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Uniones estrechas Uniones adherentes Diafragma de hendidura glomerular Necrosis tubular aguda
Paracelina-1 AGE Glicoxidacion Lipoxidacion RAGE Enfermedad renal crnica Proteinuria
PALABRAS CLAVE
La unin estrecha epitelial (TJ) tiene tres funciones principales. Como una "puerta", que sirve como una barrera
reguladora que separa y mantiene los compartimientos de fluidos biolgicos de diferente composicin. Como una
"cerca", que genera y mantiene la polaridad apicobasal de las clulas que forman el epitelio confluente. Por
ltimo, las protenas TJ forman una plataforma de trfico y de sealizacin que regula el crecimiento celular, la
proliferacin, la diferenciacin y desdiferenciacin. La relacin emergente entre la disfuncin TJ y la enfermedad
renal se puede resumir en seis ejemplos. En primer lugar, el diafragma de hendidura glomerular (GSD) se
desarroll, en parte, de la TJ y, sobre la maduracin, exhibe todas las tres funciones de la TJ. La disfuncin GSD
conduce a proteinuria y, en algunos casos, desdiferenciacin de podocitos y la proliferacin. En segundo lugar, la
transformacin epitelio-mesenquimal (EMT) es un actor importante en la fibrosis renal, la va comn final que
conduce a la insuficiencia renal terminal. La EMT se caracteriza por una prdida de contacto clula-clula y la
polaridad apicobasal, que son caractersticas de la disfuncin de la TJ. En tercer lugar, en la enfermedad renal
poliqustica autosmica dominante, las mutaciones de las poliquistinas pueden interrumpir sus interacciones
conocidas con el complejo de unin apical, de los cuales el TJ es un componente importante. Esto puede
conducir a alteraciones en la regulacin de la polaridad epitelial con tubulognesis anormal y la consiguiente
formacin de quistes. En cuarto lugar, la disregulacin de la polaridad y la barrera epitelial est involucrada en la
patognesis de la insuficiencia renal aguda isqumica. En quinto lugar, hay asociacin entre las mutaciones de
paracelina-1 y los trastornos clnicos de magnesio y de calcio. Por ltimo, se abordar el papel de la protena
quinasa WNK4 en la derivacin cloruro a travs del TJ de la nefrona distal.

Las enfermedades crnicas (EC) representan la principal causa de mortalidad en los pases desarrollados. El
aumento de la prevalencia de las enfermedades crnicas est asociado a cambios en los hbitos de vida,
incluidos el aumento del consumo de los alimentos procesados. En estos se desarrollan compuestos avanzados
de la glicacin (AGE) y de la lipoxidacin (ALE) como consecuencia de la reactividad de hidratos de carbono,
protenas, lpidos y otros componentes. La ingesta continuada de AGE y ALE contribuye al acmulo corporal de
estos productos e influencia negativamente el sistema inmunolgico innato, la respuesta inflamatoria y la
resistencia a la enfermedad a travs de la interaccin con los denominados receptores de AGE (RAGE), los
cuales actan como interruptores master en el desarrollo de las EC como en losocurrido por dao renal en
diabticos y no diabticos.

Las enfermedades renales crnicas que implican proteinuria se caracterizan por una inexorable progresin a la
insuficiencia renal terminal, los estudios sugieren que esta progresin puede ser el resultado de factores como la
hipertensin intraglomerular y la hipertrofia glomerular, que no estn relacionados con la enfermedad inicial.


RESUMEN
Fisiopatologa de la enfermedad renal
y sus implicancias
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Las uniones estrechas (o zonula occludens) forman un
cinturn alrededor de la celula epitelial o endotelial,
separando la membrana plasmtica en un dominio
apical y uno basolateral. Las uniones estrechas
generan la polaridad de las clulas epiteliales debido a
que demarcan la distribucin asimtrica de molculas
de protenas y lpidos entre estos dos dominios. La
polaridad apicobasal es una caracterstica definitoria de
todo epitelio. Las protenas TJ tambin controlan la
proliferacin y la diferenciacin celular y participan en
la transformacin epitelio-mesenquimal y la
carcinognesis. Las uniones adherentes (AJ) son
tambin un cinturn de unin celula-celula
circunferencial que se situan prximas y basales a las
uniones estrechas. La generacin y mantenimiento de
la polaridad celular son funciones ms probables que
implican tanto uniones estrechas como uniones
adherentes. Las alteraciones de los componentes de
estas estructuras conducen a diversos trastornos
renales, tales como la necrosis tubular aguda (1).

Los productos finales de la glicosilacin avanzada
(AGE) derivan de una reaccin no enzimtica entre
azcares y protenas, llamada reaccin de Maillard.
Actualmente se considera que los AGE cumplen un
papel importante en la fisiopatologa de diversas
enfermedades. Est documentado que se acumulan en
el cuerpo con la edad y que se encuentran en
concentraciones elevadas en los pacientes con
diabetes. En esta poblacin, la acumulacin de AGE
conduce a la disfuncin endotelial. Tambin se observ
que estos productos se encuentran en altas
concentraciones en pacientes con insuficiencia renal,
en individuos sometidos a altos niveles de agresin
oxidativa y en aquellos que con consumo elevado de
AGE (2).

Las enfermedades renales crnicas van de la mano
con la proteinuria en la progresin de estos efectos
clnicos en la afeccin renal, causada por una
alteracin en la funcin de la barrera glomerular
selectiva al tamao que lleva a un defecto metablico y
acumulacin de glucolipidos, contribuyendo a lesiones
a nivel glomerular y tubular (3).

En esta revisin trataremos principalmente cuales son
las consecuencias de la alteracin de la ultraestructura
del diafragma de hendidura glomerular (en especial las
uniones estrechas), el rol de los productos de glicacion
avanzada en el dao renal y de la proteinuria en la
progresin de la enfermedad renal crnica.








EL DIAFRAGMA DE HENDIDURA GLOMERULAR,
LA PROTEINURIA, Y DESDIFERENCIACION Y
PROLIFERACION DE PODOCITOS

El diafragma de hendidura glomerular: un hibrido
entre TJ y AJ

El diafragma de hendidura glomerular (GDS)
representa la estructura de unin que vincula los pies-
procesos interdigitantes de las clulas epiteliales
viscerales glomerulares vecinas (los podocitos). Los
podocitos se desarrollaron a partir de clulas epiteliales
columnares primordiales unidos entre s por un
complejo de unin apical que contiene tanto TJ y AJ. El
GDS maduro conserva caractersticas de la TJ y AJ.

Las protenas del GSD son responsables de su
funcin de barrera

La arquitectura molecular del complejo de unin GSD
tambin se asemeja a la de la TJ y AJ (Fig. 1). El
reconocimiento reciente de que las mutaciones de los
genes que expresan estas protenas causan sndrome
nefrtico presta un fuerte apoyo para GSD como una
barrera selectiva que impide la prdida de protenas en
el espacio urinario. Los tres componentes del complejo
de unin GDS funcionan como una unidad, y la
disfuncin de un solo miembro afecta a la estructura y
la funcin tanto de la GSD y el citoesqueleto de actina,
produciendo el caracterstico fenotipo del podocito
"borrado" de los estados proteinricos.

Morfolgicamente, los podocitos borrados revierten de
nuevo en las clulas epiteliales primordiales. Es
importante darse cuenta de que el epitelio revertido con
complejos TJ, si bien con fugas de protenas
(principalmente albmina), contina su funcin vital
como una barrera entre la sangre y los compartimentos
urinario.

La GSD puede regular la polaridad de podocitos y
la proliferacin

Hay una estrecha vinculacin entre la regulacin de la
polaridad celular y el control de la proliferacin celular.
El GSD, como el TJ, tambin mantiene la polaridad
apical-basal de podocitos y sirve como plataforma de
sealizacin. En glomerulonefritis experimental, el
borramiento de los pies y la desaparicin de GSD estn
asociados con la prdida de la polaridad de podocitos,
como se refleja por la migracin apical de la protena
de la membrana basolateral 3-integrina. La membrana
luminal tambin comienza a secretar material de la
LA ALTERACION DE LAS 2
UNIONES ESTRECHAS EN LA
INTRODUCCIN 1
ENFERMEDAD RENAL
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matriz extracelular, normalmente la funcin del dominio
de la membrana basal.

El borramiento del podocito asociado con proteinuria
masiva es reversible en algunos casos pero no en
otros. La enfermedad de cambios mnimos y la
nefropata membranosa son ejemplos de los casos
reversibles en los que la desaparicin de los procesos
de pie y la GSD se asocia con la reorganizacin del
citoesqueleto de actina, la retencin de todos los
marcadores de los podocitos maduros, y la ausencia de
la proliferacin celular. En contraste, en la
glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSF), el
borramiento de pies-procesos est asociado con la
prdida del citoesqueleto de actina, reduccin o
desaparicin de los marcadores de los podocitos
diferenciados (desdiferenciacin), y la proliferacin
celular.

