Unidad 4 Carcinogénesis PDF

Unidad 4. Mutagnesis, carcinognesis y teratognesis Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.
13
Profesores: Francisco Hernndez Luis, Mara Elena Bravo Gmez, Perla Castaeda Lpez, Servicio Social (2014-12/16280): Circe Mouret-Hernndez

4.3 Carcinognesis
Francisco Hernndez-Luis, Mara Elena Bravo-Gmez, Perla Castaeda
Lpez, Circe Mouret-Hernndez
Facultad de Qumica, Departamento de Farmacia, UNAM

La palabra cncer se utiliza para agrupar aproximadamente 200
enfermedades que se caracterizan por un crecimiento anormal de clulas,
situacin que es transmitida a clulas hijas y que se manifiesta por una
reduccin del control del crecimiento y la funcin celular.

Figura 4-20. El crecimiento anormal y su origen clonal

Agentes causales del cncer

Aunque existen muchas causas que originan este grupo de
padecimientos, stas se pueden agrupar en los siguientes grupos:
- Predisposicin gentica que puede interaccionar con factores
ambientales
- Factores ambientales (ocupacionales, dieta, frmacos,
contaminantes).
- Factores desconocidos.

El segundo y tercer grupo, probablemente son los responsables del
60% al 90% de todos los tipos de cncer.

Predisposicin gentica
Ejemplos tpicos del primer grupo lo constituyen los padecimientos
que se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 4-5. Predisposicin gentica y cncer
Nombre de la condicin Tipo de cncer
Retinoblastoma heredado
Retinoblastoma
Xeroderma pigmentoso Piel
Tumor de Wilms Rin
Sndrome de Li-Fraumeni Sarcomas, cerebro, seno, leucemia
Poliposis adenomatosa familiar Colon, recto
Enfermedad sea de Paget Hueso
Anemia aplstica de Fanconi Leucemia, hgado, piel

En algunos casos la predisposicin gentica influye en pocos
casos de un cncer particular; por ejemplo el cncer de senos.

Figura 4-21. Cncer de seno y predisposicin gentica

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En ocasiones la predisposicin gentica requiere interaccionar con
factores ambientales para desencadenar el cncer. El xeroderma
pigmentoso, una condicin gentica caracterizada por una deficiencia en los
mecanismos de reparacin de las rupturas de ADN, las cuales van a ser
provocadas por la exposicin a la luz ultravioleta.

Figura 4-22. Xeroderma pigmentoso
www.eveliosurfboards.com/surfingorsmoking.htm

A medida que se incrementa el riesgo de exposicin y hay
predisposicin gentica, se incrementa el riesgo de sufrir este
padecimiento.

Figura 4-23. Relacin entre genes y factores ambientales
Cabe resaltar que algunos tipos de cncer presentan incidencia
prevalente en algunos pases, esto se debe a la predisposicin gentica de
las personas que constituyen la raza que habita estos lugares y los factores
ambientales involucrados

Figura 4-24. Incidencia de tipos de cncer en algunos pases
www.wikilearning.com/.../10766-8

A veces es difcil determinar el grado de influencia de la
predisposicin gentica, ya que al emigrar algunos ciudadanos de un pas
al llegar a otro adquieren nuevos estilos de vida, y al parecer, al menos en
lo que se ha observado con los japoneses, la incidencia del tipo de cncer
del pas de origen se modifica.
susceptibilidad al cncer
a
g
r
e
s
i
n

a
m
b
i
e
n
t
a
l

15

Figura 4-25. Incidencia de tipos de cncer en algunos pases

Factores ambientales
Los factores ambientales involucran, en este contexto, no
solamente al agua, al aire o al suelo, sino tambin microorganismos,
alimentos, bebidas, estilos de vida, exposicin ocupacional, frmacos, y
prcticamente todas las interacciones de los individuos con su medio
ambiente.

Figura 4-26. Causas ambientales del cncer

Un aspecto importante de conocer los factores ambientales
implicados en el desarrollo del cncer, es que se podra disminuir o evitar la
exposicin a los mismos para prevenir el riesgo de padecer este conjunto
de enfermedades.

Figura 4-27. Los virus como agentes causales del cncer

Tabla 4-6. Virus y tipos de cncer
Virus Tipo de cncer
Virus de Epstein-Bar Linfoma de Burkitt
Virus del papiloma humano Cncer cervical
Virus de la hepatitis B Cncer de hgado
Virus linfotrpico de clula T humano Leucemia de clulas T en adultos
Herpes asociado con sarcoma de
Kaposi (HVSK)
Sarcoma de Kaposi


16

Figura 4-28. Bacterias como agentes causales del cncer

Los compuestos qumicos constituyen otro grupo importante por su
implicacin en la mayora de los tipos de cncer. Entre los padecimientos
que guardan una relacin importante entre la enfermedad y el factor
ambiental se encuentra el tabaco y el cncer de pulmn.

