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CAMBIOS EN LA EXPRESIN DE QUIMIOCINAS EN EL EPITELIO INTESTITAL DURANTE

EL DESARROLLO DE CNCER COLORECTAL (CCR) EN AUSENCIA DE STAT-1 Y STAT-6

A. Vzquez-Sandoval
Universidad Nacional Autnoma de Mxico, Facultad de Estudios Superiores Iztacala (Avenida
de los Barrios Nmero 1, Colonia Los Reyes Iztacala
Tlalnepantla, Estado de Mxico, C.P. 54090) armiin.vazsan@gmail.com
INTRODUCCIN
El cncer colorectal (CCR) es una de las neoplasias ms comunes en los seres humanos y la
tercera causa principal de muerte por cncer (Ayiomamitis et al., 2014) con una incidencia
anual de un milln de casos y una mortalidad de 500,000 personas a nivel mundial (Gonzles y
Bahena, 2010); de las cuales, en Mxico se reportaron 74,685 muertes por cncer
perteneciendo el 5.4% a CCR. As mismo tras el seguimiento de 35 aos de estudio Villalobos
et al., 2014 reportan que en Mxico el CCR constituye el primer lugar en incidencia de los
tumores del tubo digestivo.

En los ltimos aos se han producido importantes avances en la comprensin de la base
molecular de este tumor y su progresin de adenoma a carcinoma. En el CCR, varias vas de
sealizacin se encuentran desreguladas, en particular aquellas que tienen que ver con el
crecimiento, la proliferacin, la apoptosis y el ciclo celular (Pandurangan y Esa, 2014).

Los transductores de seales y activadores de la transcripcin STAT1 y STAT6 son protenas
que estn implicadas en la regulacin inmune ya que son las encargadas de activar la
transcripcin de genes inducidos por la sealizacin de IFN e IL-4 respectivamente (Valle y
Soto, 2005). Estudios recientes sugieren que la va de sealizacin STAT6 puede estar
involucrada en el desarrollo de un gran nmero de tumores, incluyendo linfoma de Hodgkins
(LH), cncer de mama, cncer de prstata y leucemia. Adems, STAT6 se ha implicado en la
prevencin de la apoptosis en lneas celulares de cncer de colon humano, y fenotipos activos
de STAT6 en estas clulas se correlaciona positivamente con el aumento de las capacidades
invasivas y metastsicas. Sin embargo, si la va de sealizacin STAT6 juega un papel en el
inicio y desarrollo del cncer de colon an no se establece con claridad (Ming et al., 2006 y
Merk et al., 2011).
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Por otro lado, se ha visto que STAT1 tiene la capacidad de inhibir la proliferacin de clulas
tumorales y de promover la apoptosis (Wang et al., 2010). Estudios realizados han mostrado
que fibroblastos deficientes en la sealizacin de STAT1 se ven involucrados en la progresin
tumoral en clulas de cncer de colon (Kaler et al., 2014). En el laboratorio se estandariz un
modelo experimental de CCR mediante la administracin de Azoxymetano (AOM) y Dextran
Sulfato de Sodio (DSS), en donde se obtuvo el desarrollo de adenocarcinomas despus de 68
das. Los resultados preliminares muestran que animales deficientes en STAT1 tienen una
progresin ms rpida en el desarrollo tumoral, por el contrario, animales deficientes en STAT6
no desarrollan tumores, lo que sugiere un papel importante de estos factores en las etapas
tempranas del CCR.

Las quimiocinas estimulan la acumulacin del infiltrado de clulas inmunes (neutrfilos,
monocitos, macrfagos, eosinfilos, linfocitos, etc) en tumores, por lo tanto juegan un papel
crucial en los procesos inflamatorios y progresin del cncer asociado a colitis. Ratones
deficientes en receptores de quimiocinas no desarrollan CCR (Chami et al., 2014), adems la
sobreexpresin de stas se ha involucrado en el desarrollo de diversos carcinomas (Miyake et
al., 2013). Por lo tanto, resulta importante analizar si cambios en la expresin de quimiocinas y
por lo tanto en el reclutamiento celular en ausencia de STAT1 y /o STAT6, estn relacionados
con el progreso del cncer de colon y recto.