LA TRANSICIN EPITELIO-MESNQUIMAL Y
FIBROSIS RENAL

La fibrosis tubulointersticial, caracterizado por
glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial y atrofia tubular,
es la va comn final de la enfermedad renal en etapa
terminal.

La transicin epitelio-mesenquimal y su papel en la
fibrosis renal

Los fibroblastos residentes y las clulas mononucleares
infiltradas se han considerado los principales actores
en la fibrosis renal. Sin embargo, la evidencia
acumulada sugiere que nuevos fibroblastos tambin se
derivan de las clulas epiteliales tubulares a travs de
un proceso denominado transformacin epitelial-
mesenquimal (EMT) y que la infiltracin de
monocitos/macrfagos puede, de hecho, desempear
un papel beneficioso a travs de su actividad fagoctica
sobre la matriz extracelular (ECM) y las clulas
apoptticas.

La EMT en el epitelio se caracteriza por la interrupcin
de complejos de unin epiteliales y la prdida de la
polaridad celular, transformando las clulas epiteliales
estacionarias en clulas similares a fibroblastos
mesenquimales migratorias. La clula epitelial normal
interacta con ECM a travs de anclaje entre su
dominio de membrana plasmtica basal y la membrana
basal. La clula transformada, por otra parte, pierde
este anclaje especfico de dominio y adquiere la
capacidad de invadir la ECM. En el tejido maduro, es
responsable para la progresin de las clulas
tumorales no invasivas en cnceres malignos,
metastsicos.

Despus de una lesin obstructiva, las clulas
epiteliales tubulares pierden su morfologa epitelial y la
organizacin y migran hacia el intersticio en grandes
nmeros. Estas clulas derivadas del epitelio se
expanden por divisin celular y expresan la protena
especfica de fibroblastos 1 (FSP1). Estas clulas
transformadas sintetizan colgeno, como se refleja por
la expresin de la protena de choque trmico 47.

Papel de TJ y AJ en EMT

El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-1)
inducida por EMT se asocia con la reduccin de
expresin de ZO-1 y E-cadherina.

La protena SNEIL es otro jugador importante implicado
en la activacin de la EMT. Bloquea la transcripcin de
E-cadherina. La protena SNEIL tambin est presente
endgenamente y se asocia con una prdida de
expresin de E-cadherina en tumores invasivos
humanos y en lneas de clulas tumorales epiteliales.

Sin embargo, los cambios fenotpicos mediadas por
SNEIL no pueden explicarse completamente por la
prdida de E-cadherina. Se demostr que la EMT
inducida en clulas epiteliales cultivadas de ratn est
asociada con la represin concomitante en la
transcripcin y traduccin de claudinas-3, -4, -7, y
ocludina. SNEIL se une a los promotores de los genes
de estas protenas TJ, con la consiguiente represin
completa de su actividad promotora. As, EMT inducida
por SNEIL se asocia con regulacin a la baja de las
protenas TJ y AJ a nivel transcripcional y
postranscripcional.

Los estudios espaciotemporales indican que la prdida
de la adhesin clula-clula y la polaridad celular
precede a la EMT a gran escala. Se menciona que la
prdida de la expresin de ZO-1 y E-cadherina son los
primeros eventos que preceden a EMT, aumentando la
posibilidad de una relacin de causa y efecto. Estos y
otros datos sugieren que las alteraciones en TJ
preceden a los de AJ y la evolucin de la EMT.

La EMT tambin se asocia con la activacin de una va
de sealizacin -catenina. La translocacin de la
protena de unin estrecha ZO-1 a partir de la
membrana plasmtica al citoplasma conduce a la
disfuncin estructural y funcional de la TJ y AJ,
probablemente a travs de la activacin de la va de
sealizacin -catenina.

Los estudios ms recientes establecen adems un
papel fundamental de TJ en la EMT. Las seales de
TGF- a travs de receptores de transmembrana del
TGF- de tipo I y de tipo II (TGFRI y TGFRII,
respectivamente). Ocludina une y promueve la
reclutamiento de TGFRI a la TJ. La induccin del
TGF- de EMT es seguido por el reclutamiento
adicional de TGFRII al mismo complejo de unin.
Adems de ocludina, el TGFRI tambin se une
directamente a la protena de particin defectuosa 6
(PAR6). La fosforilacin de PAR6, un regulador
conocido de la polaridad celular epitelial y el montaje
de TJ, por TGFRII es necesaria para la EMT
dependiente de TGF- en las clulas epiteliales de la
glndula mamaria. La Par6 fosforilada une y
redistribuye a Smurf1 a la TJ. Smurf1 es una ligasa de
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ubicuitina E3 y media la ubicuitizacion localizada y la
degradacin de RhoA, el cual es un importante
modulador del ensamblado y la estabilidad de TJ.
Estas observaciones sugieren que el desamblado de
TJ es un evento temprano en EMT y est mediada a
travs de una serie de eventos, incluyendo la
fosforilacin de PAR6, el reclutamiento de Smurf1 a la
TJ, y la modulacin de la degradacin localizada de
RhoA.

En resumen podemos decir que la EMT juega un rol
importante en la fibrosis renal. Las alteraciones
estructurales y funcionales tanto en la TJ y AJ son
componentes importantes en la gnesis de la EMT.

POLIQUISTINAS, LA POLARIDAD CELULAR,
TUBULOGNESIS Y LA ENFERMEDAD RENAL
POLIQUISTICA AUTOSMICA DOMINANTE

La enfermedad renal poliqustica autosmica
dominante (ADPKD) se manifiesta por defectos en la
estructura y funcin de las clulas renales epiteliales
polarizadas, con el consiguiente crecimiento celular
anormal y la formacin de numerosos quistes llenos de
lquido. La ADPKD est asociada con alteraciones en
el complejo de unin apical y la desregulacin de la
polaridad y el crecimiento celular.

Poliquistinas

Casi todos los casos de ADPKD son la consecuencia
de mutaciones en cualquiera de la PKD1 (tipo I
PQRAD) o el gen PKD2 (tipo II PQRAD) que codifica
las protenas policistina-1 (PDK1) y policistina-2
(PKD2), respectivamente. Las dos protenas funcionan
como un complejo receptor de canal de iones, con
PKD1 transduciendo seales mecnicas que abren un
canal PKD2 permeante de Ca2 +, iniciando de este
modo una cascada de seales de Ca2+. Por lo tanto, la
prdida de funciones en mutaciones en cualquiera de
las protenas dan lugar a predeciblemente
manifestaciones fenotpicas cualitativamente similares.

El complejo de la protena de PKD se ha localizado en
los tres dominios de la membrana de las clulas
tubulares renales: el cilio apical, el complejo de unin
clula-clula lateral, y la membrana de clulas basales
ancladas a la matriz. Por lo tanto, enlaza todos los
componentes del medio ambiente extracelular que
rodea la membrana celular para el citoesqueleto de
actina-tubulina intracelular y las redes de sealizacin
de protenas, lo que hace un candidato ideal para la
generacin y el mantenimiento de la polaridad celular y
la orientacin de clulas. La asociacin directa entre
policistina-2 y la microfilamentos de actina y la protena
pericentrina del centrosoma ha sido demostrado.

Polaridad celular, poliquistinas, tubulognesis y
quistognesis

La tubulogenesis se acopla estrechamente a una
modificacin y regulacin orquestada por contacto
clula-clula y la polaridad. La sobreexpresin de
PKD1 humano es suficiente para inducir la
tubulognesis en ausencia de factor de crecimiento de
hepatocitos (HGF). Los clones que pierden la expresin
recombinante de PKD1 pierden la capacidad de formar
tbulos y vuelven a la formacin de quistes. Por ltimo,
los factores de crecimiento, incluyendo HGF, inducen la
generacin de la polaridad celular y la ramificacin
tubulognesis en las clulas epiteliales renales
humanas normales pero no en las clulas epiteliales de
los quistes de ADPKD (que expresan protenas
mutadas), lo que sugiere de nuevo la importancia de
las protenas de PKD en la tubulognesis normal.

