento en el peso.
Para evaluar prdidas, se pone una cierta cantidad de lquido en el interior del
envase, almacenndolo en condiciones de elevada temperatura y baja humedad relativa y
se detecta cualquier prdida de lquido, a travs de la reduccin del peso.
Para determinar la estanqueidad, se mantiene el envase cerrado bajo el agua, se
aplica vaco y se advierte si hay prdidas o entrada de lquido. Si se aade un colorante al
agua, se favorece la visualizacin.
9.6. El acondicionamiento secundario
Como se ha comentado con anterioridad, el acondicionamiento secundario puede
asimilarse al embalaje exterior. A diferencia del primario, que es imprescindible en todo
medicamento, en algunas ocasiones no existe acondicionamiento secundario, como por
ejemplo en los preparados parenterales de gran volumen, ya sean de plstico o de vidrio.
Posee funciones de proteccin, presentacin, identificacin, informacin, imagen de
marca homognea, etc. Se divide en dos partes: el estuche o caja y el prospecto.
9.6.1. Estuche
Es el embalaje donde se introduce el envase primario. Suele estar constituido por una caja
de cartulina, satinada, con el fin de conseguir una mejor presentacin y mayor proteccin
frente a la humedad.
Una de sus funciones ms importantes es proteger al envase primario frente a golpes,
roces o cadas. Tambin acta como elemento de identificacin externa, ya que permite
reconocer el medicamento a una cierta distancia.
Adems, en el estuche o caja se recoge cierta informacin, conocida genricamente bajo
la denominacin de "etiquetado". Todos los datos que deben figurar vienen reglamentados
por normativas legales. El Real Decreto 2236/1993 es el que actualmente regula el
etiquetado de los medicamentos de uso humano; lo define como "las informaciones que
constan en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario".
En este decreto se enumeran los datos que han de mencionarse obligatoriamente en el
etiquetado. Estarn expresados en caracteres fcilmente legibles, claramente
comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirn a error sobre la naturaleza del
producto ni sobre las propiedades teraputicas, para garantizar su correcto uso o
administracin. Asimismo, en el Anexo I de dicho decreto se establece la informacin que
debe incluirse en el embalaje exterior de los medicamentos, y que es la siguiente:
470

Denominacin del medicamento, seguida de la Denominacin Oficial Espaola, la
Denominacin Comn Internacional o, en su defecto, su denominacin comn o cientfica
cuando el medicamento no contenga ms que un nico principio activo y su denominacin
sea un nombre de fantasa. En el caso de existir varias formas farmacuticas y/o varias
dosificaciones del mismo medicamento, en la denominacin de ste deber figurar la
forma farmacutica y/o la dosificacin, o, en caso necesario, "lactantes", "nios" o
"adultos". Como norma general, las denominaciones no deben incluir ni abreviaturas ni
siglas, y pueden imprimirse en braille.
Composicin cualitativa y cuantitativa en principios activos por unidad de
administracin o por un volumen o peso determinados, utilizando la Denominacin
Oficial Espaola, la Denominacin Comn Internacional o, en su defecto, su
denominacin comn o cientfica.
Forma farmacutica y contenido en peso, volumen o unidades de administracin.
Relacin cuantitativa de los excipientes que posean accin o efectos conocidos.
Adems, debern indicarse de modo cualitativo todos los excipientes, cuando se trate de
un producto parenteral, de una preparacin tpica o de un colirio.
Forma y, si fuere necesario, va de administracin.
Advertencia: "Mantngase fuera del alcance de los nios" y cualquiera otra, cuando
sea necesario.
Fecha de caducidad, con indicacin expresa de mes y ao.
Cuando sea necesario, condiciones particulares de conservacin. Si se trata de un
medicamento de preparacin extempornea, se debe indicar el tiempo de validez de la
preparacin, una vez reconstituida, incluyendo un recuadro, tanto en el embalaje exterior
como en el acondicionamiento primario, para que el paciente pueda anotar la fecha de
caducidad.
Precauciones especiales de eliminacin de los productos no utilizados o de los
residuos derivados de estos productos, en su caso.
Nombre y direccin del titular de la autorizacin del medicamento.
Cdigo Nacional de Medicamentos.
Identificacin del lote de fabricacin.
Si se trata de especialidades farmacuticas publicitarias, la indicacin de uso.
Precio de venta al pblico, y precio de venta al pblico con impuestos incluidos.
Condiciones de prescripcin y dispensacin.
Si procede, cupn precinto para su reembolso por el Sistema Nacional de Salud.
Todos aquellos smbolos, siglas y leyendas descritos en el Anexo II del mismo Real
Decreto, en los casos en que sea necesario (cuadros 9.7 y 9.8).

471

CUADRO 9.7.

Smbolos utilizados en los embalajes de medicamentos

CUADRO 9.8.

Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos

SIGLAS SIGNIFICADO
EFP Especialidad farmacutica publicitaria
H Especialidad de uso hospitalario
DH Especialidad de diagnstico hospitalario
ECM Especial control mdico
TLD Tratamiento de larga duracin
EFG Especialidad farmacutica genrica

Los smbolos y siglas deben estar situados en el ngulo superior derecho de las dos caras
principales del embalaje exterior o debajo del Cdigo Nacional, y en el ngulo superior
derecho del acondicionamiento primario, en las mismas condiciones.
Los smbolos y siglas mencionados van acompaados en el embalaje exterior de las
siguientes leyendas, colocadas en lugar bien visible: "Con receta mdica", "Sin receta
mdica", "Uso hospitalario", "Diagnstico hospitalario" y "Especial control mdico". En el
caso de medicamentos que no posean embalaje exterior, las leyendas se incluirn en el
Adems, en todas las especialidades debe figurar el cdigo de barras. El adoptado por el
sector farmacutico consta de 13 dgitos, de los cuales los dos primeros corresponden al
pas (84 en el caso de Espaa), el tercero indica que es un producto farmacutico (siempre
es 7), del cuarto al sexto son 000, en los lugares del sptimo al duodcimo figuran los seis
dgitos correspondientes al Cdigo Nacional y el dcimo tercero es un dgito de control.
472

Si se trata de muestras gratuitas, en todos los envases debe figurar la mencin "Muestra
gratuita. Prohibida su venta". Adems, aqullos no llevarn cdigo de barras ni cupn
precinto o, en todo caso, se encontrar anulado.
9.6.2. Prospecto
Segn el mencionado decreto por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los
medicamentos de uso humano, se define el prospecto como la informacin escrita dirigida
al consumidor o usuario, que acompaa al medicamento.
El prospecto es diferente a la ficha tcnica, que posee carcter ms especfico, ya que va
dirigida a profesionales sanitarios. Debe estar redactado en trminos claros y
comprensibles para el paciente y est permitida la inclusin de motivos grficos que
complementen la informacin escrita.
En el Anexo III de este decreto se establece el contenido mnimo del prospecto de las
especialidades farmacuticas y dems medicamentos de fabricacin industrial. Se recogen
los siguientes aspectos:
Identificacin del medicamento:
Denominacin del medicamento, seguida de la Denominacin Oficial Espaola,
la Denominacin Comn Internacional o, en su defecto, su denominacin comn o
cientfica cuando el medicamento no contenga ms que un nico principio activo y su
denominacin sea un nombre de fantasa. En el caso de existir varias formas
farmacuticas y/o varias dosificaciones del mismo medicamento, en la denominacin de
ste deber figurar la forma farmacutica y/o la dosificacin o, en caso necesario, la
indicacin "lactantes", "nios" o "adultos".
Composicin cualitativa completa, tanto de principios activos como de
excipientes, as como la composicin cuantitativa en principios activos y excipientes que
tengan accin o efectos conocidos. Se debe utilizar, como en los casos anteriores, las
denominaciones Oficial Espaola o Comn Internacional, o, en su defecto, su
denominacin comn o cientfica.
Forma farmacutica y contenido en peso, en volumen o en unidades de toma.
Categora farmacoteraputica o tipo de actividad, en trminos fcilmente
comprensibles por el consumidor.
Nombre y direccin del titular de la autorizacin sanitaria del medicamento y, en
su caso, del fabricante.
473

Indicaciones teraputicas.
Informacin necesaria previa a la toma del medicamento:
Contraindicaciones.
Precauciones de empleo.
Interacciones medicamentosas o de cualquier otro tipo (alcohol, alimentos, tabaco) que
puedan afectar a la accin del medicamento.
Advertencias especiales a ciertos usuarios, como nios, mujeres embarazadas o en
perodo de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con ciertas patologas especficas.
Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un vehculo o
manejar determinada maquinaria.
Excipientes que posean accin o efectos conocidos, cuyo conocimiento sea importante
para una utilizacin ms racional del medicamento.
Instrucciones necesarias para conseguir una buena utilizacin del medicamento:
Posologa.
Forma y, si fuere necesario, va de administracin.
Frecuencia de administracin, precisando en los casos necesarios el momento en el que
se pueda o deba administrar el medicamento.
Duracin del tratamiento, cuando tenga que ser limitada.
Medidas que se deben tomar en casos de sobredosis.
Actitud que ha de adoptarse en caso de haber omitido la administracin de una o varias
dosis.
Indicacin, si es necesario, del riesgo de sndrome de abstinencia.
nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparacin extempornea del medicamento.
Descripcin de las reacciones adversas que puedan observarse durante el uso normal del
medicamento y, en su caso, medidas que deben adoptarse. Asimismo, se tiene que indicar
expresamente al paciente que debe comunicar a su mdico o farmacutico cualquier
reaccin adversa no descrita en el prospecto.
Aspectos referentes a la conservacin y fecha de caducidad:
Advertencia de no sobrepasar dicha fecha.
Condiciones especiales de conservacin, si procede.
En ciertos casos, advertencia con respecto a signos visibles de deterioro.
En el caso de preparaciones extemporneas multidosis, se debe indicar las condiciones
de conservacin del preparado reconstituido, as como su plazo de validez, ya sea a
temperatura ambiente o en frigorfico.
Fecha de la ltima revisin del prospecto.
474

En ltimo lugar, al final del texto, en prrafo aparte, deber figurar la frase: "Los
medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los nios".
9.7. Acondicionamientos especiales
Adems de los procedimientos de acondicionamiento seguidos habitualmente, existen
algunos casos particulares que requieren ciertas especificaciones o modificaciones
concretas, ya sea en el acondicionamiento primario, en el secundario o en ambos. En este
apartado se recogen algunas de estas situaciones.
9.7.1. Radiofrmacos
Los radiofrmacos son preparados farmacuticos que contienen algn componente
radiactivo y se utilizan tanto con fines diagnsticos como teraputicos. Poseen la plena
consideracin de medicamento, es obligatorio su registro como tal en todos los pases de
la Unin Europea.
Deben envasarse en recipientes hermticos protegidos por un contenedor de plomo, que
sirve de defensa frente a la irradiacin, de conformidad con las normas nacionales e
internacionales que regulan la conservacin de sustancias radiactivas.
En lo que respecta a la informacin, tanto el acondicionamiento primario como el
secundario de estos medicamentos deben encontrarse etiquetados de acuerdo a las
disposiciones legales vigentes que regulan el transporte del material radiactivo. Adems
de los datos que tienen que figurar en el acondicionamiento de cualquier especialidad
farmacutica, en el etiquetado del blindaje de proteccin de estos preparados se incluir la
explicacin completa de los cdigos que se han utilizado. Asimismo, se indicar la
cantidad de radiactividad total del contenido del recipiente -si es un producto liofilizado-,
de un mililitro -si es un lquido- o por unidad, en el caso de que sean cpsulas, siempre en
una fecha y hora determinadas.
En la etiqueta del envase primario constar la siguiente informacin:
Nombre y cdigo del medicamento, con inclusin del nombre o smbolo qumico
del radionucleido.
Lote y fecha de caducidad.
El smbolo internacional de la radiactividad.
Nombre del fabricante.
La cantidad de radiactividad.
Va de administracin.
En el prospecto destinado a los usuarios, adems de la informacin requerida para las
restantes especialidades farmacuticas, se debe incluir:
Nombre del producto y descripcin de su uso.
475

Descripcin del contenido.
Nombre y direccin del fabricante.
Identificacin y caractersticas de los componentes radiactivos para la preparacin
extempornea del radiofrmaco.
Instrucciones detalladas para su preparacin extempornea, incluyendo el rango
de actividad y volumen, as como los requisitos para la conservacin y perodo de validez
del frmaco una vez preparado.
Indicaciones y contraindicaciones del radiofrmaco preparado.
Advertencias y precauciones relativas a los componentes y al radiofrmaco
preparado, incluidos los aspectos de seguridad radiolgica.
Precauciones especiales necesarias por parte del usuario y del paciente durante la
preparacin y administracin del radiofrmaco, as como para la eliminacin del envase
y de los residuos generados.
Cuando sea aplicable, farmacologa y toxicologa del radiofrmaco, va de
eliminacin y vida media efectiva.
Dosimetra interna del paciente debido al radiofrmaco preparado.
Pureza radioqumica requerida y otras caractersticas importantes y mtodo
analtico para realizar el control de calidad final.
Recomendaciones de utilizacin del radiofrmaco preparado y dosis reco-
mendada.
Por otra parte, los locales donde se manipulen productos radiactivos deben satisfacer los
requisitos de radioproteccin recogidos en el Reglamento de proteccin sanitaria contra
las radiaciones ionizantes (Real Decreto 53/1992, de 24 de enero) y estar autorizados
como instalacin radiactiva.
9.7.2. Especialidades publicitarias
La informacin que figura en el material de acondicionamiento de las especialidades
farmacuticas publicitarias ser semejante a la de los restantes medicamentos, excepcin
hecha de ciertos aspectos, que vienen recogidos especficamente en el Real Decreto
2236/1993 referente a etiquetado y prospecto de los medicamentos de uso humano.
Con respecto a su nombre, no podr ser igual al de otra especialidad farmacutica
o inducir a confusin con l.
Se debe hacer constar en el acondicionamiento secundario el uso al que est
dedicada.
En los casos necesarios, cuando as lo exija la administracin sanitaria, se debern
incluir o resaltar ciertos textos, para evidenciar o destacar alguna caracterstica de ese
medicamento.
476

9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
El etiquetado de estos productos viene regulado por el Real Decreto 1082/1991, de 28 de
junio. En l se indica que en el acondicionamiento de estos preparados se
deben incluir, en lengua espaola y con caracteres legibles, al menos los siguientes datos:
Denominacin del preparado.
Composicin cuantitativa de los componentes activos y conservantes.
Funcin del preparado y tipo de lente a que se destina.
Contenido del envase, expresado en unidades del sistema internacional.
El vocablo "estril", si se trata de formas lquidas.
Nombre y direccin del fabricante y del responsable de la puesta en el mercado.
Nmero de inscripcin del producto en el Registro de la Direccin General de
Farmacia y Productos Sanitarios.
Lote de fabricacin.
Fecha de caducidad, referida al producto no abierto y en condiciones adecuadas de
conservacin, indicndose mes y ao.
Tiempo de utilizacin recomendado, una vez abierto el envase.
Instrucciones para su utilizacin y conservacin, as como contraindicaciones y
precauciones de empleo del preparado.
Si no fuera posible incluir toda esta informacin en el etiquetado, se adjuntar en un
folleto de instrucciones en el interior del envase. En los envases monodosis y en todos
aquellos en los que no fuera posible la consignacin en la etiqueta de los datos
anteriormente citados, se debe hacer constar en el envase, como mnimo, los datos
referentes a la denominacin, lote de fabricacin y fecha de caducidad, as como el
vocablo "estril", si el preparado lo fuera.
9.7.4. Medicamentos veterinarios
Los medicamentos veterinarios tendrn que ser comercializados en envases
adecuadamente identificados, con un cierre tal que garantice su contenido y que una vez
abierto quede inutilizado.
Como queda recogido en la Ley del Medicamento, en dichos envases deber figurar en
caracteres indelebles y legibles, al menos en castellano, los siguientes datos:
Denominacin autorizada bajo la cual se comercializa el producto.
Grupo en el que se ha incluido el producto, de acuerdo con la legislacin vigente.
Composicin cualitativa y cuantitativa de los ingredientes activos, bajo las
condiciones que figuren en la autorizacin.
Precauciones.
477

Fecha de caducidad.
Peso neto o volumen, segn proceda, utilizando el sistema mtrico decimal.
Nmero de lote de fabricacin y de subite, si ste existiera.
La expresin "de uso veterinario", con caracteres suficientemente visibles.
Nombre y direccin de la entidad que ostenta el registro.
Nmero de autorizacin de la entidad y del registro del producto.
Smbolos que se puedan establecer al efecto.
Especies animales a las que se destina.
Normas para su utilizacin, conservacin y manejo, de acuerdo con las condiciones en las
que ha sido autorizado. Debern incluir el perodo de retirada previo cuando el
medicamento est destinado a animales productores de alimentos para el consumo humano
9.8. Materiales de acondicionamiento
En una industria farmacutica, la adquisicin, manipulacin y control del material de
acondicionamiento exige idntica atencin que la prestada a las materias prima y se deben
seguir los mismos trmites.
En primer lugar, se efecta la recepcin de los productos, la cual se desarrolla siguiendo
las siguientes fases: recepcin fsica, limpieza de los contenedores, inspeccin visual,
recuento de la mercanca, documentacin del acto de recepcin y etiquetado de los
contenedores, que se deber efectuar sobre todos los paquetes recibidos colocando una
etiqueta de color amarillo. A continuacin, se pasar la mercanca a la zona de cuarentena,
donde se realiza el correspondiente muestreo y se seala con una etiqueta de color azul.
All debe permanecer hasta su aprobacin o rechazo, una vez efectuados los anlisis
pertinentes. Si stos son conformes, se coloca a la mercanca una etiqueta de color verde y
se ubica en el almacn de material de acondicionamiento. En caso contrario, la etiqueta
ser de color rojo y los productos pasan al almacn de productos rechazados.
Toda esta labor es responsabilidad del Departamento de Control de Calidad. Debe
efectuarse en el menor tiempo posible para que la mercanca pueda ser utilizada o
devuelta al proveedor, segn proceda.
En lo que respecta a su ubicacin, no se requieren cubculos ni ninguna otra proteccin
ambiental especial. Puede almacenarse en reas separadas, adecuadamente delimitadas y
sealizadas.
A continuacin, se recogen las caractersticas ms importantes de los materiales
habitualmente utilizados en el acondicionamiento de medicamentos.
9.9.1. Vidrio
478

El vidrio ha sido una de las sustancias ms empleadas para la elaboracin de envases de
productos farmacuticos, ya que presenta una serie de propiedades que lo hacen
especialmente til para ello, como el transparencia, el brillo, la facilidad de limpiado, la
rigidez, inercia qumica, etc. No obstante, tiene dos inconvenientes bsicos, como son su
fragilidad y elevado peso, que explica que su uso haya quedado restringido a
preparaciones farmacuticas muy especficas y que haya sido sustituido, en gran medida,
por el plstico.
A) Estructura y composicin
nimales productores de alimentos para el consumo humano.
Se trata de un material que no presenta una estructura qumica definida ni una
composicin constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta forma, al
permitirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades que ostenta.
Las tendencias actuales consideran al vidrio como un polmero, aunque durante mucho
tiempo ha sido tratado como un slido amorfo, consideracin errnea si se tiene en cuenta
que s existe cierta ordenacin en sus elementos constituyentes, presentando una
estructura de carcter reticular. Por otra parte, tanto las curvas de fusin como las de
enfriamiento del vidrio son continuas, sin exhibir interrupciones bruscas que indiquen
punto de fusin o de solidificacin, rasgo tpico de las sustancias cristalinas. Por lo tanto,
se puede considerar al vidrio como un material no cristalino, pero cuyos componentes
estn dispuestos formando una estructura reticular.
Esta estructura, derivada de la unin del oxgeno (constante en todos los vidrios) con otros
componentes ms o menos variables, constituye el retculo vitreo.
Entre estos componentes, hay que destacar unos elementos indispensables: los formadores
del retculo. Los ms utilizados en los vidrios de uso farmacutico son el silicio y el boro.
Adems, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base confiere al
vidrio, tambin se emplean otras sustancias, conocidas como elementos deformadores de
retculo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalmente). Por ltimo, existe un tercer
grupo de elementos, constituidos por iones, que pueden actuar como formadores o
deformadores del retculo (aluminio, hierro, manganeso, plomo y titanio).
A) Caractersticas
479

La combinacin adecuada de todos estos elementos da lugar a distintos tipos de vidrio con
diferentes caractersticas, aunque nicamente el que cumpla con unos requisitos
especficos podr ser empleado para la fabricacin de envases de uso farmacutico.
De manera muy general, el vidrio debe ser homogneo y presentar propiedades de fusin
adecuadas que le permitan evitar roturas debidas a tensiones internas. Asimismo, debe
poseer suficiente resistencia mecnica, con objeto de soportar los pequeos golpes que
pueda sufrir durante su manipulacin. Su coeficiente de expansin trmica ha de ser
pequeo para que pueda tolerar los cambios bruscos de temperatura y las diferencias de
presin que experimentar durante el proceso de esterilizacin en autoclave. Adems,
debe ser impermeable a los constituyentes del medicamento y aislante de agentes externos
tales como el aire, la humedad o las radiaciones luminosas. Por otra parte, tiene que
mostrar una elevada resistencia hidroltica en un amplio intervalo de temperatura.
C) Tipos
El vidrio utilizado para la fabricacin de los recipientes destinados a las preparaciones
farmacuticas se clasifica en funcin de la resistencia hidroltica que presenta. Se entiende
como tal la ofrecida por el vidrio a la cesin de sustancias minerales solubles en agua, en
condiciones determinadas. Esta resistencia se determina valorando la alcalinidad que se
cede al medio, utilizando como tal agua recientemente destilada. Sobre esta base, existen
tres tipos de vidrio:
Tipo I. Es el vidrio neutro, en el que las sustancias alcalinas se han eliminado
utilizando xido brico. Presenta una temperatura de fusin muy elevada: 1750 C;
adems, el intervalo de temperatura en el que se puede trabajar con l es sumamente
estrecho. Todo ello, junto con el coste del xido brico, se traduce en un precio de
fabricacin muy elevado que restringe el empleo de este vidrio solamente a situaciones
especficas.
Tipo II. Se obtiene tras someter la superficie del vidrio tipo III a un tratamiento en
caliente con dixido de azufre, sulfato amnico o cloruro amnico. As se neutraliza parte
de los radicales bsicos presentes en la superficie del material. Este proceso deja la
superficie con un aspecto nebuloso, debido principalmente a la presencia de sulfato
sdico, por lo que se hace necesario lavar el vidrio antes de su utilizacin.
Tipo III. Es un vidrio alcalino o tratado con sosa. Es el material ms ampliamente
utilizado en las situaciones en las que la extraccin de los iones metlicos alcalinos no
constituye un factor crtico para el preparado farmacutico.
480

Los recipientes de vidrio tipo I o II se utilizan para contener soluciones inyectables; la
eleccin entre estas dos clases de vidrio depende de las propiedades fisicoqumicas de las
diferentes preparaciones. Los recipientes fabricados en vidrio tipo III se destinan,
nicamente, a contener polvos o inyectables lquidos con vehculos no acuosos.
A continuacin, se recoge el ensayo de resistencia hidroltica del vidrio, segn la
Farmacopea Europea. El ensayo se debe efectuar con recipientes nuevos. El nmero de
recipientes que han de ser examinados y los volmenes de lquidos de ensayo para la
valoracin final se indican en el cuadro 9.9.
CUADRO 9.9
Nmero de recipientes que han de ser examinados y volmenes de lquidos de ensayo para la
valoracin final
CAPACIDAD 0 VOLUMEN
NOMINAL (ML)
NMERO DE RECIPIENTES VOLUMEN (ML) DEL LQUIDO DE
ENSAYO A VALORAR
Hasta 5 Al menos 10 50
Superior a 5 y hasta 30 Al menos 5 50
Superior a 30 Al menos 3 100

El modo operatorio es el siguiente: se lava cuidadosamente, dos veces como mnimo, cada
recipiente con agua purificada mantenida a temperatura ambiente; despus, justo antes del
ensayo, se vuelve a lavar con agua recientemente destilada. Durante esta operacin se
llenan los recipientes hasta el desbordamiento, se vacan y se calcula el volumen medio.
Con agua recientemente destilada, se llenan las ampollas hasta el volumen mximo
compatible con su cerrado por fusin del vidrio, y se cierran. Se llenan los viales hasta el
90% de su capacidad de desbordamiento y se cubren con cristalizadores de vidrio
borosilicatado lavados con agua recientemente destilada.
Se colocan los recipientes sobre el cestillo de autoclave, a la temperatura ambiente; el
nivel de agua en el autoclave estar a una altura inferior a la del cestillo. Se cierra el
aparato y se efectan las operaciones siguientes:
Se elimina el aire mediante una purga de 10 minutos.
Se eleva la temperatura de 100 a 121 C en 20 minutos.
Se mantiene la temperatura a 121 C durante 60 minutos.
Se baja la temperatura de 121 a 100 C en 40 minutos.
Con las precauciones pertinentes, se retiran los recipientes del autoclave y se enfran en
un bao de agua corriente.
Se efecta la valoracin en la hora siguiente a la salida de los recipientes del autoclave. Se
renen los lquidos de ensayo procedentes del conjunto de los recipientes tratados y se
mezclan. Se mide el volumen prescrito (cuadro 9.9) y se introduce el lquido en un matraz
481

cnico. En otro matraz idntico, se aade el mismo volumen de agua recientemente
destilada.
En cada matraz se aade la cantidad necesaria de disolucin de rojo de metilo R, es decir,
0,1 mL por 50 mL de lquido. Se valora el blanco con cido clorhdrico 0,01 N. A
continuacin, se valora el lquido de ensayo con el mismo cido, hasta que el color del
viraje sea idntico al obtenido en la valoracin del blanco. Se resta al valor obtenido en la
valoracin del lquido de ensayo, el obtenido en la valoracin del blanco y se expresan los
resultados en mililitros de cido clorhdrico 0,01 N por 100 mL. El valor encontrado no
debe sobrepasar los lmites indicados en el cuadro 9.10.
CUADRO 9.10
Valores lmites de la resistencia hidroltica del vidrio

CAPACIDAD DEL RECIPIENTE EN mL* VOLUMEN (mL) DE HCI 0.01 N* *
Vidrio de ios tipos 1 y II Vidrio del tipo III
Hasta 1 2,0 20,0
Superior a 1 y hasta 2 1, 8 17,6
Superior a 2 y hasta 5 1,3 13, 2
Superior a 5 y hasta 10 1,0 10,2
Superior a 100 y hasta 200 0,40 3, 8
Superior a 500 0,20 2,2
La Farmacopea Europea recoge tambin dos ensayos para diferenciar el vidrio tipo I y II.
El primero de ellos es el mtodo de vidrio pulverizado. Para llevarlo a cabo se trituran
groseramente con el martillo, 100 g de vidrio procedente de tres recipientes como
mnimo; la dimensin mayor de los fragmentos obtenidos no debe sobrepasar los 25 mm.
Se introduce una parte de la muestra en el mortero, se inserta el pistilo y se golpea
fuertemente con el martillo una sola vez. Se pasa el contenido del mortero a travs del
tamiz superior (a) del juego. Se repite la operacin cuantas veces sea necesario, hasta que
se haya tratado la totalidad de la muestra. Se pasa rpidamente por los tamices y se
somete el vidrio que queda en los tamices (a) y (b) a una nueva trituracin. Se repite la
operacin hasta que slo queden sobre el tamiz (a) 20 g de vidrio aproximadamente. Se
elimina esta fraccin, as como la que ha pasado a travs del tamiz (c) y que se encuentra
en el recipiente receptor. Se somete el juego de tamices a una agitacin manual o
mecnica durante cinco minutos. Se conserva para el ensayo la fraccin de polvo de
vidrio que ha pasado el tamiz (b) y que es retenida por el tamiz (c).
Se eliminan las partculas metlicas que pueda contener el polvo por medio de un imn y
se introducen en un matraz cnico aproximadamente 22 g de polvo de vidrio y 60 mL de
acetona R, se agita y se decanta rpidamente el lquido sobrenadante. Se repite esta
482

operacin cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre un cristalizador y, previa
evaporacin de la acetona a la temperatura ambiente, se seca en la estufa a 110 C,
durante 20 minutos.
A continuacin, se colocan 20 g exactamente pesados de la muestra de polvo de vidrio
en un matraz cnico de 250 mL previamente "envejecido" (matraz que ya ha sido
utilizado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativamente, puede servir un
matraz que se haya llenado de agua recientemente destilada y sometido a una temperatura
de 121 C en el autoclave, durante una hora). Se aaden 100 mL de agua recientemente
destilada y se pesa el conjunto. En otro matraz "envejecido", del mismo modelo, se
introducen 100 mL de agua recientemente destilada, que servir de ensayo en blanco, y se
pesa el conjunto. Se tapan los dos recipientes con un cristalizador. Se verifica la
disposicin uniforme del polvo de vidrio sobre el fondo del matraz y se calienta a una
temperatura de 121 C, durante 30 minutos, siguiendo el mtodo descrito anteriormente
en el ensayo de la resistencia hidroltica del vidrio.
Despus de enfriar, se retiran los cristalizadores que tapaban los matraces, se secan
cuidadosamente stos y se llevan a los pesos primitivos respectivos, adicionando agua
recientemente destilada.
Para efectuar la valoracin se introducen 50 mL (correspondientes a 10 g de vidrio) de
lquido sobrenadante transparente en un matraz cnico. En otro matraz idntico se hace lo
mismo utilizando agua recientemente destilada para obtener un blanco. En cada matraz se
introducen 0,1 mL de disolucin de rojo de metilo R. Se valora el blanco con cido
clorhdrico 0,01 N. Se valora a continuacin el lquido de ensayo hasta que el color del
viraje sea idntico al obtenido en la valoracin del blanco. Se resta al valor obtenido en la
valoracin del lquido de ensayo el obtenido en primera valoracin del blanco y se
expresan los resultados en mililitros de cido clorhdrico 0,01 N por 10 g de vidrio.
Los valores mximos caractersticos de los vidrios del tipo I y II son, respectivamente, 2
mL y 17 mL de cido clorhdrico 0,01 N.
El segundo ensayo es el mtodo de superficie con recipiente tratado con cido
fluorhdrico. El nmero de recipientes que han de ser examinados y los volmenes de
lquido de ensayo necesarios se indican en el cuadro 9.9.
Para llevar a cabo este ensayo se lavan dos veces los recipientes con agua purificada.
Despus se llenan completamente con una disolucin del 4% v/v de cido fluorhdrico R y
se dejan a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se vacan los recipientes y se lavan
cuidadosamente cinco veces seguidas con agua purificada. Justo antes del ensayo, se
vuelven a lavar con agua recientemente destilada.
Los recipientes as preparados se someten a continuacin a un tratamiento idntico al
realizado en la determinacin de la resistencia hidroltica del vidrio. Los resultados se
483

calculan segn las indicaciones mencionadas al hablar del ensayo de resistencia
hidroltica del vidrio.
Los resultados obtenidos se comparan con los valores de la resistencia hidroltica; su
significacin viene dada en el cuadro 9.11.
Los recipientes de vidrio disponibles en el mercado varan en un intervalo de tamao
comprendido entre 1 y 1.000 mL y pueden presentarse como cristal transparente, mbar o
incluso verde, en ocasiones especiales.
En cualquier caso, a pesar de las caractersticas tan ventajosas que presenta el vidrio para
la fabricacin de envases de productos farmacuticos, las limitaciones derivadas de su
fragilidad y peso, en combinacin con los avances realizados en el campo de los plsticos,
explican que el uso de estos ltimos materiales vaya hacindose cada vez ms habitual en
casi todas las formas de dosificacin.
con cido fluorhdrico
VIDRIO DE TIPO 1 VIDRIO DE TIPO II
Los valores estn prximos a los de la
resistencia hidroltica.
Los valores encontrados sobrepasan
ampliamente a los de la resistencia hidroltica.
Se aproximan a los valores de los vidrios de tipo
III.
9.8.2. Plsticos
El plstico es un material que est compuesto principalmente por una o varias sustancias
polimricas de elevado peso molecular. Se trata de un producto slido que presenta la
capacidad de ser moldeado durante su procesamiento hasta una forma final determinada.
Durante los ltimos treinta aos, el plstico ha ido sustituyendo a otros materiales de
envasado tradicionales, como el metal o el vidrio, por presentar bajo peso y ser resistente
a los golpes. Adems, el plstico posee baja reactividad, es econmico y goza de una gran
versatilidad, por lo que se pueden fabricar envases de posibilidades muy variadas,
adaptables a cualquier tipo de exigencia.
Por todo ello, se comprende que el plstico se haya introducido en el campo del envasado
farmacutico con gran auge. De hecho, actualmente el plstico se utiliza con gran
profusin, formando parte de numerosos elementos de la vida cotidiana.
A pesar de estas ventajas, tienen tambin ciertos inconvenientes, como problemas
derivados de la cesin de algunos constituyentes del envase, fenmenos de adsorcin o
absorcin, permeabilidad, baja resistencia frente al calor, etc.
A) Composicin
CUADRO 9.11
Distincin entre los vidrios de tipo I y II tras el ensayo de superficie con recipiente tratado
484