Figura 4-29. Tabaco y cncer
www.juntadeandalucia.es/.../salud/llamaca.htm

Figura 4-30. Seccin de un pulmn humano: el rea blanca en el lbulo
superior es cncer (adenoma pulmonar); las reas negras indican que el
paciente era fumador

Figura 4-31. Compuestos qumicos del humo de tabaco implicados en el cncer

17

En los factores ambientales el tiempo de exposicin constituye un
elemento adicional a considerar. Por ello las personas de mayor edad
presentan el mayor riesgo de presentar cncer, por los aos de exposicin
a factores ambientales, que las personas jvenes.

Figura 4-32. Riesgo a presentar cncer y tiempo de exposicin

En la Repblica Mexicana la mortalidad por la presencia de
tumores malignos ha sufrido cambios en su incidencia. En el periodo de
1955 a 1957 el cncer ocupaba el noveno lugar como causa de mortalidad,
y pas al segundo lugar en 2012. De acuerdo a datos epidemiolgicos, esta
enfermedad constituye un grave problema de salud pblica. En el Instituto
Nacional de Cancerologa se ha publicado informacin sobre sus registros
de diagnstico de cncer presentes en los pacientes que acuden a esa
institucin considerando las edades de los individuos y la aparicin de
tumores. El cncer cuello uterino represent el 24 % de todos los pacientes
con cncer, y por frecuencia, ocup el primer lugar, independientemente del
sexo. El cncer de rganos genitales, junto con los tumores de senos,
representaron ms del 50 % de tumores en mujeres mexicanas. Para el
caso del sexo masculino, el cncer de pulmn constituye el de mayor
frecuencia.

Figura 4-33. Cncer del pulmn.
El cncer de pulmn se divide en dos tipos:
- Cncer de Pulmn de Clulas Grandes: Generalmente crece y se
extiende ms despacio (este el tipo ms comn de cncer de pulmn)
- Cncer de Pulmn de Clulas Pequeas : Generalmente crece
mucho ms rpido y tiende a expandirse a otras partes del cuerpo

Figura 4-34. Representacin del cncer de cuello uterino

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El crecimiento celular y algunos de los cambios provocados en
rganos y tejidos

- Neoplasia: Nuevo crecimiento relativamente autnomo. El trmino
tumor se utiliza como sinnimo
- Cncer: Tumor maligno

Figura 4-35. Representacin de la hiperplasia y displasia

- Hiperplasia: Incremento del tamao de rganos y tejidos
provocado por un aumento del nmero de clulas
- Displasia: Un cambio reversible el cual incluye una alteracin, en
la forma o tamao, y relacin en la organizacin de los rganos
- Metaplasia: Produccin por las clulas de una especie de tejido
distinto del que producen normalmente
- Anaplasia: Un cambio marcadamente regresivo de un tipo de
clula especfica (diferenciada) hacia clulas que presentan
naturaleza embrionaria e indiferenciada (no especializada). En
sentido estricto anaplasia significa "formarse en sentido retrgrado"

Figura 4-36. Representacin del crecimiento de clulas en el cncer
Criterios de anaplasia
- Pleomorfismo: Amplia variacin de tamao y forma celular.
Formacin de clulas gigantes tumorales
- Hipercromatismo nuclear: El ncleo posee abundante ADN,
desproporcionadamente voluminoso. La relacin entre el ncleo y
citoplasma se acerca a 1:1 (normalmente vara entre 1:4, 1:6). Los
nucleolos son tambin voluminosos
- Ncleos variables: Adems de extraos en forma y tamao
- Mitosis atpicas: Es un rasgo caracterstico adems de una
elevada frecuencia. Se encuentran husos anormalmente grandes
en una regin y contrados en otra.
- Prdida de la orientacin: Las clulas no guardan orden entre s

19

Figura 4-37. Representacin de la anaplasia
www.usc.edu/.../312a/05/Reader/reader.html

- Quiste: Bolsa cerrada con una membrana propia que se desarrolla
anormalmente en una cavidad o estructura del cuerpo. Los quistes
se producen como resultado de un error en el desarrollo
embrionario durante el embarazo o pueden ser provocados por
infecciones. Sin embargo, a veces aparecen espontneamente sin
causa aparente. En ocasiones, los quistes pueden ser peligrosos
debido a los efectos negativos que puedan tener sobre los tejidos
cercanos. Pueden contener aire, fluidos o material semislido.