Poliquistinas y el complejo de unin apical

Hay evidencia que apoya la interaccin entre cada uno
de los tres componentes del complejo de unin apical
[TJ, AJ, y los desmosomas o la unin de los
desmosomas (DJ)] con las poliquistinas y
tubulogenesis. El exoquiste, un complejo de ocho
protenas, est implicado en la biognesis de la
polaridad de la clula. En las primeras etapas de la
formacin de contacto clula-clula, el exoquiste se
asocia con la AJ, pero como el complejo de unin
apical madura, la mayor parte del exoquiste se ordena
a la TJ. El exquiste se ha demostrado que desempean
un papel central en la tubulognesis. Su expresin en
la germinacin de tbulos se sincroniza con los
cambios orquestados en la polaridad celular y la
formacin del lumen. La observacin de que en las
clulas ADPKD el exociste est agotado de la
membrana plasmtica es consistente con la tesis de
que esta polaridad de regulacin compleja en el TJ es
importante en tubulognesis normal.

Tambin hay una asociacin molecular y funcional
entre el AJ y los poliquistinas. La PKD1 endgena se
encuentra en un complejo con E-cadherina y las
cateninas, los componentes principales de AJ. En las
clulas ADPKD, la expresin celular de E-cadherina es
menor que en las clulas normales del rin y se
transloca de la membrana plasmtica al citoplasma.
Estas observaciones plantean la posibilidad de que las
mutaciones de PKD1 alteran tanto la citoarquitectura
de AJ normal y la integridad del complejo de unin
apical, lo que resulta en una prdida de la regulacin
de la polaridad celular que es necesaria para la
tubulognesis normal.

Por ltimo, los poliquistinas tambin se han localizado
en el tercer componente del complejo de unin apical,
el DJ. Al igual que el TJ y AJ, el DJ es una unin
adhesiva intercelular. Sin embargo, los dos principales
glicoprotenas transmembrana, desmosmicas
desmoglenas y desmocollinas, exhiben poca o
ninguna actividad adhesivas. La PKD1, por otro lado,
muestra una fuerte interaccin homoflica entre sus
mltiples dominios extracelulares de tipo Ig y se ha
propuesto para mediar la adhesin de DJ. En la
tubulognesis inducida por HGF, AJ y DJ desempean
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papeles prominentes, en particular durante la fase de
polaridad modificada.

La presencia en la membrana apical de algunas
protenas normalmente localizadas en la membrana
basolateral, por ejemplo, Na+/K+/ATPasa y receptores
de EGF, proporciona, adems, evidencia que apoya la
presencia de un defecto de polaridad en ADPKD. Esto
se puede atribuir a un defecto en la funcin "cerca" de
la TJ que resulta en mala focalizacin de protenas.
Otra posibilidad es un TJ disfuncional, y sus
componentes asociados del complejo de unin apical,
puede conducir a la desdiferenciacin de clulas
epiteliales. La polarizacin "anormal" puede
representar una reversin de tejido a un estado de
desarrollo ms primitivo. Na+/K+/ATPasa en el feto
normal se compone de 12-subunidades y se localiza
apicalmente, mientras que en el rin adulto que se
compleja como 11-subunidades y se localiza hacia la
membrana basolateral. En los riones con ADPKD, Na
+/K+/ATPasa se expresa como 12 en la membrana
plasmtica apical, lo que sugiere desdiferenciacin en
el epitelio del feto.

LA DESREGULACIN DE LA BARRERA Y
POLARIDAD EN LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA
ISQUMICA

La falla renal aguda (ARF) es predominantemente el
resultado de la necrosis tubular ("necrosis tubular
aguda") la cual se debe a una deplecin del ATP
celular.

ARF, TJ, y AJ

En general, los estudios en ARF sugieren la
participacin de ambos TJ y AJ, reiterando la
importancia de las dos estructuras de unin en el
mantenimiento y la regulacin de la permeabilidad
epitelial y la polaridad. Tanto el TJ y AJ estn
ntimamente asociados con la periunion del anillo de
actina-miosina.

El citoesqueleto de actina apical, en particular la de las
clulas tubulares proximales, es particularmente
sensible a la isquemia, exhibiendo cambios y la prdida
de la mayora de F-actina dentro de 5 min. Entre las
primeras consecuencias de esta perturbacin son la
alteracin en los complejos de unin y la polaridad
celular. Las GTPasas Rho regulan el citoesqueleto de
actina y la adhesin celular y juega un papel central en
la polarizacin de las clulas. La activacin y la
inhibicin de la sealizacin de la ATPasa Rho,
aumenta y disminuye, respectivamente, la proteccin
de la monocapa de TJ de daos durante el
agotamiento de ATP.

La asociacin de la isquemia o el agotamiento de ATP
con alteraciones TJ se documenta en clnica. La
distribucin celular alterada de las protenas TJ
ocludina, ZO-1, y ZO-1, ZO-2, y Cingulina en
combinacin ha sido observado con el agotamiento de
ATP. La deplecin de ATP tambin provoca una rpida
internalizacin de E-cadherina, lo que sugiere la
interrupcin de la AJ.

Un mecanismo para la reduccin de la TFG en la IRA
es la "backleak" del filtrado a travs del epitelio tubular
daado y obstruccin intratubular. El backleak
transtubular de filtrado glomerular refleja una prdida
de la funcinde barrera de TJ.

Las injurias isqumicas tambin pueden causar la
desregulacin en la funcin "barrera" de TJ (Fig. 2).

La interrupcin de la polaridad se manifiesta tambin
por la localizacin apical de protenas de la membrana
basolateral, tales como el integrinas (fig. 2), que
normalmente anclan las clulas tubulares a la
membrana basal. Los resultados de la deplecin de
ATP en la redistribucin de las subunidades de
integrina-1 a la membrana apical, y la prdida de
anclaje permite la exfoliacin de las clulas viables en
el lumen tubular. Sera de esperar desprendimiento
celular para exponer un rea mayor para filtrado
glomerular backleak. Las integrinas, que son los
principales receptores de adhesin celular,
promovueven la agregacin de clula a clula de las
clulas exfoliadas uno con el otro o con clulas
ancladas normalmente que expresan integrinas
apicales (Fig. 2). Esto constituye una segunda causa
de obstruccin de flujo de fluido tubular, con el
consiguiente aumento de la presin tubular proximal a
la obstruccin, magnificando as el backleak de filtrado
glomerular.


Figura 2 Insuficiencia renal aguda (IRA)
La insuficiencia renal aguda (IRA): la "hiptesis de la
obstruccin intratubular y el back-leak. A: clulas
tubulares normales vinculados por TJ en una hoja epitelial
que forma una barrera selectiva (la funcin de "puerta")
entre el compartimiento de lquido tubular y el intersticio.
La funcin "barrera" de los TJ regula la polaridad
apicobasal, segregando molculas tales como las
integrinas en el dominio de la membrana plasmtica basal
formando el anclaje adhesivo de la unin de la membrana
basal celular. B: la isquemia inducida por la disfuncin TJ
conduce a una prdida de la funcin de barrera, lo que
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permite la fuga de filtrado glomerular (lquido tubular) de
vuelta al intersticio y una prdida de la funcin de la
polaridad, lo que permite la migracin apical de molculas
basales, tales como las integrinas. C: prdida de
molculas de anclaje permite que fragmentos de clulas o
clulas se exfolien de la membrana basal y se adhieran y
agreguen con otras clulas o fragmentos exfoliados dentro
de la luz tubular o con otras clulas ancladas con
molculas adhesivas apicales. El aumento de la
obstruccin inducida por la presin proximal a la
obstruccin puede tanto oponerse a la filtracin
glomerular, as como acelerar el "backleak o escape de
lquido tubular a travs de la membrana basal denudada.

El dao isqumico tambin causa localizacin ectpica
de Na+/K+/ATPasa ya sea al compartimento
citoplsmico o la membrana apical. Se ha propuesto
que Na+/K+/ATPasa juega un papel directo en el
ensamblaje de TJ, y una alteracin inducida por
isqumica en su expresin y localizacin puede
perturbar en ensamblaje de TJ con la consiguiente
prdida de la permeabilidad y la regulacin de la
polaridad .

Complejo de unin endotelial en la IRA

Las alteraciones en la estructura y la funcin del
complejo de unin de clulas endoteliales tambin
pueden contribuir al dao isqumico al provocar la
disfuncin microvascular.

PARACELINA-1, Mg2+ Y PRDIDA DE Ca2+ Y
FIBROSIS RENAL

La reabsorcin de Mg2+ renal se produce
principalmente a travs de la ruta paracelular en la
rama gruesa ascendente de Henle (TAL). En la TAL, el
cotransporte de Na+/K+/2Cl es seguido por el reciclado
de K+ a travs del canal de K + medular exterior renal
(ROMK) de nuevo en el lumen, generando de este
modo un potencial positivo en el lumen. Este voltaje
transepitelial impulsa la carga positiva de Mg2 + y
Ca2+ a travs del conducto paracelular en una
direccin de absorcin. La alta conductancia de Mg2+ y
Ca2+ a travs de esta va intercelular contrasta con su
impermeabilidad al agua.