El conocimiento preciso de los componentes que forman parte de un envase de plstico es
sumamente importante, ya que una mnima cesin de algunos de ellos puede alterar su
contenido, muchas veces de forma irreparable. Estos constituyentes se pueden clasificar
en cuatro categoras: polmero (componente mayoritario y principal), residuos
(asociados con el proceso de polimerizacin y derivados del mismo, como algunos
monmeros y disolventes), aditivos (sustancias aadidas al polmero base para modificar
el plstico en alguna de sus caractersticas especficas) y, finalmente, otros componentes
adicionados durante el proceso de fabricacin, empleados para favorecer su desarrollo
(agentes catalticos, aceleradores y amplificadores).
1. Polmeros
Existen ms de cien polmeros diferentes, con cualidades y costos de fabricacin muy
variados, que pueden ser empleados en la produccin de envases de plstico para uso
farmacutico. stos se pueden clasificar, globalmente, en dos grandes categoras:
termoplsticos (plsticos rgidos a temperaturas normales de trabajo, pero que pueden ser
fundidos a altas temperaturas y, por lo tanto, reprocesados) y plsticos termoendurecidos,
que son aquellos que experimentan un cambio qumico durante el proceso de prensado en
caliente que los endurece, sin que puedan luego ser ablandados. Por tanto, son materiales
que, al no fundir, no pueden repro- cesarse.
A continuacin, se hace un breve resumen de los ms habituales, y se indican,
someramente, sus propiedades y usos.
Polmeros termoplsticos
Polmeros acrlicos. En este grupo se incluyen los polimetacrilatos, polia- crilatos y
copolmeros de acrilonitrilo. Tambin son habituales las combinaciones de metacrilato y
steres de acrilato y acrilonitrilo. Presentan ciertas ventajas que permiten su uso como
material de envasado de numerosos productos farmacuticos. Entre ellas, se pueden citar
sus excepcionales propiedades pticas, su escasa absorcin de agua, la buena resistividad
elctrica, una excelente resistencia a las condiciones ambientales y la baja tensin
superficial. Como inconveniente, es necesario sealar que presentan baja resistencia al
calor.
Nylon. El trmino "nylon" designa, genricamente, una clase de poliami- das que
contienen, en sus estructuras polimricas, grupos repetidos de amidas conectados con
unidades de metileno. Presentan una elevada resistencia qumica a la mayora de los
disolventes y productos qumicos (a excepcin de soluciones concentradas de
determinados cidos minerales, compuestos fenlicos y oxidantes fuertes). Asimismo,
485

forman pelculas relativamente transparentes de gran resistencia mecnica. Por todas estas
razones, este tipo de material plstico es muy utilizado en el envasado para la fabricacin
de lminas.

Poliolefinas. Dentro de este grupo cabe destacar el poetileno y el polipropileno.
Polietileno. Existen dos tipos de polietileno: el de baja densidad o ramificado, que es el
convencional, y el de alta densidad o lineal, ms cristalino y con mayor resistencia al calor
que el primero. Presentan buenas propiedades en cuanto a permeabilidad frente al
oxgeno, absorcin de agua, inercia frente a cidos y bases, resistencia a los impactos y no
tienen ni olor ni sabor. Globalmente, y sobre la base de sus numerosas ventajas, los
diversos polietilenos se adaptan perfectamente a los requisitos de envasado de muchos
productos farmacuticos, ya sean lquidos, slidos o incluso estriles.

Al ser unos de los plsticos ms empleados habitualmente como material de envase, a
continuacin se exponen, de manera ms particularizada, sus caractersticas y usos.
El polietileno de baja densidad se obtiene por polimerizacin del etileno a alta presin en
presencia de oxgeno o de iniciadores generadores de radicales libres empleados como
catalizadores. Se presenta en forma de bolitas, granulados o lminas translcidas de
espesor variable, prcticamente insolubles en agua, etanol, metanol, cloroformo, ter y
hexano. Es flexible, no resiste la esterilizacin al autoclave, ya que se ablanda a partir de
unos 100 C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destinados a contener
preparaciones parenterales y oftlmicas. En este caso, no contiene ningn tipo de aditivo.
El polietileno de alta densidad es obtenido por polimerizacin de etileno a baja presin en
presencia de catalizadores. Se presenta en forma de polvo, bolitas, granulados o lminas
translcidas de espesor variable. Es prcticamente insoluble en agua, etanol, hexano y
metanol, y soluble en hidrocarburos aromticos a temperaturas elevadas. Resiste el auto-
clave y se suele utilizar para la elaboracin de recipientes y cierres para preparados
parenterales.

Con el fin de determinar la permeabilidad frente al vapor de agua de los recipientes de
polietileno se puede efectuar el ensayo recogido en USP 23. El procedimiento es el
siguiente: se seleccionan doce envases de forma y tamao homogneos y se limpian
cuidadosamente con un pao que no ceda ningn tipo de partculas. A continuacin, se
toman diez de ellos y se les aade un agente desecante (cloruro clcico anhidro de 4 a 8
mesh, desecado a 110 C durante una hora y enfriado posteriormente en un desecador).
La cantidad de desecante que hay que adicionar es funcin de la capacidad del recipiente:
aquellos con volumen igual o superior a 20 mL se llenan hasta 13 mm por debajo del
486

cierre, mientras que los que poseen una capacidad inferior a 20 mL se van llenando hasta
completar sus dos terceras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con
perlas de vidrio hasta alcanzar un peso similar al de los anteriores. Finalmente, se cierran
todos mediante termosellado utilizando una lmina compuesta.

A continuacin se pesan todos los envases de modo individual y se almacenan a una
temperatura de 23 2 C y humedad relativa del 75
3%. Este porcentaje de humedad puede conseguirse colocando en un desecador una
solucin saturada de cloruro sdico en agua al 35% p/v.
Despus de 336 1 hora (equivalentes a 14 das), se pesan de nuevo todos los recipientes
de modo individual.
La permeabilidad al vapor de agua, que est expresada en velocidad (mg/da litro), se
calcula aplicando la siguiente ecuacin:

donde v es la velocidad; V, el volumen del envase, expresado en mL; (T, - T), la
diferencia entre el peso final y el inicial de cada uno de los envases ensayados, expresada
en mg; y finalmente, (C
f
- C
(
), la media de las diferencias entre el peso final y el inicial de
los dos envases control, expresada en mg.
El polietileno de alta densidad cumple los requisitos de esta Farmacopea si solamente en
uno de los diez envases ensayados la permeabilidad al vapor es superior a 10 mg/da litro
y en ninguno de ellos se supera los 25. Para el polietileno de baja densidad se indica lo
mismo, pero con valores de 20 y 30 mg/da litro, respectivamente. Polipropileno. El
polipropileno es un homopolmero del propileno o un copolmero de propileno que
contiene hasta un 20% de etileno, o una mezcla de polipropileno con polietileno, cuya
proporcin puede ser de hasta un 20%. Es ms ligero, rgido y termoestable que el
polietileno, y presenta las mismas caractersticas de inercia qumica. Tiene prcticamente
idnticas aplicaciones que el polietileno como material de envasado y puede ser
esterilizado en autoclave.
Poliestireno. Este tipo de polmero es uno de los plsticos ms antiguos, muy utilizado
para la fabricacin de envases y jeringas. Sus resistencias qumica y trmica no son
demasiado elevadas, pero actualmente estn siendo mejoradas mediante el empleo de
copolmeros que contienen acrilonitrilo y butadieno. Plsticos de vinilo. A partir del
grupo vinilo [CH
2
=CH-] se obtienen numerosos productos sumamente verstiles en
cuanto a sus propiedades (blandos o duros, flexibles o rgidos, etc.). Los derivados ms
487

conocidos son el cloruro y el acetato de vinilo, que pueden ser empleados como
homopolmeros entre s o como copolmeros con otros derivados del vinilo o productos
monomricos. El material plstico ms usado dentro de este grupo es el copolmero de
cloruro y acetato de vinilo.
Se presentan en forma de polvo, bolitas, granulados o lminas translcidas de espesor
variable, incoloras o con una coloracin ligeramente amarilla plida. Son inodoros.

Las formulaciones derivadas de estos plsticos vinlicos contienen numerosos aditivos, a
veces en proporcin elevada, lo que puede originar algunos problemas de cesin. A pesar
de ello, estos materiales son muy empleados para la elaboracin de envases plsticos por
la multiplicidad de propiedades que ofrecen. En concreto, son muy utilizados para la
fabricacin de recipientes destinados a contener sangre humana, hemoderivados e
inyectables de gran volumen.
Policarbonatos. Se obtienen por la condensacin de diversos polifenoles que
confieren a la formulacin una gran transparencia y una resistencia trmica y mecnica
muy elevada. A su vez, exhiben una dureza similar a la de los metales, por lo que estn
sustituyendo a stos en numerosas aplicaciones industriales. Los productos farmacuticos
que requieren envases plsticos muy transparentes estn siendo fabricados, actualmente, a
partir de policarbonatos.
Polmeros termo endurecidos
El uso de estos polmeros para la fabricacin de recipientes plsticos se reserva para
cuando se necesite una elevada estabilidad trmica.
Entre los diversos productos de este tipo, los derivados del formaldehdo son los ms
utilizados para la fabricacin de cierres de recipientes de vidrio o de plstico, as como en
todos aquellos casos en los que haya que emplear envases en donde se requiera aplicar
altas temperaturas para su esterilizacin. Los derivados ms empleados son el
formaldehdo de melamina, el de fenol y el de urea.
2. Aditivos
Adems de los polmeros anteriormente citados, en la fabricacin de los envases de
plstico se suelen adicionar ciertos aditivos con el objeto de conferir al producto final
determinadas propiedades. Estos aditivos deben ser suficientemente estables en la
formulacin, no pudiendo ser, bajo ningn concepto, cedidos al contenido del envase en
cantidades tales que puedan condicionar la eficacia o la estabilidad del producto o
aumentar su toxicidad. Por este motivo, se suelen exigir ensayos muy variados, tanto
qumicos como farmacolgicos y toxicolgicos, que evalen el comportamiento final de
las mezclas obtenidas.
488

La naturaleza y la cantidad de los aditivos que se vayan a adicionar vienen determinadas
por el tipo de polmero, el proceso utilizado para la obtencin del producto y por el uso
esperado del envase final. De forma muy general, a continuacin se comentan los aditivos
que se emplean ms habitualmente en las formulaciones de envases plsticos.
Lubricantes. Son utilizados para contribuir al procesamiento del material hasta su
forma definitiva.
Estabilizantes. Su objetivo es aumentar la estabilidad del polmero frente a la luz y
la temperatura. Su empleo, aunque interesante, no est exento de problemas, ya que
presentan una clara tendencia a migrar desde la superficie del envase durante el
almacenamiento. Como poseen, a su vez, una solubilidad acuosa limitada, pueden
precipitar en el contenido de los envases.
Plastificantes. Son adicionados para proporcionar flexibilidad. Al igual que los
estabilizantes, tienden a migrar del envase, por lo que resulta imprescindible seleccionar
estos aditivos muy cuidadosamente.
Antiestticos. Se utilizan para prevenir el desarrollo de cargas electrostticas en la
superficie de los envases plsticos.
Reforzadores mecnicos. Se emplean, bsicamente, con las poliolefinas para
reducir el coeficiente de friccin del material.
Adems existen otros menos utilizados como los antioxidantes, colorantes, opacificantes,
deslizantes, antideslizantes, agentes de liberacin o emulsificadores, que tambin
presentan problemas de cesin desde el envase hacia el contenido, por lo que se deben
controlar exhaustivamente.
Es evidente la conveniencia de emplear estos componentes en la formulacin de envases
plsticos, pero tambin lo es la posibilidad de que sean cedidos al contenido del
recipiente. Por lo tanto, se hace imprescindible garantizar la seguridad y estabilidad del
sistema simulando las condiciones a las que se prev pueda verse sometido.
A su vez, los posibles residuos y aditivos que pueden aparecer en el contenido de envases
plsticos, cedidos a partir de stos, varan dependiendo del polmero base empleado.
Como ejemplo, cabe destacar que el polietileno da lugar a un nivel bajo de residuos; por
el contrario, el cloruro de polivinilo contiene, invariablemente, un agente estabilizador
necesario para reducir las degradaciones que este polmero puede sufrir durante el proceso
de calentamiento.
B) Fabricacin
Las propiedades finales de los envases plsticos no slo dependen del polmero
seleccionado o de los aditivos aadidos a la formulacin, sino tambin del proceso
escogido para conferirle al material polimrico su forma definitiva. Por ello, las
489

condiciones exactas del proceso de fabricacin de estos envases deben controlarse
estrechamente con objeto de poder garantizar la uniformidad de los productos procedentes
de los diferentes lotes de fabricacin.
Existen numerosos mtodos de fabricacin de envases de plstico para preparaciones
farmacuticas. Entre ellos, los ms frecuentes son el moldeo por inyeccin, el moldeo por
extrusin e inyeccin y el moldeo por compresin.
Independientemente del proceso de que se trate, todas las operaciones de moldeo se
efectan mediante el siguiente ciclo: la resina bsica se calienta, se ablanda, se le da
forma en uno o varios moldes y se enfra hasta una temperatura a la cual el envase puede
ser manipulado sin distorsionarse. Despus del moldeo, los plsticos se pueden decorar o
pintar mediante otra serie de procesos, como la seri- grafa, impresin en offset, etc.
9.8.3. Elastmeros
Por regla general, los elastmeros se utilizan para elaborar tapones de viales o cierres de
cartuchos inyectables. Se trata, en ambos casos, de envases para productos estriles, que
contienen un slido o un lquido, acuoso u oleoso.
Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la comu-
nicacin entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de esterilidad.
En algunos casos se necesita introducir un lquido, como por ejemplo, en los inyectables
de preparacin extempornea. En otros, se precisa obtener dosis sucesivas manteniendo la
esterilidad del producto (inyectable de dosis mltiples).
Para ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapn, permita el intercambio descrito.
Por tanto, se debe utilizar un material que cumpla dos requisitos: por una parte, ser
fcilmente perforable para permitir el paso de la aguja sin romper el tapn y originar
pequeas partculas de elastmero que iran a parar al contenido del vial, y, por otra,
poseer unas condiciones ptimas de elasticidad que le permita recuperar su forma
primitiva, manteniendo el estado inicial de estanqueidad. Con este fin se utilizan los
elastmeros.
A) Tipos y composicin
Estos materiales estn compuestos por unas sustancias base a las que se aaden
determinados aditivos con el fin de facilitar su produccin o modificar sus caractersticas.
Dentro de los elastmeros base se pueden incluir los siguientes productos: el caucho
natural, los cauchos sintticos y los cauchos de siliconas.
Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanizacin, previo a su
utilizacin. De este modo, se disminuye su plasticidad y aumenta su elasticidad. Para ello,
al elastmero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla a presin
y temperatura elevadas. Con este tratamiento, el vulcanizante provoca la formacin de
490

enlaces transversales entre las cadenas elastomricas, impidiendo el deslizamiento de unas
sobre otras. El ms utilizado es el azufre.
Entre los aditivos que se suelen aadir se encuentran los aceleradores, activadores,
sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales proporcionan al
producto final diferentes propiedades.
Aceleradores. Son molculas orgnicas que se utilizan para reducir el tiempo de
vulcanizacin.

Activadores. Se adicionan para optimizar la accin de los aceleradores y favorecer
la vulcanizacin.
Antioxidantes. Son sustancias que previenen el ataque del oxgeno y del ozono
sobre los dobles enlaces existentes en estos compuestos, evitando as la prdida de
flexibilidad y elasticidad.
Sustancias de carga. Se trata de polvos inertes de tamao de partcula muy fino
que se utilizan para modificar las propiedades mecnicas del elastmero
vulcanizado y disminuir los costes de produccin.
Plastificantes. Son productos que facilitan la incorporacin y la dispersin de las
sustancias de carga en la mezcla.
Colorantes. Son pigmentos inorgnicos de diferentes tonalidades que sirven para
colorear los elastmeros.
B) Caractersticas
Las caractersticas de los diferentes productos que se utilizan dependen del material de
partida, de los aditivos incorporados y del proceso de vulcanizacin que se haya
empleado. En el cuadro 9.12 se recogen las propiedades mecnicas y fisicoqumicas de
algunos de los elastmeros ms utilizados como material de acondicionamiento de
productos farmacuticos Como se indica anteriormente, entre los problemas asociados a la
utilizacin de tapones de caucho se puede citar el denominado coring, que consiste en la
formacin de pequeas partculas de elastmero debido a la puncin de la aguja en el
tapn. Estas partculas pueden pasar al preparado parenteral y despus ser inyectadas en el
organismo junto con el medicamento. Evidentemente, los efectos perniciosos se
encuentran directamente relacionados con el nmero de partculas inyectadas y con su
tamao.
Uno de los mtodos utilizados para determinar esta cesin de partculas ha sido la norma
alemana DIN 58366. En ella se indica que para cada elastmero que se somete a estudio se
precisan 20 tapones, que se preparan 24 horas antes del ensayo en viales exentos de
partculas, que contienen agua destilada previamente filtrada, hasta la mitad de su
491

capacidad. Cada efectivo se pincha perpendicularmente cinco veces en la zona
delimitada a tal efecto, con una aguja de 0,8 mm de dimetro exterior previamente
desengrasada con acetona. Una vez efectuados los cinco pinchazos, se toma 1 mL de agua
destilada con la jeringa y se inyecta a travs de la aguja en el vial. Una vez finalizada la
prueba en los 20 tapones, se retira la cpsula metlica y el tapn de cada vial y el lquido
se filtra al vaco a travs de un filtro de 0,45 m de poro, asegurando que no quede ninguna
partcula en el vial. A continuacin, se procede al recuento de las partculas retenidas en el
filtro, clasificndose en funcin de su tamao. El resultado se expresa en porcentaje, es
decir, nmero de partculas observadas por cada 100 pinchazos.
CUADRO 9.12
Caractersticas de los elastmeros ms utilizados en el acondicionamiento de productos farmacuticos
ElASTMERO PROPIEDADES MECNICAS PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Caucho natural
Resistencia a la ruptura +++ Alargamiento
+++
Resistencia a la propagacin del corte ++
Elasticidad ++
Resistencia al calor + Resistencia a la
oxidacin + Resistencia a cidos y bases +
Resistencia a los aceites + Impermeabilidad al
vapor y a los gases ++ Se despolimeriza
fcilmente
Pollisopreno
Resistencia a la ruptura ++ Resistencia a la
propagacin del corte ++ Elasticidad ++
Resistencia al calor +
Resistencia a los aceites y a los disolventes -
Resistencia a la oxidacin + Resistencia a los
cidos y a las bases + Impermeabilidad al
vapor y a los gases ++
Caucho butilo
Resistencia a la ruptura + Resistencia a la
propagacin del corte + Elasticidad ++
Resistencia al calor +
Resistencia a la oxidacin ++
Resistencia a los aceites +
Resistencia a los cidos y a las bases ++
Impermeabilidad al vapor y a los gases +++
Butilos
halogenados
Resistencia a la ruptura + Resistencia a la
propagacin del corte + Elasticidad ++
Resistencia al calor ++
Resistencia a la oxidacin ++
Resistencia a los cidos y a las bases ++
Impermeabilidad al vapor y a los gases +++
Caucho de
etilenpropileno
Resistencia a la ruptura ++ Resistencia a la
propagacin del corte ++ Elasticidad ++
Resistencia al calor ++
Resistencia a la oxidacin +++
Resistencia a los cidos y a las bases +++
Impermeabilidad al vapor y a los gases +
Olor caracterstico
+++ Muy alto. ++ Alto. + Bajo. - Muy bajo.
Para evitar este fenmeno se debe procurar que la aguja posea el menor dimetro posible y
que cuente con borde biselado de ngulo inferior a 45. Por otra parte, se ha observado que
la produccin de partculas es superior en aquellos preparados que se conservan en
frigorfico; por ello, es aconsejable dejar que alcancen la temperatura ambiental antes de
proceder a su utilizacin.
9.8.4. Metales
492

Hace ya algunas dcadas que se utilizaban ciertos metales, principalmente el estao o el
aluminio, para fabricar recipientes rgidos destinados a envasar com primidos, cpsulas,
pastillas, polvos e incluso productos lquidos. En la actualidad, se emplean otros
materiales para acondicionar tales preparados, y el uso de los elementos metlicos ha
quedado limitado a la elaboracin de envases para aerosoles a presin, lminas metlicas
(para los envases blister y de tiras), tubos, rgidos para formas slidas, o colapsables, para
semislidas, y cpsulas metlicas, para el cierre de viales. Tambin forman parte, junto
con el papel y el plstico, de materiales laminados complejos.
El aluminio es el metal no frreo ms utilizado en el mundo. Lo mismo ocurre en el
acondicionamiento de productos farmacuticos, ya que posee ciertas caractersticas que le
confieren propiedades adecuadas para este fin. Es un elemento maleable de baja densidad
y escasa resistencia qumica, que se puede mejorar por la formacin de una capa
protectora de almina en su superficie o por la aplicacin de una resina epoxi. Es, adems,
un material opaco, resistente a la luz y a los gases, que no se rompe ni arde ni se oxida.
Asimismo, se alea fcilmente con otros metales. Por otra parte, desde un punto de vista
ecolgico, es un metal que se puede reciclar fcilmente y cuyas propiedades no se alteran
tras un proceso de reci- clado, por lo que se puede recuperar indefinidamente.
9.8.5. Complejos
Los complejos son compuestos laminados mixtos formados por diferentes asociaciones:
aluminio-polietileno, cloruro de polivinilo-aluminio-cloruro de polivi- nilideno, polister-
polietileno, aluminio-laca, etc. Son materiales muy utilizados en el acondicionamiento
primario de comprimidos y supositorios, ya que mediante el termosellado de las lminas
se consigue un envase individual de ptimas caractersticas.
La mayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que compone
la lmina aporta a la misma una cualidad beneficiosa que compensa las posibles
deficiencias que presentan cuando se utilizan aisladamente. As, los materiales plsticos
aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar termosellado, mientras que el aluminio
contribuye con su opacidad y buenas caractersticas mecnicas.
9.8.6. Papel y cartn

El papel y el cartn forman parte del acondicionamiento de los productos farmacuticos;
se emplean en diferentes componentes: estuches, prospectos, cajas, etc. El papel tambin
interviene en la composicin de diversos materiales complejos, como es el caso de los
493

elementos laminados constituidos por combinaciones de papel, plstico y lminas de
aluminio.
Se obtienen a partir de celulosa, papel usado o madera, y se diferencian entre s en funcin
de su gramaje (peso que poseen por unidad de superficie). Para el papel oscila entre 6 y
250 g/m
2
; para la cartulina, entre 250 y 500 g/m
2
, y en el cartn alcanza hasta 1.000 g/m
2
.
Estos materiales participan en funciones tanto protectoras, proporcionando defensa al
acondicionamiento primario frente a agentes mecnicos y ambientales, como de
identificacin e informacin, a travs de todos los datos recogidos en el estuche y
prospecto.
La cartulina es el material tradicionalmente utilizado para elaborar el estuche de la mayor
parte de los productos farmacuticos. Debido a sus caractersticas, proporciona proteccin
fsica, especialmente a los recipientes de vidrio, frgiles, y a los tubos de metal utilizados
para envasar formas semislidas, fcilmente defor- mables. Asimismo, puede emplearse
para elaborar los elementos internos de sujecin que poseen algunos estuches, aunque
stos tambin pueden ser de material plstico. Adems, como es una sustancia opaca,
protege igualmente de las radiaciones lumnicas.
El cartn ondulado, por su parte, se utiliza para elaborar las cajas grandes de embalaje,
aunque stas estn siendo sustituidas por lminas plsticas que se contraen con el calor,
dando lugar a lo que se conocen como "retractilados".
El principal inconveniente que presentan estos materiales es su baja resistencia a la
humedad. Esta limitacin puede paliarse parcialmente utilizando papel o cartulina
satinados.
Finalmente, existe otro derivado de la celulosa, el celofn, que se puede usar como
material de cubierta. Es un producto transparente, flexible y resistente a la rotura,
ofreciendo buena proteccin frente al polvo y los olores. Sin embargo, tambin es
permeable al vapor de agua, por lo que no resulta adecuado para proteger al medicamento
de la humedad. En la actualidad, est siendo reemplazado por lminas de polipropileno.
9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento
Estos procesos incluyen las fases de envasado o llenado, cierre, etiquetado, estuchado y
embalado. Para llevarlas a cabo, se partir del producto semiterminado, que se
encontrar adecuadamente identificado y etiquetado. A continuacin, ser necesario
emitir las correspondiente^ rdenes de entrega de material de acondicionamiento y de
acondicionado.
La orden de entrega de material de acondicionamiento es el documento en el que se
enumeran todos los materiales de acondicionamiento que se van a utilizar. En ella
figurarn, entre otros, los siguientes datos: nombre de la especialidad, relacin y cantidad
de materiales solicitados y entregados, precauciones, observaciones, etc.
494

A su vez, la orden de acondicionado es el documento en el que se recogen, de forma
detallada, todos los procesos, mtodos y controles precisos para efectuar las fases de
envasado, etiquetado, estuchado y embalado del lote en cuestin. En ella se incluirn,
entre otros, los siguientes apartados: relacin del equipo y utillaje que se va a emplear,
modo de revisin de los locales, descripcin de los procesos con las instrucciones
pertinentes, identificacin y etiquetado del producto terminado y estudio del rendimiento
sobre producto terminado.
9.9.1. Maquinaria y locales
La maquinaria utilizada en el envasado y acondicionamiento de los medicamentos debe
disearse, construirse, ubicarse y mantenerse de modo que facilite todas las actividades
para las que ha sido concebida, con el fin de garantizar la Habilidad de la produccin.
Por otra parte, ha de poderse manejar fcilmente, satisfacer todas las normas vigentes de
seguridad y cumplir todos los requisitos de las normas de correcta fabricacin. Las piezas
que se encuentren en movimiento deben estar protegidas adecuadamente para evitar
riesgos a los operadores. Lgicamente, aquellas superficies que estn en contacto con los
productos no deben reaccionar con stos con el fin de no alterar sus cualidades.
Antes de su utilizacin, toda la maquinaria debe limpiarse cuidadosamente para evitar
la contaminacin cruzada debida a otros productos utilizados anteriormente. Todas las
partes que estn en contacto con dichos productos sern lavables y/o esterilizables,
adems de ser fcilmente desmontables y sustituibles, cuando sea necesario. Para
conseguir todo esto, el acceso a las distintas piezas de la mquina ser lo ms asequible
posible.
Es un hecho evidente que las mquinas pueden alterar la calidad del producto final.
Por ello, antes de efectuar cualquier tipo de proceso se deben considerar factores tales
como la variacin o cambio de mquina, la modificacin de su reglaje, el envejecimiento,
la falta de mantenimiento y la fiabilidad de sus instrumentos y dispositivos de control.
Los locales dedicados al acondicionamiento deben cumplir los requisitos bsicos
exigidos en una industria farmacutica en cuanto a dimensiones, luz, ubicacin y calidad
del aire.
Segn el tipo de operacin que se pretenda realizar, las caractersticas del recinto sern
diferentes, ya que, como es lgico, no se necesitarn las mismas condiciones para llevar a
cabo el acondicionamiento secundario de un blister que para llenar unas ampollas
inyectables, por citar un ejemplo.
9.9.2. Envasado y cerrado
En el mbito industrial, todos estos procesos se efectan secuencialmente en una o,
como mximo, dos estaciones. En lneas generales, los dispositivos que se utilizan son
anlogos para todo tipo de productos, independientemente de su estado fsico y de su
495

grado de elaboracin: mquina llenadora-dosificadora, aplicacin del sistema de cerrado,
etiquetadora, si procede, y, finalmente, estuchadora, siempre que el medicamento posea
acondicionamiento secundario.
No obstante, existen ciertas diferencias, segn el preparado de que se trate, por lo que en
este apartado se considerar separadamente el acondicionamiento de productos lquidos,
semislidos, slidos y aerosoles a presin.
A) Acondicionamiento de productos lquidos
Por regla general, la maquinaria utilizada a nivel industrial consta de diversas partes
perfectamente diferenciadas.
En primer lugar existe un rea de alimentacin en la que se disponen, automtica o
manualmente, los envases limpios y vacos; stos avanzan por una cinta transportadora
que los coloca debajo de unas boquillas inyectoras, donde se realiza el llenado
propiamente dicho.
La introduccin del lquido en el recipiente se efecta mediante inyectores de diferente
dimetro, en funcin de la cantidad que se va a envasar, el tipo de recipiente, la velocidad
del proceso y ciertas caractersticas del lquido, como por ejemplo, la densidad y la
viscosidad.
Estos inyectores se deben introducir parcialmente dentro del envase, ya sea un frasco, una
ampolla o un vial, con el fin de permitir la salida del aire del interior del recipiente sin que
existan fugas del lquido. Adems, para facilitar este proceso de descarga, deben poseer el
mximo dimetro posible, siempre acorde, evidentemente, con las dimensiones de la
embocadura del recipiente.
La bomba dosificadora debe estar construida con material adecuado, ha de ser fcilmente
desmontable y estar colocada en lugar accesible para permitir los oportunos controles y
reglajes, as como una cuidadosa limpieza.
Finalmente, segn el tipo de preparado de que se trate, existirn diferentes opciones para
efectuar el cierre. Una de ellas consiste en un equipo de sellado mediante calor, que se
utilizar para cerrar ampollas por fusin. Otra se basa en hacer pasar el envase, ya lleno,
por un lugar en donde se le coloca el obturador, si lo lleva, y el tapn, elementos ambos
que descienden por una rampa. En ltimo lugar, en un dispositivo adecuado se efectuar el
cerrado, mediante enroscado y/o presin.
De manera anloga se envasan los viales, aunque con diferencias en el sistema de cierre,
que este caso est constituido por un tapn de caucho y una cpsula metlica que lo fija al
recipiente. En cualquier caso, en funcin de la forma farmacutica que se va a
acondicionar, existen ciertas peculiaridades que se detallan a continuacin:
1. Llenadoras de ampollas
496

Existen dos tipos: sin fase de apertura, que se utiliza para ampollas de punta abierta, y con
fase de apertura, para ampollas de punta cerrada.
La eleccin de estas mquinas se debe efectuar teniendo en cuenta el tipo de producto, el
tamao de los lotes de produccin y las caractersticas de los locales disponibles. Un
aspecto importante es el riesgo de contaminacin cruzada; por ello, todas las piezas que
puedan entrar en contacto con los lquidos que se van a envasar sern fcilmente
desmontables, lavables y esterilizables.
Deben poseer un sistema que detecte la falta de ampollas debajo del grupo de llenado. Si
ste se efectuara con gas inerte, el sistema estar provisto de filtros esterilizantes
adecuados y de un rotmetro que asegure la cantidad de gas aplicada y que posibilite,
simultneamente, la deteccin de una eventual falta del mismo. El cerrado se efecta
mediante fusin del vidrio por aplicacin de calor.
Estas mquinas deben estar situadas en ambiente estril o de alto grado de limpieza,
incluso en el caso de que las ampollas sean esterilizadas posteriormente en autoclave.
2. Llenadoras de viales y frascos
Esta maquinaria es muy similar a la descrita en el apartado previo, aunque posee pequeas
modificaciones que se resaltan a continuacin.
Se diferencian de los equipos anteriores en la estacin de cerrado: por calor en aqullos, y
mediante la colocacin de un obturador y tapn (en los frascos) o de un tapn y una
cpsula metlica, en el caso de los viales.
Deben poseer un dispositivo que controle la presencia del envase y del elemento de cierre
correspondiente, antes de proceder a su cerrado. Si faltara cualquiera de ellos se
producira la parada instantnea de la mquina. Adems, si se utiliza material
preetiquetado, debe haber un lector ptico para asegurar la identidad del vial.
B) Acondicionamiento de productos semislidos
El sistema de llenado es muy similar al descrito previamente para los lquidos,
efectuando, lgicamente, las modificaciones oportunas, ya que la viscosidad de los
productos que se van a envasar es superior a la de las formas lquidas.
Por el contrario, aparecen diferencias en lo que se refiere al sistema de cierre. Si se trata
de cremas o pomadas envasadas en tubos de plstico o laminados, se cerrarn por sellado
del material mediante la aplicacin de calor con dos placas calientes. En el caso de tubos
metlicos, el cerrado se efecta a travs de sucesivos pliegues de la zona por donde se ha
realizado el llenado, que corresponde a la opuesta a donde se sita el tapn.
497

Cuando se trata de supositorios, lo ms usual es verter la masa fundida sobre pequeos
alveolos, que pueden estar ya hechos o formarse in situ. A continuacin, pasan por un
sistema de refrigeracin para enfriar y solidificar la masa y, finalmente,
se cierran por termosoldado. En este caso, los receptculos actan simultneamente como
molde y como envase primario. El material del que est elaborado puede ser papel de
aluminio o sustancias plsticas (figura 9.7).