Figura 4-38. Representacin de un quiste ovrico

- Metstasis: Proceso por el cual las clulas tumorales invaden y
destruyen otros rganos y tejidos.

Figura 4-39. La metstasis
Clula de un tumor gigante con mitosis
atpica, presenta un ncleo hipercromtico y
plomrfico.

20

Figura 4-40. Factores de crecimiento presentes en exceso durante el cncer

Figura 4-41. Desarrollo de un cncer en pulmn
Algunos aspectos de la biologa molecular del cncer
Tabla 4-7. Los genes y el cncer
Los principales sospechosos Consideraciones adicionales
Mutacin en: Otras mutaciones tambin ocurren en:
Oncognes Genes de muerte celular
Genes supresores de tumor Genes sealadores de las clulas
Genes reparadores de ADN Genes de control del ciclo celular
Genes que regulan la senescencia celular
Genes de diferenciacin celular
Metstasis (genes de invasin)

Carcingeno
Genes de activacin
Genes de desactivacin

Figura 4-43. Los oncogenes y la proliferacin celular durante el cncer

carcinoma

21

Figura 4-43. Inactivacin de los genes supresores de tumores.

Figura 4-44. Importancia de los genes supresores de tumor

Figura 4-45. Consecuencias de la ruptura de la homeostasis entre los genes
supresores de tumor y los proto-oncogenes


22

Figura 4-46. La p53 es una protena supresora de tumores que ejerce su
funcin unindose al ADN y regulando la expresin de distintos genes
Fenotipo de una clula maligna:
- Inmortalidad
- Prdida de inhibicin del crecimiento
- Autonoma de proliferacin
- Evita la apoptosis
- Diferenciacin aberrante
- Induccin de angiognesis

Figura 4-47. A. Cinco clulas cancerigenas de un cncer de Colon, tomadas de
un cultivo celular; B. Clula de un cncer de piel (carcinoma de clulas
escamosas)
www.espaciopets.com/.../

Las manifestaciones del cncer

Tabla 4-8. Clasificacin de tumores
Tumor benigno Tumor maligno
Encapsulado No encapsulado
no invasivos Invasivos
Poca divisin celular Divisiones celulares comunes
Altamente diferenciados Poco diferenciados
Crecimiento lento Crecimiento rpido
Escasa anaplasia Presentan anaplasia
No hay metstasis Hay metstasis
Material gentico estable Inestabilidad en el material gentico
Poca secrecin de proteasas Alta secrecin de proteasas
Requiere de factores de
crecimiento
No requiere de factores de
crecimiento

Figura 4-48. Tumor de cuello uterino
www.conganat.org/9congreso/trabajo.asp?id_tra...

Tabla 4-9. Calificativos para tumores
Tejido Tumor benigno Tumor maligno
Epidermis Papiloma epidrmico Carcinoma epidrmico
Tracto biliar Cholangioma Cholangiocarcinoma
Corteza
adrenal
Adenoma
adrenocortical
Carcinoma
adrenocarcinoma
Estmago Plipo gstrico Carcinoma gstrico
Hgado Hepatoma Carcinoma hepatocelular
Tejido fibroso Fibroma Fibrosarcoma
Cartlago Chondroma Chondrosarcoma
Tejido graso Lipoma Liposarcoma
Msculo Rabdomyoma Rabdomyosarcoma
Hueso Osteoma Osteosarcomas
Rin Adenoma renal Adenocarcinoma renal
Pulmn Adenoma pulmonar Adenocarcinoma pulmonar
El sufijo "oma" es comnmente utilizado para denotar tumores benignos; "carcinoma" es
usado para tumores malignos de clulas epiteliales y "sarcoma" para tumores malignos
de msculo y huesos.

23

Figura 4-49. Comparacin entre las caractersticas de un lunar normal y el
melanoma

www.healthsystem.virginia.edu

Figura 4-50. Prefijos del cncer

Figura 4-51. Carcinomas ms comunes

24

Para sustancias que producen sarcomas se est utilizando
denominacin de encgenos, aunque el trmino carcingeno es el ms
difundido.

Sntomas asociados con el cncer.
- Anemia: Presente en casi la mitad de los enfermos de cncer. Se
considera el primer sntoma de la enfermedad
- Hemorragia: Ocurre como una consecuencia de la invasin de
tumores a los vasos sanguneos, provocando coagulacin
intravascular y trombocitopenia
- Fiebre: Se presenta en muchos pacientes con cncer, usualmente
provocada por infecciones oportunistas
- Caquexia: Resulta de una combinacin de anorexia (falta de
apetito), prdida de tejido adiposo, efectos de intolerancia a la
glucosa
- Dolor: Desordenes neurolgicos, hipercalcemia

El examen microscpico del tumor provee informacin respecto a
la conducta probable del mismo y su respuesta al tratamiento. Aquellos
tumores con clulas que crecen rpidamente, tienden con tendencia a
diseminarse a otros rganos ms frecuentemente y son menos afectados
por la terapia, en comparacin con aquellos tumores que presentan clulas
de apariencia normal. Basndose en las diferencias microscpicas, los
patlogos asignan un "grado" numrico al cncer. En este sistema de
clasificacin, un grado menor (grado I II) se refiere al cncer con pocas
anormalidades celulares. Los criterios de esta clasificacin se presentan en
la tabla 4-10.