El gen humano paracelina-1 (PCLN-1), que codifica la
protena paracelina-1 (PCLN-1), la cual est localizada
con ocludina en el TJ de la LAT del asa de Henle y,
cuando muta, causa la perdida renal de Mg2+ en el
sndrome de la hipomagnesemia familiar con
hipercalciuria y nefrocalcinosis (FHHNC).

La PCLN-1 exhibe homologa estructural y de
secuencia con la familia claudina de las protenas TJ
transmembrana y se clasifican ahora como claudina-
16. Su relacin con la manipulacin paracelular Mg2+
ha llevado al concepto de que el TJ se rellena con
canales que median el transporte selectivo y regulado
de solutos a travs del conducto paracelular. Entre las
muchas otras manifestaciones fenotpicas de este
trastorno es la frecuente asociacin con el deterioro de
la funcin renal, que termina, en muchos casos, en la
insuficiencia renal en fase terminal.


Figura 3 La absorcin de Ca2+ y Mg2+ paracelular en
la rama gruesa ascendente del asa de Henle (TAL)
El cotransportador Na +-K +-2Cl + transloca estos iones
desde el lumen en la clula de una manera electroneutra.
El K + se recicla de nuevo a la luz a travs del canal de
K+ (ROMK), manteniendo un gradiente de luz positivo de
8 mV. El Na + sale de la clula a travs de la
Na+/K+/ATPasa situado basalmente y el Cl a travs de
canales de Cl- Ka y Kb (CLC-Ka y CLC-Kb). El potencial
lumen positivo conduce el Mg2 + y Ca2 + a travs de la TJ
y a travs del conducto paracelular.

Paracelina-1/Claudina-16 e hipercalciuria

La claudina-16 se une a ZO-1, la protena andamio TJ
prototpico en el epitelio polarizado, y las dos protenas
se co-localizan en el TJ. La unin entre ZO-1 y el la
Claudina-16 mutante se deteriora notablemente, y la
mayor parte de la claudina-16 mutada se mal localiza
de la membrana plasmtica en los lisosomas, como
resultado de esto hay una marcada reduccin de
actividades del canal de conduccin en el TJ.

Regulacin fisiolgica de la paracelina-1

En el asa gruesa de Henle, el magnesio es reabsorbido
con el calcio de manera pasiva a travs de la va
paracelular formada por uniones intercelulares
estrechas. La fuerza que impulsa esta reabsorcin es
la gradiente elctrica generada por la reabsorcin de
sodio a travs del cotransportador Na+/K+/2Cl-
(NKCC2). La paracelina-1, tambin conocida como
claudina-16, ha sido identificada como la protena
constituyente de estas uniones intercelulares estrechas
(scielo). El ambiente de alta concentracin de
Mg2+[Mg2 +] aumenta, mientras que la baja [Mg2 +]
reduce las actividades del promotor de paracelina-1. La
1,25-dihidroxivitamina D disminuye actividades del
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promotor humano de paracelina-1, y esta accin
parece estar mediada a travs del elemento de
respuesta a proliferador de peroxisoma (PPRE) dentro
de la regin promotora.

LA PROTENA QUINASA WNK4 LA "DESVIACIN
CLORURO" PARACELULAR

Pseudohipoaldosteronismo tipo II (PHAII), tambin
conocido como sndrome de Gordon o hipertensin
familiar con hiperpotasemia, es un trastorno
autosmico dominante caracterizado por la
hipertensin, hiperpotasemia, y acidosis metablica
hiperclormica. La hipertensin se atribuye al aumento
de la reabsorcin renal de sal con la consiguiente
sobrecarga de volumen que se refleja por
hiporeninemia. Los niveles de aldosterona en plasma y
en orina se han reportado como normal o alta y se han
atribuido a una estimulacin inducida por K + de la
secrecin de aldosterona. Tanto hiperpotasemia y
acidosis metablica se atribuyen a la disminucin de la
excrecin renal de estos iones.

La derivacin cloruro distal es la base para esta
constelacin de hallazgos. En el conducto colector
cortical, Na+ entra desde el lumen tubular en la clula
principal a travs del canal de Na+ epitelial, ENaC.
Este paso de transporte electrognico crea una fuerza
de conduccin elctrica favorable para la secrecin de
K+ y H+ apical de la clula principal y la clula
intercalada-, respectivamente, y reabsorcin
paracelular de Cl-. Aumentos anormales en la
reabsorcin de Cl- a travs del TJ (derivacin de
cloruro) pueden aumentar la reabsorcin de sal y
volumen intravascular, mientras que al mismo tiempo
disipar el gradiente elctrico para la secrecin de K+ y
H+, con la consiguiente de hiperpotasemia y acidosis
metablica.


Figura 4 La excrecin de K+ y H+ en el conducto
colector cortical
La entrada luminal de Na + dentro de la clula principal a
travs del canal epitelial de Na+ (ENAC) crea una fuerza
de conduccin elctrica favorable para la secrecin apical
de K + y H + de la clula principal y la clula intercalada ,
respectivamente, y la reabsrocin de Cl- a travs de la TJ,
a travs del conducto paracelular. Un anormal aumento de
la reabsrocin de Cl- ("shunt cloruro") reducira el
potencial luminal negativo normal y, de este modo, reduce
la secrecin de K+ y H+.

Ambas protenas WNK1 y WNK4 estn localizados en
el tbulo contorneado distal y el conducto colector
cortical. WNK1 tambin est presente en el conducto
colector medular. En contraste con la distribucin
intracelular de WNK1, WNK4 est presente en las
uniones intercelulares, co-localizado con las protenas
TJ ZO-1 y ocludina. Tanto la expresin y localizacin
de las protenas TJ y la ultraestructura del TJ no se
alteran por WNK4 o sus mutantes. Por lo tanto la
derivacin cloruro original puede representar una
mutacin de ganancia de funcin de WNK4 que media
su accin a travs de la regulacin funcional del canal
de Cl-(s) paracelular en el TJ.

Los factores adicionales que pueden causar
hiperpotasemia se atribuyen a la accin inhibidora de
WNK4sobre la actividad de canal ROMK a travs de la
mejora de la endocitosis dependiente de clatrina de
este canal.

La protena quinasa WNK4 modula tanto la
conductancia paracelular de Cl- y el transporte de
cloruro de sodio y transcelular. WNK4 tambin inhibe la
actividad del canal ROMK. Las mutaciones WNK4
disminuyen (prdida de funcin) la inhibicin de la
NCC, pero aumentan (ganancia de funcin) la
inhibicin de la actividad ROMK y conductancia de Cl-
paracelular (1).