FIGURA 9.7. Acondicionamiento de supositorios: a] en lmina de plstico; b) en lmina de aluminio y plstico.
C) Acondicionamiento de productos slidos
A grandes rasgos, este tipo de maquinaria es anloga a las anteriores, debiendo adaptarse,
lgicamente, a las nuevas caractersticas del producto a envasar.
Un problema inherente a la propia naturaleza del producto que se manipula es la
produccin de polvo durante el proceso de envasado. Por ello, es necesario tomar medidas
complementarias especficas para evitar contaminaciones cruzadas y facilitar la limpieza
de los equipos. Tambin se adoptarn las precauciones pertinentes cuando se manipulen
productos higroscpicos. As, las mquinas deben estar colocadas en locales apropiados,
con temperatura y humedad relativa controladas.
En general, se pueden distinguir diversos productos y envases: por una parte, los polvos y
granulados, que se envasan habitualmente en frascos, viales, bolsas o sobres; por otra, las
formas slidas, como comprimidos, grageas o cpsulas, que pueden venir acondicionadas
en blisters, tiras, o incluso tubos de plstico, como es el caso de algunos comprimidos
efervescentes.
Por tanto, existen diferentes tipos de equipos segn las caractersticas particulares de cada
sistema de envasado:
1. Llenadoras de viales y frascos
Estos equipos se utilizan para envasar polvos y granulados. Existen diferentes modelos:
de aspiracin y expulsin, de espiral, de vaco por volumen y por peso.
498

La llenadora de aspiracin y expulsin se aconseja particularmente cuando se utilicen
dosificaciones muy bajas, se requiera una alta productividad o las caractersticas
reolgicas del polvo no sean demasiado buenas. La dosificadora de espiral es mucho ms
sencilla que la anterior desde un punto de vista mecnico, necesita menos espacio y se
puede emplear para pequeas partidas o producciones discontinuas. Finalmente, las de
vaco por volumen son aconsejables cuando se utilicen dosificaciones superiores a 10
gramos, mientras que las llenadoras por peso se suelen emplear cuando se requiere una
dosificacin muy precisa y son de produccin baja.
Todas ellas han de contar con los dispositivos de control habituales, como los de falta del
recipiente bajo el grupo dosificador, presencia de polvo en el frasco (llenado efectuado),
nivel de la tolva de alimentacin y presencia de frascos y tapones antes de la colocacin
de la cpsula, si se tratara de viales.
Del mismo modo, deben poseer un indicador de dosificacin, as como un sistema de
codificacin si el envase no est etiquetado, o un lector ptico, si estuviera previamente
etiquetado.

2. Llenadoras de sobres y bolsas
Estas mquinas realizan simultneamente dos procesos: la fabricacin del envase, que se
efecta mediante el sellado de dos lminas, y el llenado del recipiente formado, que sigue
las pautas generales de cualquier equipo de envasado (figura 9.8).

FIGURA 9.8. Representacin esquemtica del envasado en sobres.

Existen diferentes modelos en funcin de los dos procesos considerados anteriormente.
Segn el modo de formacin del sobre o bolsa, sistemas horizontales o
499

verticales, y de acuerdo con el procedimiento de llenado: de plato con cada libre,
aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de produccin, de plato con
cada forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de produccin, recomendables para
productos con buenas caractersticas reolgicas.
Entre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistemas de seguridad que
impidan la puesta en marcha de la mquina, o bien provoquen su parada, si la temperatura
de las partes calientes, donde se efecta el termosellado, no es la prefijada o si faltara
material de acondicionamiento.
3. Envasadoras en blisters
Este tipo de acondicionamiento es el ms utilizado para envasar comprimidos, grageas y
cpsulas.
El blister se forma por la combinacin de dos elementos: el superior, que es el alveolo
donde va alojada la forma farmacutica, y el inferior, que acta como agente de sellado.
El primero de ellos se forma mediante el paso de una lmina de PVC, solo o en
combinacin con otros compuestos, o de aluminio, a travs de un rodillo con cavidades,
en presencia de calor y aire comprimido. A continuacin se enfra la tira ya moldeada y se
procede al llenado individual de los alveolos formados. Finalmente, se sella con una
lmina de aluminio (figura 9.9).
Para que se formen adecuadamente los alveolos es necesario controlar perfectamente la
temperatura de las placas calefactoras, la presin de trabajo del aire comprimido y la
temperatura del agua de enfriamiento de la estacin de moldeado.

FIGURA 9.9. Representacin esquemtica del envasado en blisters
500

Deben tener un control de seguridad que impida la puesta en marcha o detenga la
mquina, en el caso de que la temperatura de las zonas calientes no fuera la adecuada o si
faltara material de acondicionamiento. Adems, deben poseer detectores de alveolos
vacos que expulsen al final de la lnea aquellas plaquetas que no se encuentren ocupadas
plenamente.

3. Envasadoras de tiras
En cierto modo, son mquinas anlogas a las utilizadas para fabricar sobres o bolsas, ya
que, al igual que las anteriores, efectan simultneamente la formacin del envase y la
introduccin de la forma que se va a acondicionar. A diferencia del blister, el envase de
tiras est formado habitualmente por dos lminas de igual composicin. Pueden ser de un
solo componente, como el aluminio, o estar constituidas por un material laminado a base
de papel, aluminio y polietileno.
Existen dos tipos de mquinas: de movimiento rotatorio y de movimiento alternativo.
Las primeras de ellas trabajan por lo general en dos o ms hileras. Son mquinas de alta
velocidad. En ellas, se debe prestar especial atencin al grupo de corte, que es la nica
parte de la mquina de funcionamiento discontinuo. Cuando se vayan a envasar productos
especialmente sensibles a los agentes atmosfricos, es conveniente utilizar mquinas con
dispositivo de conformado previo de alvolos, con el fin evitar la formacin de
microporos durante el sellado de las lminas.
Las de movimiento alternativo son mquinas ms lentas que las rotatorias, pero permiten
una mejor soldadura del material. Se emplean cuando se deben envasar productos
higroscpicos, ya que pueden usarse con lminas de espesor superior al utilizado
normalmente. Evidentemente, en estos casos, se debe instalar la mquina en un lugar con
temperatura y humedad relativa controladas.
Ambos tipos de mquinas deben equiparse con los dispositivos adecuados que posibiliten
su detencin o que impidan su puesta en marcha cuando falte material de
acondicionamiento o la temperatura de las zonas calientes no sea la adecuada.
D) Acondicionamiento de aerosoles a presin
Bsicamente, las instalaciones necesarias para efectuar el acondicionamiento de los
aerosoles a presin estn compuestas por tres unidades conectadas entre s: un
alimentador rotativo de recipientes, un grupo de llenado de producto y, finalmente, un
sistema combinado para colocar las vlvulas y dosificar el gas propelente. Tambin es
conveniente contar con un depsito de acero inoxidable con recirculacin de agua a
501

temperatura regulada a fin de efectuar el ensayo de control de prdidas en los recipientes
presurizados.
La instalacin ha de ser de fcil mantenimiento y debe tener reglajes sencillos que
permitan un cambio rpido de tipo de producto. Asimismo, es aconsejable que est dotada
de un sistema de aspiracin de polvos y gases
Las partes del equipo que entran en contacto con el gas propulsor deben ser de un
material resistente a la corrosin y a la presin; es aconsejable hacer pasar el propelente a
travs de un cartucho filtrante y esterilizante.
Por lo general, se emplean mquinas automticas de funcionamiento neumtico. El
sistema de avance debe ser de tipo universal para poder adaptar recipientes de
caractersticas parecidas.
9.9.3. Etiquetado y estuchado
A) Etiquetado
En muchas ocasiones, en el envase primario ya figura impresa toda la informacin que
debe recogerse en el etiquetado. Tal es el caso de los blisters, los tubos de plstico para
comprimidos efervescentes, las tiras, los tubos para formas semislidas, algunos frascos
de plstico para lquidos, etc. Sin embargo, ciertos tipos de envases necesitan ser
etiquetados antes de efectuar el acondicionamiento secundario.
Para ello se utilizan mquinas etiquetadoras que colocan la correspondiente etiqueta sobre
el envase primario. Existen diversos tipos: equipos para etiquetas autoadhesivas,
termoadhesivas y etiquetas que necesitan cola.
Las mquinas para etiquetas adhesivas requieren menor mantenimiento qu las de cola,
pero el costo de la etiqueta es ms elevado. Por otra parte, en estas ltimas se debe prestar
una especial atencin al adhesivo, que deber conservarse siempre en condiciones ptimas
de viscosidad. Estas mquinas pueden venir dotadas de un dispositivo de identificacin y
de un grupo impresor. Adems, se hace aconsejable la presencia de un tercer lector ptico
para la identificacin de la etiqueta.
B) Estuchado
Una vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionamiento primario, se
proceder a efectuar el secundario. Para ello, se utilizan mquinas estuchado- ras de tipo
universal que pueden estar acopladas en la misma lnea del envasado primario y cuya
funcin consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja, adicionando,
simultneamente, el prospecto. Segn su grado de automatizacin, se clasifican en dos
tipos: semiautomticas y automticas.
En el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elementos: un sistema de
alimentacin, que es por donde accede la forma de dosificacin, acondicionada en su
502

envase primario; dos rampas de alimentacin, que aportan a la cadena, respectivamente,
los estuches y prospectos plegados; y una tercera parte, que es donde tiene lugar la
formacin del estuche, la introduccin en l del prospecto y el envase primario, y el
posterior cierre de la caja. Tambin suelen incluir un sistema de impresin o de
troquelado con el fin de sealar sobre la caja el nmero de lote, la fecha de caducidad y,
en ciertos casos, el precio.
Entre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de envases o
material de acondicionamiento y el de presencia de producto en el estuche. Tambin es
interesante disponer de un lector ptico para comprobar la identidad de estuches y
prospectos.
Adems, existen dispositivos que controlan, a travs de procedimientos electrnicos, el
peso final del medicamento, con inclusin, claro est, de su acondicionamiento tanto
primario como secundario. Estas mquinas deben ser ubicadas en lnea, al final del
acondicionamiento secundario, y convenientemente protegidas de corrientes de aire o
vibraciones que puedan dar lugar a determinaciones errneas.

FIGURA 9.10. Mquina emblistadora y estudiadora
9.9.4. Maquinaria auxiliar
Entre el equipamiento auxiliar ms utilizado en el proceso de acondicionamiento se
encuentran las lavadoras de envases. Se trata de mquinas destinadas a efectuar la
limpieza de los recipientes, antes de proceder a su llenado. Irn ubicadas en un recinto
aislado, con el fin de obviar la eventual emisin de vapores.
Deben contar con dispositivos de control y seguridad que detengan la mquina cuando
falte alguno de los fluidos utilizados para la limpieza de los envases.
En funcin del tipo de recipiente que se vaya a lavar, se pueden practicar diferentes
tratamientos. Para un envase normal, sera vlido el siguiente ciclo: agua corriente, agua
desionizada, vapor limpio y aire comprimido filtrado. Para envases destinados a una
503

produccin estril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estril y apirgena para el
aclarado final. Evidentemente, todos los fluidos citados deben someterse, antes de su
utilizacin, a filtracin mediante procedimientos idneos.
Otro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tambin imprescindible en la industria
farmacutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuando se desean envasar
productos en ambiente estril.
En otros apartados se precisan sus tipos, funciones y caractersticas con mayor detalle, por
lo que en ste slo se recogern algunos aspectos particulares, de inters para el proceso
de acondicionamiento.
Estas cabinas deben garantizar la ausencia de partculas, as como la esterilizacin total
del aire por filtracin a travs de filtros HEPA, clase 100. El desplazamiento del aire
filtrado tratado se efectuar de modo constante a lo largo de lneas paralelas, flujo
laminar, y su velocidad ptima es de 0,5 0,1 m/s a 50 cm de distancia de la salida del
flujo. Se encontrarn ubicadas en locales adecuados y se aconseja la colocacin a lo largo
de todo su permetro de lminas de material transparente, flexible y lavable. Con el fin de
asegurar su correcto funcionamiento, ser necesario efectuar un control peridico de la
eficacia de sus filtros mediante la utilizacin de un anemmetro y manmetro diferencial,
y deben ser sustituidos cuando la velocidad del aire o la presin diferencial sean
anormales.
9.10. Gestin de la calidad del material de acondicionamiento
El principal objetivo de un programa de gestin de la calidad en una industria
farmacutica se centra en fabricar medicamentos que cumplan determinados requisitos,
previamente establecidos, exigibles a un producto de elevada calificacin. La gestin de la
calidad incluye los conceptos de control de calidad y aseguramiento de la calidad.
El primero de ellos hace referencia a la inspeccin diaria que se efecta en una industria
farmacutica con el propsito fundamental de que el producto final resultante cumpla un
conjunto determinado de especificaciones y, por tanto, pueda ser aceptado. Esto implica el
control exhaustivo de las materias recibidas, procesos, productos semiterminados,
envases, maquinaria, documentacin, etc., a lo largo de todas las fases de produccin.
Por el contrario, el aseguramiento de la calidad puede ser definido como el compromiso o
responsabilidad de esa industria para establecer, documentalmente, los sistemas de
control adecuados, ponerlos a disposicin del personal que los debe aplicar y exigir su
obligado cumplimiento con fidelidad. Si se encuentra implantado un programa de control
de calidad, la funcin primordial del aseguramiento ser la supervisin, recomendando las
modificaciones que se consideren oportunas sobre procedimientos o sistemas.
504

Para poder lograr estos objetivos es necesario que todos los procedimientos se encuentren
descritos con el mximo detalle, sean totalmente reproductibles y se apliquen
eficazmente.
A continuacin se describe, de un modo muy general, los mtodos de control que se deben
efectuar sobre el material de acondicionamiento:
Recepcin del material cuando llega a la industria. Se emite un albarn de entrada
en el que figurarn, entre otros datos, la fecha de recepcin, el nombre del producto, el
nmero de lote, los nombre del proveedor y la cantidad total y nmero de envases
recibidos. Asimismo, se debe comprobar el estado de los productos adquiridos. Si existen
anomalas, se emitir una nota de reserva o no se aceptar la mercanca. Seguidamente, se
almacenar en un lugar destinado a productos en cuarentena.
Una vez recibido el albarn de entrada en el Departamento de Control de Calidad,
se proceder al muestreo del material recibido, el cual se realiza siguiendo procedimientos
previamente establecidos.
A continuacin, las muestras seleccionadas son sometidas a las pruebas
correspondientes. Mientras tanto, el material quedar en cuarentena hasta la emisin del
dictamen, que decidir si es aceptado o no. Durante este perodo de tiempo, el producto
debe permanecer en su embalaje de origen, quedando identificado con una etiqueta de
color amarillo, fechada con el da de la toma de muestra. Adems, ser colocado en el
almacn en un lugar destinado a los productos en cuarentena, separados del resto de las
mercancas hasta el momento de su aprobacin o rechazo.
El Departamento de Control de Calidad emite el dictamen, que es el juicio
razonado en el que se decide la aptitud de un determinado material para poder ser
utilizado. Esta consideracin pone fin al perodo de cuarentena, y se identifican los
productos autorizados con una etiqueta de color verde con la palabra "aprobado" y los
denegados con otra de color rojo con la leyenda "rechazado".
Finalmente, los embalajes aceptados se almacenan en un lugar apropiado, durante
el tiempo que sea necesario, hasta que sean solicitados para su utilizacin a travs de la
correspondiente orden de entrega de material de acondicionamiento, ya mencionada en el
apartado anterior. Evidentemente, todo el flujo de entradas y salidas del almacn debe
quedar perfectamente recogido en un libro de control. Siempre que se pueda, debe
aplicarse el sistema FIFO (first input, first output).
Con el fin de asegurar unas condiciones adecuadas de conservacin, los locales de
almacenamiento deben reunir ciertas cualidades, como amplitud, buena iluminacin,
proteccin adecuada frente a la entrada de polvo, insectos o animales y control de
humedad y temperatura, por citar algunas de las ms importantes.
505

9.10.1. Control de componentes, envases y cierres
Con el fin de especificar y agrupar las pruebas de control a las que se ven sometidos los
materiales de acondicionamiento, en el cuadro 9.13 se recogen algunos de los productos
ms utilizados por la industria farmacutica (tubos y cpsulas de aluminio, vidrio, frascos
y tubos de plstico, lminas de PVC o PVDC, etiquetas, prospectos, estuches y cajas) y se
clasifican las deficiencias que puedan presentar en funcin de su importancia: defectos
crticos, mayores y menores.
CUADRO 9.13
Diferentes defectos que puede presentar el material de acondicionamiento
DEFECTOS CRTICOS DEFECTOS MAYORES DEFECTOS MENORES
Cpsulas de aluminio Contaminacin intensa
Brillo excesivo Marcas
ilegibles Partculas
extraas
Contaminacin leve no
adherente Variaciones
del color
Tubos de aluminio Capacidad inferior a lo
especificado Material
incorrecto Modelo
incorrecto Poros
Tapones rotos
Texto incorrecto o ilegible
Capacidad incorrecta
Color errneo Doble
impresin Suciedad
interior
Manchas pequeas
Tapones sucios Texto
borroso
Vidrio
Fisuras Roturas Dimensiones o
capacidad fuera del
lmite de las
especificaciones Falta
de espesor
Paredes ligeramente
inclinadas
Frascos y tubos de
plstico
Agujeros o poros grandes
Capacidad inferior a lo
especificado Material
incorrecto Modelo
incorrecto Tapones rotos
Texto incorrecto o ilegible
Acabado irregular
Capacidad incorrecta
Color errneo Doble
texto Impresin
defectuosa Paredes
hundidas o
abolladas Suciedad o
grasa
Manchas pequeas
Suciedad leve Tapones
sucios
Lminas de PVC o
PVDC
Dimensiones incorrectas
de la bobina Poros o
grietas Producto
equivocado Rugosidades
Suciedad o manchas
Impresin defectuosa
Ncleo suelto o flojo
Texto incorrecto
Tonalidad
Rebabas de los bordes
de las lminas
Etiquetas Falta de smbolos
obligatorios Impresin
borrosa
o ilegible Impresin
desplazada de
los colores o del texto
Texto con errores
Colores diferentes a
los del modelo
Corrimientos en las tintas
Manchas
Letras defectuosas por
suciedad o deterioro de
los clichs Tonalidades
de color diferentes
506

CUADRO 9.13
(Continuacin)
DEFECTOS CRTICOS DEFECTOS MAYORES DEFECTOS MENORES
Prospectos Dimensiones fuera de
los
lmites tolerados Plegado
incorrecto Texto incorrecto
o difcilmente legible
Imagen general sucia
Prospectos arqueados
Texto mal impreso
pero legible, sin
informacin errnea
Superficie impresa sucia
Texto mal impreso pero
legible, sin informacin
errnea
Estuches
Cdigo errneo o
ilegible Encoladura
defectuosa Plegado
incorrecto de
solapas Texto incorrecto
o difcilmente legible
Aspecto sucio o
borroso Colores
desplazados Texto mal
impreso pero legible,
sin informacin
errnea
Impresin ligeramente
defectuosa Superficie
sucia, con rozaduras o
pequeas manchas
Cajas Dimensiones incorrectas
Materiales distintos a los
especificados Texto
incorrecto o ilegible
Cajas descuadradas
Pegado interior o
exterior Textos o
colores desplazados
Superficie impresa sucia
Texto mal impreso pero
legible, sin informacin
errnea

Por otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se ven
sometidos los materiales de acondicionamiento de mayor utilizacin. No se describen
detalladamente los protocolos de inspeccin, ya que pueden encontrarse en cualquier
normativa al respecto.
CUADRO 9.14
Pruebas a las que son sometidos los materiales de acondicionamiento

MATERIAL PRODUCTO DE
ACONDICIONAMIENTO
PRUEBAS
Vidrio Frascos y viales Aspecto
Capacidad
Clasificacin del vidrio (resistencia hidroltica,
prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
Idoneidad con tapones y cpsulas
Transmisin de la luz
Ampollas Aspecto
Capacidad hasta el cuello
Clasificacin del vidrio (resistencia hidroltica,
prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
507

CUADRO 9.14
(Continuacin)
MATERIAL
PRODUCTO DE
ACONDICIONAMIE
NTO
PRUEBAS
Goma
caucho
Tapones
Acidez
Alcalinidad
Aspecto
Cloruros
Densidad
Dimensiones
Espectro IR y UV
Fusin
Idoneidad con viales y cpsulas
Ignicin
Iones amonio
Metales pesados
Residuo por incineracin
Residuo seco
Sulfuras voltiles
Sustancias reductoras
Turbidez
Aluminio Tubos
Apertura del tapn Aspecto Banda de
goma Capacidad Dimensiones Esmalte
interior Estanqueidad Identificacin
Lacas de proteccin interior (espectro IR,
ataque qumico) Peso
Prueba en mquina Texto
Cpsulas
Aspecto
Dimensiones
Identidad
Idoneidad con viales y tapones
Plstico Frascos, tubos
Aspecto
Aspecto de la solucin
Capacidad
Cenizas
Cloruros
Dimensiones
Espectro UV
508

CUADRO 9.14
(Continuacin)

ACONDICIONAMIENTO
PRUEBAS
Plstico Frascos, tubos Extracto etreo seco
Iones amonio
Metales pesados
Peso
Residuo de evaporacin
Sensibilidad
Sulfatas
Sustancias reductoras
Texto
Variacin de pH
Etiqueta Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
Material: tipo y clase
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Troquelado
Lminas
termosoldables
PVC, PVDC
Complejos como el
aluminio-polietileno, el
polister-aluminio-
polietileno, el PVC-
aluminio-PVDC, el
aluminio-laca
Calidad (identificacin, atoxicidad, aditivos, etc)
Dimensiones
Dureza SHORE
Estabilidad dimensional en caliente
Gramaje
Humedad
Olor
Tonalidad
Adhesin de la laca
Anclaje de la impresin
Aspecto
Atoxicidad
Color o tonalidad
Dimensiones
Estabilidad dimensional en caliente
Humedad
Impresin
Olor
Resistencia de la impresin al calor y la presin
Separacin, identificacin y semicuantificacin de
los componentes del complejo
509

CUADRO 9.14
(Icontinuacin)

ACONDICIONAMIEN
TO
PRUEBAS
Papel y
cartonajes
Etiquetas adhesivas Acabado de la superficie
Aspecto
Capacidad de despegado del soporte
siliconado
Color
Dimensiones
Direccin del bobinado
Espesor
Gramaje
Nmero de pantone
Orientacin
Sentido de la fibra
Separacin entre etiquetas
Texto y distribucin
Troquelado
Etiq'uetas no
adhesivas
Acabado de la superficie
Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
Nmero de pantone
Sentido de la fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Prospectos Color
Dimensiones y troquelado
Espesor
Gramaje
Material: clase y tipo
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Estuches Acabado de la superficie
Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramaje
Hendido

510

CUADRO 9.14
(Continuacin)
ACONDICIONAMIENTO
PRUEBAS
Papel y
cartonajes
Estuches Nmero de pantone
Sentido de la fibra
Texto y distribucin
Troquelado
Cajas de embalaje Color
Cordn de pegado
Espesor
Formato y dimensiones
Gramaje
Grapado
Hendido
Nmero de pantone
Texto y distribucin
Troquelado

9.11. Validacin de maquinaria y equipos de acondicionamiento
La validacin se puede definir como el programa documentado que asegura que un
determinado proceso proporciona, de forma homognea y reproductible, un producto que
cumple con las especificaciones previamente establecidas.
La validacin de la maquinaria y equipo de acondicionamiento es un paso imprescindible
para conseguir la mxima calidad en el acondicionamiento de los medicamentos.
Para efectuar la validacin de un proceso se deben considerar todos aquellos factores que
intervienen. En el caso concreto de la fabricacin de un medicamento, se podran evaluar
la materia prima, la maquinaria, la fase operativa y la variabilidad propiamente dicha, que
estar influenciada por los tres factores anteriores. Dado el contenido del presente
captulo, en este apartado se describir tan slo el procedimiento de validacin de la
maquinaria utilizada en el acondicionamiento.
El objetivo bsico de esta validacin consiste en comprobar que la mquina en cuestin
est correctamente ubicada e instalada, que cumpla las especificaciones dadas por el
fabricante y satisfaga adecuadamente la funcin concreta para la que ha sido diseada.
Por ejemplo, si se tratara de una mquina envasadora de supositorios, deber repartir la
masa fundida formada por excipientes y principios activos en todos los alveolos, cerrarlos
hermticamente y promover su solidificacin; si fuera una lie nadora de pomadas o
lquidos, habr de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc.
511

Como se ha indicado previamente, dentro del proceso de acondicionamiento se pueden
considerar dos aspectos: el acondicionamiento primario, que se realiza al poner el
producto dentro de su envase primario, y el acondicionamiento secundario, que consiste en
colocar el producto semiterminado junto con el prospecto dentro de un estuche, envase
secundario, e introducirlos en cajas de cartn para su colocacin en pallets y su posterior
almacenamiento.
A continuacin, se recogen los procedimientos generales de validacin para cada uno de
los procedimientos mencionados, citando a ttulo de ejemplo, el de una mquina
emblistadora y el de una estuchadora.
9.11.1. Validacin de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento primario.
Aunque en una mquina emblistadora se pueden identificar diversas fases operativas
(formacin de los alveolos, llenado del blister, termosoldadura, cortado, etc.), en su
conjunto se trata de un proceso que viene realizado en una sola lnea de
acondicionamiento, y como tal, puede considerarse como un solo equipo, que debe ser
examinado en su totalidad. El protocolo de validacin comprende los siguientes apartados:
Objetivo. Consiste en comprobar que la mquina es capaz de obtener un blister de
caractersticas estticas y fsicas conformes a la especificacin predeterminada.
Descripcin del equipo. Lnea de blister completa con estacin de formacin de
alveolos, alimentacin de producto, soldadura, troquelado y marcado.
Cualificacin del equipo. En esta fase se comprueban las caractersticas de
funcionamiento del equipo relativas a sus partes mecnicas y elctricas, para confirmar la
eficacia del proceso que desarrollan. Se verifica el correcto funcionamiento de la prensa y
los elementos de calentamiento.
En esta etapa se realiza tambin la calibracin del instrumental que posea la mquina. De
este modo se determina, por una parte, su exactitud frente a elementos estandarizados y,
por otra, su eficacia en la cuantificacin de los parmetros del proceso que interese
controlar.
Cualificacin de las operaciones. Se basa en el seguimiento detallado de las
variables a considerar. En este caso concreto son:
Temperatura de la estacin de termoformado. Consiste en comprobar que la
temperatura en la estacin corresponde a la especificada. Puede efectuarse colocando
sondas de temperatura en diversos puntos
Presin de la estacin de termoformado. Se fundamenta en la comprobacin de la
presin en los diversos puntos, a travs del seguimiento de ciertas caractersticas del
512

producto elaborado. En este caso, por ejempo, se puede evaluar la homogeneidad de
espesor del blister.
Temperatura en la superficie de placa o rodillo soldante. En este caso interesa
comprobar la homogeneidad de la temperatura. Se procede de modo similar a apartados
anteriores, donde se comprob la estacin de termoformado.
Presin constante de la estacin de soldadura. Se trata de acreditar la
homogeneidad de la presin aplicada y el correcto sellado entre las lminas.
Sistema de alimentacin. Consiste en confirmar el correcto funcionamiento del
sistema de alimentacin y verificar si existe abrasin, se produce polvo en exceso, etc.
Sistema de control de blister vaco. Se evaluar el comportamiento del dispositivo
de control constatando que los blisters vacos quedan desechados.
Impresin del blister. Comprobacin de que los caracteres impresos en el blister
son correctos en cuanto a lote y caducidad.
Sistema de troquelado. Se basa en asegurar que el cortado de la tira de blisters es
acorde a lo esperado.
Eliminacin de blister incorrecto. Se fundamenta en la verificacin del fun-
cionamiento correcto del sistema que elimina los blisters en mal estado.
Velocidad de la mquina. Se trata de establecer la velocidad a la que funciona
correctamente el equipo y el margen de operacin que se tiene en condiciones usuales de
trabajo.
Mantenimiento de informacin en paradas. Consiste en comprobar que la
informacin acumulada se mantiene al hacer paradas momentneas.