Figura 4-52. Sntomas para algunos tipos de cncer

Tabla 4-10. Las etapas de crecimiento en tumores
Etapa Descripcin
I Tumor <5 cm.; no extensiones
II Tumor <5 cm.; presencia de ndulos en axilas; no otras extensiones
III Tumor de cualquier tamao; presencia de ndulos en axilas, piel,
pechos; no metstasis
IV Metstasis diseminada


25

Figura 4-53. Cncer de colon
entornomedico.net/holisticando/print.php?sid=...

Figura 4-54. Tasa de sobrevivencia en pacientes con melanoma
4.4 Los carcingenos qumicos

Los carcingenos son un tipo de agentes que exhiben un efecto
adverso especfico, la produccin de cncer en animales y en seres
humanos. Se han dividido en tres grupos que son: sustancias qumicas,
agentes fsicos y agentes virales. Dentro de los agentes fsicos se
encuentran los rayos X y la luz UV; dentro de los agentes virales podemos
citar al virus Epstein Barr que provoca el linfoma de Burkitt. En este captulo
se van a estudiar los aspectos relacionados con los agentes qumicos, a los
cuales denominaremos carcingenos qumicos.

El hecho de que ciertas sustancias del medio ambiente provoquen
varios tipos de cncer se conoce desde hace aproximadamente 200 aos.
Las primeras conjeturas de que los xenobiticos pudiesen provocar cncer
surgieron de las observaciones de la alta incidencia de esta enfermedad en
grupos expuestos laboralmente; aunque se tuvo que esperar mucho tiempo
para que las investigaciones en los laboratorios confirmaran estas
sospechas. En la siguiente tabla se presenta de forma resumida la historia
de los descubrimientos y las confirmaciones que se dieron a los primeros
carcingenos qumicos.

Tabla 4-11. Descubrimientos de xenobiticos que causan cncer en seres
humanos
Carcingeno observado Organo
afectado
Registrado por Ao
Hollin Escroto Pott 1775
Humo de pipas Labios Sommering 1795
Alquitrn de hulla Piel Volkman 1875
Colorantes sintticos Vejiga Rehn 1895
Rayos X Piel Van Trieben 1902
Extracto de tabaco Cavidad oral Abbe 1915
Luz solar Piel Molesworth 1937
Humo de tabaco Pulmn Muller 1939
Asbestos Pleura Wagner 1960
Cadmio Prstata Kipling,
Waterhouse
1967


26

Una de las primeras observaciones registradas fue por Sir Percivall
Pott en 1775. En Londres, este doctor se percat que muchos de sus
pacientes con cncer de escroto (bolsa de piel que cubre los testculos),
eran limpiadores de chimeneas domsticas, por lo que relacion la
presencia de esta anormalidad con la exposicin al holln y al alquitrn
*
de
hulla presente en esos lugares. Sus anotaciones no fueron confirmadas
sino hasta 1916, cuando se pudo inducir cncer de piel en conejos, al
aplicarles tpicamente, alquitrn de hulla. En la dcada de los 20, el
alquitrn de hulla fue analizado, y los componentes activos encontrados
fueron hidrocarburos aromticos poli cclicos (HAP), tales como el
dibenzo[a,h]antraceno y el benzo[a]pireno.

benzo[a]pireno dibenzo[a,h]antraceno

Figura 4-55. Carcingenos encontrados en el alquitrn de hulla

En 1860, Alemania se convirti en el centro de manufactura de los
colorantes sintticos, que se formaban por aminas aromticas. Treinta aos
ms tarde, fue sealado que la exposicin a este tipo de compuestos era
peligroso. En 1895, Ludwig Rehn, un cirujano de Frankfurt, report
carcinomas de vejigas en trabajadores de las empresas de colorantes.
Evidencias epidemiolgicas mostraron que la 2-naftilamina era el
carcingeno probable; pero esto no fue confirmado sino hasta 1938, cuando

*
sustancia resinosa, residuo de la destilacin de la lea de pino o del carbn vegetal
(hulla)
Hupper y colaboradores, en experimentos con perros, indujeron carcinoma
de vejiga, al alimentarlos con 2-naftilamina.