Los productos finales de la glicacin (AGE) son un
grupo heterogneo de protenas y lpidos para que los
restos de azcar se unen de forma covalente. La
formacin de AGE se incrementa en situaciones con
hiperglucemia (por ejemplo, la diabetes mellitus) y
tambin se estimula por el estrs oxidativo, por ejemplo
en la uremia. Parece que la activacin del sistema
renina-angiotensina puede contribuir a la formacin de
AGE a travs de diversos mecanismos. Aunque los
AGEs podran unirse a las membranas basales y
modificar sus propiedades por mecanismos no
especficos, tambin inducen respuestas celulares
especficos, incluyendo la liberacin de citoquinas
proinflamatorias y profibrognicas mediante la
interaccin con el receptor para AGE (RAGE). Sin
embargo, receptores adicionales podran unirse a los
AGE, aadiendo a la complejidad de este sistema. El
rin es a la vez: culpable y el destino de los AGE. Una
disminucin de la funcin renal aumenta las
concentraciones circulantes de AGE mediante
aclaramiento reducido, as como una mayor formacin.
ROL DE LOS AGEs EN EL 3
DAO RENAL
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Por otro lado, los AGE estn involucrados en los
cambios estructurales de nefropatas progresivas, tales
como la glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial y
atrofia tubular. Estos efectos son ms prominentes en
la nefropata diabtica, pero tambin pueden contribuir
a la fisiopatologa renal en otras enfermedades renales
no diabticos. La interferencia con la formacin de AGE
tiene un potencial teraputico para la prevencin de la
progresin de las enfermedades renales crnicas,
como se muestra a partir de los datos de los
experimentos con animales y, ms recientemente, los
primeros ensayos clnicos.
Los azucares reductores puede reaccionar no
enzimticamente con grupos amino en protenas o
lpidos, que implican una serie de eventos bioqumicos
complejos con reordenamientos moleculares oxidativos
y no oxidativos denominado la reaccin de Maillard
que en ltima instancia puede conducir a aductos
covalentes estables conocidos como productos finales
de la glicacin avanzada (AGEs). La reaccin se
desarrolla lentamente a travs de las diferentes etapas,
dando lugar a alteraciones de la estructura de la
protena y la topologa de la superficie molecular que
cambia profundamente las propiedades bioqumicas de
la molcula afectada. El uso de anticuerpos dirigidos
contra eptopos especficos de AGE, se han detectado
los AGE en tejidos humanos, en condiciones
fisiolgicas en los que su aumento de concentraciones
con la edad cronolgica, vinculando as la AGE a la
degeneracin de protenas a largo plazo y el
envejecimiento biolgico. Prcticamente cualquier
protena puede convertirse en un objetivo de las
modificaciones de glicoxidativas en vivo. Protenas de
larga duracin, sin embargo, incluyendo protenas de la
matriz y estructurales en compartimentos de tejido con
rotacin lenta biolgica, tales como la lente o matriz
extracelular(ECM), son particularmente propensos a la
modificacin AGE en condiciones que favorezcan su
generacin. Acumulacin de AGE en tejidos puede ser
consecuencia de la generacin de AGE acelerado,
disminucin de la degradacin de la AGE, o el aumento
de la supervivencia de los AGE. Incremento de las
concentraciones de AGE en tejidos o plasma Las
concentraciones de AGE se han detectado en una
variedad de enfermedades comunes, como la diabetes
mellitus, insuficiencia renal crnica, aterosclerosis,
hipertensin arterial y la enfermedad de Alzheimer,
mientras que sus implicaciones fisiopatolgicas son
slo recientemente se han entendido en ms detalle.
Por otra parte, tambin se encuentran los AGE en la
artritis reumatoide primaria y durante la osteoporosis.
Estos resultados ponen de relieve el papel patognico
universal de las edades. Tras la reciente deteccin de
receptores especficos que las protenas modificadas
con AGE-reconocen (RAGE), activan cascadas de
sealizacin intracelulares, y finalmente orquestar una
pltora de respuestas celulares proinflamatorias y
profibrtica, la investigacin actual se ha centrado en
las consecuencias fisiopatolgicas de AGE-RAGE
interacciones en un campo de rpido crecimiento de la
investigacin biomdica.
AGEs y sus receptores se han establecido como un
factor patognico principal promover las
complicaciones de la diabetes mellitus. Adems,
tambin estn intrnsecamente implicados en la
fisiopatologa de muchas otras enfermedades renales
no diabticos. El papel fundamental de los AGE
durante el dao glomerular y tubulointersticial y el
desarrollo de complicaciones urmicas ahora se
reconoce cada vez ms como es su papel en la
amplificacin de las respuestas inmunes e inflamatorias
locales en el rin. En este contexto, el rin es no slo
un objetivo de los AGE, pero tambin un culpable
porque la disminucin de la funcin renal conlleva un
rpido aumento en las concentraciones plasmticas de
estos productos, estableciendo as el escenario para un
crculo vicioso con consecuencias perjudiciales para la
supervivencia del rgano. Aqu, nos centraremos en la
investigacin relacionada con una mayor generacin de
AGE en condiciones urmicas y para la interaccin
AGE-RAGE en el rin en condiciones fisiolgicas y
patolgicas.
FORMACIN DE AGE Y "STRESS CARBONILO"
La reaccin inicial entre azcares reductores y una
protena procede a travs de la formacin de la base
de una lbil Schiff, una reaccin rpida y fcilmente
reversible que puede detenerse en este punto. El
producto de la reaccin, sin embargo, puede finalmente
continuar para isomerizarse mientras se forma
lentamente un aducto cetoamina que se denomina el
producto de Amadori. El tpico compuesto A. Amadori,
por ejemplo, la hemoglobina A1c se est utilizando
como un marcador clsico de largo plazo para la
glucemia en la diabetes mellitus.
Estos primeros productos pueden someterse ms
adelante a un complejo de descomposicin oxidativo,
condensacin, y posteriores arreglos moleculares
adicionales que finalmente conducen a un estable e
irreversible AGE tardo, un proceso que puede tardar
semanas o meses para lograr.
Para impulsar este proceso, la glucosa es una
omnipresente y predominante sustrato, pero otras
molculas de azcar tales como fructosa, treosa,
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glucosa 6-fosfato, y gliceraldehdo 3 fosfatos pueden
tambin reaccionar de manera similar con las protenas
y producir qumicamente distinto AGESs acuerdo con
los participantes en la reaccin, respectivamente.
En la diabetes, la hiperglucemia conduce a la
activacin de alternativa vas metablicas intracelulares
(por ejemplo, la va de los polioles) que favorecen la
generacin de estos restos de azcar. N -Carboximetil
(CML), N -Carboxietillisina (CEL), y pentosidina son los
principales representantes de esta clase de AGE.
Adems, pentosidina es una molcula de reticulacin
que covalentemente entrecruza puentes distantes de
restos de lisina y arginina en las protenas por un anillo
C5-complejo, ligando de esta manera diferentes
protenas junto a la formacin de enlaces covalentes
intramoleculares. Alternativamente, Estos aductos
pueden surgir de metabolismo intermedio de los
lpidos, Por ejemplo, por oxidacin de los cidos grasos
poliinsaturados y cido araquidnico que implica
reacciones de iones-catalizadas por metales.
Los aductos de protenas derivadas de esta va son
consecuencia de los denominado productos finales
avanzados de lipoperoxidacin (ALE). El trmino AGE
se utiliza con frecuencia para ambos grupos de
compuestos. Las vas Glicoxidativas y de lipoxidacin,
pueden dar como resultado de forma independiente en
el mismo producto final CML, mientras que la
pentosidina, por ejemplo, es slo formada a partir de
precursores de hidratos de carbono. En contraste, los
AGE tales como pirralina-imidazolona tambin se
pueden generar independientemente del estrs
oxidativo.
Por ltimo, est implicado en la generacin de los AGE
a partir de metil-glioxal, por ejemplo, durante la
gluclisis anaerbica no oxidativa o sobre la base de 3-
deoxiglucosone liberada durante arreglos Amadori
posteriores. Curiosamente, estas reacciones son
fuertemente influenciadas por el fondo gentico
individual, aunque los genes responsables de esta
funcin todava permanecen desconocidos.
La diabetes mellitus y la uremia son ambas condiciones
en que se encuentran un aumento significativo de las
concentraciones de AGE en los tejidos y en el plasma.
Las concentraciones plasmticas pentosidina, por
ejemplo, pueden ser hasta 10 veces mayor en los
pacientes con enfermedad renal en fase terminal en
comparacin con sujetos normales .En los pacientes
diabticos, los niveles elevados de glucosa podran
explicar fcilmente su propensin a formar AGE, por
ejemplo, desplazando el equilibrio bioqumico reaccin
hacia la glicacin (reaccin de Schiff) de una manera
dependiente de la concentracin, seguido de la
formacin de AGE irreversibles. Los diabticos, sin
embargo, tambin se caracterizan por hiperlipidemia
crnica. Recientemente, En su estudio, se
proporcionan pruebas experimentales de que la
formacin de ALE es una importante va alternativa que
contribuye cuantitativamente a la acumulacin de
protenas carbonilo-modificados en la diabetes.
En los pacientes urmicos, los niveles de AGE en
plasma y tejidos en aumento independientemente de la
glucemia debido a la diabetes y los pacientes no
diabeticos con hemodilisis crnica presentan
concentraciones totales similares de AGE en suero
como pentosidina, CML, y cervezas. Adems, se
encontraron niveles de AGE en pacientes urmicos en
hemodilisis a ser varias veces mayor que en los
pacientes con diabetes y una funcin renal normal. Los
mecanismos distintos de la hiperglucemia por lo tanto,
deben estar en-involucrados, adems,. En el plasma
urmico, la acumulacin de compuestos carbonilo
reactivos de bajo peso molecular, tales como 3-
deoxyglucosone, deshidroascorbato, glioxal,