Los parmetros de control de las pruebas de validacin son:

Correcta formacin de los alveolos, mediante comprobacin visual del envase.
Llenado correcto de los blisters, determinando la proporcin de blisters que tienen
algn alveolo vaco y la posicin de stos.
Datos de informacin, observando si la fecha de caducidad y nmero de lote
vienen recogidos correctamente, segn las especificaciones prefijadas, y son legibles.
Cerrado del blister, sometindolo a una prueba de cierre bajo vaco.
Troquelado, mediante inspeccin visual del blister, comprobando tambin si el
etiquetado que figura sobre la lmina de aluminio est correctamente ubicado, dentro de
los lmites de tolerancia establecidos.
Temperatura del producto en las diversas estaciones, midiendo su temperatura en
las diversas estaciones y paradas, sobre todo en aquellos casos en los que se pueda
degradar debido a este factor.
513

9.11.2. Validacin de maquinaria utilizada en acondicionamiento secundario
El protocolo de validacin de una estudiadora abarca los siguientes aspectos:
Objetivo. Se trata de comprobar que el equipo es capaz de producir un empa-
quetado, consistente en estuche enfajado y embalado, que sea fsica y estti-camente
aceptable de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas.
Descripcin del equipo. La lnea estar formada por una estuchadora-encar-
tonadora y puede llevar incorporado un dispositivo de control de peso.
Cualificacin de la instalacin. En este apartado se recogern documentalmente las
caractersticas de funcionamiento de la mquina, una vez verificadas.
Cualificacin de las operaciones. Las variables que hay que considerar son:
Sistema de alimentacin de estuches y prospectos. Comprobacin de su adecuado
funcionamiento.
Sistema de impresin o troquelado de los datos en el estuche. Se realiza mediante
inspeccin visual de los datos que deben figurar: lote de produccin, fecha de caducidad,
etc.
Formacin del estuche y de la caja. Se verifica el correcto ensamblado del estuche
y la caja.
Velocidad de la mquina. Se efecta determinando la velocidad de operacin ms
idnea para la maquinaria y el margen de operacin.
Mantenimiento de la informacin en las paradas. Se asegura que la infor-macin
acumulada se mantiene, al menos, en las detenciones cortas.
Sistema de control del estuche vaco o semivaco. Se efecta mediante la deteccin
de estuches vacos, bien en la estuchadora, bien en la balanza en lnea de control de peso.
Sistema de control del llenado de cajas. Se verifica que el sistema comprueba el
correcto llenado de las cajas, por ejemplo, por pesada.
Los parmetros utilizados para controlar las pruebas de validacin son:
Presencia del producto en el estuche. Se determina, por pesada, su presencia y se
establece el porcentaje de fallos.
Presencia del folleto en el estuche. Se determina, por pesada o revisin, su
presencia y se establece el porcentaje de fallos.
Impresin de los datos. Se examina, mediante inspeccin visual, el porcentaje de
datos impresos incorrectamente.
Llenado de cajas completo. Se comprueba, por pesada, el porcentaje de cajas que
no se encuentran correctamente llenadas.
Una vez finalizadas todas estas pruebas, se elabora el Informe Tcnico de Validacin,
que consta de los siguientes apartados: objetivo, resultados, dictamen y certificado de
514

validacin. Para ello, el responsable de la validacin debe recoger toda la documentacin
que se haya generado, en la cual se habrn incluido todos los resultados de las diferentes
fases del protocolo. Seguidamente, se analizan todos ellos y se valora su conformidad con
los criterios de aceptacin previamente establecidos.
Mediante este informe, que debe ser aprobado y certificado por el Comit de Vali-dacin,
se garantizar el correcto funcionamiento del equipo correspondiente.

515

10
Aseguramiento de la calidad

10.1. La calidad en la industria farmacutica
La industria farmacutica, al igual que otras industrias, est sometida a las reglas del
mercado, que imponen unas exigencias de calidad sin las cuales un determinado
producto no sera utilizado por los consumidores.
El consumidor es especialmente sensible a los productos farmacuticos, y los laboratorios
fabricantes cuidan mucho la calidad de stos, ya que cualquier deficiencia puede originar
problemas sanitarios, en ocasiones graves para la salud de los pacientes y provocar la
inmediata retirada del producto e incluso el cierre del laboratorio fabricante por parte de
las autoridades sanitarias.
En este captulo se abordar la descripcin de los ensayos y pruebas que hay que realizar
en las distintas etapas de la produccin industrial y en el producto terminado, al
considerar que estos aspectos, aunque estn ntimamente ligados a la calidad, se estudian
en los captulos correspondientes a las distintas formas farmacuticas. S se abordarn,
sin embargo, aspectos generales e importantes para garantizar la calidad de las
especialidades farmacuticas y que son independientes de los ensayos o anlisis que
finalmente se realizan sobre los materiales recibidos o los productos fabricados en los
laboratorios farmacuticos.

10.1.1. Concepto de calidad

De acuerdo con el diccionario de la Real Academia de la Lengua Espaola, la calidad se
puede definir como "el conjunto de atributos o cualidades que constituyen la manera de ser
de una cosa", lo cual quiere decir que la calidad est determinada por las caractersticas de
un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un deseo del consumidor.
516

En la prctica, la calidad es un concepto relativo, ligado al binomio producto- consumidor,
y en este sentido se puede aceptar como definicin la que identifica calidad con "el grado
de satisfaccin que ofrecen las caractersticas del producto en relacin con las exigencias
del consumidor al que ste se destina"
Con frecuencia, la gente relaciona la calidad con un producto caro y piensa que el
producto barato carece de calidad. Esto difiere del concepto tcnico, ya que en la industria
tanto el producto caro como el barato tienen una calidad intrnseca definida por sus
propias caractersticas, independientemente de su precio. En el caso de la industria
farmacutica, debido al riguroso control de las administraciones sanitarias y a los
sistemas de reembolso de la seguridad social, los precios estn controlados, al menos en lo
que se refiere a los medicamentos de prescripcin, y se puede considerar, en lneas
generales, que los medicamentos ms antiguos, aun siendo teraputicamente tan tiles
como los productos nuevos, puedan tener precios ms bajos que los medicamentos
modernos y, sin embargo, su nivel de calidad sea el mismo.
En consecuencia, se puede afirmar que la calidad no es una opinin subjetiva, sino una
propiedad que posee todo producto, y si se quiere opinar sobre su calidad, han de definirse
sus caractersticas con parmetros cuantitativos y cualitativos.

10.1.2. Calidad y coste

En igualdad de condiciones, el coste de produccin aumenta a medida que aumenta la
calidad. Este sera el caso de comprimidos de cido acetilsaliclico (AAS), en los que la
mejora de la calidad vendra dada por un contenido cada vez menor de cido saliclico
(AS) como subproducto de. degradacin. Las exigencias ambientales (riguroso control de
la humedad relativa), la utilizacin de excipientes no higroscpicos, procedimientos de
compresin directa, por va seca o granulacin con solventes orgnicos, con una materia
prima obtenida tras mltiples cristalizaciones y recristalizaciones en solventes orgnicos
anhidros, un material de acondicionamiento impermeable al vapor de agua, etc., incidiran
en que el coste fuera aumentando, y al representar los valores de calidad/coste, se
obtendra la curva del tipo exponencial representada en la figura 10.1.
El aumento de coste repercutir en el precio final del producto hasta un cierto lmite por
encima del cual el productor no conseguir dar salida a su producto. En el ejemplo que
hemos mencionado, si se supone que un contenido de AS del 0,01% repercute en un
precio de 10 ptas. por comprimido, y que un incremento en la calidad hasta alcanzar un
contenido de AS del 0,001% sube el precio por comprimido hasta 100 ptas., entonces
este ltimo producto no tendra salida en la Oficina de Farmacia, al tener un precio 10
517

veces superior al precio medio del mercado y no representar un beneficio teraputico
relevante la reduccin efectuada en el contenido de AS.

10.1.3. Calidad ptima
Se ha visto que si se aumenta el nivel de calidad del producto, se puede registrar un
incremento tanto en los costes de produccin como en los precios de venta. Los ingresos
mximos obtenidos por la produccin de un producto tienden a aumentar ms
rpidamente que los costes industriales del mismo. Teniendo en cuenta las curvas
mencionadas, es posible conocer el beneficio mximo obtenido por la produccin de un
determinado producto, y esto proporciona la calidad ptima (figura 10.2).

FIGURA 10.2. Evolucin de los costes industriales, los ingresos mximos y los beneficios, en funcin de
la calidad del producto.
518

10.1.4. Atributos bsicos para definir la calidad

Los atributos o caractersticas fundamentales de un producto farmacutico, especialmente
en el caso de una forma farmacutica til para su consumo por el individuo enfermo, son
fundamentalmente las siguientes:
Identidad. La forma farmacutica contiene exactamente el principio activo que se
desea utilizar. Se suelen emplear mtodos analticos de ndole cualitativa, como por
ejemplo la espectrofotometra de infrarrojos (IR), la espectrofotometra UV y visible, la
resonancia magntica nuclear (RMN) y reacciones de identificacin.
Pureza. Lo ideal es que el principio activo no contenga contaminantes
(impurezas). En la prctica, esto es muy raro y lo normal es que se sealen lmites en
las monografas de las farmacopeas, o bien, para productos nuevos, en las especificaciones
de los laboratorios que han descubierto el nuevo medicamento.
Las impurezas ms frecuentes son las siguientes:

Materiales de partida.
Intermedios o subproductos de sntesis.
Productos de degradacin durante la sntesis y durante el almacenamiento.
Metales pesados.
Arsnico.
Cloruros.
Sulfatos.
Agua.
Solventes residuales.

Las impurezas constituidas por sustancias orgnicas se detectan normalmente mediante
tcnicas cromatogrficas de capa fina, de gases o lquida de alta presin (HPLC).
Potencia o riqueza. El contenido en principio activo de la forma farmacutica se
determina por un mtodo analtico cuantitativo, como por ejemplo:

Potenciometra.
Espectrofotometra UV-Vis con patrn de referencia.
HPLC con patrn de referencia.

Es normal encontrar valores de entre el 95-105% del contenido terico declarado.
Si el mtodo es biolgico (por ejemplo, microbiolgico) los lmites se amplan (es
frecuente 90-125%).
519

Eficacia. Significa que existe un principio activo con una accin farmacolgica
que acta produciendo un efecto con una intensidad dentro de lmites establecidos. Su
estudio se efecta durante la investigacin del medicamento. Se realiza primero en
animales y despus mediante estudios clnicos en seres humanos, en los que tambin se
determina la biodisponibilidad.
Seguridad. Supone una dosificacin correcta y la manifestacin de un mnimo de
efectos secundarios. Se establece mediante estudios de toxicidad aguda y crnica en
animales y mediante estudios clnicos en seres humanos, para conocer las posibles
reacciones adversas.
Estabilidad. Indica que el producto farmacutico mantiene en el tiempo las
cualidades iniciales, es decir, los que tena cuando estaba recin elaborado.

10.1.5. Garanta de calidad

La garanta de calidad se puede definir como "la suma total de actividades organizadas
con el objeto de garantizar que los medicamentos posean la calidad requerida para su uso
previsto". Este sistema sustituye al concepto antiguo que supona que la calidad era
competencia nicamente del servicio de control de calidad del laboratorio farmacutico. El
objetivo del sistema de garanta de calidad es conseguir que todo salga bien desde el
principio, con la ayuda de todo el personal del laboratorio que participa en las distintas
fases de consecucin de un producto farmacutico.

10.2. Control de calidad

El control de calidad es una funcin de la empresa que tiene por objeto mantener la
calidad prevista para la produccin y la reduccin de los costes de calidad. Es tambin una
actividad directiva que no debe confundirse con un departamento especial que suele
denominarse de la misma manera. La calidad se encuentra en el producto y es el resultado
de las actividades de todos los grupos o personas que forman parte de la empresa, desde el
operario de menor cualificacin al directivo de mayor responsabilidad.
Actualmente, el control de calidad se considera como una rama tecnolgica especializada
en ciertos mtodos de trabajo que han sido aplicados con xito a las ms diversas
actividades industriales.
La calidad de los medicamentos se basa fundamentalmente en dos factores:
Fabricacin de acuerdo a las normas recomendadas.
520

Controles realizados inicialmente sobre los materiales, durante el proceso de
fabricacin y en el producto terminado.

10.3. Normas de correcta fabricacin de medicamentos
Las Normas de Correcta Fabricacin de Medicamentos, denominadas como NCF en
Espaa y GMP internacionalmente (Good Manufacturing Practices), son una
consecuencia lgica de la industrializacin en la preparacin de formas farmacuticas.
Una serie de acontecimientos relacionados con fenmenos de adulteraciones en alimentos
e intoxicaciones y efectos secundarios con medicamentos, han hecho reaccionar a las
administraciones sanitarias de los pases ms avanzados, exigiendo a las industrias el
cumplimiento de unas normas cada vez ms rigurosas. Los antecedentes histricos que
han motivado las exigencias actuales se detallan en el cuadro 10.1.

CUADRO 10.1 Antecedentes histricos de las NCF

acontecimiento ACTUACIN
Adulteraciones en alimentos
Intoxicaciones con preparaciones liquidas de
sulfanilamida con dietilenglicol
Efectos secundarios de la talidomida
Deteccin de formas parenterales
contaminadas y de falta de homogeneidad
en comprimidos
1906. Fundacin de la FDA (Estados Unidos)
1938. La FDA exige que se garantice la
seguridad (ausencia de toxicidad) en las
especialidades farmacuticas
1962. La FDA estudia la aplicacin de NCF
1963. Se publican las NCF
1969. La OMS recomienda la aplicacin de las
NCF
1970. Creacin de la PIC en Europa
1971. La OMS recomienda que las NCF sean
obligatorias
1976. La FDA revisa las NCF
1978. Aparece el concepto de validacin en
las NCF
1983. La PIC publica unas pautas para
armonizar y unificar las distintas NCF de los
pases asociados a dicha institucin.
1983. Publicacin de normativa de la OMS
sobre validacin
1985. Publicacin en Espaa de las NCF 1989.
ltima revisin de las NCF de la CEE 1989.
Redaccin de las NCF de la PIC 1992.
Entrada en vigor de las NCF de la CE

FDA: Food and Drung Administration. OMS: Organizacin Mundial de la Salud. PIC: Pharmaceutical
Inspection convection
521

En Espaa se siguen actualmente las normas NCF de obligado cumplimiento de la UE.
Estas normas se aplican en el mbito de los proveedores de la industria farmacutica, de la
planta de fabricacin y de los almacenes de distribucin o incluso de las oficinas de
farmacia. Esto significa que un producto farmacutico debe de fabricarse siguiendo las
NCF con materiales de garanta y que el producto fabricado debe conservar sus
caractersticas originales mientras permanece en el mercado, es decir, durante su perodo
de validez.
En el laboratorio farmacutico y ms concretamente en lo que se refiere a la planta de
fabricacin, las normas NCF establecen, previamente, una serie de definiciones
(glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2.
A continuacin, se establecen unas Directrices Bsicas ordenadas en los nueve captulos
siguientes:
Captulo 1: Gestin de la calidad.
Captulo 2: Personal
Captulo 3: Locales y equipo.
Captulo 4: Documentacin.
Captulo 5: Produccin.
Captulo 6: Control de calidad.
Captulo 7: Fabricacin y anlisis por terceros.
Captulo 8: Reclamaciones y retiradas de productos.
Captulo 9: Autoinspeccin.
Al mismo tiempo, existen unas directrices suplementarias que aclaran o amplian
determinados aspectos de las Directrices Bsicas o bien incluyen temas concretos que no
se han tratado en stas.
10.3.1. Gestin de la calidad
El titular de una autorizacin de fabricacin debe fabricar los medicamentos asegurando
que los mismos sean adecuados para su uso previsto, que cumplan los requisitos de la
autorizacin de comercializacin y que no exponen a los pacientes a riesgos debidos a
defectos en la seguridad, calidad y eficacia. El alcanzar el objetivo de calidad es
responsabilidad de la direccin de la empresa y para ello debe poner en marcha un sistema
de garanta de calidad, diseado globalmente y aplicado de forma adecuada segn las
NCF.
Los conceptos bsicos de garanta de calidad, NCF y control de calidad guardan una
estrecha relacin entre s. La garanta de calidad, ya definida en otro apartado anterior, es
un sistema que debe garantizar que:
Los medicamentos se disean y desarrollan de forma que tengan en cuenta lo
requerido por las NCF.
522

Las especificaciones de produccin y control estn claramente determinadas y se
adoptan las NCF.
Las responsabilidades del personal directivo estn claramente especificadas.
Se toman medidas para el correcto abastecimiento y utilizacin de materiales de
partida y acondicionamiento durante su produccin.
Se realizan todos los controles necesarios de productos intermedios y cualquier
otro tipo de controles durante el proceso y las validaciones necesarias.
El producto terminado se ha producido y controlado de forma correcta, segn
procedimientos definidos.
CUADRO 10.2

Algunas definiciones de inters que figuran en el glosario de las NCF

LOTE. Cantidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro-
ceso o serie de procesos de forma que debe ser homognea7.
MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO. Cualquier material empleado en el acondicionamiento de medica-
mentos, a excepcin de los embalajes utilizados para el transporte o envo. El material de acondicio-
namiento se clasifica en primario o secundario, segn que est o no en contacto directo con el producto.
MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricacin de un medicamento, ya per-
manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.
MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en las
personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali -
viar o curar enfermedades o dolencias o para afectar a funciones corporales o al estado mental. Tambin
se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser
administradas a personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explcita
referencia a ellos.
PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de produccin, excepto el acondiciona-
miento final.
PRODUCTO INTERMEDIO. Material elaborado parcialmente que debe pasar an por otras fases de la pro-
duccin antes de convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todas las fases de produccin, incluyendo su acon-
dicionamiento en el envase final.

*Con el fin de realizar ciertas fases de elaboracin, puede ser necesario dividir un lote en diversos subiles, que se unen
despus para constituir un lote final homogneo. En caso de elaboracin continua, el lote debe corresponder a una
fraccin definida de la produccin, caracterizada por su homogeneidad prevista.
En relacin con el control del producto terminado, la Directiva 75/318/CEE recoge la siguiente definicin: "A fines <^e
control del producto terminado, un lote de una especialidad farmacutica comprende todas las unidades de una forma
farmacutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una nica serie de operaciones de
fabricacin o una sola operacin de esterilizacin o en caso de proceso de produccin continua, todas las unidades
fabricadas en un periodo de tiempo determinado.*

523

Los medicamentos no se venden o suministran antes de que el director tcnico,
directamente o por delegacin, haya certificado que cada lote de fabricacin se ha
producido y controlado con arreglo a los requisitos de la autorizacin de comercializacin
y cualquier otro tipo de disposiciones relativas a la produccin, control y aprobacin del
medicamento.
Existen las disposiciones adecuadas para garantizar que los medicamentos se
almacenan, distribuyen y manipulan posteriormente de forma que su calidad se mantenga
ntegra hasta la fecha de caducidad.
Hay un procedimiento de autoinspeccin y/o auditora de la calidad que evala
peridicamente la efectividad y aplicabilidad del sistema de garanta de calidad.
En la prctica, para alcanzar la calidad deseada, el sistema de garanta de calidad
establece dos vas muy importantes para conseguir el mencionado objetivo:
Fabricar segn las NCF.
Garantizar el cumplimiento de las NCF.
Para concluir, merece la pena decir que la filosofa vigente hoy en da es la de control total
de la calidad, cuyo objetivo es "hacer todo bien desde el principio". El control de calidad
se inicia cuando se proyecta el producto y no termina hasta que llega al consumidor y le
satisface. La calidad prevista de medicamentos slo se puede alcanzar en instalaciones
industriales concebidas con las modernas exigencias, capaces de cumplir las NCF.
Las NCF constituye la parte de la garanta de calidad que velan por que los productos se
fabriquen de forma homognea y se controlen para conseguir los niveles de calidad
adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la autorizacin de
Comercializacin. Las NCF se refieren, tanto a la produccin como al control de calidad y
se desarrollan de acuerdo a las Directrices Bsicas anteriormente mencionadas.
El control de calidad es parte de las NCF que se refieren al muestreo, especificaciones y
ensayos, as como a los procedimientos de organizacin, documentacin y aprobacin,
de forma que se garantice que los materiales de partida, los productos intermedios y los
productos terminados no puedan ser aprobados hasta que su calidad haya sido considerada
satisfactoria.
10.3.2. Personal
El laboratorio farmacutico debe contar con personal suficiente y con cualificacin
adecuada. Cada trabajador ha de tener conocimiento de sus responsabilidades y
funciones. Su cumplimiento ser la base fundamental para alcanzar una
524

adecuada calidad en la fabricacin de los medicamentos. En este sentido, hay que tener en
cuenta los siguientes factores:
Organizacin. En un laboratorio farmacutico el responsable ltimo de la calidad
del medicamento es el director tcnico farmacutico. Habr tambin un responsable de la
produccin y un responsable del control de calidad. Ambos dependern del director
tcnico y sern independientes entre s. Existir, adems, otro personal con distintos
niveles de cualificacin en produccin, control de calidad, almacenes, mantenimiento, etc.,
para poder realizar correctamente todas las funciones asignadas.
Los deberes y responsabilidades de cada empleado deben estar claros y detallados en una
norma escrita que describe cada puesto de trabajo.

Cualificacin y experiencia. Cada persona tendr unos conocimientos y una
experiencia mnima suficiente para cumplir con las tareas propias de su puesto de
trabajo. Se desarrollarn peridicamente programas de formacin para actualizar la
formacin de los trabajadores.

Entrenamiento. Se establecern por escrito programas de entrenamiento para todo
el personal, tanto antiguo como el recin incorporado. Con ello, se pretende que los
trabajadores estn cada vez ms capacitados para realizar las tareas encomendadas y que
conozcan bien las NCF, incluyendo la correcta utilizacin de equipos e instalaciones.
Higiene y salud. El personal del laboratorio debe tener un buen estado de salud y
sufrir revisiones peridicas que lo garanticen. Asimismo, se le formar en lo relativo a
la higiene que hay que observar en su puesto de trabajo y a la ropa que debe utilizar en el
mismo.
Si el trabajador sufriese alguna enfermedad infecto-contagiosa, heridas, etc., no deber
intervenir en procesos de produccin y especialmente en zonas limpias y en procesos en
los que pueda estar en contacto directo con ingredientes de la formulacin o la propia
forma farmacutica. En cualquier caso, se deber notificar al supervisor para que el
operario abandone las zonas de produccin hasta que se cure.
En la actualidad, las NCF prohiben comer, beber, masticar chicle, fumar, etc. en las reas
de produccin. En algunos laboratorios farmacuticos, la prohibicin se extiende a zonas
de control de calidad e incluso a estancias dedicadas a la gestin y administracin,
especialmente en lo que respecta al hbito de fumar.
10.3.3. Locales y equipo
La ubicacin, diseo y construccin de un laboratorio famacutico deben orientarse a
eliminar cualquier aspecto negativo sobre la calidad, fundamen- \ talmente, a:
525

Reducir al mnimo el riesgo de errores.
Poder realizar una adecuada limpieza y mantenimiento.
Eliminar contaminaciones, tanto cruzadas como ambientales (polvo, gases, etc.).
Los aspectos fundamentales ms importantes se mencionan a continuacin:
Diseo. Los locales deben disponer de unas condiciones ambientales adecuadas,
como luz, temperatura, humedad relativa, polvo, humo, etc. Asimismo, deben existir
dispositivos para evitar la entrada de insectos u otros animales.
Deben permitir un flujo de materiales y personal cmodo y rpido, y han de tomarse
medidas para evitar la entrada de personal no autorizado. Las reas de produccin,
almacenamiento y control de calidad no deben de utilizarse como lugar de paso por
personal ajeno a las mismas.
Edificios de almacn. Debe contar con las siguientes zonas
Zona de recepcin. Donde se reciben las mercancas de los proveedores. Debe estar
protegida de las inclemencias del tiempo.
Zona de cuarentena. Donde el material permanece hasta que el control de calidad
lo rechaza o aprueba.
Zona de aprobados. Donde el material aprobado permanece hasta su utilizacin en
alguna orden de produccin. Los productos muy activos deben almacenarse en lugar
seguro.
Zona de rechazados. Donde el material que ha sido rechazado permanece hasta su
destruccin o devolucin al proveedor y debe guardarse en lugar seguro.
Zona de pesada de materias primas. Donde se pesan las materias primas para servir
a rdenes de produccin. Debe disponer de vestuario, rea de lavado del material y rea de
pesada con extraccin de polvo.
Zona de despacho. Donde se realiza la distribucin del producto terminado para
su envo a los clientes.
Edificio de produccin. Las instalaciones y equipos de produccin tienen que estar
aislados del exterior, el espacio ha de ser suficiente para colocar de forma lgica y
ordenada el equipo, y los locales deben disponerse de forma que la produccin se realice
segn un orden lgico, correspondiente a la secuencia de operaciones y a los niveles
requeridos de limpieza.
Las canalizaciones de servicios (agua, gases, etc.) y los puntos de luz y ventilacin deben
ser fciles de limpiar y todas las zonas de produccin han de contar con instalaciones de
aire acondicionado adecuadas al tipo de produccin.
526

Para evitar contaminaciones cruzadas, las instalaciones han de estar separadas,
preferentemente en edificios distintos, sobre todo si se fabrican productos muy
sensibilizantes (por ejemplo, la penicilina y derivados), preparados biolgicos,
citotxicos, medicamentos muy activos, etc.
Si los productos son txicos, como los plaguicidas y herbicidas, no debe permitirse su
fabricacin en locales donde se producen medicamentos. Edificio de control de calidad.
Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las zonas de produccin.
Los laboratorios de control de productos biolgicos, microbiolgicos y radioistopos han
de estar separados entre s. El espacio tiene que ser suficiente para evitar confusiones y
contaminacin cruzada y para almacenar muestras y reactivos. Determinados aparatos de
control pueden necesitar salas separadas para evitar los efectos de vibraciones,
interferencias elctricas, luz, humedad, etc. Deben disponer de espacio suficiente para
muestras, archivo y documentacin.
Zonas auxiliares. Las salas de descanso y cantinas deben estar separadas del resto de las
zonas.
Los vestuarios, lavabos y duchas y servicios sanitarios deben tener un fcil acceso, estar
adecuados al nmero de usuarios y no comunicar directamente con las reas de
produccin y almacenamiento.
En la medida de lo posible, los talleres de mantenimiento estarn separados de las zonas
de produccin. Si determinadas herramientas y piezas de las mquinas se encuentran en la
zona de produccin, deben almacenarse en lugares dedicados a tal fin.
Los establanos y animalarios estarn aislados del resto de las reas, con instalaciones de
aire acondicionado independientes y con entrada aparte. Equipo. Todo el equipo de
fabricacin debe estar diseado, emplazado y mantenido de forma adecuada a su uso
previsto. Las operaciones de limpieza y mantenimiento no deben representar ningn riesgo
para la calidad de los productos.
El diseo de los equipos de fabricacin tiene que asegurar que la limpieza sea fcil y
completa. Existirn procedimientos escritos en los que se detallen las operaciones de
limpieza de los diferentes equipos, que se conservarn en estado limpio y seco.
El sistema de lavado y limpieza debe seleccionarse, utilizarse e instalarse de forma que
no sea fuente de contaminacin.
Las partes del equipo de produccin que entre en contacto con el producto no deben
reaccionar con ste, ni contaminarlo, ni absorberlo, de forma que no altere su calidad.
Todos los instrumentos de medicin, pesada, registro y control, dispondrn de la escala y
precisin adecuadas y deben comprobarse y calibrarse peridicamente, de acuerdo con
mtodos establecidos y las pruebas han de archivarse.