Despus de estos primeros descubrimientos histricos, se han
estado reportando otras sustancias carcinognicas. En la actualidad se
encuentran registrados y confirmados varios compuestos, tanto sintticos
como de origen natural, que pueden provocar cncer en el ser humano.
Una muestra, a manera de ejemplos, se presenta en las dos figuras
siguientes.

Tabla 4-12. Proporcin de compuestos carcinognicos
Caracterstica Proporcin Porcentaje
Compuestos probados tanto en ratones y ratas 350/590 59%
Productos naturales 79/139 57%
Compuestos sintticos 271/451 60%
Ames and Gold, Mutation Research 2000 447:3-13

Figura 4-56. Ejemplos de carcingenos de origen sinttico
etionina
C
2
H
5
SCH
2
CH
2
CHCOOH
NH
2
tiourea
NH
2
CNH
2
S
uretano
C
2
H
5
O C NH
2
O
3-hidroxixantina
dietilnitrosamina
N N O
C
2
H
5
C
2
H
5
3-metilcolantreno
CH
3
4-nitroquinolin-1-oxido
O
N
NO
2
4-dimetilaminoazobenceno
N(CH
3
) N N
2-naftilamina
NH
2
2
HN
N
O
O
OH
N
N
H

27

Figura 4-57. Ejemplos de carcingenos de origen natural
As mismo, debido a la importancia que se ha dado a la
contaminacin, hoy en da se ha establecido el potencial carcinognico de
algunos contaminantes ambientales.

Tabla 4-13. Contaminantes ambientales que producen cncer
Xenobitico Organo afectado
Arsnico Piel, pulmn
Asbestos Pulmn, pleura*
Benceno Leucemia
ter di(clorometilico) Pulmn
Cromo Pulmn
2-naftilamina Vejiga,
Nquel Pulmn, fosas nasales
Cloruro de vinilo Hgado
Productos de la combustin del
carbn
Piel, pulmn, vejiga
Productos de la combustion del
tabaco
Pulmn, faringe, boca, esfago,
laringe, pncreas, vejiga, rin
*membrana serosa que tapiza el pulmn

Algunos contaminantes ambientales presentan, aparte de los
efectos carcingenos, efectos mutagnicos y teratognicos en roedores.
Tabla 4-14. Efectos crnicos de algunos compuestos presentes en la gasolina
Efecto en ratas y ratones Benceno Tolueno Xileno
Carcingeno ++++ +++ +++
Teratgeno ++ +++ ++
Mutgeno +++ ++ ---

Otro grupo de carcingenos son aquellos que se generan en el
proceso de coccin de los alimentos, ejemplos de ellos se presentan a
continuacin.

Clasificacin de carcingenos

IARC (2007)
- Carcingenos a humanos (grupo 1) 100 agentes
- Probable carcingeno a humano (grupo 2A)
- Posible carcingeno a humanos (grupo 2B)
- No clasificables por su accin en humanos (grupo 3)
- Probable no carcingeno a humanos (grupo 4)

U.S. EPA (2003)
- Carcingeno a humanos
- Probable carcingeno a humanos
- Evidencias lo sugieren como carcingeno potencial
- Informacin insuficiente para clasificarlo como carcingeno potencial
- Probable no carcingeno a humanos

INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER: IARC Monograph Evaluation.WORLD
HEALTH ORGANIZATION. LYON, FRANCE

O
O
CH
2
CH=CH
2
zafrol
(azafrn, canela)
RO
N
CH
2
OCR
O
alcaloides de pirrolizidinas
(senecio y heioltropos)
H
2
N N C H
O CH
3
N-metil-N-formilhidrazina
(hongos no comestibles)
O
HO
OH
OH
O
OH
OH
quercetina
(flavonoide de helechos)
H
2
N
H
3
C
O
O
N
NH
OCH
3
CH
2
OCNH
2
O
mitomicina C
(Estreptomices caespitosus)
O
CH
3
O
OCH
3
Cl
O OCH
3
CH
3
O
griseofulvina
(Penicillium griseofulvum)

28

Figura 4-58. Carcingenos formados durante la coccin de alimentos

Figura 4-59. Evidencias experimentales y clasificacin de carcingenos

Tabla 4-15. IARC Grupo 1 Carcingenos a humanos
Frmacos 24
Productos de procesos industriales 13
Agentes infecciosos 10
Agentes fsicos 10
Compuestos de uso industrial 7
Partculas inhaladas 5
Metales y sales inorgnicas 5
Compuestos de estilos de vida (incluye remedios herbolarios) 7
Otros 8
IARC Monographs Volumes 1-84 (1972-2002): 89 Agents and Exposures

Similitud y diferencias entre carcingenos y xenobiticos
En muchos aspectos, los carcingenos qumicos, son similares a
los frmacos o a otros agentes txicos. Tambin existen diferencias entre
estos grupos de sustancias.