metilglioxal, malondialdehdo, arabinosa y derivados de
hidratos de carbono, lpidos, o metabolismo de los
aminocidos ha sido sealado como una caracterstica
general. La presencia en la uremia de estos AGE
reactiva precursores, denomina compuestos carbonilo
reactivos (RCO), junto con protenas modificadas con
carbonilo (AGE), por lo tanto, ha sido resumida como
un estado de estrs carbonilo urmico y establecido
claramente como un mecanismo patognico importante
y el riesgo factor urmico lesin de rganos diana.
Concentraciones en plasma de pentosidina, por
ejemplo, se han demostrado que se correlaciona
directamente con la cantidad de precursores de
carbonilo generados y puede servir como un marcador
simple integral de estrs carbonilo urmico. Plasma
urmico, en el largo plazo la incubacin in vitro,
muestra aumento de la formacin de pentosidina en
comparacin con el plasma no urmicos, documentar
su mayor potencial autorreactivas. La adicin de OPB-
9195, un inhibidor de la interaccin protena-RCO, a
muestras de plasma urmicos inhibi la formacin de
pentosidina, apoyando este concepto patgena. Un
origen primario de un aumento del estrs carbonilo es
el estrs oxidativo, como se observa por un aumento
de la cantidad de compuestos y los marcadores de
estrs oxidativo oxidados en el plasma urmico tal
como ascorbato oxidado (dehydroascorbate) o glutatin
oxidado, que puede posteriormente contribuyen a un
aumento RCO formacin. La relevancia de este
mecanismo se ve subrayada por la observacin de que
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los AGEs se generan tambin en modelos animales no
urmicos normoglicemicos en los sitios de mayor
estrs oxidante local o en situaciones con disminucin
de la capacidad antioxidante, por ejemplo, durante el
desarrollo de las lesiones aterosclerticas o placa. La
generacin local de peroxinitrito a partir de xido ntrico
(NO) puede contribuir a este efecto Adems, la
acumulacin de AGEs se puede encontrar en sitios con
lesin endotelial con la proliferacin neointimal
inflamatoria, sino tambin durante la remodelacin de
la pared arterial crnica en la hipertensin arterial o
durante el desarrollo de la enfermedad glomerular
diabtica. Por ltimo, la generacin de
mieloperoxidasa-dependiente de las especies reactivas
de oxgeno (ROS) por las clulas mononucleares en
los sitios de la inflamacin puede estimular la formacin
de AGE local como un proceso dependiente de la celda
activa. Por ejemplo, los macrfagos liberacin de ROS
en el espacio intercelular pueden fomentar la
generacin de AGE extracelular en su proximidad.
Acumulacin intracelular de AGEs se incrementa
directamente con la generacin de ROS en clulas
endoteliales. Durante la insuficiencia renal crnica, hay
una disminucin de la capacidad del cuerpo para
eliminar compuestos de carbonilo reactivos de la
circulacin, lo que contribuye a un aumento de la
tensin a nivel mundial RCO en esta situacin. El
aclaramiento RCO fisiolgica defectuoso en la uremia
es una consecuencia de una disminucin de la
disponibilidad de desintoxicacin de molculas
scavenger o enzimas degradantes RCO-, junto con un
aclaramiento redu-cida de RCO en la orina por el rin
en su defecto en s. La falta de glutatin y su reposicin
redox coenzima NADPH, as como las concentraciones
marcadamente reducidas de muchas otras enzimas
glutatin-dependientes son una caracterstica de la
uremia y estn inversamente relacionados con las
concentraciones plasmticas elevadas de pentosidina,
el marcador RCO integral. En pacientes con
insuficiencia renal progresiva, se ha demostrado que
las concentraciones plasmticas de pentosidina a
aumentar en paralelo con la disminucin de la funcin
renal, apoyando este concepto fisiopatolgicos.
Uso de cromatografa de exclusin por tamao y
tcnicas de fluorescencia, tres fracciones principales
AGE en el plasma urmico se han encontrado en un
tamao predominante molecular de 70, 14, y 2 kDa,
respectivamente. Pentosidina y CML son las especies
AGE prevalentes, y la mayor parte de su concentracin
est unido a la albmina de suero (90%) que muestra
un peso molecular de 69 kDa. Estas edades de alto
peso molecular, por lo tanto, no pueden eliminarse por
hemodilisis o filtracin glomerular en cantidades
significativas, mientras que el efecto de las diferentes
modalidades de dilisis en concentraciones de AGE
plasmtico total es generalmente limitada. Hemodilisis
en vez permite la eliminacin cuantitativa de sus
muchos ms pequeos reactivos precursores de
carbonilo, con un peso molecular tpico de 5.000 Da. La
fraccin de AGE en suero restante representa
pentosidina y edades unidos a pequeos pptidos de
bajo peso molecular, que pueden aparecer en la orina
en funcin de su apoderarse libre. Despus de ser
filtrada en la orina, pequeas molculas de AGE
pueden someterse a una mayor degradacin y
modificacin, mientras que ser reabsorbido en parte
por las clulas tubulares proximales .AGE pptidos de
bajo peso molecular, sin embargo, posiblemente
pueden tener un mayor potencial txico para las clulas
tubulares que las protenas AGE ms grandes .
Curiosamente, despus de un trasplante de rin la
fraccin AGE de alto peso molecular de larga duracin
no se des-aparecer rpidamente de la circulacin a
pesar marcada mejora de la funcin renal. La fraccin
cuantitativamente muy pequea AGE de bajo peso
molecular, sin embargo, disminuye inmediatamente,
que se ha atribuido a la mejora de la excrecin renal y
AGE aumento del metabolismo renal. Tres aos
despus del trasplante, los compuestos especficos de
edad, sin embargo, pueden disminuir los niveles en
suero que se encuentran en la insuficiencia renal
crnica. Por otra parte, en un estudio reciente no hubo
asociacin aparente de niveles de AGE en suero se
encuentran en la insuficiencia renal crnica con riesgo
cardiovascular. En conjunto, la reduccin del
aclaramiento metablico, aumento del estrs oxidativo
y una mayor tasa de formacin de RCO son
sinrgicamente responsable de las concentraciones
elevadas de AGE encontrados durante la insuficiencia
renal crnica.
AGE Y EFECTOS INDEPENDIENTE DEL RECEPTOR
Sobre protenas de la matriz
Protenas carbonilo modificados pueden tener efectos
patolgicos directos, independiente del receptor
dependiendo del sitio de su generacin. Protenas AGE
degenerados pueden alterar profundamente las
propiedades estructurales, mecnicas y funcionales de
los tejidos afectados. La reticulacin de AGE se ha
destacado por molculas de colgeno bajo una
variedad de condiciones patolgicas, las cuales, en la
multiplicacin de los puentes cruzados, incrementan su
rigidez biomecnica y fragilidad. Esta caracterstica, por
ejemplo, tiene profundas implicaciones para la
elasticidad de la pared vascular y el desarrollo de la
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hipertensin arterial y sus complicaciones como ictus.
Molculas de colgeno AGE -modificados han sido
implicados como un factor patognico importante
durante el envejecimiento subcutnea de la piel.
Cuando la composicin de la matriz extracelular
glomerular y la membrana basal capilar estn
afectadas, la disfuncin de rganos y el fracaso pueden
seguir a un ritmo acelerado .Tales AGEs modificados
de protenas estructurales pueden interferir con el
normal contacto clula-matriz o inhibir el crecimiento
celular fisiolgico y el contacto intercelular que son
necesarios para mantener la integridad del tejido y la
funcin normal. Las clulas endoteliales pueden llegar
a ser insensibles a los estmulos exgenos y
desarrollar patrones de crecimiento anormales .La
albmina es uno de los principales objetivos de la
modificacin de AGE en el plasma. Su glicacin, por
ejemplo, induce replegamiento anormal de su
estructura tridimensional, reordenacin conformacional
de aminocidos en hojas y una estructura en cruz
caracterstica de las fibrillas amiloides que puede
resultar de este proceso. Tal albmina glicada
posteriormente es propensa a condensarse en
agregados fibrosos amorfos, mientras que tambin
pierde sus propiedades bioqumicas innatas. Los
depsitos locales de amiloides condensados de
albmina pueden ser resistente a la eliminacin por los
macrfagos y promueven la inflamacin.
Agregados patolgicos de protenas AGE pueden
exhibir insensibilidad a la degradacin de la matriz por
metaloproteinasa, con ello da como consecuencia un
recambio de la matriz extracelular anormal o expansin
fibrosa del espacio intersticial, con escarificacin
progresiva. La formacin de AGE, sin embargo, no se
limita slo a las protenas extracelulares accesibles al
estrs oxidativo o carbonilo, sino tambin se ha
demostrado que se producen intracelularmente. Por
ejemplo, se demostr que el factor de crecimiento
fibroblastico bsico intracelular producida por las
clulas endoteliales puede someterse a modificacin
AGE rpidamente tras el estrs oxidativo citoslico,
cambiando de ese modo sus propiedades de factores
de crecimiento y la reduccin de la actividad celular
mitognica. La formacin de AGE intracelular,
finalmente, se corresponde directamente con la
hiperglucemia inducida en el estrs oxidativo
intracelular y el aumento de la generacin de
superxido mitocondrial. Como resultado, la
produccin de metilglioxal se induce intracelularmente,
siendo el principal socio de reaccin de formacin de
AGE en las clulas endoteliales. Como consecuencia,
las concentraciones de AGE intracelulares aumentan
progresivamente con dao crtico de protenas vitales y
estructuras celulares, mientras que causan la
disfuncin celular .Otro efecto secundario grave es el
dao del ADN genmico siguiendo el estrs carbonilo
intracelular. Esta va importante generadora de AGE
intracelular es operativo independientemente de los
efectos mediados por el receptor y aparece como un
paso crucial en la fisiopatolgico de AGE asociado al
dao renal y vascular en la diabetes. La angiotensina
puede inducir estrs oxidativo intracelular a travs de la