527

10.3.4. Documentacin

Una buena documentacin es una parte fundamental del sistema de garanta de calidad. La
documentacin escrita de forma clara evita los errores de la comunicacin oral y permite
un seguimiento adecuado de los lotes de produccin.
Existen diferentes tipos de documentacin, entre los que destacan los siguientes:

Las especificaciones son los requisitos que deben cumplir los materiales que
intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de produccin.
La frmula patrn, el mtodo patrn y las instrucciones de acondicionamiento
determinan los materiales que se utilizan y establecen las operaciones de fabricacin.
Los procedimientos describen cmo se deben realizar ciertas operaciones
(limpieza, muestreo, ensayos, etc.) y cmo han de ser las instalaciones y equipos.
Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tambin el resto de
circunstancias que puedan afectar a la calidad del mismo.
Todos los documentos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, firmados y
fechados por personal autorizado y revisarse peridicamente.
La documentacin puede manejarse con mtodos electrnicos de tratamiento de datos y
stos slo podrn introducirse en el ordenador por personal autorizado. El acceso se
restringir mediante el uso de contraseas y otros medios. Los archivos de lotes
conservados electrnicamente deben protegerse mediante copias de seguridad en cinta
magntica, microfilme, papel y otros medios.
A) Especificaciones
Debe disponerse de especificaciones autorizadas para las materias primas, el material de
acondicionamiento, los productos intermedios y a granel y para los productos
terminados.
Las especificaciones de materias primas y material de acondicionamiento deben incluir
una descripcin detallada que incorpore lo siguiente:

Denominacin y cdigo de referencia.
Referencia, si es posible, a una monografa de farmacopea.
Proveedores aprobados.
Muestra del material impreso.
Normas de muestreo y ensayo o referencia a los procedimientos.
Requisitos cualitativos y cuantitativos con lmites de aceptacin.
Condiciones de almacenamiento y precauciones.
Perodo mximo de almacenamiento antes de repetir el examen.
528

Las especificaciones de productos intermedios o a granel, deben ser similares a las de las
materias primas o a las de los productos terminados, segn convenga. Las especificaciones
de estos ltimos incluyen:
Denominacin del producto y cdigo de referencia.
La frmula o su referencia.
Descripcin de la forma farmacutica y del envase.
Instrucciones de muestreo y ensayo o referencia a los procedimientos.
Requisitos cualitativos y cuantitativos, con los lmites de aceptacin.
Condiciones de almacenamiento y precauciones, en su caso.
Perodo de caducidad.
B) Frmula patrn, mtodo patrn e instrucciones de acondicionamiento
En estos documentos figuran todos los materiales que constituyen la especialidad
farmacutica y tambin todas las operaciones necesarias para fabricarla.
La frmula patrn debe contener la denomacin del producto y su cdigo de referencia,
una lista de cada una de las materias primas y del material de acondicionamiento con las
cantidades por lote y una declaracin de rendimiento final, lmites de aceptacin y
rendimientos intermedios.
El mtodo patrn debe incluir el lugar de emplazamiento de la maquinaria principal que
se va a utilizar y su denominacin y referencia, los mtodos de referencia que se vayan a
emplear para poner a punto la maquinaria fundamental (limpieza, calibrado, esterilizacin,
etc.), el procedimiento de fabricacin detallado, sobre todo en las etapas crticas, los
controles en proceso, incluyendo lmites de aceptacin, y si fuese el caso, las instrucciones
de almacenamiento de los productos a granel.

Las instrucciones de acondicionamiento deben incluir un mnimo de informacin que
est regulada por las autoridades sanitarias. Ha de existir una relacin completa de todos
los materiales de acondicionamiento en las cantidades necesarias para fabricar un lote.
Habr muestras en las que se indique el lugar de marcado del nmero de lote y de la
fecha de caducidad.
Se describirn las operaciones de acondicionamiento con inclusin de cualquier operacin
auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles durante el proceso,
detallando el tipo de muestreo y los lmites de aceptacin.
C) Protocolos de produccin de lotes
Debe conservarse un protocolo de produccin por cada lote que se elabore y ha de incluir:
529

Nmero del lote y denominacin del producto.
Fechas y horas del inicio, procesos intermedios y final de la produccin.
Nombres, iniciales y firmas de los responsables, cuando sea necesario, en las
distintas fases y controles realizados durante todo el proceso de produccin.
Registros, grficas, referencias de los materiales y equipos y rendimientos en cada
fase de elaboracin.
Anotacin de cualquier problema especial, incluyendo justificacin de cualquier
desviacin con autorizacin firmada.
D) Protocolo de acondicionamiento de lotes
En la fase de acondicionamiento debe conservarse un protocolo por cada lote que se
elabore y ha de incluir documentos y datos similares a los mencionados para la fase de
produccin. Un aspecto caracterstico de este protocolo es la conveniencia de conservar
muestras del material impreso, incluyendo el nmero de lote, la fecha de caducidad y
cualquier impresin adicional.

E) Procedimientos y registros
Deben existir documentos en los que se detallan los procedimientos y los registros que
deben archivarse, especialmente en la recepcin, muestreo y ensayos efectuados sobre
las materias primas, materiales de acondicionamiento y productos en diferentes fases de
fabricacin.
Otros procedimientos de gran importancia son los de aprobacin y rechazo de materiales y
productos, sobre todo de producto terminado para la venta por parte del director tcnico.
Tambin ha de disponerse de procedimientos sobre validaciones, montajes, calibraciones y
funcionamiento de equipos, control ambiental, etc.
Se indicar cundo se deben conservar registros de los diferentes ensayos y controles
realizados; especialmente importante es el conservar registros de la distribucin de cada
lote para posibilitar su retirada del mercado en caso necesario.
10.3.5. Produccin
Todas las operaciones de produccin se realizarn de acuerdo con los procedimientos
detallados con claridad y que cumplan las NCF, con el objetivo de conseguir productos
con la calidad descrita y definida en la memoria de registro que sirvi de base para la
530

autorizacin de fabricacin y comercializacin. Los puntos ms importantes se describen a
continuacin.
A) Normas generales

Hay que establecer aspectos bsicos de la produccin como, por ejemplo, los siguientes:
La produccin debe ser realizada y supervisada por personal competente.
Cualquier manipulacin de materiales y productos debe efectuarse con arreglo a
procedimientos escritos y, en su caso, quedar registrada.
Todos los materiales que entren en la zona de produccin han de comprobarse
para garantizar que corresponden al artculo pedido. Cualquier problema que pueda
afectar a la calidad de un material ser objeto de una investigacin y un informe al
Departamento de Control de Calidad.
Los materiales y los productos terminados se mantendrn en cuarentena hasta que
se haya aprobado su utilizacin o distribucin.
Todos los materiales y productos deben almacenarse ordenadamente y en las
condiciones establecidas por el fabricante.
En la misma sala no es aconsejable realizar de forma simultnea o consecutiva
operaciones con distintos productos, salvo que no haya riesgo de confusin ni de
contaminacin cruzada.
Debe evitarse la contaminacin microbiana y de cualquier otro tipo, como puede
ser la produccin y difusin de polvo cuando se trabaja con materias primas pulverulentas.
Deben identificarse los envases, equipos y salas con indicaciones claras e
inequvocas, utilizando incluso colores para indicar la situacin (por ejemplo: en
cuarentena, aceptado, rechazado, revisado, limpio, etc.).
B) Prevencin de la contaminacin cruzada
Deber evitarse la contaminacin de una materia prima o producto por la liberacin
incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles o microorganismos procedentes de otras
materias primas o productos en proceso, de residuos en la maquinaria y de la ropa de los
operarios.
Especialmente peligrosos son los materiales muy sensibilizantes, los materiales
biolgicos, las hormonas, los citostticos y los principios muy activos.
La contaminacin cruzada deber evitarse con una serie de medidas, entre las que
destacan, entre otras:
531

Produccin en reas separadas o por campaas (separacin temporal) seguidas de
una adecuada limpieza.
Existencia de esclusas y sistemas de tratamiento de aire especficos para las zonas
de productos con riesgo de contaminacin cruzada.
Uso de ropa protectora dentro de las zonas en donde se elaboran productos
especialmente contaminantes.
Empleo de procedimientos de limpieza y descontaminacin efectivos, espe-
cialmente de las partes de los equipos que vayan a estar en contacto con las materias
primas.
Ensayos para detectar residuos de contaminantes y uso de sistemas cerrados de
produccin.
C) Validacin
Cuando se adopte una nueva frmula, un nuevo mtodo de fabricacin o cualquier
modificacin importante del proceso de fabricacin, se debern realizar estudios de
validacin con arreglo a procedimientos definidos y quedarn registrados sus resultados y
conclusiones.
D) Materias primas
Las materias primas se debern adquirir a proveedores aprobados, preferentemente
fabricantes, y es recomendable que las especificaciones establecidas por el fabricante sean
discutidas con los proveedores, as como los aspectos de la produccin, el control, las
reclamaciones y las devoluciones.
Las partidas o lotes de materias primas slo debern ser fraccionados por personal
designado a tal fin y siguiendo un procedimiento escrito.
Las materias primas, en la zona de almacenamiento, debern estar etiquetadas
adecuadamente y proporcionarn como mnimo la siguiente informacin:
Denominacin y cdigo interno de referencia del producto.
Nmero de lote asignado en la recepcin.
Situacin del producto (cuarentena, aprobado, rechazado, etc.)
Fecha de caducidad o de nuevos anlisis.
Si se usan sistemas informatizados, no ser necesario que la mencionada informacin
figure de forma legible en la etiqueta.
Cuando se fraccionan las materias primas para su utilizacin en cada lote de produccin,
deben mantenerse unidas y etiquetadas como tales en forma visible.
532

E) Productos intermedios y a granel
Antes de iniciar cualquier operacin de elaboracin en la que intervengan productos
intermedios y a granel, la zona de trabajo y el equipo deben estar limpios, sin resto de
materias primas y documentos ajenos a la operacin en curso.
Al igual que ocurre en otras operaciones de produccin, se habrn validado los procesos
fundamentales y se realizarn todos los controles que resulten necesarios.
F) Materiales de acondicionamiento
En cuanto a su adquisicin, manipulacin y control, los materiales de acondi-cionamiento
se tratarn igual que las materias primas.
El material impreso ser objeto de especial atencin. Se mantendr en lugares
restringidos para evitar que pueda ser manipulado por personal no autorizado.
G) Operaciones de acondicionamiento
En todas las operaciones con material de acondicionamiento, tendr que extremarse las
precauciones para evitar la presencia de contaminantes en los envases primarios
(partculas metlicas o de vidrio, manchas de grasa, polvo, etc.) y confusiones o
sustituciones, especialmente en materiales impresos.
Siempre que exista una operacin de etiquetado, sta debe realizarse inmediatamente
despus del llenado y cerrado o, en caso contrario, debern utilizarse procedimientos que
sean adecuados para evitar errores y confusiones en el proceso de etiquetado.
En la lnea de envasado se tienen que realizar como mnimo las siguientes com-
probaciones:
Aspecto de los envases.
Si los envases estn completos.
Si son los materiales de acondicionamiento correctos.
Si son correctas las sobreimpresiones .
Buen funcionamiento de los controles de lnea.
Todo el material que haya quedado con las sobreimpresiones del nmero de lote y la
caducidad deber destruirse, y esta destruccin quedar registrada.
H) Productos terminados
533

Los productos terminados debern mantenerse en cuarentena hasta su aprobacin final.
Si con arreglo a los procedimientos de control de calidad, el producto resulta aprobado,
se almacenar en las condiciones establecidas por el fabricante y se dispondr del
producto terminado para su venta.

I) Materiales rechazados, recuperados y devueltos
Los materiales y productos rechazados se almacenarn correctamente identificados en
zonas restringidas y sern devueltos a los proveedores o, en el caso de productos
elaborados en el propio laboratorio, podrn ser reelaborados o destruidos.
La incorporacin total o parcial de producto procedente de lotes anteriores en un lote del
mismo producto, en una determinada fase de fabricacin, podr hacerse siempre que se
haya autorizado y se hayan evaluado los riesgos, incluyendo los posibles efectos sobre la
fecha de caducidad. Estas recuperaciones quedarn siempre registradas en el protocolo
del lote.
Los productos devueltos del mercado debern destruirse, salvo evidencia de que su calidad
se mantiene dentro de los lmites establecidos para su aprobacin; podrn, entonces,
destinarse de nuevo a su venta, reetiquetado o incorporacin como producto a granel en un
lote posterior, todo ello siempre que exista una profunda evaluacin, de acuerdo con un
procedimiento escrito. En otros casos, puede realizarse una operacin de aislamiento y
purificacin qumicas del principio activo, que podra utilizarse de nuevo como una
materia prima que entra en el laboratorio.
10.3.6. Control de calidad
El control de calidad comprende el muestreo, las especificaciones y los ensayos de
materiales y productos que se utilizan o producen en el laboratorio y tambin la
organizacin, documentacin y procedimientos que garanticen la utilizacin de los
ensayos necesarios y que no se aprueben materiales para su uso o productos para su venta
hasta que no se haya evidenciado que la calidad es satisfactoria. Se pueden destacar los
aspectos que siguen:
A) Normas generales
El Departamento de Control de Calidad es obligatorio en cualquier laboratorio
farmacutico. Debe ser independiente de los dems y a su frente ha de estar una persona
con la cualificacin y experiencia adecuadas. El control de calidad ser independiente de
la produccin y sus principales obligaciones ya se han resumido anteriormente. Como
534

obligaciones aadidas estn las de establecer, validar y aplicar todos los procedimientos
de control de calidad, realizar el estudio de estabilidad de los productos, conservar
muestras de referencia y de producto terminado, intervenir en la investigacin de
reclamaciones relativas a la calidad de los productos, etc.
B) Documentacin
El Departamento de Control de Calidad debe tener a su disposicin los siguientes
documentos:
Especificaciones.
Procedimientos de muestreo.
Procedimientos de control y resultados de las pruebas.
Informes y/o certificados analticos.
Datos de control ambiental, cuando sea necesario.
Registros de validacin de los mtodos analticos.
Procedimiento para la calibracin de aparatos y registro de los resultados
obtenidos.
Cualquier documentacin de control de calidad relativa a un lote, deber conservarse dos
aos tras la fecha de caducidad del mismo.
C) Muestreo
Esta operacin se realizar de acuerdo a procedimientos escritos que deben de incluir:
El tipo de muestreo y equipo que se va a utilizar.
Tamao de la muestra.
Instrucciones para la subdivisin de la muestra.
Tipo y caractersticas del envase para la muestra.
Identificacin de los envases muestreados.
Precauciones especiales que hay que seguir con determinadas materias primas
estriles, txicas, etc.
Condiciones de almacenamiento.
Instrucciones de limpieza y almacenamiento del equipo de muestreo.
D) Ensayos
Los ensayos realizados se registrarn en los correspondientes protocolos, que incluirn,
como mnimo, los siguientes datos:
535

Denominacin del material o producto y, en su caso, forma farmacutica.
Nmero de lote y, en su caso, fabricante y/o proveedor.
Referencias de las especificaciones y procedimientos de ensayo pertinentes.
Resultados de los ensayos, con observaciones y clculos, y referencia a los
eventuales certificados de anlisis.
Fecha de los ensayos.
Iniciales de las personas que realicen y verifiquen los ensayos.
Aprobacin o rechazo con firma y fecha del responsable.
Los reactivos de laboratorio, los materiales de vidrio, las soluciones volumtricas, los
patrones de referencia y los medios de cultivo tendrn una calidad bien definida y se
prepararn segn procedimientos escritos. Cuando sea necesario, se indicar la fecha de
caducidad y las condiciones de almacenamiento.
En el caso de utilizar animales, stos se mantendrn y controlarn a fin de garantizar su
idoneidad para el uso previsto. Los animales estarn identificados y se llevarn registros
adecuados donde se reflejarn las circunstancias de su utilizacin.
10.3.7. Fabricacin y anlisis por terceros
Cuando un laboratorio farmacutico se ve en la necesidad de contractar la fabricacin y
anlisis de especialidades farmacuticas con otro laboratorio, para evitar malentendidos
que puedan redundar en una calidad insatisfactoria del producto, es necesario tener en
cuenta, sobre todo, los siguientes puntos:
Normas generales. Se realizar un contrato por escrito que cubra la fabricacin
y/o anlisis acordado. Los aspectos tcnicos se ajustarn a lo establecido en la
documentacin presentada para la autorizacin de comercializacin.
Agente contratante. El contratante se responsabilizar de la evaluacin de la
competencia del contratista para realizar correctamente el trabajo contratado y de
garantizar por medio del contrato que se siguen las NCF.
El contratante entregar al contratista toda la documentacin necesaria para realizar
correctamente las operaciones contratadas y comprobar que todos los productos
elaborados por el contratista cumplen especificaciones y cuentan con la aprobacin del
director tcnico.
Agente contratista. El contratista deber contar con locales, instalaciones, equipos
y personal adecuados para el tipo de trabajo contratado y dispondr de una autorizacin
de fabricacin.
536

El contratista comprobar que todos los materiales o productos que reciba son adecuados
para el fin previsto y no podr encargar a un tercero parte del trabajo sin una autorizacin
previa del contratante.
Contrato. En el contrato escrito se deben especificar claramente las respectivas
responsabilidades sobre fabricacin y control del producto. El contrato tambin ha de
dejar claro la forma en que el director tcnico que libera el lote para su venta garantiza que
cada lote ha sido fabricado y analizado para cumplir lo establecido en la autorizacin de
comercializacin.
El contrato debe indicar quin se va a responsabilizar de la adquisicin, comprobacin y
aprobacin de materias primas, realizacin de la produccin y del control de la calidad,
incluyendo los controles en proceso.
El contratante deber conservar los protocolos de produccin y las muestras de referencia
y cualquier dato importante que pueda afectar a la calidad del producto y as poder
atender a posibles reclamaciones de los consumidores.
1 0.3.8. Reclamaciones y retirada de productos
Debern existir procedimientos escritos que traten sobre las actuaciones del laboratorio
ante reclamaciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los productos
comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rpidamente del mercado, en
caso necesario, un producto defectuoso o supuestamente peligroso para la salud.
Cualquier reclamacin relativa a un defecto en un producto ser objeto de una profunda
investigacin y motivar la intervencin del responsable de control de calidad en el
estudio del problema.
Ante problemas graves de calidad de un producto, se deber informar a las autoridades
sanitarias sobre las medidas que el fabricante considera necesario tomar en relacin con el
producto.
En el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes pases, todas las
autoridades competentes en la materia debern ser rpidamente informadas sobre la
intencin de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspeccin
Ser necesario realizar autoinspecciones para comprobar el grado de aplicacin y
cumplimiento de las NCF. Si existe algn fallo, se propondrn las oportunas
correcciones. Se examinarn peridicamente los siguientes aspectos:
537

Asuntos de personal.
Locales y equipos.
Documentacin.
Produccin.
Control de calidad.
Distribucin de medicamentos.
Medidas sobre reclamaciones.
Autoinspeccin.
La labor de autoinspecein, la realizar una persona o grupo de personas y ser un trabajo
independiente con personal de la empresa o bien con expertos ajenos a la empresa.

10.4. Control de la calidad de procesos
Se entiende por "proceso" la combinacin de personas, equipo, materia prima, mtodos y
medio ambiente, empleados para producir un determinado producto o servicio.
La informacin sobre la calidad del proceso se puede obtener directamente durante la
produccin mediante el Control de la Calidad del Proceso. Si esta informacin se estudia
e interpreta correctamente, permite conocer si el proceso se desarrolla bien o tomar las
medidas necesarias para corregirlo.
Si en un proceso se estudia la distribucin de las frecuencias de las diferentes medidas
obtenidas, la distribucin que se obtiene con mayor regularidad es la de Gauss, tambin
llamada Normal. sta es una funcin simtrica con una frecuencia mxima en el punto
central, donde est situada la media aritmtica. Conocida la media (x) y la desviacin
tpica (o) de una muestra distribuida segn una Normal, es posible saber con suficiente
exactitud la proporcin de la poblacin comprendida entre la curva y las ordenadas
correspondientes a los diferentes mltiplos de la desviacin tpica, como se muestra en la
figura 10.3

538

Aquellos procesos en que la distribucin de las frecuencias de las medidas obtenidas
fueran anlogas a la normal seran perfectos, y estadsticamente se dira que estas
distribuciones tienen la misma media aritmtica y la misma desviacin tpica, es decir, la
misma tendencia normal (x) y la misma variabilidad (o).
En la prctica este caso no existe, ya que la calidad de un producto fabricado es una
variable aleatoria y est sujeta a una variacin debida al azar; por ello se pueden encontrar
los siguientes casos:
Las distribuciones no tienen las medias aritmticas (x) iguales, pero s la variabilidad
(). La representacin grfica se corresponde con la figura 10.4.

Las distribuciones mantienen la media (x) en cada muestra, pero la variabilidad ()
resulta distinta (figura 10.5)

FIGURA 10.5. Proceso con variacin de las desviaciones (a).
539

Lo ms frecuente es encontrarse con una representacin grfica que sea combinacin
de las anteriores, es decir, las distribuciones de las frecuencias de las muestras tienen
distintas tendencias centrales y distinta variabilidad, como se muestra en la figura 10.6.

Las causas de esta variabilidad se pueden deber a la mano de obra, a la maquinaria, a la
materia prima, al medio ambiente, etc., y pueden ser de dos tipos:
Inherente. Es una variacin inevitable, debida a causas mltiples prcticamente
imposibles de detectar y que producen una variacin aleatoria llamada tambin "natural"
o "interna".
Asignable. Es una variacin producida por causas que pueden ser detectadas y
corregidas; se las llama tambin "causas espordicas" y producen una variabilidad externa.
En el cuadro 10.3 se muestran las diferencias entre los dos tipos de causas.
Si en un proceso slo existe variacin aleatoria el proceso es estable y se denomina
"Proceso bajo Control". Se pueden utilizar entonces "Tcnicas de Muestreo" para hacer
predicciones.
Una herramienta que sirve para descubrir las "causas asignables" de variacin en el
proceso, son los "Grficos o Cartas de Control".
540

CUADRO 10.3
Diferencias entre las causas de variacin aleatoria y asignable
CAUSAS ALEATORIAS (INHERENTES) CAUSAS ASIGNABLES
Descripcin Descripcin
Consiste en muchas causas individuales. Una
causa aleatoria da como resultado una
variacin minscula, pero muchas causas que
actan simultneamente producen una
variacin sustancial.
Consiste en una o en pocas causas
individuales. Una causa asignable puede dar
como resultado una variacin importante.
Interpretacin Interpretacin
La variable aleatoria no puede eliminarse del
proceso econmicamente. Cuando slo hay
variaciones aleatorias el proceso tiene un
funcionamiento ptimo, y es lo
suficientemente estable como para utilizar
procedimientos de muestreo que sirvan para
predecir la calidad de la produccin total o
para hacer estudios de opti mizacin del
proceso.
La variacin asignable puede detectarse, y por
lo general est justificada econmicamente la
accin emprendida para eliminarla.
Si existe variacin asignable el proceso no
funciona de manera ptima y no es lo
suficientemente estable como para utilizar
procedimientos de muestreo con objeto de
hacer predicciones.

10.5. Cartas de control

Una carta de control es una comparacin grfica y cronolgica de alguna carac-terstica de
calidad de un producto, con unos lmites prefijados que indican la capacidad del proceso.
En la figura 10.7, se muestran las caractersticas esenciales de una carta de control
aplicada a medias mustrales y recorridos, que se dibujan por orden cronolgico.
A continuacin se exponen los distintos tipos de cartas de control:

Grficos de control por variables. Se controla una caracterstica de calidad medible
sobre una escala continua, mediante un parmetro de centralizacin y un parmetro de
dispersin. Se utilizan para diagnosticar problemas y los ms empleados son:

Grfico (x,R). Grficos de medias y recorridos.
Grfico (x,o). Grficos de medias y desviacin tpica.

Grficos de control por atributos. Se controla un atributo que en general toma dos
posibles valores, "aceptable o rechazable", "pasa-no pasa", "cumple o no cumple las
especificaciones", etc. Se utilizan para diagnosticar problemas. Proporcionan una
informacin resumida y los ms utilizados son:

541

Grfico p. Grfico de la fraccin de unidades defectuosas.
Grfico 100p. Grfico del porcentaje de unidades defectuosas.
Grfico np. Grfico del nmero de unidades defectuosas.
Grfico c. Grfico del nmero de defectos por muestra.
Grfico u. Grfico del nmero de defectos por unidad.
10.5.1. Diseo y construccin de un grfico de control
En el momento de realizar un grfico de control hay que tener en cuenta los siguientes puntos:
Elegir aquellas variables que aporten la clase de datos necesarios para diagnosticar
problemas.
Determinar el punto ms prximo a la iniciacin del proceso en que puedan tomarse
muestras para prevenir la aparicin precoz de unidades defectuosas.
Elegir el tipo de carta de control.
Decidir la lnea central que se va a utilizar y las frmulas para calcular los lmites de
control. La lnea central puede ser la media de datos anteriores o un valor prefijado. Los lmites de
control se suelen fijar a tres veces la desviacin tpica, pero pueden elegirse otros mltiplos para
riesgos estadsticos diferentes.
542

Los subgrupos debern elegirse de forma que tengan la mxima probabilidad de que las
mediciones realizadas en cada subgrupo sean semejantes y la mxima probabilidad de que los
subgrupos se diferencien entre s.
La frecuencia en la toma del subgrupo depende en general del proceso y debe
considerarse el coste de tomar estos subgrupos frente al valor de los datos obtenidos.
El tamao del subgrupo estar formado generalmente por cuatro o cinco unidades. Un
mayor tamao de muestra no compensa la mayor precisin que se obtiene del proceso con el
aumento del costo que supone.
En las cartas de control se representan los valores medios de los subgrupos, y esto es
debido a que las medias son ms sensibles a los cambios que los valores individuales, segn se
muestra en la figura 10.8.
Es conveniente que los lmites de control se establezcan sobre la base de, por lo menos,
25 subgrupos, para que la informacin obtenida sea lo ms fiable posible.

543

10.5.2. Grficos de control por variables
En control de calidad las medias de los subgrupos (3c) siempre se distribuyen segn una
normal que tiene de media (JJ) y de desviacin tpica (cr), donde n es el tamao del
subgrupo. Estos valores de la media y de la desviacin tpica del lote, se estiman a partir
de las medidas obtenidas en los subgrupos. As, si se denomina (x) al valor medio
aritmtico de los subgrupos y (JJ) al valor medio aritmtico del lote, puede ponerse p = x.
De igual forma si (JJ) es la desviacin tpica del lote y n es el tamao del subgrupo, la
desviacin tpica de las medias mustrales es (cr-). Estas relaciones quedan reflejadas en el
cuadro 10.4.
CUADRO 10.4 Relaciones entre los parmetros estadsticos
PARMETROS ESTADSTICOS LOTE MUESTRA RELACIN

Media aritmtica

X
= X
Desviacin tpica

=/n

Si se designa con (x) la media aritmtica que se obtiene calculando la media de las medias
(x) de los subgrupos, las expresiones matemticas de las lneas de control son, en el caso
de las lneas de control para el valor medio aritmtico de la variable:
Lmite de control superior (LCS): x + o-
Lnea central: x
Lmite de control inferior (LCI): x + 3a-
y para las lneas de control para la dispersin de las medidas de la variable calculadas
con el recorrido medio.R:
LCS \R+3an
Lnea central: i?
LCl:R-3a
En la prctica para facilitar los clculos se utiliza el recorrido (R) como parmetro de la
dispersin de las medidas efectuadas en los subgrupos multiplicado por unas constantes
que se encuentran reflejadas en el cuadro 10.5.

544

CUADRO 10.5 Factores para calcular las lineas de los grficos de control
grfico de las medias grfico del recorrido

tamao
de la
muestra
Factores para los
lmites de control
Factores para la
lnea central
Factores para los lmites de control
a
A,
a2
d2 l/d2 d3 D,
d2
D3 D4
2 2,12 3,76 1,88 1,13 0,88 0,85 0 3,68 0 3,26
3 1,73 2,39 1,02 1,69 0,59 0,88 0 4,35 0 2,57
4 1,50 1,88 0,73 2,06 0,48 0,88 0 4,69 0 2,28
5 1,34 1,59 0,57 2,33 0,43 0,86 0 4,92 0 2,11
6 1,22 1,41 0,48 2,53 0,39 0,85 0 5,08 0 2,00
7 1,13 1,27 0,42 2,70 0,37 0,83 0,20 5,20 0,0
7
1,92
8 1,06 1,17 0,37 2,85 0,35 0,82 0,38 5,31 0,1
4
1,86
9 1,00 1,09 0,34 2,97 0,34 0,81 0,54 5,39 0,1
8
1,81
10 0,95 1,03 0,31 3,10 0,33 0,80 0,69 5,47 0,2
2
1,78

Las expresiones matemticas de las lneas de control para el valor medio aritmtico de la
variable quedan de la siguiente forma:
LCS: f + A2R _
Lnea central: x
LCI: X-A2R
Y las lneas de control para el recorrido son las siguientes.
LCS: D4R
Lnea central:/?
LCI: D3R.
A) Grficos de control para valores medios y recorridos sin especificaciones
Este caso se presenta en la prctica cuando se inicia un proceso desconocido, ya sea la
fabricacin de un nuevo preparado o la utilizacin de una nueva mquina de envasar, y
para controlar este proceso se utilizan los grficos de control. Ahora bien, como no
existen especificaciones previas que fijen los valores medios y las desviaciones tpicas, el
procedimiento que se sigue para calcular estos lmites es el siguiente:
Se toma una serie de subgrupos (20-25) del proceso, en calidad de fuente de datos.

545

Durante la recogida de los datos no se regular la mquina, pero s se anotarn
todos los cambios que ocurran en el proceso, como cambio de operario, de material, etc.
Los intervalos de toma de muestra sern cortos.
El tamao del subgrupo ser de cinco elementos.
Los lmites de control se calcularn a partir de estos datos, utilizando las frmulas
dadas anteriormente.
Por ltimo, se sealarn en el grfico los datos para comprobar si hay muestras
fuera de control. Si no hay muestras fuera de los lmites, se dice que el proceso est bajo
control. Si se comprueba que el proceso est fuera de control, hay que investigar,
descubrir y eliminar las causas asignables y repetir el proceso hasta alcanzar un estado de
control.
B) Grficos de control para valores medios y recorridos con especificaciones conocidas.
En este caso existen especificaciones que fijan el valor medio aritmtico (*') y el valor de
la desviacin tpica (o5) correspondientes a una distribucin normal de la poblacin que
forma el lote de fabricacin. Estos valores se utilizan entonces para calcular la lnea
central y los lmites del grfico de control.
Generalmente, el valor de la media aritmtica se fija arbitrariamente por el valor terico de
la variable que se mide, por ejemplo, peso terico del comprimido, volumen del
inyectable, etc. El valor de la desviacin tpica est fijado por los resultados anteriormente
obtenidos en la fabricacin del producto en idnticas condiciones, utilizando la misma
materia prima y la misma maquinaria. Frecuentemente, estos valores de la media y la
desviacin tpica son considerados provisionales, de acuerdo con los datos que se tienen
y estn sujetos a revisiones posteriores.
Las lneas para los grficos de control se calculan con las siguientes expresiones
matemticas:
LCS:x' + ,4cf
Lnea central: x'
LChx'-Acf
Las lneas para el grfico de control para el recorrido se calculan del siguiente modo:
LCS: D2 &
Lnea central: d2 cf
LCI: D, cf
Los valores que tienen los factores A, d2, D2 y D1 de las expresiones anteriores se
muestran en el cuadro 10.5.
546

Un punto que sobrepase los lmites de control pone en evidencia que la media del proceso
y la desviacin tpica no se mantienen, uno o ambos estn fuera de control, por lo que se
deben tomar medidas correctoras. Los grficos x y R se analizan por separado, pero la
unin de ambos permite comprender mejor las causas externas que afectan al proceso.
C) Anlisis de los datos en el grfico R
En primer lugar, se marcan los puntos que estn fuera de control para su posterior
anlisis y toma de medidas correctoras seguidamente se comprueba si el punto est
correctamente sealado y si el lmite ha sido bien calculado. La existencia de un punto
fuera de los lmites de control indica que la variabilidad del proceso ha empeorado. Puede
ocurrir a veces que cambios anormales en el proceso sean detectados antes de que existan
puntos fuera de los lmites. Estos cambios son advertidos por un sesgo o una tendencia en
el grfico. Se habla de "sesgo" cuando siete puntos sucesivos permanecen a un lado de la
lnea R sin salirse de los lmites; cuando se presentan siete puntos o ms en una lnea
siempre creciente o decreciente se habla de "tendencia". En la figura 10.9, se muestra una
carta de control con sesgo, y en la figura 10.10 otra con tendencias crecientes y
decrecientes.