Similitud
- Sufren biotransformacin, como cualquier xenobitico
- Sus efectos cambian dependiendo de la especie, raza y sexo de
los animales de experimentacin
- Interactan con otros agentes ambientales; sus efectos son
algunas veces incrementados o disminuidos (sinergismo y
antagonismo)

Diferencias
- Presentan efectos biolgicos son persistentes, acumulativos y
tardos
- A dosis fraccionadas son, en algunos casos, ms efectivos que una
sola dosis alta (aquellas que alcanzan valores cercanos a su DL
50
N
H
N
NH
2
CH
3
3-amino-1-metil-5H-pirido(2,3-b)indol
(Trp-P-2)
N
N
N
NH
2
CH
3
2-amino-3-metilimidazo(4,5-f)quinolina
(IQ)
N
N
NH
2
CH
3
N
N H
3
C
2-amino-3,8-dimetilimidazo(4,5-f)quinoxalina
(MeIQx)
N
N
N
NH
2
CH
3
2-amino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b)piridina
(PhIP)
grupo 1
grupo 2A grupo 2B
grupo 2B
grupo 3
grupo 4
Evidencia experimental en animales
E
v
i
d
e
n
c
i
a

e
n

h
u
m
a
n
o
s
suficiente limitada inadecuada no efecto
suficiente
limitada
inadecuada
no efecto

29

- Presentan su mecanismo de accin particularmente con respecto a
la interaccin y alteracin de elementos gnicos y otras
macromolculas, es diferente con relacin al que presentan otros
tipos de sustancias txicas

4.5 Etapas principales del proceso carcinognico
La forma en que una sustancia provoca cambios en una clula
normal y la transforma en una clula neoplsica, no ha sido totalmente
comprendida para todos los compuestos. Sin embargo, en algunos de ellos
se ha logrado un avance en la comprensin de sus mecanismos
carcinognicos. Hoy se sabe que el cncer es un fenmeno que se lleva a
cabo en dos tiempos, la conversin y el desarrollo neoplsico, mismos que
a su vez abarcan tres etapas: iniciacin, promocin, progresin. La
ubicacin de todos ellos se ilustra en la siguiente figura.

Figura 4-60. Etapas principales de la generacin de cncer por sustancias
qumicas

Figura 4-61. Etapas del proceso carcinognico

Figura 4-62. El dao irreversible del material gentico aunado a otros factores
puede desembocar en cncer
metstasis
PROMOCIN
crecimiento
clula neoplsica letente
reparacin
del ADN
alteracin en el ADN
INICIACIN
destoxificacin
metablica
destoxificacin
metablica
Conversin neoplsica Desarrollo neoplsico
procarcingeno
activacin
metablica
carcingeno
+ ADN
expresin
neoplasma diferenciado
tumor no diferenciado
fallas en el
sistema in-
mune
PROGRESIN

30


Figura 4-63. Ocurrencia de mutaciones en el cncer
http://www.todocancer.com/ESP/Informacion+Cancer/Imagenes

Aspectos esenciales de iniciacin y promocin en los estudios de
laboratorio

- El iniciador debe ser administrado primero. Pocos o ningn tumor
se presenta si el promotor es administrado primero
- Si el iniciador es administrado en dosis nica con un nivel inferior al
que pueda provocar cncer, no produce la formacin de tumores
durante la vida del animal de experimentacin. Sin embargo, dosis
repetidas del iniciador pueden formar tumores an en ausencia del
promotor
- La accin del iniciador es irreversible; los tumores generados se
presentan aproximadamente en las mismas proporciones, si el
intervalo de administracin entre el iniciador y el promotor es
extendido de una semana o un ao
- El iniciador es un electrfilo, el cual se une de forma covalente al
ADN para provocar un cambio mutagnico que no se expresa, pero
que es permanente y hereditario
- La funcin esencial del agente promotor es completar el proceso
carcinognico suscitado por el iniciador
- Los promotores generalmente no son electrfilos, y no se tienen
evidencias de que se unan de forma covalente a macromolculas
- La accin de los promotores es reversible en una etapa inicial, y
usualmente se requieren varias exposiciones a dichos compuestos

Figura 4-64. Aplicacin del inductor y el promotor


31

A continuacin se muestran algunos ejemplos de sustancias que
en los trabajos de experimentacin se les ha ubicado como iniciadores,
promotores y agentes progresivos.