activacin de su receptor de angiotensina tipo 1
(AT1R).
AGE en el rin
La acumulacin de AGE en el rin puede seguir una
captura cuantitativa de AGE de la circulacin o el
resultado de cualquier nueva generacin local de AGEs
que implican protenas preexistentes o patolgicamente
reducidas.
Las lesiones en la nefropata diabtica e insuficiencia
renal crnica de otro origen, sin embargo, evolucionan
con el tiempo como resultado de mecanismos
fisiopatologicos complejos, con diferentes vas
celulares por lo general operativos en paralelo. Por
ejemplo, la exposicin a la glucosa alta en s puede
alterar la funcin celular en ausencia de los AGE.
Adems, la liberacin de citoquinas o la activacin de
los sistemas homeostticos locales, tales como el
sistema renina-angiotensina independientemente de la
estimulacin AGE tiene su propio papel patognico
establecido.
En los seres humanos, la acumulacin renal y vascular
de AGEs es ms prominente en la diabetes mellitus,
donde la generacin total de AGE se produce
tempranamente y de forma acelerada en casi cualquier
sistema orgnico. La acumulacin de AGE glomerular y
vascular ha demostrado ser un factor patognico
principal que precipita complicaciones vasculares
diabticas y la glomeruloesclerosis.
La nefropata diabtica se caracteriza por
engrosamiento glomerular y tubular de la membrana
basal, expansin de la matriz mesangial, el dao
microvascular y cambios fibrticos en el tbulo-
instersticio. Casi todas las estructuras renales son
susceptibles de acumular las AGEs.
EFECTOS MEDIADO POR RECEPTORES EN
FUNCIN CELULAR
El receptor de la superficie celular que se une a
protenas modificadas AGE con alta afinidad se
denomina RAGE. Otros receptores y las molculas de
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la superficie celular capaces de unirse AGE incluyen
los receptores scavenger de macrfagos (MSR) de tipo
A y B1 (CD36), oligosacariltransferasa transferasa-48,
denominado receptor AGE 1 (AGE-R1), 80K-H
fosfoprotena (AGE-R2), y la galectina-3 (AGE-R3 ).
Diversas variantes de corte y empalme de ARNm
viables se han detectado que codifica para las
protenas truncadas con diferentes propiedades
biolgicas. RAGE que carecen de la cola citoslica
permanece anclado dentro de la membrana celular y se
une a ligandos extracelulares sin efectos intrnsecos,
pero puede suprimir la sealizacin celular por RAGE
de longitud completa de una manera dominante
negativo (DN-RAGE).
Las clulas endoteliales se muestran para traducir una
variante RAGE truncada que carece del dominio
transmembrana total de COOH-terminal que es
secretada eficientemente de una manera paracrina
(ES-RAGE). ES-RAGE puede unirse a ligandos
extracelulares independientemente de contacto directo
de las clulas, con lo que posiblemente la prevencin
de reconocimiento del eptopo por los receptores de
longitud completa situados en la membrana celular.
La expresin fisiolgica de RAGE se ha detectado en
una variedad de tejidos. El receptor se encuentra en las
clulas endoteliales, clulas del msculo liso vascular,
clulas mononucleares de sangre perifrica y los
macrfagos, pero tambin en los tejidos neuronales,
tales como neuronas, astrocitos, microglia, y los
nervios perifricos, los pulmones y msculo
esqueltico. En el rin humano, se encontr la
expresin de RAGE fisiolgica slo en los podocitos a
una concentracin muy baja.
El receptor se ha demostrado que se unen diferentes
aductos de AGE no especfica. Entre estos, CML y
aductos de pentosidina son ligandos de alta afinidad.
Por lo tanto, RAGE se puede unir y reconocer
diferentes protenas por igual, independientemente de
su funcin biolgica individual, lo que sugiere un papel
biolgico como un sensor ambiental no especfico. En
este contexto, RAGE puede ser caracterizado como un
patrn comn o receptor de adorno, reconociendo
funciones homeostticas al aceptar diversos eptopos
independientemente de su ubicacin y el modo de
presentacin, al igual que otros miembros de la
superfamilia. El papel del receptor, sin embargo, no se
limita a la situacin patolgica de la modificacin de las
protenas AGE. Ms bien, esto puede ser una
capacidad ampliada sobre la base de su funcin natural
como un modulador de los procesos inflamatorios.
En la presencia de AGE extracelular, las clulas
susceptibles pueden regular al alza la expresin de
RAGE rpidamente. En el rin, este efecto se ha
demostrado de forma consistente para podocitos
glomerulares en la nefropata diabtica. En contraste,
la expresin de RAGE en otras clulas glomerulares es
generalmente menos inducible. Adems, la expresin
celular de RAGE puede estar producida por los propios
ligandos AGE. Su expresin, sin embargo, tambin
puede aumentar en ausencia de los AGE, por ejemplo,
durante la remodelacin tisular inflamatoria de
citoquinas directa o despus de la estimulacin por el
TNF-b. AGE tambin pueden inhibir la produccin de
NO celular, que est mediada, al menos en parte, por
la regulacin a la baja de la NO sintasa y el aumento
de la expresin de NADP(H) oxidasa que se une a
RAGE en disfuncin de la clula endotelial crnica. Las
clulas activadas por el RAGE pueden liberar una gran
cantidad de citocinas y factores de crecimiento para
reclutar otras clulas adyacentes en la reaccin
inflamatoria. Activacin de RAGE finalmente fue
mostrado para inducir la generacin intracelular de
perxido de hidrgeno, que era dependiente de la
integridad funcional de la NADPH oxidasa.
EJE AGE-RAGE EN LA NEFROPATA DIABTICA
En el rin diabtico, el dao tisular progresivo est
estrechamente relacionado con la deposicin local de
la AGE y sus consecuencias fisiopatolgicas. Los
mecanismos que conducen a la nefropata diabtica
crnica son complejos, sin embargo, incluyendo el
sistema renina-angiotensina, as como muchas otras
citoquinas pro-inflamatorias y vas de sealizacin en
paralelo. Una caracterstica principal de la
glomeruloesclerosis diabtica es el exceso de
acumulacin de matriz extracelular que conduce a la
expansin de la matriz mesangial, as como
engrosamiento de la membrana basal glomerular, que
se convierte en el blanco de modificacin AGE. A nivel
celular, la liberacin de TGF-b es el principal factor
desencadenante de este proceso. Tempranamente en
el curso de la enfermedad, las clulas mesangiales
pueden someterse a una fase de proliferacin limitada,
pero luego detener tpicamente en la fase G1 del ciclo
celular para producir matriz extracelular. Se mostr que
los AGEs estimulan la regulacin positiva de p53 y Bax
por las clulas mesangiales, facilitando de ese modo la
muerte celular apopttica. Las clulas mesangiales
tambin producen el VEGF y la protena quimiotctica
de monocitos-1, que estimula la produccin de
prostaciclina por las clulas endoteliales co-cultivadas.
Esta secuencia fisiopatolgica puede servir como un
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modelo para los eventos que conducen a la lesin
glomerular crnica en el rin diabtico.
Las clulas mesangiales expresan tambin el receptor
scavenger inducible por macrfagos, que se une a
AGE independientemente de RAGE y de ese modo
posiblemente facilita la transformacin de las clulas
mesangiales en clulas de espuma.
La albuminuria es una caracterstica prominente de
dao glomerular diabtica progresiva. La permeabilidad
vascular y la proteinuria se han asociado directamente
con el VEGF y su receptor (VEGFR). VEGF puede
inducir el aumento de la fenestracin endotelial,
disminucin de la selectividad molecular, y la
exudacin de plasma en la frontera endotelial vascular.
El sitio principal de la expresin fisiolgica de VEGF es
el podocito, mientras que su receptor (VEGFR-2) se
expresa predominantemente en el endotelio
glomerular. En la nefropata diabtica, la expresin
renal de RAGE aumenta considerablemente, junto con
la expresin de VEGF y VEGFR-2, que es paralelo a la
deposicin glomerular de AGE capilar y modificacin
por AGE de la membrana basal capilar. En particular,
los podocitos aumentan la expresin del VEGF y RAGE
en el curso crnico de la nefropata diabtica.
Despus de ser filtrada por el glomrulo, los pptidos
AGE pueden ser fcilmente absorbidos por las clulas
tubulares proximales. Las clulas tubulares son sitios
de expresin RAGE que pueden estar involucrados
activamente en la captacin celular de AGE como
megalina, otro receptor tubular. En la nefropata
diabtica con proteinuria, clulas tubulares proximales,
se mostr un aumento de la activacin de NF-kB. Este
efecto podra ser suprimido experimentalmente
mediante la administracin simultnea de RAGE
soluble.
Aunque la evidencia est creciendo ahora que RAGE
es un factor patognico clave que participa en la
activacin de las clulas endoteliales, remodelacin
vascular de la pared, la neontima y la expansin en la
enfermedad vascular diabtica, as como en la
aterosclerosis diabtica y la formacin de placa arterial,
se sabe relativamente poco acerca de RAGE y su
papel en las clulas endoteliales glomerulares. La
expresin de RAGE por las clulas endoteliales
glomerulares se encontr slo en condiciones
patolgicas. En clulas endoteliales RAGE puede
desencadenar la produccin de interleucina-6, protena
quimiotctica de monocitos-1, inducen la expresin de
molculas de adhesin, y causan la generacin
intracelular de ROS en parte por la activacin de la
NADPH oxidasa con una disminucin concomitante en
la expresin del sintasa endotelial de NO. Dado que las
clulas endoteliales pueden acceder fcilmente a las
protenas plasmticas AGE modificados, la deposicin
AGE local o modificacin de protenas de la matriz
residente no es un requisito obligatorio para
desencadenar estos eventos. En un nivel celular, se ha
descrito un efecto sinrgico de RAGE en la activacin
de ANG II-dependiente de las clulas del msculo liso
vascular. Tales efectos concomitantes pueden ser
pasos importantes durante la activacin de clulas
endoteliales en presencia de AGEs (2).