547

Un sesgo en el grfico significa mayor variabilidad en la produccin debido a una causa
externa cuando el sesgo est por encima de la lnea central, y menor variabilidad cuando
est por debajo. En este caso, la menor variabilidad es un ndice de mejora del proceso
que tendr que ser tenido en cuenta.
Un solo punto fuera de control debe ser suficiente para realizar el anlisis y estudio del
proceso. Despus de conocer la causa anormal surgida, se deben poner los medios para su
eliminacin y repeticin en el tiempo. Seguidamente se calcularn de nuevo los lmites
de control.
D) Anlisis de los datos en el grfico x
Si los recorridos estn bajo control, la variabilidad del proceso es estable, entonces se
analiza el grfico de medias (x), para verificar si el ajuste del proceso cambia a lo largo
del tiempo. Un punto fuera de control indica la aparicin de causas externas en el proceso,
que con toda probabilidad estn modificando el valor central. Existen, igual que en el
grfico R, cambios en el proceso que pueden ser detectados sin que existan puntos fuera
de control. As, un sesgo indica que ha cambiado y que todava puede continuar
hacindolo el valor central o de ajuste del proceso. Una tendencia puede significar un
desajuste gradual del proceso.
Tambin debe cumplirse, igual que en el grfico R, que aproximadamente el 60% de los
datos registrados (x) se halle en el tercio central de la zona existente entre los lmites de
control, y que el 40% se halle en los dos tercios restantes. Si esto no es as, las muestras
provienen de procesos diferentes, los datos han sido corregidos o los lmites de control son
incorrectos.
E) Procesos con media mvil
Existen situaciones en las que las causas de variacin del proceso, aunque identificadas
por los grficos de control como causas externas, son consideradas como una
caracterstica del proceso, porque quiz resulte excesivamente caro y poco prctico
eliminar la variacin detectada. Esto deber tenerse en cuenta en el trazado de un grfico
de control de un proceso que muestre tendencia a desajustarse. Para controlar esta
tendencia se utilizan los grficos de media mvil.
Los datos son recogidos en la forma conocida, anotndose todos los cambios que puedan
afectar al proceso. Las medias mustrales se anotan de la manera habitual, acusndose
una tendencia, creciente o decreciente segn los casos, que se considera aceptable
siempre que las medias (x(.) pertenezcan al intervalo marcado por los lmites de control.
548

En estos grficos se denomina "lnea de tendencia" o "lnea de ajuste" a la que une los
valores extremos correspondientes a la tendencia. Los lmites de control se calculan con la
lnea de ajuste A2R, donde A2 y R son los valores utilizados en los grficos normales.
Estos lmites sirven para detectar las causas externas mediante los criterios habituales
para puntos fuera de control. La eliminacin de estas causas pone de manifiesto la
verdadera tendencia del proceso.
Los lmites del proceso se calculan de la siguiente forma:
Lmite superior: X + 0,5 MovQc) + A2R
Lmite inferior: X- 0,5 Mov(x) - A2R
El Mov(x) es la pendiente de la lnea de ajuste y para calcularla se utiliza la regresin
lineal. Estos lmites sirven para conocer cundo debe hacerse el reajuste o cambio del
proceso. Estos grficos se utilizan cuando la dispersin es muy pequea comparada con
las tolerancias. En la figura 10.11, se muestra un grfico de estas caractersticas.

10.5.3. Grficos de control por atributos
Se llama "atributo" a cada una de las caractersticas cualitativas que debe reunir un
producto segn indica su especificacin o diseo. El control por atributos tiene algunas
ventajas como:
Es ms sencillo de aplicar que el grfico de control por variables.
Suele ser ms econmico.
549

Se pueden controlar caractersticas no medibles, como el aspecto, el acaba- ' do, la
rotura etc.
La inspeccin que se sigue con este tipo de grficos puede ser:
Inspeccin al 100%. Es un procedimiento de inspeccin que consiste en verificar todas
las unidades fabricadas. Normalmente se realiza sobre caractersticas crticas. No es una
garanta de calidad total ello es debido a errores humanos motivados por la fatiga de
verificar un mismo producto durante un largo tiempo.
Inspeccin por muestreo. Se verifican slo las unidades de una muestra elegida de
cada lote y con los resultados se hace una inferencia estadstica sobre la calidad del lote.
Este tipo de inspeccin presenta algunas ventajas con respecto a la inspeccin al 100%,
como son:
Es mucho ms econmica.
No se produce la fatiga del inspector, ya que verifica pocas piezas de un mismo
producto.
Es imprescindible en las pruebas destructivas.
Todo ello, junto con el hecho de que se conocen los riesgos de error y de que los
resultados obtenidos con la inspeccin por muestreo son plenamente satisfactorios, ha
dado lugar a la generalizacin de este mtodo en la industria.
A) Grfico de control para fraccin de unidades defectuosas (grfico p)
Se define "defecto" como cualquier disconformidad respecto a las especificaciones. La
"unidad defectuosa" es un elemento de la muestra que contiene uno o ms defectos. Se
denomida "fraccin defectuosa" o "fraccin rechazada" (p) al cociente del nmero total de
unidades defectuosas entre el nmero total de unidades inspeccionadas. El porcentaje
rechazado es 100/?.
Para el clculo de los lmites de control se utiliza la fraccin rechazada, y para la
construccin del grfico y la presentacin de los resultados se suele utilizar el grfico
550

100p. En este grfico se controla el porcentaje de piezas defectuosas que se van
obteniendo en el desarrollo de un proceso.
En estos grficos (figura 10.12), la lnea central corresponde al valor medio de la fraccin
defectuosa (p), y los lmites superior e inferior corresponden a los valores p 3er- siendo
o la desviacin tpica de la fraccin defectuosa (p) que se determina como:

donde (p) es el valor medio de la fraccin defectuosa, y n es el nmero de unidades de la
muestra inspeccionada.

En ocasiones se utiliza el nmero de unidades defectuosas (np) en lugar de la fraccin
defectuosa (p), siendo el valor de la lnea central (np) y los valores de las lneas lmites

1. Grficos de control sin especificaciones conocidas
El grfico de la fraccin defectuosa (p) se inicia con un estudio que comprende las
siguientes etapas:
Se hace una relacin de los defectos que se van a inspeccionar y se establece una
clasificacin en crticos, principales y secundarios.
Ha de disponerse de los resultados de la inspeccin de al menos de 20 a 25 lotes. Se
calculan los estadsticos de control de cada lote (p).
Se calcula la fraccin defectuosa media (p).
Se determinan los lmites provisionales de control con la expresin:
551

Se trazan en el grfico de control las lneas correspondientes al valor central y a los
valores lmites superior e inferior.
Se comprueba que los puntos representativos de la fraccin defectuosa (p) de los lotes
inspeccionados caen dentro de los lmites trazados. Si esto sucede, se trabaja con estos
lmites en procesos futuros.
Cuando alguno de los puntos representativos se encuentren fuera de los lmites
provisionales de control, se investigarn las causas justificativas de este valor anmalo, y
si puede ser explicado, se prescindir de este valor y se calcularn unos nuevos lmites con
el resto de los lotes.
Una vez que se ha establecido el grfico de control, segn la localizacin de los puntos
representados se puede seguir un criterio para juzgar la marcha de las futuras
fabricaciones:
Si los puntos representativos de las fracciones defectuosas estn situados en la zona
comprendida entre los dos lmites de control, el proceso mantiene el valor medio de la
fraccin defectuosa.
Si algn punto de la fraccin defectuosa se sita por encima de la lnea del lmite
superior, la fraccin defectuosa media del lote fabricado es superior al valor medio de la
grfica; por tanto, se ha producido un aumento de la fraccin defectuosa y hay que
estudiar la causa.
Si el punto de la fraccin defectuosa se sita por debajo de la lnea del lmite de
control inferior, se puede afirmar que ha disminuido la media de la fraccin defectuosa y
hay que revisar los lmites y ajusfarlos a la produccin.
2. Grficos de control con especificaciones conocidas:

En este caso se fija un determinado valor para la fraccin defectuosa media (p') y se
considera constante el nmero (n) de unidades que componen los lotes fabricados.
Los lmites de control superior ommoy se calculanpor la siguiente expresin:

BJ Grfico de controldelnmero de unidades defectuosas (grfico np)
Si la fraccin defectuosa es p en una muestra formada por n unidades, el nmero de
unidades defectuosas de dicha muestra ser np. El grfico de control (figura 10.13) se
construira con las siguientes expresiones:
552

LCS: pn + 3^pn(l-p}
Lnea central: pn
LCI: pn - 3^jpn^l - pj

Anlogamente a lo que sucede con el grfico de control (p), la mayor utilidad del grfico
de unidades defectuosas (np) se obtiene con muestras relativamente grandes, es decir
cuando el nmero de unidades defectuosas que se espera encontrar en la muestra (n) es
mayor o igual a 5 (np > 5); as, la inspeccin de un proceso con una fraccin defectuosa
p = 0,02 (2%) se hace con muestras que comprenden 250 unidades, y esto tiene, entre
otros, el inconveniente de que exige un tiempo excesivo para obtener una informacin
inmediata. En estos casos, lo que se hace es emplear el mtodo de Wharton, el cual
permite utilizar grficos de control cuando el nmero de muestras es pequeo y no sirven
los grficos p convencionales.
Este mtodo extrae a intervalos de tiempo iguales una muestra de tamao fijo. Los
resultados se representan en una grfica especial en la que se trazan dos lneas, una
llamada "lnea de accin" y otra llamada "lnea de aviso", que se construyen segn las
especificaciones del cuadro 10.7.
Cuando la muestra contiene menos unidades defectuosas que las indicadas por el
correspondiente lmite de aviso, se acepta el lote. Se rechaza cuando el nmero de
ejemplares defectuosos de la muestra es mayor que el lmite de accin correspondiente al
tamao de la muestra utilizado. Si el porcentaje de unidades defectuosa se encuentra
entre los dos lmites, se hace un segundo muestreo y se acepta el lote slo si el nmero de
unidades defectuosas es menor que el lmite de aviso.
Puede concluirse que los grficos de control p son menos sensibles que los grficos de
control por variables para diagnosticar causas que produzcan falta de control. Con el
553

grfico p se conoce la causa, nicamente el momento en el que se produjo la falta de
control.

CUADRO 10.7 Especificaciones para el mtodo de Wharton
PORCENTAJE PERMITIDO TAMAO DE LA MUESTRA

5 10 20 30 40 50 60
0,5
Lmite de aviso
Lmite de accin
# # #
0 1 0 1 0 1 1 2
1 Lmite de aviso # # 1 1 1 1 2
Lmite de accin 2 2 3 3 3
2 Lmite de aviso # 1 1 2 2 3 3
Lmite de accin 2 3 3 4 4 5
3 Lmite de aviso 0 1 2 2 3 4 4
Lmite de accin 2 2 3 4 5 7
Lmite de accin 2 3 4 5 6 7 8
Lmite de accin 2 3 4 6 7 8 10

Las aplicaciones ms importantes de los grficos (jp) son:
Informar sobre los niveles de calidad global del proceso.
Controlar procesos en los que es difcil hacer medicin numrica.
Cuando es conveniente considerar los defectos agrupados.
C) Grfico de control por defectos (grfico c)
Este grfico se utiliza cuando interesa conocer la totalidad del nmero de defectos que se
presentan en una muestra, formada por un determinado nmero de unidades, para obtener
una informacin ms completa del proceso.
Lo esencial en esta tcnica es que la probabilidad de presentarse el defecto sea la misma
en todas las muestras, por lo que estos deben estar constituidos por el mismo nmero de
unidades y cada unidad igual a las otras. Para el clculo de los lmites de control se utiliza
la distribucin de Poisson.
Las expresiones matemticas para determinar los valores lmites y central son los
siguientes:
LCS: c + 3^
Lnea central: c
LCI: c-3^
554

y ese define como el cociente entre el nmero de defectos observados en cada muestra y el
nmero de muestras. En la figura 10.14 se muestra un grfico con estos lmites.

D) Grficos de control de defectos por unidad (grficos u)
Los grficos de control de defectos por unidad o grficos u (figura 10.15) coinciden con
los grficos c cuando el tamao de la muestra es la unidad. Se define u como la relacin
entre el nmero total de defectos encontrados en la muestra y el nmero total de unidades
de la muestra.
Cuando el nmero de defectos por unidad es desconocido, puesto que se carece de
especificaciones, los lmites de control se calculan mediante las siguientes frmulas:

555

Si el valor medio de es conocido por especificaciones , las expresiones anteriores se
transforman en las siguientes, donde n es el nmero de unidades que compone la muestra:

La aplicacin ms significativa del grfico de control de nmero de defectos por unidad,
en la fabricacin de productos farmacuticos y sanitarios, est relacionada con el control
de unidades complejas formadas por varios componentes; un ejemplo lo constituye el
control de una envasadora de ampollas que tiene que etiquetar la ampolla, introducirla a la
vez que el prospecto en la caja, cerrar la caja y poner el nmero de lote y la caducidad,
constituyendo la caja la unidad que se muestrean.
Antes de iniciarse una inspeccin por defectos, se debe disponer de una relacin donde
figuren perfectamente identificados y definidos cada uno de los defectos que son
controlados, as como su clasificacin.
Segn la Norma UNE 66-020-73, los defectos se clasifican en tres grupos, cuyas
definiciones son las siguientes:

Defectos crticos. Son la causa de que la unidad no sea til para cumplir sus
funciones. Pueden conducir a situaciones arriesgadas o inseguras para los individuos que
utilicen el producto.
Defectos principales. Reducen de forma notoria la utilidad del producto para
cumplir sus funciones.
Defectos secundarios. No reduce sensiblemente la utilidad del producto y no tiene
un efecto apreciable sobre la utilizacin o funcionamiento de la unidad producida.

10.6. El proceso y las especificaciones

Si el valor medio dew es conocido por especificaciones ulas expresiones anteriores se
transforman en las siguientes, donde n es el nmero de unidades que componen la
muestra:
Se ha visto hasta ahora que los grficos de control indican el estado del proceso,
comparando las medidas de pequeas muestras con unos lmites llamados de control. Sin
embargo, estos lmites no dicen nada de las caractersticas del producto respecto a la
tolerancia tcnica o a las especificaciones, por ello se va a establecer una relacin entre el
estado del proceso (grficos de control) y las tolerancias.
556

10.6.1. Capacidad de un proceso

La capacidad de un proceso es la medida de la reproductibilidad intrnseca del producto
resultante de un proceso. La formula ms ampliamente utilizada para conocer la capacidad
de un proceso es 6cf, donde <f es la desviacin tpica del proceso bajo control
estadstico, es decir, sin cambios ni desviaciones estadsticas.
La capacidad de un proceso se calcula sin necesidad de conocer las tolerancias de un
producto y permite cuantificar el grado de aptitud que tiene el proceso para fabricar los
productos dentro de las tolerancias preestablecidas.
Los estudios de capacidad del proceso (miden la variacin de las causas internas y
verifican si esta variacin es adecuada para fabricar dentro de las tolerancias) y los
grficos de control (comprueban que en el proceso slo actan causas internas, siendo
capaces de detectar causas asignables) se realizan segn el esquema que muestra la figura
10.16:

Si un proceso es capaz, su variacin propia le permite obtener permanentemente piezas
dentro de las tolerancias especificadas.
Antes de iniciar este tipo de estudios conviene cumplir una serie de requisitos relativos a:
Eleccin de la variable.
Tamao de la muestra (n) y del nmero de subgrupos (k). En general, se
recomienda que 100 <nk< 200 y que 5 < n < 30, pero estos valores dependen de las
caractersticas del producto fabricado. En muchos casos existen normas establecidas que
se deben seguir.
Comprobacin de todos los materiales, as como de la mquina.
Prever que el proceso no se interrumpe antes de haber fabricado las muestras
necesarias para el estudio de capacidad.
Observar el proceso y estudiar las causas que produzcan mediciones anormales.
Hay que distinguir entre la capacidad de la mquina, o capacidad a corto plazo, y la del
proceso, o capacidad a largo plazo.
557

A) Capacidad de la mquina
Se determina mediante tcnicas que evalan en perodos de tiempo cortos la variacin
producida principalmente por la mquina y el mtodo. En ocasiones se confunde la
capacidad de la mquina con las tolerancias del producto, cuando en realidad son
conceptos absolutamente distintos. La capacidad es una caracterstica de la mquina que
no depende de las tolerancias del producto que se fijan en la etapa de diseo.
Existe, no obstante, un ndice que relaciona las tolerancias del producto con la capacidad
de la mquina y viene definido por Cm:

Cuando
1,33, se dice que la mquina es capaz. La desviacin tpica () se puede

estimar apartir de la desviacin tpica media () de los subgrupos (k) de tamao (n) por
siguiente expresin:

O mediante el recorrido muestral por la expresin:

Donde R es la media de los recorridos, y
son valores tabulados que dependen del

tamao de la muestra.

B) Capacidad del proceso

Se evala a lo largo del proceso la variacin producida por la mquina, el material, el
operario y el entorno. El mtodo que se utiliza es el del grfico de control.
Se seleccionan, en general, 10 muestras de tamao 5, que no tienen por qu ser
consecutivas; los datos obtenidos se representan en los grficos de control (x,R)

Si no hay falta de control, la capacidad del proceso se calcula mediante la desviacin
tpica de las muestras (6(f) o mediante el recorrido medio de las 10 muestras (6^/d2). Si
los datos evidencian falta de control, se repite el ensayo, intentando eliminar las causas
de variacin externa o se puede aceptar el resultado como una aproximacin de la
558

capacidad del proceso. El ndice de capacidad del proceso (Cp) para distribuciones
normales se define como:

10.7. Muestreo estadstico
Es materialmente imposible que un lote de cualquier material que entra en un laboratorio o
de un producto obtenido en el mismo no tenga defectos. Para conocer el nmero de
unidades defectuosas y poder decidir si se acepta o rechaza un lote, ser preciso realizar un
muestreo, operacin que consiste en la recogida de un determinado nmero de muestras de
una poblacin para obtener informacin extrapolable al total de la poblacin.
Los tipos de poblacin sobre los que preferentemente se aplica el muestreo, son los
materiales que entran en el laboratorio (recipientes, tapones, materias primas, etc.), los
productos en proceso y los productos terminados.
Los datos necesarios para realizar un adecuado muestreo son los siguientes:
Tamao de la muestra.
Nmero de muestras.
Momento en el que se toman las muestras (por ejemplo, en proceso).
Puntos o zonas de muestreo.
Los tipos de muestreo ms caractersticos se indican a continuacin:
A) Inspeccin del cien por cien
Es el mtodo de la revisin total de todas las unidades. Es un procedimiento caro en el
caso de lotes grandes, debido a que el control dura mucho tiempo y, adems, puede haber
muchos errores por cansancio del operador. Puede ser tambin un mtodo absurdo en el
caso de ensayos destructivos. No obstante, puede resultar necesario cuando no es
destructivo, en el caso de defectos crticos en lotes reducidos (por ejemplo, implantes
clnicos de marcapasos o vlvulas cardacas) o de defectos crticos en lotes grandes, como
puede ser que una ampolla vaya llena o vaca. En este ltimo caso, se recurre a sistemas
automticos como son las cluclas fotoelctricas en la lnea de llenado.
559

B) Inspeccin del diez por ciento
Consiste en tomar una muestra que resulte ser la dcima parte del lote. Segn que el
nmero de unidades defectuosas que aparezca sea mayor o menor que el fijado, se aprueba
o se rechaza el lote. Los inconvenientes de este mtodo son los siguientes:
No da una idea real de los defectos del lote.
Puede ser una muestra pequea para un defecto crtico y para defectos menores
puede ser un nmero excesivo, todo lo cual depende mucho del tamao del lote.
Supngase, por ejemplo, que se inspeccionan 100 lotes que realmente tienen un 5% de
unidades defectuosas (segn una inspeccin del 100%) con los resultados reflejados en el
cuadro 10.8 (tamao de muestra de 100 unidades). Segn esto, si se asigna un lmite de
defectos del 5%, se tendran que rechazar 44 lotes, incluso habiendo puesto un lmite del
10%, se hubieran tenido que rechazar 2 lotes, cuando el porcentaje real de defectuosos es
slo del 5% en todos los lotes.
C) Inspeccin para muestreo estadstico
La calidad del lote se estima a travs de una muestra. El tamao de la muestra depender
de los siguentes factores:
Mximo porcentaje de defectos admisible.
Riesgo de error que se tolera.
Garanta que nos ofrece el proveedor.
Tamao del lote.
Este mtodo tiene ciertas ventajas sobre otros sistemas de muestreo:
Menor coste.
Segn el riesgo de tomar decisiones equivocadas, puede elegirse el tipo de
muestreo ms adecuado.
Puede establecerse un control sobre el proveedor.
Reduce el cansancio en la inspeccin.
Permite la inspeccin durante el proceso de fabricacin y, por tanto, detecta
anomalas en el momento de producirse.

560

CUADRO 10.8

Ejemplo de inspeccin del diez por ciento

N
2
DE DEFECTOS/MUESTRA N DE LOTES
0 1
1
3
2
7
3 10
4 17
5 18
6
16
7 13
8
7
9 5
10
1
11 1
12
1
13
0
14
0

Las condiciones para un correcto muestreo estadstico son las siguientes:
Que el producto sea homogneo (fabricacin similar del producto: la misma
mquina, el mismo producto, el mismo operario, etc.).
Que la muestra sea aleatoria (las unidades representativas del lote han tenido la
misma posibilidad de ser extradas para formar parte de la muestra).
Si no pueden mezclarse todas las unidades del lote, se pueden seguir dos sistemas:
Numerar los distintos recipientes y elegirlos por medio de un procedimiento aleatorio (por
ejemplo, la ltima cifra de la columna de unas tablas logartmicas)
Hacer un reparto proporcional. Por ejemplo, en un lote de 10.000 frascos la muestra a
extraer es de 100 frascos y las diferentes cajas contienen 1.200,
1.300,1.500.1.300,1.600,1.400 y 1.700. La reparticin proporcional sera:

561

D) Tablas de muestreo
Estas tablas relacionan el tamao de muestra con el nmero de unidades defectuosas,
todo ello calculado por mtodos estadsticos. Las tablas pueden ser por variables o por
atributos. En las primeras, se miden y registran los valores que se controlan; en las tablas
por atributos, slo se registra si la caracterstica que se inspecciona es correcta o
defectuosa.
La nomenclatura abreviada que se maneja en las tablas es la siguiente: N es el nmero de
unidades de un lote; n es el nmero de unidades de la muestra; Ac es el nmero de
aceptacin (unidades defectuosas), y Re es el nmero de rechazo (unidades defectuosas).
El frecuentamiento se representa por la siguiente expresin:
Re = Ac +1
E) Plan de muestreo
De acuerdo con el tamao del lote (N) se establece un determinado tamao de muestra (n)
y un nmero de aceptacin (Ac). Lgicamente, al aumentar el tamao de lote, aumenta el
tamao de la muestra. Como orientacin puede servir la relacin del cuadro 10.9.
En las normas Military Standard (MIL-STD), y en concreto en la MIL-STD- 105-D, que
se estudiar ms adelante, est reflejado el nmero de unidades que deben ser
inspeccionadas en cada lote y el criterio para su aceptabilidad, clasificando los planes de
muestreo en simple, doble o mltiple. Con el primer caso, se extrae una muestra nica del
lote. En el segundo caso, la decisin de aceptar o rechazar es tomada despus de retirar
una o dos muestras. Finalmente, si la decisin se toma despus de retirar ms de dos
muestras en forma sucesiva del mismo lote, se estara ante el plan de muestreo mltiple.
CUADRO 10.9 Relacin entre tamao del lote y cantidad de muestra

TAMAO DEL LOTE
(Unidades)
TAMAO DE LA MUESTRA
(Unidades)
50 8
100 20
500 50
1.000 80
3.000 125
15.000 315
50.000 500
20.000 800

562

F) Probabilidad, de aceptacin de un lote (Pa)
La probabilidad de aceptacin de un lote (Pa) de N unidades que contenga un porcentaje
conocido de unidades defectuosas y al que se le aplica un plan de muestreo n-Ac, indica
que de cada cien veces que este mismo lote se presenta a inspeccin, se aceptar Pa veces.
Esto se puede comprender mejor con un ejemplo. Supngase que un proveedor enva lotes
con un 5% de unidades defectuosas y considrese un plan de muestreo donde n = 100, y
Ac = l. La inspeccin resulta ser:

Ninguna unidad defectuosa en la muestra 0 lotes
Con 1 unidad defectuosa en la muestra 4 lotes
Con 2 unidades defectuosas en la muestra 8 lotes
Con ms de 7 unidades defectuosas en la muestra 15 lotes

Con lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de defectuosos y con
un lmite de aceptacin AC = 07, slo se aceptan 85 lotes.
Para establecer criterios de aceptacin y rechazo de lotes de materiales y productos, se
pueden construir curvas que relacionen la probabilidad de aceptacin de un lote (Pa) con
el nmero de unidades defectuosas (P) utilizando un determinado plan de muestreo.
Estas curvas reciben el nombre de curvas caractersticas de operacin (CCO) y se
encuentran publicadas en la norma Military Standard. Su uso es de gran utilidad para
controlar a los proveedores.
Si se supone que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de unidades
defectuosas y se aplica un plan n = 100 y Ac = 7, la curva caracterstica correspondiente,
se refleja en la figura 10.17.
Los valores Pa-P que han servido para representar la curva, se indican en el cuadro 10.10.
Una vez establecido el plan de muestreo y la curva caracterstica de operacin
correspondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un porcentaje
de defectos determinado. Por ejemplo, si se fija un plan de muestreo donde n = 100 yAc =
l, para un lote de 1.000 unidades del que no se conoce el porcentaje real de defectuosos,
debera procederse de la forma siguiente: hay que hallar la curva caracterstica de
operacin para este plan de muestreo (supngase que se corresponde con la de la figura
10.17) e interpolar en ella el porcentaje defectuoso que se considere tolerable. Si se fija
563

en un 11%, se ve que la probabilidad de aceptacin para el lote as considerado sera del
14%, lo que quiere decir que de cada 100 veces que se inspeccionase sera rechazado 86
veces.

FIGURA 10.17. Curva caracterstica de operacin para un plan n = 100 y Ac = 7.

CUADRO 10.10
Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.16
PORCENTAJE DEFECTUOSOS REAL Pa
3 98
5 85
7 60
9 32
11 14
13 5
15 2
G) Nivel de calidad aceptable y calidad lmite
El nivel de calidad aceptable (NCA) es el porcentaje mnimo de unidades defectuosas
que se admite como promedio de los porcentajes defectuosos de todos los lotes que se
reciban de un proveedor o se produzcan en la fbrica. Este valor equivale al de calidad
media.
Este concepto tambin se puede definir como el porcentaje de unidades defectuosas que
contara con una alta probabilidad de ser aceptado, normalmente el 95% de probabilidad.
El NCA corresponde al AOL (.Aceptable Quality Level) de la bibliografa anglosajona. La
calidad lmite (CL) es el mximo porcentaje de unidades defectuosas que pueden
admitirse en un lote determinado. En la terminologa inglesa es conocido como RQL
(Rejectable Quality Level).

564

H) Probabilidad de rechazo
La probabilidad de rechazo es el riesgo que corre el proveedor de que su lote sea
rechazado. Se le suele denominar a (alfa) y es igual a 100 - Pa. Se corresponde con la
probabilidad de que un lote de buena calidad sea rechazado, por eso se le denomina, en
general, "riesgo del productor".
La situacin contraria sera el riesgo de aprobar un lote de mala calidad, con un porcentaje
de unidades defectuosas en el nivel de calidad lmite. A esta situacin se le denomina fi
(beta), y normalmente se le suele dar un valor del 10%. Es conocida tambin como la
probabilidad de aceptacin de un lote de mala calidad o "riesgo del consumidor".
Si se tiene una curva caracterstica como la reflejada en la figura 10.18 al inspeccionar un
lote con un 1,5% de unidades defectuosas, existe una probabilidad del 95% de que sea
aceptado, el valor a ser del 5%. Lotes con valores inferiores al NCA tendrn todava una
mayor probabilidad de ser aceptados y el riesgo del productor ser inferior al 5%. En la
figura 10.18 el valor a estara comprendido entre la lnea continua de nivel de calidad
aceptable y el valor 100% de probabilidad de aceptacin.
Si el lote inspeccionado presenta un porcentaje de unidades defectuosas del 8%, el valor
B, probabilidad de aceptacin o riesgo del consumidor, es slo del 10%. Con mayor
nmero de unidades defectuosas disminuye la probabilidad de aceptacin y llegar un
momento en el que se rechacen el 100% de los lotes. En la figura 10.18, el valor fi estara
entre la lnea discontinua de calidad lmite y el eje de abcisas.

FIGURA 10.18. Curva caracterstica para un NCA del 1,5%.