1) Evaluar cambios en el reclutamiento de leucocitos al epitelio intestinal durante las
etapas tempranas del desarrollo del CCR en ausencia de STAT1 y STAT6.
2) Determinar cambios en los patrones de expresin de las quimiocinas y sus receptores
correspondientes durante el CCR.
3) Asociar cambios en los patrones de expresin de quimiocinas y reclutamiento de
leucocitos con el desarrollo tumoral mediante anlisis histopatolgico.

MATERIALES Y MTODO

INDUCCIN DE CCR: Se realizar la administracin de un agente carcingeno (AOM) como
iniciador del cncer a ratones Balb/C, STAT1
-/-
y STAT6
-/-
. Al paso de 5 das se les
administrar DSS en el agua para beber en un plazo 7 das para posteriormente iniciar el
reposo de 15 das, este proceso se realizar durante tres ciclos, de manera que la culminacin
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de CCR terminar en 68 das (Rosenberg et al., 2009). A lo largo del tratamiento se realizar
un control de peso y se evaluar el ndice de dao de la enfermedad.

ANLISIS DE COLON: Se realizar un sacrificio a los 20, 40 y 60 das para la obtencin del
colon, en el cual se har un conteo del nmero de tumores, ademas registrar el peso y la
longitud de cada colon y bazo extrados. As mismo se colocarn las biopsias de colon en
etanol 100% y trizol para realizar el anlisis histolgico y la extraccin del RNAm
respectivamente. Una vez obtenido el RNAm se analizarn los cmbios en la expresin de las
quimiocinas (CXCL2, CXCL5, CCL2, CCL4, CCL9, CCL25 y CXCR2) por medio de la tcnica
de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR).
.
LITERATURA CITADA
Ayiomamitis G; Notas G; Zaravinos A; Zizi-Sermpetzoglou A; Georgiadou M; Sfakianaki O. y
Kouroumallis E. 2014. Differences in telomerase activity between colon and rectal cancer.
Canadian Medical Association. Can J Surg, Vol. 57, No. 3.
Chami B; Yeung A; Vreden C; King N. y Bao S. 2014. The Role of CXCR3 in DSS-Induced
Colitis. Plos One, Vol. 9.
Gonzles-Contreras Q. y Bahena-Aponte J. 2010. Cncer de Colon. Rev de
Gastroenterologa Mex. Vol. 75, pp 65-68.
Kaler P; Owusu B; Augenlicht L y Klampfer L. 2014. The role of STAT1 for crosstalk
between fibroblasts and colon cancer cells. Frontiers in Oncology, Molecular and Cellular
Oncology, Vol. 4 pp 2-9.
Merk B; Owens J; Lopes M; Silva C. y Hussaini I. 2011. STAT 6 expression in glioblastoma
promotes invasive growth. BMC Cancer, Vol. 11.
Ming-sheng Z; Yun-feng Z; Wen-jie Z; Xiao-lian Z; Qin P; Xue-mei J; Zhi-guond L y Jian-ping
W. 2006. Apoptosis induced by short hairpin RNA-mediated STAT6 gene silencing in human
colon cancer cells. Chinese Medical Journal, Vol. 119 No. 10, pp 801-808.
Miyake M; Lawton A; Goodison S; Urquidi V; Gomes E; Zhang G; Ross S; Kim J. y Rosser
C. 2013. Chemokine (C-X-C) ligand 1 (CXCL1) protein expression is increased in
aggressive bladder cancers. BMC Cancer, Vol. 13.
Pandurangan A. y Esa N. 2014. Luteolin, a Bioflavonoid Inhibits Colorectal Cancer through
Modulation of Multiple Signaling pathways: A Review. Asian Pac J Cancer Prev. Vol. 15.
Rosenberg, D.W; Giardina, C. y Tanaka, T. 2009. Mouse models for the study of colon
carcinogenesis. Carcinogenesis Vol. 30, pp 183-196.
Valle-Mendiola A. y Soto-Cruz I. 2005. Va Jak-STAT: Una visin general. Revista
especializada en ciencias de la salud, Vol. 8, pp 14-25.
Villalobos-Prez J; Bourlon M; Castillo A. y Torres-Villalobos G. 2014. Variaciones en la
frecuencia de cncer del aparato digestivo en el transcurso de 35 aos en cuatro
instituciones de la Ciudad de Mxico de distinto nivel socioeconmico. Gaceta Mdica de
Mxico, Vol. 150, pp. 49-57.
Wang S; Raven J. F. y Koromilas A. E. 2010. STAT1 Represses SKp2 Gene Transcription
to Promote p27 Kip1 Stabilization in Ras-Transformed Cells.