Tabla 4-16. Xenobiticos que participan en la carcinognesis
Xenobitico Iniciacn Promocin Progresin
Sulfato de dimetilo Fuerte ----- -----
Cloruro de bencilo Fuerte ----- -----
Acetona ----- ----- Dbil
TPA ----- Fuerte Dbil
Perxido de benzoilo ----- Dbil Fuerte
Perxido de Hidrgeno ----- Dbil Fuerte
TPA: 13-Acetato12-O-tetradecanoilforbol

4.6 Clasificacin de los carcingenos
Se clasifican segn su mecanismo de accin para desarrollar el
cncer, en dos categoras o clase definidas y una tercera en donde se
colocan aquellos compuestos cuyo mecanismo de accin no ha sido del
todo elucidado

Tabla 4-17 Clasificacin de carcingenos
Categora Posibles mecanismos Ejemplos
Carcingenos
genotxicos

No necesitan
bioactivacin
(directos)
Son electrfilos que
alteran el material
gentico por medio de
mutaciones o
clastognesis
Agentes alquilantes
(mos-tazas nitrogenadas,
sulfato de dimetilo, etc.)
Necesitan
bioactivacin (pro-
carcingenos)
Sus productos
metablicos son
electrfilos que actan de
manera semejante a los
anteriores
Hidrocarburos
aromticos policclicos,
nitrosaminas
Inorgnicos Alteran la fidelidad de
replicacin del DNA
Metales como el niquel,
el cromo, el cadmi.
Carcingenos
epigenticos

Promotores Complementan la accin
de sustancias inductoras
en el proceso
carcinognico
steres de forbol,
catecoles, disolventes,
etanol, insecti-cidas
organoclorados, saca-
rina
Citotxicos Incrementan la incidencia
de mutaciones
espontneas
cido nitriloactico,
tetracloro-etileno,
quemaduras
Modificadores
hormonales
Alteran la
dediferenciacin celular.
Promueve el crecimiento
celular
Estrgeno, amitrole
Inmunosupresores Deprimen el sistema
inmune permitiendo el
crecimiento de clulas
malignas
Anlogos de purina,
azatrio-pina
Partculas slidas Se desconoce su
mecanismo.
Plsticos y asbestos
proliferadores de
peroxisomas
estimulan la
sobreproduccin de H2O2
que activa la expresin
de oncogenes
clofibrato, steres de
ftalatos, lactofen

4.7 Carcingenos genotxicos
Se ha establecido que el ADN es la molcula "blanco" de varios
agentes que van a provocar cncer; las evidencias que sustentan esta
afirmacin son las siguientes:
a) Muchos carcingenos, reaccionan qumicamente con el ADN
b) Muchos carcingenos son mutgenos
c) Individuos con problemas de reparacin en su ADN, estn
predispuestos a desarrollar cncer
d) Muchos tumores muestran anormalidades cromosmicas
e) Muchos tumores presentan productos de oncogenes

32

Figura 4-65. La accin genotxica
Dentro del grupo de compuestos que actan sobre el ADN, se
encuentran aquellos que no necesitan de ninguna biotransformacin para
poder actuar. Este tipo de compuestos se consideran de alto riesgo para la
poblacin o grupo profesional que est expuesto. El manejo de estos
compuestos dentro de los laboratorios se har con precauciones extremas,
cuidando todo el tiempo la proteccin del organismo.

4.8 Carcingenos epigenticos
Los epigenticos van a ejercer su accin mediante mecanismos
diferentes a aquellos que presentan los genotxicos.
- Alterar el comportamiento toxocintico del carcingeno (absorcin,
distribucin, etc.)
- Incrementar la penetracin del carcingeno dentro de las clulas.
- Inhibir los mecanismos de reparacin del ADN.
- Acrecentar la proporcin de carcingenos activos.
- Disminuir los nuclefilos que puedan nulificar al carcingeno
electroflico.
- Aumentar la conversin de lesiones del ADN a alteraciones
permanentes

El concepto de la epigentica se refiere a fenmenos que no
afectan la secuencia de ADN, pero que s varan su expresin. La
epigentica describe la herencia de patrones de expresin de genes que no
vienen determinados por la secuencia gentica. Entre los mecanismos
epigenticos que pueden afectar la funcin genmica se incluyen la
organizacin espacial del ADN alrededor de las protenas histnicas y la
marcacin bioqumica. El conjunto de los factores epigenticos que inciden
en el estado de una clula se denomina epigenoma. Los principales tipos
de informacin epigentica son: la metilacin de la citosina del ADN y la
modificacin de histonas.