565

10.7.1. Norma MIL-STD-105-D
Esta norma est basada en la interpretacin de las curvas caractersticas de operacin y
trata de establecer planes de muestreo y procedimientos de aceptacin por atributos.
Para aplicar la norma es preciso disponer de los siguientes datos:
Clasificacin de defectos en crticos, principales y secundarios.
Nivel de calidad aceptable.
Niveles de inspeccin (especiales y generales).
Clases de muestreo (simple, doble y mltiple).
Planes de muestreo con diferentes clases para inspeccin reducida, normal o
rigurosa.
Su campo de aplicacin en la industria farmacutica se extiende fundamentalmente a
materiales de partida, productos en proceso y productos terminados, aunque puede
aplicarse tambin a otras actividades distintas, como son datos y registros o
procedimientos administrativos.
A) Clasificacin de defectos
Como ya se indic antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que
constituyen la muestra objeto de ensayo se pueden clasificar en crticos, principales y
secundarios.
Defecto crtico. Es aquel que implica riesgo para el consumidor, para el operario o
para el equipo de produccin. Como ejemplo, servira la presencia de una etiqueta
equivocada en un frasco de una especialidad farmacutica.
Defecto principal. Es aquel que, sin ser crtico, puede ocasionar un fallo en el
equipo de produccin o reducir sensiblemente la utilidad prevista de un producto. Un
ejemplo sera la impresin de un nmero de lotes ilegile o la presencia de ampollas o
comprimidos rotos.
Defecto secundario. Es aquel que no reduce sustancialmente la utilidad del
producto y afecta slo a lo accesorio. As, una ligera suciedad en la etiqueta o en la caja o
un nmero de lote borroso pero legible seran ejemplos de este tipo de defectos.
B) Seleccin del NCA
Como ya se sabe, el NCA ser el nmero mximo de defectos por cada 100 unidades que
puede considerarse admisible como una media del proceso. En la prctica, es un valor
intermedio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por el proveedor.
Los factores ms importantes que influyen en la eleccin del NCA son:
Tipo de defecto. Un defecto crtico tendr un NCA menor que un defecto
secundario.
566

Coste de la inspeccin. Un NCA pequeo implica un muestreo cuantioso que en
muchas ocasiones resulta impracticable.
Reclamaciones de clientes. Pueden justificar un NCA menor.
Comportamiento del proveedor. Si la calidad del producto se mantiene y no se
rechazan lotes durante largos perodos de tiempo, podr aumentarse el NCA.
La pauta ms seguida en los muestreos consiste en asignar un valor de NCA por cada
grupo de defectos que se considere, aunque pueden seguirse otros criterios: utilizar un solo
NCA para todo el conjunto de defectos, dar un valor NCA por cada defecto que aparezca o
dar valores acumulativos para los diferentes tipos de defectos.
C) Criterios para la seleccin del tipo de inspeccin
Cuando se va a controlar por primera vez un lote de un material o un producto, sera
conveniente utilizar las tablas para inspeccin normal, salvo que se desconfe del
proveedor o que el producto sea tan importante que se justifique el uso de las tablas para
inspeccin rigurosa.
Se pasara de la inspeccin normal a la rigurosa cuando se hayan rechazado de 2 a 3 lotes
sucesivos, y de inspeccin la rigurosa a la normal cuando se haya aprobado cinco lotes
consecutivos. Se podra cambiar de una inspeccin normal a una reducida cuando
sistemticamente se mantiene la calidad del material o producto, por ejemplo cuando se
han aprobado 10 lotes consecutivos despus de superar la inspeccin normal.
D) Planes de muestreo segn MIL-STD-105-D
En el plan de muestreo simple, se da un solo tamao de muestra, una sola cifra de
aceptacin y una sola cifra de rechazo.
En el plan de muestreo doble, se dan dos tamaos de muestra, dos lmites de aceptacin y
dos lmites de rechazo. Si despus de la inspeccin del primer muestreo, la cifra de
unidades defectuosas es mayor que el primer lmite de aceptacin y menor que el primer
lmite de rechazo, se realiza un segundo muestreo, utilizando entonces los otros lmites de
aceptacin y rechazo.
En el plan de muestreo mltiple, se dan siete tamaos de muestra, siete nmeros de
aceptacin y siete nmeros de rechazo. Si despus de la primera inspeccin, el nmero de
unidades defectuosas presenta un valor intermedio entre el nmero de aceptacin y el de
rechazo, no se toma ninguna decisin y se hace un segundo muestreo. Se suman los
nmeros de unidades defectuosas y si el total resulta un valor intermedio entre los lmites
567

correspondientes a este muestreo, no se toma ninguna decisin y se contina de la misma
manera hasta la muestra sptima. Si en cualquiera de los muestreos el resultado de
defectuosos es igual o menor que el nmero correspondiente de aceptacin, el lote se
aprueba, y se rechaza si el resultado es igual o mayor que el nmero correspondiente de
rechazo.
E) Ejemplo de aplicacin de las tablas MIL-STD-105-D
Supongamos que se recibe de un proveedor 10 bidones con 100.000 cpsulas de gelatina
vacas, siendo el total del lote recibido de 1.000.000 de cpsulas. Si se examina la tabla
maestra de inspeccin (cuadro 10.11) y se decide utilizar el nivel de inspeccin general de
la columna II, se ve que por el tamao de lote recibido corresponde la letra Q.
Si se desea efectuar un muestreo simple para inspeccin normal, se consulta la tabla
maestra correspondiente (figura 10.19) y se observa que a la letra Q le corresponde un
tamao de muestra de 1.250 unidades a retirar del lote recibido.
Se plantea ahora un primer problema: se usan los 10 bidones para sacar al azar 1.250
cpsulas? Esta posibilidad no es correcta, ya que en el caso de devolucin al proveedor
es preferible mantener el mayor nmero de bidones intactos. Lo normal es aplicar la
tabla maestra de inspeccin (cuadro 10.11) para 10 bidones: la letra B es la que
corresponde a este tamao de lote. En la tabla maestra para muestreo simple e inspeccin
normal (figura 10.19) a la letra B se le asigna un tamao de muestra de 3 unidades
(bidones). Esto significa que deben extraerse muestras de 417 cpsulas (1.250/3) de cada
uno de los 3 bidones elegidos al azar.
Se seleccionas ahora el NCA para cada grupo de defectos y en la figura 10.19 estarn
reflejados los valores de aceptacin (^4c) y rechazo (Re). As, se obtiene lo siguiente:

Aceptacin Rechazo
Defectos (Ac) (Re)
Crticos (NCA = 0,015) 0 1
Principales (NCA = 0,65) 14 15
Secundarios (NCA = 2,50) 21 22

568

CUADRO 10. N
Tabla maestra de inspeccin

TAMAO DEL LOTE DE
PARTIDA
NIVELES DE INSPECCIN ESPECIALES NIVELES DE INSPECCIN
GENERALES
S-l S-2 S-3 S-4 1 II III
2a 8 A A A A A A B
9a 15 A A A A A B C
16a 25 A A B B B C D
26 a 50 A B B C C D E
51 a 90 B B C C C E F
91 a 150 B B C D D F G
151 a 280 B C D E E G H
281 a 500 B C D E F H J
501 a 1.200 C C E F G J K
1.201 a 3.200 C D E G H K L
3.201 a 10.000 C D F G J L M
10.001 a 35.000 C D F H K M N
35.001 a 150.000 D E G J L N P
150.001 a 500.000 D E G J M P Q
a partir de 500.001 D E H K N Q R

En la figura 10.19 se observa que para el NCA 0,015 (defectos crticos) el nico tamao
de muestra es 800, lo cual quiere decir que no sern necesarias las 1.250 cpsulas, sino
que bastar con 800/3 cpsulas de cada uno de los tres bidones. Si aparece una cpsula
defectuosa, el lote ser rechazado.
Para defectos principales, ser necesario extraer 1.250/3 cpsulas de cada uno de los tres
bidones, y si se encuentran 15 cpsulas defectuosas, el lote ser rechazado.
Por ltimo, para defectos secundarios, bastar con extraer 500/3 cpsulas de cada uno de
los tres bidones. Con 22 cpsulas defectuosas el lote ser rechazado.
10.8. Validacin de procesos: concepto
La validacin forma parte del sistema de garanta de calidad y permite asegurar, por una
parte, la habilidad y reproductibilidad de cualquier proceso, procedimiento, equipo y
metodologa empleados en la fabricacin y control de un medicamento, y por otra parte, la
obtencin de la calidad definida para ese medicamento.
La definicin de la calidad de un medicamento se hace a diferentes niveles: investigacin,
desarrollo, produccin y control de producto acabado.
569

570

A la obtencin de la calidad de un producto se contribuye con la validacin de los
mtodos, sistemas y tecnologas que intervienen en el proceso de fabricacin y control.
Cuando se habla de validacin, es frecuente emplear los trminos validacin y
cualificacin de forma indistinta. Sin embargo, conceptualmente son diferentes puesto que
cualificar es dotar de cualidades o caractersticas a tcnicas, maquinaria, aparatos, etc.,
mientras que validar es comprobar y certificar que un mtodo, proceso o sistema cumple
aquello para lo que est cualificado. Del propio concepto de validar se deduce que la
cualificacin es un requisito de la propia validacin.
La definicin de la validacin de procesos que se da en las NCF es "obtencin de pruebas,
con arreglo a las normas de correcta fabricacin, de que cualquier procedimiento, proceso,
equipo, material, actividad o sistema produce el resultado previsto".
Verificar el cumplimiento de estas consideraciones antes de que se comercialice el
producto constituye la validacin prospectiva y la garanta constatada a travs de los datos
aportados por los controles analticos y de proceso de un producto comercializado, la
validacin retrospectiva.
10.8.1. Validacin prospectiva
La validacin prospectiva es el establecimiento documentado de la evidencia de que un
sistema hace lo que debe hacer basndose en un protocolo preestablecido. La validacin
prospectiva de un proceso de fabricacin significa controlar el proceso de fabricacin con
un mayor nmero de muestras y ensayos de los productos, en cada una de las operaciones
consideradas como fundamentales o crticas en el proceso.
Los elementos que hay que tener en cuenta en la validacin prospectiva son:
Especificaciones de los productos.
Cualificacin de los equipos.
Validacin de los procesos.
Interpretacin de los resultados.
10.8.2. Validacin retrospectiva
Este tipo de validacin se efecta en productos que se encuentran en el mercado sin tener
validados los procesos de fabricacin. Se realiza mediante una valoracin crtica de los
datos analticos, de los controles en proceso y de los informes aportados durante la
fabricacin, apoyada en un tratamiento estadstico.
571

Estos estudios de validacin a posteriori pueden proporcionar la seguridad de que los lotes
anteriormente fabricados eran de calidad aceptable.
10.8.3. Revalidacin
En general, mientras no varen las condiciones y los parmetros controlados, el sistema o
mtodo contina validado.
La introduccin de un cambio que pueda afectar al proceso establecido en la validacin
obliga a realizar una revalidacin total o parcial de dicho proceso. Entre los motivos que
exigen la revalidacin se encuentran:
Cambios importantes en la composicin, tamao del lote etc.
Modificaciones en las caractersticas de los materiales de partida, como gra-
nulometra, tipo de cristalizacin.
Utilizacin de nuevos equipos o instalaciones.
Modificaciones en los procesos de fabricacin o en las tcnicas analticas.
10.8.4. Documentacin
Un protocolo de validacin tiene que adjuntar la documentacin correspondiente a los
siguientes apartados:
Proceso de validacin (analtico, fabricacin, instalaciones, etc.).
Partes crticas del proceso.
Parmetros que se van a comprobar.
Nmero de pruebas que hay que realizar durante la validacin.
Fecha de inicio y final de la validacin.
Responsabilidad.
10.9. Validacin de procesos de produccin
La validacin de cualquier proceso de produccin debe cumplir tres requisitos bsicos:
Garanta de calidad. La validacin contribuye a garantizar la calidad (del equipo,
procedimiento, material, actividad o sistema que intervenga en la fabricacin de un
producto) y asegurar el mantenimiento de las propiedades de calidad del producto final.
Demostracin. La validacin de un proceso ha de permitir demostrar con un alto
grado de seguridad la fiabilidad y la reproductibilidad del proceso y todo lo implicado en
l.
Documentacin. La validacin de un proceso de produccin debe estar debi-
damente documentada gracias a los datos obtenidos en las pruebas realizadas en funcin
del protocolo de validacin previamente establecido.
572

Segn esto, la validacin de procesos de produccin se sita dentro de un sistema de
garanta de la calidad, y, por lo tanto, el asunto se debe abordar en el contexto del
problema de la calidad. Para un correcto planteamiento del trabajo, la validacin de la
produccin ha de tener en cuenta no slo todos los factores que influyen directa o
indirectamente en los atributos de calidad del producto acabado, sino tambin todos los
elementos surgidos en etapas anteriores a la de produccin, como por ejemplo en la fase
de desarrollo galnico de un producto o proceso, en la cual se deben detectar los factores
que puedan tener un efecto directo o indirecto sobre el producto final y si alguno de ellos
es o no significativo.
La validacin debe tambin llevarse a cabo cuando se adopte:
Una nueva frmula de fabricacin.
Un nuevo mtodo de preparacin.
Una modificacin importante del proceso de fabricacin (cambio en el equipo o en
los materiales) siempre que tenga una incidencia directa o indirecta en la calidad final del
producto.
Aunque la validacin es un proceso siempre incluido en el contexto de la consecucin de
la calidad, su aplicacin a la produccin de formas no estriles se diferencia, en parte, de
la adoptada en el caso de formas estriles.
Ello es debido a la caracterstica fundamental de las formas estriles: la esterilidad, ha de
garantizarse con el mximo de seguridad, teniendo en cuenta la imposibilidad de verificar
la misma en todas las unidades del producto acabado. Por esta razn tiene que aplicarse de
forma rigurosa una serie de normas con respecto a toda la produccin y con especial
referencia a la fase de esterilizacin, normas que estn publicadas y que proporcionan
indicaciones detalladas sobre las modalidades de trabajo y sobre las variables crticas del
proceso que se deben mantener bajo control. La aplicacin rigurosa de dichas normas
permitir validar el proceso de produccin de formas estriles.
Las formas no estriles, sin embargo, no presentan una caracterstica nica y especfica de
elevado valor crtico, sino que tienen atributos de calidad variados y caractersticas
distintas segn el tipo de producto. Adems, el proceso de produccin implica la
utilizacin de diferentes tipos de instalaciones cuyo funcionamiento resulta, en ocasiones,
difcilmente estandarizable.
En general, la relativamente menor importancia de atributos de calidad crticos en las
formas no estriles con relacin a las estriles y la dificultad de identificar una sola fase
573

operativa crtica, siempre en trminos relativos, explican la ausencia de normas especficas
para la ejecucin de la validacin de estos procesos.
Para llevar a cabo la validacin de la produccin de formas farmacuticas, se deben
desarrollar los siguientes puntos, de los cuales ha de quedar constancia en el protocolo de
validacin que se ir redactando a medida que se va desarrollando el proceso:
Objetivo. Es asegurar que el proceso de fabricacin, o la fase concreta que se est
validando, realizado de acuerdo a su correspondiente procedimiento de elaboracin, es
capaz de cumplir de forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. En el
protocolo de validacin se ofrecer una breve descripcin de la fase operativa y de su
significado.
Descripcin del producto o proceso. Se indica la frmula del producto para dar
lugar al lote estndar, detallando el contenido de todos los productos que intervienen:
materias primas, productos intermedios, productos terminados y materiales de
acondicionamiento. Debe adjuntarse o hacerse referencia, adems, al protocolo de
fabricacin propuesto, as como a las monografas analticas utilizadas en la valoracin de
materias primas, productos a granel o intermedios, productos terminados y materiales de
acondicionamiento.
Equipos utilizados y cualificacin de los mismos. Se indican los equipos fun-
damentales necesarios para la ejecucin de la fase operativa en examen, debindose
adjuntar a esto, o hacindose mencin al expediente de validacin de los equipos en el
cual se habr verificado el perfecto y reproductible funcionamiento de los mismos. Se
deben detallar las variables operativas ms significativas del proceso, que se refieren tanto
a los parmetros de funcionamiento de los equipos (cualificacin) como a las distintas
modalidades de ejecucin de las operaciones y a las condiciones adoptadas en la fase
operativa. Tambin se han de considerar los parmetros de control que se refieren a la
medida de las caractersticas del producto en la fase operativa de que se trate y que pueden
ser qumicos, fsicos y tecnolgicos, biofarmacuticos y microbiolgicos.
Ensayos. En el protocolo de validacin se debern describir los ensayos que hay
que realizar tanto en lo que se refiere al proceso como al producto terminado. Dentro de
cada uno de los ensayos deber quedar perfectamente especificado su objetivo, el
procedimiento de realizacin, en forma muy detallada, indicando el tipo de muestreo
necesario, as como el tratamiento estadstico, si procede, y los criterios de aceptacin que
se van a emplear y en funcin de los cuales se va a juzgar la idoneidad o no del resultado
obtenido.
574

Sobre la base de lo expuesto para el desarrollo de la validacin de los procesos de
produccin, se presentar un anlisis detallado del proceso, evidenciando las posibles
variables operativas y los parmetros de control, as como los criterios fundamentales en
los que basar un juicio crtico y, consiguientemente, identificar las modalidades
experimentales para la validacin de la fase en s y, por lo tanto, de la totalidad del
proceso.
10.9.1. Formas farmacuticas no estriles
Las formas farmacuticas no estriles se han subdividido tanto en funcin de su estado
fsico (slido, lquido y semislido) como del proceso de produccin aplicado a las
mismas, teniendo en cuenta que, en algunos casos, a una misma forma farmacutica
corresponde ms de un proceso de produccin (por ejemplo, comprimidos).
A) Formas farmacuticas slidas
Las formas farmacuticas slidas que se exponen en este captulo han sido selec-cionadas
considerando su gran difusin y teniendo en euenta los mltiples procesos de produccin
que se pueden realizar para su obtencin.
Antes de pasar a examinar en detalle las distintas fases de produccin de cada forma
farmacutica de este grupo, se comentar el acondicionamiento primario, por ser ste un
proceso comn a todas ellas. Para este tipo de acondicionamiento se necesitar una
mquina de emblistar que ser debidamente cualificada realizando una serie de pruebas
en ella para garantizar que cumple las especificaciones establecidas. Las pruebas hay que
realizarlas para el producto en concreto que se est validando, ya que ste tendr un
formato y unas caractersticas especiales. En general, dichas pruebas son las siguientes:
comprobacin de la correcta formacin de los alveolos, llenado correcto de los blisters,
impresin correcta de los datos de lote y caducidad, cierre perfecto y troquelado. Hay que
comprobar tambin que la temperatura a que se realiza dicha fase no produce degradacin
qumica o alteracin de los caracteres organolpticos del principio activo.
1. Comprimidos sencillos
El proceso de produccin que lleva a la obtencin de comprimidos puede realizarse
segn distintos mtodos:
Granulacin por va hmeda.
Granulacin por va seca.
Compresin directa.
Granulacin por va hmeda
575

Las fases operativas de este proceso son las siguientes:
Pulverizacin. Esta fase, que no siempre es necesaria, tiene por objeto reducir el
tamao granulomtrico del principio activo por razones biofarmacuticas o tecnolgicas
del producto acabado. Se utilizan para ello molinos y micronizadores que se deben
cualificar previamente verificando la luz neta de malla, la velocidad de la mquina y la
velocidad de alimentacin del producto. El parmetro de control fundamental es el tamao
granulomtrico despus de la pulverizacin y, eventualmente, y derivados de ello, la
superficie especfica, el perfil trmico y la valoracin qumica.
Tamizacin. Tiene como objetivo la obtencin de un polvo con tamao gra-
nulomtrico adecuado, para lo que se utilizan tamices vibratorios en los que hay que
verificar la luz de malla, la velocidad de la mquina y la intensidad de la vibracin. Las
variables operativas son la luz de malla, la velocidad de la mquina, la intensidad de la
vibracin y la velocidad de alimentacin del polvo. El parmetro de control ms
significativo es el tamao granulomtrico.
Mezcla. El objetivo es conseguir una homogeneizacin del producto previa a la
granulacin. La maquinaria utilizada es un mezclador de polvos en el que se verifica su
capacidad til y su velocidad. Las variables operativas son el tiempo de mezcla, la
velocidad de mezcla y la carga del mezclador. El parmetro de control a objetivar es la
uniformidad de distribucin del principio activo en la mezcla.
Esta fase slo puede considerarse crtica y necesitada de validacin en caso de
formulaciones con bajo contenido porcentual de principio activo, puesto que las fases
siguientes producen una ulterior mezcla de los componentes, que, generalmente, es ms
que suficiente.
Preparacin del lquido aglutinante. El objetivo es la disolucin o dispersin de un
agente aglutinante en un solvente adecuado. Cuando el lquido granulante es un solo
componente, por ejemplo agua, esta fase se omite. La maquinaria empleada es un reactor
provisto de un sistema de agitacin y, eventualmente, de un sistema de calefaccin. En el
reactor se deben verificar su capacidad, las caractersticas del agitador y del sistema de
calentamiento. Las variables operativas que hay que considerar son la velocidad de
agitacin, el tiempo de agitacin, la temperatura del lquido y el tiempo de conservacin
antes de la utilizacin. Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas
(aspecto, color, transparencia), la viscosidad, el Ph y la carga microbiana.
Por regla general, esta fase no requiere una validacin especfica, puesto que se pueden
aplicar condiciones suficientemente estandarizadas; no obstante, entre las variables
operativas puede tener valor crtico el tiempo de conservacin.
Humectacin. El objetivo es la obtencin de una masa adecuada a partir de la
mezcla de polvos por adicin de lquido aglutinante, para lo cual se utilizan mezcladores y
576

granuladores que se pueden diferenciar sobre la base de sus caractersticas de
funcionamiento en:
Granuladores tradicionales.
Granuladores rpidos.
Granuladores de lecho fluido.
El equipo se cualifica verificando y documentando acerca de las caractersticas de
funcionamiento de la mquina, sobre todo de la velocidad del sistema de granulacin.
Con respecto a las variables operativas hay que distinguir:
En el caso de granuladores tradicionales y rpidos: el tiempo de adicin de lquido
aglutinante, la temperatura del polvo y la velocidad del granulador.
En el caso de granuladores de lecho fluido: la temperatura y el caudal de aire a la
entrada y a la salida, la presin del aire de atomizacin, la temperatura del polvo, la
velocidad de adicin del lquido aglomerante y el tiempo que tardan en saturarse los
fitros.
Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas del granulado, la medida
del esfuerzo mecnico del sistema de granulacin, las caractersticas granulomtricas y
reolgicas del granulado seco y tamizado y la carga microbiana.
En esta etapa todas las variables enumeradas pueden asumir un valor crtico y se
seleccionan en funcin de las caractersticas especficas establecidas para el granulado y
del tipo de mquina utilizada.
Extrusin. El objetivo es la fragmentacin de la masa humectada. Esta fase slo es
necesaria en el caso de emplear granuladores tradicionales. La maquinaria utilizada son
tamizadores oscilantes o rotatorios que se cualifican verificando y documentado acerca
de las caractersticas dimensionales de la malla y de la velocidad de la mquina.
Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la mquina y la
velocidad de alimentacin de la masa humectada. Los parmetros de control son las
caractersticas organolpticas del granulado obtenido. Esta no es una fase crtica que
requiera una validacin especfica, siempre que se hayan preestablecido las caractersticas
dimensionales de la malla.
Secado. El objetivo es eliminar el solvente utilizado en la preparacin del lquido
aglutinante. La maquinaria utilizada son secadores de polvo de los que hay dos tipos
fundamentales:
De lecho esttico
577

De lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las caractersticas dimensionales y de
funcionamiento, las caractersticas del sistema de calentamiento y del vaco y las
caractersticas del sistema de tratamiento de aire. Las variables operativas son, en el caso
de secadores estticos, la temperatura y el caudal del aire de secado, el tiempo de secado y
la cantidad de carga, y en el caso de secadores de lecho fluido, la temperatura del aire a
la entrada y a la salida, el caudal de aire a la entrada, el tiempo de secado, la temperatura
del producto, el tiempo de saturacin de los filtros y la cantidad de carga. Los parmetros
de control son la humedad residual o los solventes orgnicos residuales, la valoracin del
principio activo y los productos de degradacin y, en funcin de las especificaciones del
producto, puede ser necesario el perfil trmico.
Esta es una fase crtica dentro del proceso, puesto que los solventes residuales pueden
afectar a las caractersticas tecnolgicas y de estabilidad del producto acabado por lo que
hay que controlar sobre todo la temperatura y el tiempo de secado.
Tamizacin en seco. El objetivo es hacer uniforme el tamao granulomtrico del
granulado seco. Todo lo relativo a esta operacin ha quedado expuesto anteriormente.
Esta fase tiene valor crtico, puesto que la operacin de tamizacin contribuye a
determinar las caractersticas tecnolgicas del granulado, que a su vez afectan a las fases
posteriores. Entre las variables en juego, la luz neta del tamiz es la que se puede considerar
como crtica, de manera que si se ha establecido el valor y se ha optimizado el proceso, no
es necesaria una validacin especfica.
Mezclado final. El objetivo es homogeneizar la mezcla tras la adicin de los
componentes aadidos en seco, habitualmente el lubrificante. La variable crtica en esta
fase es la homogeneidad de distribucin del principio activo y el lubrificante.
Compresin. El objetivo es obtener comprimidos conformes con las espe-
cificaciones establecidas. Las mquinas de comprimir que se utilizan deben ser verificadas
previamente en lo relativo a su funcionamiento y a las caractersticas de sus matrices. Las
variables operativas son la velocidad de trabajo, la velocidad de alimentacin de la
mezcla de polvo y la fuerza de compresin aplicada. Los parmetros de control son los
siguientes:
En la mquina: los niveles de presin medidos.
En los comprimidos obtenidos: la uniformidad de peso, espesor y contenido, la
friabilidad, la resistencia a la fractura, el tiempo de disgregacin, la velocidad de
disolucin, la humedad residual y la carga microbiana.
Es la fase ms importante, por ser la que origina directamente el producto acabado. Entre
las variables operativas de esta fase, la velocidad de la mquina es la que reviste
generalmente mayor importancia prctica.
578

Granulacin por va seca
Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboracin, son la pulverizacin (opcional),
la tamizacin, la mezcla, la compactacin, la tamizacin, la mezcla final y la compresin.
La mayora de estas fases operativas son idnticas a las del proceso por va hmeda, por lo
que slo se har alusin a la fase de compactacin o precompresin.
El objetivo de esta fase es conseguir, a partir de una mezcla de polvos, un granulado apto
para la compresin. Con este fin, se utilizan, o bien un compactador de polvos, o bien una
mquina de comprimir convenientemente equipada. En el caso de usar un compactador,
hay que verificar sus caractersticas de funcionmiento y las caractersticas dimensionales
de los tamices. Si se emplea una mquina de comprimir, se verificarn sus caractersticas
de funcionamiento, la velocidad de la mquina y las caractersticas de las matrices. Las
variables operativas son, en el compactador, la velocidad de alimentacin, la presin
aplicada y la luz neta del tamiz, y en la mquina de comprimir, la velocidad de la mquina,
la velocidad de la alimentacin y la presin.
Los parmetros de control son, en el compactador, las caractersticas tecnolgicas del
granulado obtenido, sobre todo su tamao granulomtricom y en la mquina de
comprimir, principalmente la dureza del compactado.
Compresin directa
Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverizacin (opcional),
tamizacin, mezcla y compresin. Todas estas fases han sido examinadas anteriormente
por lo que slo cabe destacar que las caractersticas del polvo (tamao granulomtrico,
densidad, propiedades Teolgicas...) asumen un valor crtico.
2. Comprimidos recubiertos
El recubrimiento de los comprimidos se puede efectuar por diversos mtodos. Aqu se
considerarn el recubrimiento con pelcula y el recubrimiento con capas de jarabe
(grageado):
Recubrimiento con pelcula
Este proceso puede constar de cuatro fases operativas:
Preparacin del barniz. El objetivo de esta fase es preparar soluciones o sus-pensiones
que se aplicarn a los ncleos (elaboradas tal y como queda especificado en el apartado
correspondiente a la preparacin del lquido aglutinante en la fabricacin de comprimidos
sencillos), disolviendo o suspendiendo una sustancia filmgena en un solvente adecuado;
579

para ello se utiliza un reactor provisto de un sistema de agitacin y, si fuera necesario, de
calefaccin. La maquinaria deber estar debidamente cualificada: se verificarn las
caractersticas del reactor, las del agitador y, si lo hubiere, las del calefactor. Las variables
operativas con que hay que contar son la velocidad de agitacin, el tiempo de agitacin, la
temperatura del barniz y el tiempo de conservacin antes de su utilizacin.
Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas, el aspecto microscpico,
la viscosidad, el pH, la velocidad de sedimentacin y la carga microbiana.
Homogeneizacin del barniz. El objetivo de esta fase es proporcionar una dispersin fina
de las sustancias en suspensin, por lo que no es necesario realizarla en todas las
formulaciones.

Para llevarla a cabo, se utilizan homogeneizadores de vlvula, molinos coloidales, etc., en
los cuales debe verificarse que su funcionamiento sea correcto y reproductible. Las
variables operativas y los parmetros de control son similares a los de la fase anterior.
Recubrimiento con pelcula. El objetivo es proporcionar a los ncleos una cubierta que
modifique sus propiedades tanto organolpticas como biofarmacuticas. Se emplean
bombos de gragear de diversos tipos y el barniz se puede aplicar en flujo continuo o por
pulverizacin mediante pistola neumtica. Siempre est presente un sistema de
insuflacin de aire termostatizado y un sistema de aspiracin de aire.

En esta fase se debern cualificar tanto el bombo como la bomba de alimentacin del
barniz y el sistema de insuflacin de aire. Las variables operativas con las que se va a
trabajar son la carga del grageador, la velocidad de giro, las dimensiones, la ubicacin y el
caudal del nebulizador del barniz, la temperatura y el caudal del aire de entrada y de salida
y, eventualmente, los tiempos de parada. De todas ellas las ms crticas son el caudal del
barniz, el caudal y la temperatura del aire de secado y los eventuales tiempo de parada.

Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas, el incremento de peso, la
valoracin del principio activo y de los productos de degradacin, el tiempo de
disgregacin, las caractersticas biofarmacuticas, el contenido de solvente residuales y la
carga microbiana. Secado. El objetivo es la eliminacin del solvente, que se efecta en el
mismo sistema de recubrimiento (bombo, lecho fluido...) o en secaderos estticos de
ventilacin forzada. Es necesario verificar el funcionamiento de la instalacin de secado,
sobre todo en lo que se refiere a las caractersticas del sistema de regulacin termosttica y
a las caractersticas del sistema de tratamiento del aire de entrada y de salida.

580

Las variables operativas sern diferentes segn el mtodo de desecacin. As, si el secado
se realiza en el bombo, dichas variables son la velocidad de rotacin del grageador, la
temperatura del mismo, la temperatura y el caudal del aire de extraccin y el tiempo de
secado; mientras que si el
secado se realiza en secaderos estticos, la temperatura del aire y el tiempo de secado son
las principales variables que hay que tener en cuenta.

Los parmetros de control son: las caractersticas organolpticas de los comprimidos
recubiertos, la valoracin del principio activo y sus productos de degradacin, las
caractersticas tecnolgicas y biofarmacuticas de los comprimidos recubiertos, el
contenido residual de solvente y la carga microbiana.

Recubrimiento con capas de jarabe

El grageado es un proceso largo, con muchos pasos, cuyo resultado se valora
esencialmente por el aspecto agradable del producto acabado, aunque en algunos casos
puede verse afectada la estabilidad y/o biodisponibilidad del principio activo.
Las primeras fases de este proceso son aquellas que estn dirigidas a la preparacin de los
barnices protectores, los jarabes concentrados y los jarabes diluidos, y tienen por objeto
preparar disoluciones o suspensiones con unas caractersticas adecuadas, para lo cual se
utilizan calderas termostatizadas provistas de sistemas de agitacin y filtracin. Estas
calderas o reactores deben ser previamente cualificados: hay que verificar sus
caractersticas (capacidad, las caractersticas del sistema de calefaccin, las del sistema de
agitacin y las del sistema de filtracin). Las variables operativas que hay que controlar
son la temperatura de preparacin, la velocidad de agitacin, el tiempo y la temperatura de
conservacin antes de su utilizacin y, en el caso de suspensiones, la homogeneidad. Los
parmetros de control en este caso son las caractersticas organolpticas, el pH, la
densidad, la potencia de agitacin y la carga microbiana.