Las enfermedades renales crnicas que implican
proteinuria se caracterizan por una inexorable
progresin a la insuficiencia renal terminal, los estudios
sugieren que esta progresin puede ser el resultado de
factores como la hipertensin intraglomerular y la
hipertrofia glomerular, que no estn relacionados con la
enfermedad inicial.

La enfermedad de Fabry que se caracteriza por la
afectacin renal debido a clulas epiteliales
vacuoladas en el glomrulo y tbulos distales,
resultado de inclusiones lipdicas dentro de estas
clulas, siendo su caracterstica clnica la insuficiencia
renal progresiva y proteinuria, Estas lesiones
tempranas dan lugar a la expansin mesangial y
esclerosis glomerular, acompaada de atrofia tubular y
fibrosis intersticial. Este cuadro se parece mucho al
patrn histolgico tpico de la mayora de
enfermedades glomerulares progresivas. Lo que
sugiere que puede compartir mecanismos comunes de
progresin con estas enfermedades.

La Hipertensin intraglomerular puede alterar la
selectividad del tamao de barrera glomerular mediante
la ampliacin del radio de los poros glomerulares
mediado en parte por angiotensina II y conduce a
filtracin anormal de la protena a travs de los
glomrulos enfermos contribuyendo a lesiones
intersticiales y cicatrices renales.

Los mecanismos por los que la filtracin anormal de
protena a travs de la barrera glomrulo-renal
contribuye a lesiones incluyen:

1. Activacin de eventos tubulares intracelulares que
causan sobre-regulacin de los genes que
codifican mediadores vasoactivos y de la
inflamacin.
PAPEL DE LA PROTEINURIA 4
EN LA PROGRESION DE LA
ENFERMEDAD RENAL
CRONICA
Universidad Nacional Jorge Basadre Grohmann 2013

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2. Lesin tubular directa con la subsiguiente
extravasacin de contenido celular en el
intersticio.
3. Toxicidad mesangial.
4. Toxicidad de las protenas especficas, tales como
la transferrina y hierro.

La sobrecarga de protenas provoca aumento de la
produccin de mediadores inflamatorios tales como: la
endotelina-1, protena quimiotctica de monocitos-1
(MCP-1), RANTES (regulacion a la activacin normal
de clulas T expresadas y secretadas) y osteopontina.
Su acumulacin en el intersticio puede inducir la
proliferacin de fibroblastos, aumento de la sntesis de
la matriz y la inflamacin, que en ltima instancia
conducen a cicatrices renales.

La anormal filtracin del complejo de hierro-transferrina
causa la emisin de hierro libre en la luz tubular, que
puede inducir dao tubular como resultado de la
formacin de radicales hidroxilo. Adems el aumento
de la presin capilar glomerular e hipertrofia glomerular
puede ser directamente txicos para el endotelio por el
aumento de la estrs de pared que estimula clulas
mesangiales para producir citoquinas inflamatorias y
matriz, por lo tanto, la reduccin del rea de filtracin
capilar.

El exceso de angiotensina II tiene un papel
importante en la proceso que conduce a la cicatrizacin
renal: induce vasoconstriccin preferencial de la
arteriola eferente, consecuentemente hipertensin
glomerular, alteracin de la permeabilidad glomerular a
protenas, efectos no hemodinmicos (la induccin de
liberacin de citoquinas, la activacin de macrfagos,
aumento de fagocitosis y proliferacin de clulas
mesangiales).

La hiperlipidemia no slo acelera la aparicin de la
aterosclerosis, tambin puede contribuir a la progresin
de las nefropatas crnicas, la carga de colesterol
induce la lesin glomerular.

Con el avance de la insuficiencia renal, se desarrolla
acidosis metablica debido a la excrecin de iones de
hidrgeno por el rin no es suficiente para equilibrar la
produccin endgena de cido o cargas de cido
exgeno, esta acumulacin intersticial de iones amonio
activa el sistema del complemento e induce lesin
tbulo-intersticial.

La reduccin de hipertensin sistmica se asocia
invariablemente con un mejor pronstico renal a largo
plazo, tanto en nefropata crnica en los diabticos y no
diabticos. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad
renal crnica, se recomienda mantener una presin
arterial de menos de 125/75 mmHg en pacientes con
niveles de proteinuria mayores de 1 g / da, y menos de
130/80 mm Hg en pacientes con proteinuria de entre
0,25 y 1 g / da. Sin embargo, tener extrema precaucin
en la reduccin de presin por debajo de 100/70 mm
Hg, ya que varios estudios han demostrado que una
reduccin excesiva de la presin arterial puede
aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares y/o
renal (Efecto curva J).

Entonces, Los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE) y antagonistas de los receptores de
la angiotensina II, que inhiben el SRA, han demostrado
ser renoprotectora tanto en la nefropata crnica
diabtica y no diabtica (3).



La alteracin de la ultraestructura del diafragma de
hendidura glomerular conduce a diversas
enfermedades renales.
La disfuncin renal produce el aumento de los
AGEs y estos productos ocasionan fibrosis e
inflamacin a nivel glomerular.
La reticulacion de los AGEs tienen profundas
implicancias para la elasticidad de la pared
vascular y el desarrollo de la hipertensin arterial y
sus complicaciones como el ictus.
La importancia de la alteracin de la funcin de la
barrera glomerular selectiva al tamao en la
progresin de la enfermedad renal crnica,
adems de la hiperlipidemia y el exceso de
angiotensina II.
El deterioro de la funcin renal en pacientes con
enfermedad de Fabry es, sin duda, una
consecuencia del defecto metablico y
acumulacin de glucolipidos.
El control de presin arterial, la reduccin de la
proteinuria, y la inhibicin del sistema renina-
angiotensina (SRA) son herramientas potentes
para mejorar el resultado en los pacientes con
enfermedad renal crnica.



1. Lee D.B.,Huang E. and Ward H.J.Tight junction
biology and kidney dysfunction. Am J Physiol
Renal Physiol 290: F20F34, 2006
2. Bohlender J.M., Franke S., Stein G. and Wolf G..
Advanced glycation end products and the kidney.
Am J Physiol Renal Physiol 289: F645F659,
2005.
3. Schieppati A. and Remuzzi G. Proteinuria and its
consequences in renal disease .Acta Paediatr
Suppl 2003;443:9-13


REFERENCIAS 6
BIBLIOGRFICAS
CONCLUSIONES 5