Hay que hacer notar que las condiciones operativas adoptadas en la produccin son
crticas, puesto que pueden suponer, por un lado, la inversin y caramelizacin del azcar,
y, por otro, la obtencin de un jarabe que puede no ser lo suficientemente denso como para
ser utilizado. Por este motivo se debern determinar, con las oportunas pruebas previas,
los intervalos operativos de los variables temperatura y tiempo que son compatibles con la
obtencin de un jarabe con las caractersticas deseadas.

581

El aislamiento de los ncleos es una fase que tiene por objeto recubrir los ncleos con un
revestimiento con el fin de tapar la porosidad superficial y protegerlos de la humedad. Se
utilizan grageadoras de distintos tipos y las soluciones se aplican mediante sistemas
hidrulicos o neumticos. El equipo debe tener un sistema de insuflacin de aire
termostatizado y de aspiracin o retirada del aire utilizado. Si se aplican suspensiones,
sera necesario, adems, un sistema de agitacin adecuado.
La cualificacin de la maquinaria y las variables operativas son similares a las que se
mencionarn en el recubrimiento con pelcula. Los parmetros de control en esta fase son
las caractersticas organolpticas y dimensionales, el incremento de peso, la humedad
residual o los solventes residuales, el tiempo de disgregacin, las caractersticas
biofarmacuticas y la valoracin del principio activo y de los productos de degradacin.
La fase de aislamiento es la ms delicada del proceso. Las condiciones crticas dependen
de dos importantes parmetros: la sensibilidad del principio activo al agua o los solventes
y las caractersticas de cesin del principio activo, por lo que ser necesario valorar
continuamente ambos parmetros.

Las fases siguientes son:

Engrosamiento. En ella se aplica una gruesa capa de azcar con objeto de cubrir las
irregularidades superficiales y facilitar su coloracin.
Afinado. Es necesario para igualar la superficie de los ncleos ya engrosados,
mediante jarabes diluidos y slidos en suspensin.
Coloracin. En ella se colorea uniformemente la gragea, aplicndole jarabes que
contengan, en solucin o en suspensin, el agente colorante.
Estas tres fases se realizan utilizando la misma maquinaria, teniendo en cuenta las mismas
variables operativas y cuantificando los mismos parmetros de control que en la fase de
aislamiento.
Estas fases asumen en el proceso un valor crtico referido al aspecto esttico que debe
tener el producto acabado. El buen resultado y la reproductibilidad se consiguen,
normalmente, gracias, entre otros factores, a la pericia del operario.
Abrillantado. Tiene por objeto aplicar una capa de sustancias que confieran un
aspecto brillante a la gragea, para lo cual se utilizan bombos de abrillantado previamente
verificados. Las variables operativas son la cantidad de grageas cargadas, la velocidad de
rotacin, las modalidades de adicin de la sustancia abrillantadora, la duracin de la fase,
la temperatura de trabajo... Los parmetros de control son las caractersticas
organolpticas y la eventual presencia de disolventes residuales.
582

Secado. Es la fase final y tiene por objeto eliminar los residuos de humedad o
solventes e interviene no slo como fase final sino como fase intermedia del proceso. Se
utilizan estufas o armarios de circulacin forzada previamente cualificados segn se ha
comentado en procesos anteriores, con idnticas variables operativas y estudiando
anlogos parmetros de control.
Los ensayos que hay que realizar son bsicamente los mismos que en el caso de los
comprimidos sencillos, haciendo especial hincapi en los referente al aspecto, la
uniformidad de peso y el tiempo de disolucin.
3. Cpsulas duras
Las fases operativas que intervienen en el proceso de fabricacin de cpsulas rgidas son
las siguientes: pulverizacin (opcional), tamizacin, mezcla, granulacin (opcional),
secado, adicin del lubrificante, llenado de las cpsulas y acondicionamiento. De todas
estas fases, la nica que es especfica de este tipo de formas farmacuticas es la de llenado,
y puesto que de todas las dems se ha hecho referencia en la elaboracin de comprimidos
sencillos, en este apartado se revisar exclusivamente dicha fase de llenado.
El llenado puede hacerse con polvos, grnulos, comprimidos o fluidos pastosos o la
combinacin de varios de estos productos.
Las mquinas se distinguen entre s por el sistema de llenado en funcin del tipo de
producto. Todas las mquinas de encapsular tienen una serie de caractersticas operativas
que son la carga y orientacin de las cpsulas, la apertura, el llenado, el cierre y el sellado
(eventual). Dicha maquinaria debe estar debidamente cualificada verificndose y
documentando convenientemente acerca de las caractersticas de funcionamiento de la
encapsuladora, en particular revisando los sistemas automticos de deteccin y
eliminacin de cpsulas defectuosas, as como los servicios necesarios para su
funcionamiento (vaco o aire comprimido). Independientemente del tipo de producto que
se va a llenar, el valor crtico es la uniformidad de dosificacin en el llenado.
Las pruebas que hay que realizar en la fase de llenado son el aspecto, la uniformidad de
peso, la uniformidad de contenido, el tiempo de disolucin y la concentracin del
principio activo, todas las cuales, as como las correspondientes al acondicionamiento
primario, son similares a las mencionadas para los comprimidos.
B) Formas farmacuticas lquidas
Se examinan en este apartado las formas farmacuticas lquidas ms importantes,
destinadas a uso oral o tpico. Las fases operativas que intervienen son las siguientes:
disolucin de las materias primas, filtracin, preparacin del polvo, dispersin,
homogeneizacin y llenado. Las fases correspondientes a la preparacin del polvo,
dispersin y homogeneizacin del mismo slo son necesarias si algn producto va en
suspensin.
583

Las fases operativas en la preparacin de soluciones son las siguientes:

Disolucin. Su objetivo es disolver en un mismo solvente todos los componentes, lo
cual se har en fro o en caliente, segn las caractersticas de las materias primas. Para este
proceso se utilizan reactores provistos de sistemas de agitacin y, eventualmente, de
calefaccin termostatizada. Es necesario verificar en dicho equipo las caractersticas del
reactor, del agitador y del sistema de calefaccin.

Las variables operativas con las que hay que contar son la modalidad y el orden de adicin
de los componentes, el tiempo de agitacin y la temperatura de adicin de los
componentes.
Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas de la solucin, la
valoracin del principio activo, la densidad, las caractersticas Teolgicas, el pH y la carga
microbiana.
El valor crtico de esta fase se establece, bsicamente, en funcin de las caractersticas de
solubilidad de los componentes en el medio solvente y de estabilidad del mismo.
Filtracin. El objetivo es eliminar partculas extraas. La maquinaria utilizada son
equipos de filtracin como filtros prensa, cartuchos de profundidad, etc., en los que habr
que verificar sus caractersticas y la integridad del filtro. Las variables operativas con las
que se cuenta son el tipo de sistema y la presin de trabajo o velocidad de filtracin.
Los parmetros de control son las caractersticas de la solucin filtrada, la valoracin del
principio activo, la densidad, las propiedades Teolgicas, el pH y la carga microbiana.
Llenado. Su objetivo es situar el lquido en el envase final, para lo que se utilizan
mquinas llenadoras y mquinas taponadoras, cuyas caractersticas de funcionamiento en
lo que se refiere al llenado y cerrado hay que verificar. Las variables operativas son la
velocidad de trabajo, la regulacin del sistema de dosificacin y la regulacin del sistema
de cierre. Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas de la solucin,
el volumen dosificado, las caractersticas externas del producto llenado y cerrado, la
hermeticidad del cierre y la carga microbiana.
Si lo que se prepara son suspensiones para uso oral o tpico, hay que incluir las siguientes
fases:
Preparacin del vehculo. En ella se lleva a cabo la disolucin de los componentes
solubles en el mismo solvente, por lo que se puede tratar de forma anloga a la fase de
disolucin.
Preparacin del polvo a suspender. El objetivo de esta fase es reducir y homo-
geneizar el polvo que se va a suspender. Puede ser necesaria tambin una tamizacin.
584

Todo esto ha quedado reflejado en el apartado correspondiente al proceso de compresin
simple.
Dispersin. Esta fase comprende la adicin del polvo al vehculo que se hace en el
mismo recipiente usado hasta ahora o en homogeneizadores.
Homogeneizacin. Su objetivo es conseguir la suspensin homognea del polvo en
el vehculo, para lo que se utilizan los homogeneizadores. El funcionamiento de la
mquina debe ser verificado, y las variables operativas con que se cuenta son la velocidad
y la duracin del proceso de homogeneizacin y la regulacin del sistema.

Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas de la suspensin, la
temperatura, la valoracin del principio activo y de los eventuales productos de
degradacin, las propiedades Teolgicas, el pH, la densidad, la velocidad de
sedimentacin, el potencial Z y la carga microbiana.

Las pruebas que hay que realizar tanto en el granel, despus de homogeneizar, como en
el producto final estn destinadas a la evaluacin del aspecto, la concentracin del
principio activo y la uniformidad de peso/volumen dosificado.

C) Formas farmacuticas semislidas
1. Cremas (emulsiones O/W y W/O)
Las fases operativas son las siguientes:

Preparacin de la fase lipfila. El objetivo de esta fase es reunir todos los
componentes de la misma y fundirlos, para lo cual se utilizan sistemas de calefaccin
termostatizados, habitualmente dotados de sistemas de agitacin, habindose verificado en
ellos la capacidad del reactor y las caractersticas de los sistemas de agitacin y
calefaccin. Las variables operativas son la temperatura de fusin, la velocidad de
agitacin y las modalidades y el orden de adicin de los excipientes y del principio activo
que se disuelven en la fase grasa. Los parmetros de control son las caractersticas
organolpticas, la valoracin del principio activo y de sus eventuales productos de
degradacin y la carga microbiana.
El valor crtico de esta fase depende de las caractersticas de liposolubilidad y
termoestabilidad de los componentes.
Preparacin de la fase hidrfilo. El objetivo de esta fase es la disolucin en agua de
todos los componentes hidrfilos, generalmente mediante aporte de calor con objeto de
facilitar la disolucin y preparar el producto para fases sucesivas. Esto se lleva a cabo en
585

reactores dotados de calefaccin termostatizada y agitacin, en los que se habr verificado
previamente su capacidad y las caractersticas de los sistemas de agitacin y calefaccin.
Las variables operativas de esta fase son la temperatura de calefaccin, las modalidades de
agitacin y el orden de adicin de los componentes.
Los parmetros de control que se han de estudiar sern las caractersticas organolpticas,
la valoracin del principio activo y de los eventuales productos de degradacin y la carga
microbiana.
Anlogamente a lo que sucede en la fase anterior, el parmetro crtico de sta depende de
las caractersticas de hidrosolubilidad de los componentes adicionados en ella.

Filtracin. El objetivo es la eliminacin de partculas extraas presentes en el
medio, para lo que se utilizan sistemas de filtracin tales como mallas metlicas, cartuchos
filtrantes, etc. En ellos se habr verificado previamente la porosidad. Sus variables
crticas son la luz neta de la malla y la velocidad y la temperatura de filtracin. Los
parmetros que hay que controlar son las caractersticas organolpticas, incluyendo el
examen microscpico y macroscpico y la carga microbiana. La validacin de esta fase se
puede limitar a la determinacin de la integridad del sistema de filtracin antes y despus
del proceso.
Emulsificacin. El objetivo es formar una emulsin del signo previsto, para lo cual
se utilizan reactores dotados de sistemas de calefaccin termostatizada, de agitacin y, a
veces, de produccin de vaco. En todos ellos habr que verificar previamente su
funcionamiento, comprobando la capacidad del reactor, las caractersticas del agitador y
del sistema de calefaccin termostatizada. Las variables operativas son: la temperatura
de formacin de la emulsin, la modalidad de adicin de las dos fases, la velocidad y
condiciones de enfriamiento, la velocidad y la duracin de la agitacin y la duracin y el
grado de vaco.
Los parmetros de control son el aspecto macroscpico y microscpico, el pH, la
valoracin del principio activo y de los eventuales productos de degradacin, la
uniformidad de distribucin del principio activo en la emulsin, las propiedades reolgicas
y la carga microbiana.
Esta fase es especialmente crtica, puesto que es determinante de las caractersticas del
producto acabado.
Almacenamiento. El objetivo es la conservacin del producto antes de su llenado,
no siendo necesaria esta fase en los casos en que el producto se llena inmediatamente. El
almacenamiento se lleva a cabo en recipientes de varios tipos dotados, en ocasiones, de
586

sistema de calefaccin y vaco. Se verifica la capacidad de los mismos, as como el
funcionamiento del sistema de calefaccin termostatizada. Las variables operativas con
que hay que contar son la temperatura y el tiempo de conservacin antes del llenado. Los
parmetros a controlar son las caractersticas macroscpicas y microscpicas, la
valoracin del principio activo y de los productos de degradacin, el pH, las propiedades
reolgicas y la carga microbiana. La validacin de esta fase se limita a la comprobacin
del tiempo mximo de conservacin compatible con los requisitos del producto acabado.
Llenado de los envases primarios. El objetivo es incluir la preparacin en los
envases primarios, para lo cual se utilizan maquinas llenadoras, dotadas de agitacin y
calefaccin y en las cuales se verifica previamente sus caractersticas de funcionamiento y
las caractersticas del formato. Las variables operativas que hay que tener en cuenta son la
temperatura del producto, la velocidad de llenado y la regulacin de los sistemas de
dosificacin y de cierre. Los parmetros de control que ha de seguirse son la cantidad
dosifica da, en funcin de las variaciones de peso, las caractersticas externas del cierre, la
carga microbiana y la valoracin del principio activo y sus eventuales productos de
degradacin.
2. Produccin de pomadas
En el proceso de fabricacin intervienen las fases operativas siguientes: fusin de los
componentes de la fase lipfila, filtracin, incorporacin del principio activo y otros
componentes al estado slido, almacenamiento y llenado en envase primario.
Hay que hacer notar que algunas de las fases operativas son iguales a las descritas en el
proceso anterior. Tal es el caso de la fusin, de la filtracin, del almacenamiento y del
llenado. En este proceso slo se describir, por lo tanto, la fase correspondiente a la
incorporacin del principio activo y otros componentes al estado slido que se dispersarn
en medios lipfilos.
La maquinaria utilizada es similar a la descrita en la formacin de una emulsin, en el
apartado anterior. Las variables operativas que hay que considerar son la temperatura de
adicin de los productos, la velocidad y la duracin de funcionamiento del agitador, la
temperatura y el tiempo de refrigeracin y la duracin y el grado de vaco. Los parmetros
de control son los aspectos microscpicos y macroscpico, la valoracin del principio
activo y de los eventuales productos de degradacin, la uniformidad de distribucin del
principio activo, las propiedades reolgicas, el pH y la carga microbiana.
3. Geles
Las fases operativas son las siguientes: filtracin del vehculo, dispersin del agente
gelificante, incorporacin del principio activo y otros componentes, gelificacin,
tamizacin, almacenamiento y llenado en envases primarios.
587

La primera fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (soluciones), por lo que se pasa
directamente a la descripcin de la fase correspondiente a la dispersin del agente
gelificante, cuyo objetivo es la obtencin de la dispersin homognea de un agente
adecuado en la fase lquida para asegurar las caractersticas tecnolgicas idneas al
producto acabado. Para llevar a cabo esto se utiliza reactores provistos de sistemas de
calefaccin termostatizada, de un sistema de agitacin y de un sistema de vaco. Estos
reactores debern ser previamente cualificados mediante la verificacin de su capacidad,
de las caractersticas del agitador y de las del sistema de calefaccin termostatizada.
Las variables operativas son la velocidad y la duracin de la agitacin, la temperatura del
medio, el grado de vaco y la duracin del mismo. Los parmetros que hay que controlar
son las caractersticas organolpticas, las propiedades Teolgicas, la densidad, el pH y la
carga microbiana.
Con respecto a la fase de incorporacin de principios activos y otros componentes, se
puede decir que es anloga a la descrita en apartados anteriores.
La fase de gelificacin tiene por objetivo conferir una estructura determinada a las cadenas
polimricas del agente gelificante para dar lugar a la consistencia propia de un gel. Los
equipos utilizados, as como sus parmetros de control, ya han sido descritos en apartados
anteriores.
La fase siguiente, el tamizado, tiene por objeto eliminar eventuales cuerpos extraos
mediante el paso forzado del gel a travs de un elemento filtrante en el que se debern
verificar previamente la luz neta de la malla filtrante, la presin de trabajo y el caudal del
sistema. Los parmetros de control son las caractersticas organolpticas, macroscpicas y
microscpicas, la valoracin del principio activo, las propiedades reolgicas, la densidad,
el pH y la carga microbiana. El almacenamiento y el llenado son anlogos a los descritos
en procesos anteriores.
Las pruebas que hay que realizar, en pomadas, cremas, geles..., se efectuarn tanto en el
granel como en el producto envasado y estarn destinadas a evaluar el aspecto, la
uniformidad de contenido en principio activo y, en el producto envasado, adems de stas,
la uniformidad de peso.
Las pruebas correspondientes a la fase de acondicionamiento son similares a las
mencionadas en los comprimidos.
4. Supositorios lipfilos
Las fases operativas son las siguientes: fusin de la fase grasa, filtracin de la masa,
tratamiento del principio activo, incorporacin del principio activo y otros componentes,
tamizado final, almacenamiento y llenado. Todas estas fases han sido estudiadas en
apartados anteriores, por lo que slo cabe destacar que si el principio activo est presente
al estado slido ser conveniente verificar la homognea dispersin en el vehculo en
588

todas las fases, en especial si su velocidad de sedimentacin es particularmente rpida. Las
pruebas que hay que realizar son anlogas a las mencionadas en la elaboracin de
pomadas.
D) Acondicionamiento secundario
El acondicionamiento secundario de los distintos envases primarios se hace mediante
estuchad oras y los estuches se pueden acondicionar en cajas encartonadoras. Si se desea
realizar una comprobacin del acondicionamiento final para cada producto, habra que
aadir a la validacin del proceso de produccin una fase operativa ltima ms en el
proceso anteriormente visto. Si se incluye esta fase, las pruebas a realizar seran las
siguientes:
Presencia de producto (envase primario, prospecto...). De la muestra tomada se
comprobar la existencia de todos los componentes del mismo.

Impresin de datos (lote y caducidad en estuche). Se comprobar por inspeccin
visual que van grabados los datos correctamente.
Llenado de cajas completo. Se comprobar por inspeccin visual que el nmero de
cajas elegidas llevan el nmero de estuches especificado.
10.9.2. Formas farmacuticas estriles
La validacin de procesos fue aplicada inicialmente a la produccin de soluciones
parenterales de gran volumen y slo ms recientemente a otros productos tanto estriles
como no estriles.
La produccin de productos estriles (soluciones inyectables, colirios, liofilizados...)
representa uno de los problemas ms complejos con los que la industria farmacutica debe
enfrentarse a diario, ya que los requisitos de pureza exigidos son mucho ms rigurosos que
los correspondientes a las dems formas farmacuticas. Adems, hay que hacer notar que
el test de esterilidad del producto terminado no es suficiente para garantizar la esterilidad
del lote, puesto que tiene una significacin estadstica limitada, ya que se ha demostrado
que cuando existen niveles de contaminacin muy pequeos, se pueden escapar a la
deteccin y esto ocurre aunque se aumente mucho el tamao de la muestra estudiada.
En consecuencia el proceso de validacin de la produccin es el nico medio de garantizar
la correcta elaboracin del lote.
Para la descripcin de los procesos, se har referencia a dos de ellos, que son los ms
habituales:
Produccin de formas farmacuticas esterilizables en su envase final.
Produccin mediante llenado asptico.
A) Formas farmacuticas esterilizables en su envase final
589

En este caso hay que tener en cuenta tanto las fases crticas del proceso como los procesos
complementarios, ya que todos son esenciales para la calidad del producto. A continuacin
se describen los puntos principales.
1. Cualificacin de los equipos
Los equipos y aparatos ms significativos en la produccin de inyectables son las
balanzas, los reactores, los pH-metros, los recipientes de transporte y almacenamiento, las
lavadoras, las estufas de despirogenacin, los aparatos de filtracin, las mquinas
llenadoras dosificadoras, las autoclaves y las mquinas para la inspeccin automtica de
las disoluciones.
A continuacin se describen las variables operativas que hay que considerar y se hace
especial hincapi en las de aquellos aparatos o sistemas que no hayan sido descritos en las
formas no estriles, puesto que algunos son comunes.
En lo que se refiere a los aparatos en general, hay que comprobar que cumplan
perfectamente con las especificaciones exigidas en cada caso, calibrndolos peri-
dicamente con patrones certificados.
En el caso de los recipientes, habr que comprobar la compatibilidad de los materiales de
construccin del mismo con respecto al contenido, mediante anlisis qumico de la
solucin, as como el funcionamiento de los sistemas de calefaccin y refrigeracin, los
sistemas de vaco y presin y el funcionamiento de las vlvulas.
En la mquina lavadora de frascos y ampollas habr que verificar los tiempos y la
temperatura de lavado, la funcionalidad de los inyectores, la presin del agua de lavado y
del aire de secado, as como los sistemas de seguridad y alarmas mediante simulacin de
condiciones crticas.
En cuando a las estufas o tneles de despirogenacin, habr que realizar su validacin para
verificar su idoneidad, realizando la calibracin y estudiando el funcionamiento correcto,
para lo cual se examinar la informacin que proporcionen una serie de instrumentos,
como los reguladores de temperatura y sus registradores, los medidores de tiempo, los
termmetros, los temporizadores, los manmetros, los medidores de flujo... Todos estos
instrumentos informan de las variables crticas del proceso, como pueden ser, entre otras,
la temperatura y el tiempo de esterilizacin, la presin dentro de la estufa o tnel...
Los aparatos de filtracin deben cumplir una serie de requisitos y deben ser cualificados,
verificndose en ellos que se cumplen los requisitos previstos (estructura, material, tamao
y nmero de poros...) en funcin del producto a filtrar, asegurndose, entre otras cosas, de
que el filtro se mantiene ntegro y comprobando su capacidad de retencin de
miroorganismos.
Con respecto a las mquinas llenadoras, igual que en las formas no estriles, se debe
garantizar que llenan las cantidades establecidas y que cierran con la precisin adecuada.
590

Para cualificar un autoclave, hay que verificar que la precisin de los instrumentos de
regulacin, medida y registro es la adecuada para el proceso que se lleva a cabo y se debe
realizar, adems, la calibracin y el ajuste de los mismos.
En las mquinas para inspeccin automtica de soluciones hay que cualificar
funcionalmente sus componentes, as como definir los parmetros operativos ptimos y
los lmites en funcin de los productos que haya que inspeccionar y de la calidad deseada.
Tambin deben verificarse los sistemas de seguridad y alarmas.
2. Validacin de los procesos de lavado de los envases primarios y de los equipos de
produccin
Hay que verificar la calidad del agua de alimentacin, para lo cual se estudiar la
contaminacin microbiana, por partculas o por endotoxinas. Tambin es necesario
verificar si existen residuos de detergentes y definir el tiempo mximo entre lavado y
esterilizacin, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen inmediatamente.
Finalmente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones operativas previstas
y tambin en condiciones lmites.

4. Validacin de procesos de esterilizacin de envases primarios y equipos de
produccin

El proceso de esterilizacin se puede realizar en autoclave mediante vapor saturado o bien
mediante calor seco. La validacin de este proceso consiste en demostrar que, de forma
reproductible y en el punto ms fro del autoclave, se alcanzan unas condiciones mnimas
de esterilizacin. Esta demostracin supondr toda una serie de pruebas para determinar el
punto ms fro con una carga prefijada. La reproductibilidad se asegurar repitiendo las
determinaciones varias veces. La validacin tiene dos vertientes:
Validacin fsica. Su finalidad es demostrar que el medio de esterilizacin es
uniforme y estable durante todo el proceso y determinar el punto ms fro, para lo cual se
colocan sondas en distintos puntos crticos, segn la configuracin geomtrica establecida,
procurando que no toquen las paredes o puntos metlicos. Es necesario indicar el grado de
calor que alcanza el proceso de esterilizacin y hay que demostrar que,
independientemente de su colocacin dentro de la cmara, el producto que se va a
esterilizar est sometido a un tratamiento trmico suficiente.
Se efectan tres pruebas con cmara vaca y se repiten con cmara llena con cargas
estndar representativas.
Se registrarn las temperaturas a intervalos regulares y la duracin ser igual a la del ciclo
de esterilizacin.
591

Validacin biolgica. Los estudios de penetracin de calor en la muestra se sirven
de indicadores biolgicos para comprobar que el proceso est en condiciones de destruir
los microorganismos. Los indicadores deben estar situados en los mismos envases donde
estn las sondas trmicas y en el punto ms fro de las muestras. Se pueden adoptar dos
mtodos de validacin y la aplicacin de uno u otro depende de la resistencia al calor de
los productos que se vayan a esterilizar.

4. Validacin de los procesos de elaboracin

La validacin de los procesos de elaboracin de las formas farmacuticas queda reflejada
en la parte correspondiente de las formas farmacuticas no estriles, por lo que en esta
ocasin slo hay que aadir que, aparte de todos esos controles, se debe definir los lmites
de carga microbiana al final de la disolucin mediante anlisis microbiolgico y el
intervalo de tiempo mximo al final de la disolucin, entre la elaboracin y la filtracin.

5. Validacin del proceso de filtracin

La finalidad es verificar que el sistema de filtracin esterilizante sea eficaz, garantizando
una disminucin de la carga microbiana de siete logaritmos, como mnimo, por cada cm2
de superficie filtrante. Para ello se deben realizar una serie de controles fsicos:
compatibilidad fsica de los filtros, integridad de los mismos... Todo ello se lleva a cabo
midiendo parmetros como presiones, velocidad y tiempo total de filtracin del proceso,
temperatura de trabajo y determinacin del punto de burbuja.
Tambin se llevan a cabo controles de partculas despus de la filtracin, que se realizan
habitualmente con un contador electrnico; asimismo, se realizan controles qumicos para
verificar la compatibilidad qumica entre el filtro y el disolvente del proceso y los
controles habituales del proceso.

6. Validacin del proceso de llenado y cierre

La validacin del proceso de llenado y cierre ha quedado descrita en el apartado
correspondiente de formas no estriles; solamente hay que destacar la verificacin de la
carga microbiana de la solucin llenada, con la posible valoracin de la resistencia al calor
de los microorganismos aislados, para productos esterilizables en el envase final.
7. Validacin del proceso de esterilizacin de las soluciones en los envases finales
592

En este apartado se va a hacer referencia, exclusivamente a la esterilizacin por xido de
etileno, dado que la esterilizacin por calor se describi en apartados anteriores.
Para la validacin se suelen emplear cargas de cmaras completas con producto real o con
producto simulado, de tal manera que un programa de validacin debe incluir las
siguientes fases:

Ensayos en la cmara del esterilizador vaca (sin carga). Se llevan a cabo dos ciclos
durante los cuales se determinar la temperatura en varios puntos de la cmara utilizando
sondas. Tambin hay que controlar la humedad de la cmara, la temperatura de entrada del
gas y la concentracin del mismo.
Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos. La carga simulada se
parecer lo ms posible al producto real. Se emplearn indicadores biolgicos a las
concentraciones de 104,106 y 108 esporas de Bacillus subtilis, variedad nger,
acompaados de un indicador qumico. Se controlarn los mismos parmetros que en el
estudio anterior.
Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos de este-
rilizacin. Se emplean indicadores biolgicos con 106 esporas. Se colocan tambin
indicadores qumicos por partida doble, fuera del envase y dentro del producto, en la parte
tericamente de ms difcil acceso por el gas. Se van controlando los mismos parmetros
que en los casos anteriores.
Las pruebas a realizar en producto acabado sern las mismas que se mencionaron en el
apartado de las formas farmacuticas lquidas no estriles. Adems, hay que aadir en este
caso el ensayo de esterilidad que es el nico medio analtico para garantizar la esterilidad
del producto, aunque es una prueba destructiva y no puede aplicarse a la totalidad de las
unidades del lote, por lo que por s solo no puede garantizar la esterilidad y hay que tomar
para ello una serie de medidas complementarias, como validaciones, buenas prcticas de
fabricacin etc., ya comentadas.
Adems de validar todos los puntos principales, tambin se deben validar lo que se
denominan complementarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de limpieza de
locales y mquinas, procesos operativos de personal...

B) Proceso de llenado asptico

La validacin del llenado asptico es la etapa final de los procesos de produccin asptica
de los inyectables y de los productos estriles no inyectables.
Estos procesos se realizan cuando la esterilizacin puede degradar el principio activo y/o
el recipiente por lo que habr que esterilizar previamente por los mtodos adecuados, no
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destructivos, todos los productos y posteriormente realizar el llenado en zona asptica con
un medio ambiente controlado para conseguir un producto acabado con el grado de
esterilidad adecuado.
El primer objetivo del procesado asptico es impedir la introduccin de contaminantes
durante la manipulacin de los materiales usados. Las principales fuentes de
contaminacin son el aire, el personal, los materiales y el equipo que participan en el
proceso.
En consecuencia, es necesario completar las pruebas de cualificacin y validacin de
todos los elementos (locales, equipos, servicios, personal...) que intervienen en el proceso
de produccin y que ya han sido estudiadas en apartados anteriores.
Hay que tener en cuenta que, an disponiendo de los mejores equipos y actuando con
todas las precauciones necesarias, no ser posible tener un rea con esterilidad absoluta,
fundamentalmente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire (que nunca es del cien
por cien) y el personal que trabaja en el rea.
La validacin del llenado asptico se realiza llenando, en las condiciones productivas
normales, caldo de cultivo estril o polvo estril con el empleo de todos los equipos
aparatos y personal de un ciclo productivo normal. Las unidades as llenadas se controlan
posteriormente para detectar posibles contaminaciones.
Durante el llenado se deben efectuar controles microbiolgicos (aire, superficies,
equipos, prendas estriles del personal) y control de partculas.
Los parmetros crticos que hay que considerar son, entre otros, las caractersticas de los
caldos de cultivo y la verificacin de sus propiedades nutritivas, los tiempos y
temperaturas de incubacin, el volumen de llenado y el nmero de unidades llenadas y
las condiciones ambientales.

Bibliografa

Berry, R. y Nash, R. A.: Pharmaceutical Process Validation. 2a ed. Marcel Dekker. Nueva
York, 1993.
Grant,-E. L. y Leavenworth, R. S.: Control Estadstico de Calidad. 6a ed. Compaa
Editorial Continental S.A. Mxico, 1991. Juran, J. M.; Gryna, F. M. y Bingham, R. S.:
Manual de Control de Calidad. 2a ed.
Editorial Revert S.A. Barcelona, 1990. Tcnicas de control de calidad. Asociacin
Espaola para la Calidad. AECC. Tomos 1-5. Madrid, 1990.
Validacin de procesos de produccin. Formas estriles. Monografa AEFI. Manual
Tcnico n 1. Madrid, 1990. Validacin de procesos de produccin. Formas no estriles.
Monografa AEFI. Manual Tcnico n 2. Madrid, 1991.

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