Agentes promotores

Los promotores son sustancias que cuando son administradas
despus de una dosis pequea de un iniciador, complementan el desarrollo
del cncer. Los promotores pueden, ya sea, incrementar el nmero de
tumores o disminuir el periodo de latencia para la aparicin de los mismos.
Los promotores no son generalmente electrfilos y no se unen al ADN. El
ejemplo tpico de un agente promotor es el TPA, un compuesto presente en
el aceite de Cotton (aceite presente en las semillas de las plantas del
gnero Gossypium), su estructura se presenta a continuacin:

+
=
aducto del ADN
alquilante
nucleosoma

33

Figura 4-73. 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA)
La forma en como ocurre la promocin, es a travs de la expansin
de la clula que ha sufrido la iniciacin. Esto se puede presentar a travs de
tres mecanismos que son: inhibicin diferencial, estimulacin diferencial y
recuperacin diferencial. En el hgado de las ratas, se ha demostrado que la
inhibicin diferencial juega un papel central en el desarrollo de cncer
heptico.

Modificadores hormonales

Las hormonas pueden jugar un papel importante en la modulacin
del proceso de carcinognesis. Por ejemplo, las ratas machos son ms
susceptibles a la incidencia de tumores con 2-AAF (2-acetilaminofluoreno)
que las ratas hembras. Esto se debe en parte, a la mayor actividad de
sulfotransferasas en ratas machos. Esta actividad se puede deprimir en
ratas castradas por la administracin de -estradiol.

Figura 4-74. Los promotores hormonales
Cocarcinognesis y sincarcinognesis
Un cocarcingeno es un agente que administrado de manera
conjunta, o antes de un carcingeno, incrementa la formacin de tumores.
Otro trmino de importancia es el de sincarcinognesis. Este ltimo deriva
del comportamiento sinergsta que presentan algunos compuestos
bioactivos en general, pero con algunas particularidades. Para distinguir
entre los trminos de cocarcinognesis, sincarcinognesis y promocin se
presentan en la siguiente tabla algunas caractersticas de los mismos.

Tabla 4-19. Distincin entre sincarcinognesis, cocarcinognesis y promocin
Proceso Caracterstica operacional Diferencias mecansticas
Sincarcinognesis
simultnea
Dos carcingenos actan
simultneamente
Ambos carcingenos son
genotxicos
O OH
HO
CH
2
OH
O
C(CH
2
)
12
CH
3
O
O CCH
3
O
ampliacin de las clulas iniciadas
alteracin en la expresin gnica
neoplasia

34

Cocarcinognesis
Un compuesto que
aumenta la accin del
carcingeno cuando se
administra antes o
simultneamente; o
cuando el efecto
carcingenico todava
persisten
El cocarcingeno favorece
la accin del carcingeno
al facilitar su ingreso a las
clulas o afecta la accin
de enzimas que degraden
al carcingeno
Sincarcinognesis
secuencial
Dos carcingenos
administrados en tiempos
diferentes; el orden de la
secuencia puede ser
revertida conservando el
efecto carcingeno.
Ambos carcingenos son
genotxicos
Promocin
Compuesto que
complementa secuencia
de la accin carcinognica
iniciada por el genotxico
Facilitar el desarrollo
neoplsico siendo un no
genotxico

Varios cocarcingenos han sido investigados por su relacin con la
generacin de tumores del tracto respiratorio. Los polvos de dioxido de
silicio en combinacin con benzo[a]pireno, presenta un comportamiento de
cocarcingeno para la formacin de tumores de la laringe, traquea y
pulmones en animales de experimentacin. Un comportamiento similar lo
presentan los polvos de asbestos y el hbito de fumar. Los trabajadores que
estan expuestos a asbestos y fuman, presentan una incidencia once veces
mayor de cncer de pulmn en relacin a las personas que no estn en
contacto con asbestos pero que si fuman; y una proporcin de 53 veces
mayor, cuando se comparan con personas que no fuman y no estn
expuestas a las partculas de asbestos.

En el caso de sincarcinognesis, se puede presentar cuando dos
genotxicos son administrados de manera secuencial o de manera
simultnea. Se ha enfatizado que estas dos formas de sincarcinognesis
pueden tener mecanismos diferentes de accin y adems, deben ser
distinguidos de los conceptos de iniciacin-promocin y cocarcinognesis.
La promocin y la cocarcinognesis se distinguen de la sincarcinognesis
en que los dos primeros trminos comprenden aspectos de no
genotoxicidad, mientras que en el ltimo concepto, el dao genotxico es
considerado como esencial. Adems, si en la sincarcinognesis secuencial
el orden de aplicacin es revertido, el efecto se presenta. Este no es el caso
para los cocarcingenos o los promotores, a menos que el agente tenga
adicionalmente propiedades genotxicas. El fenmeno de la
sincarcinognesis ha sido reportado en varios rganos, incluyendo la piel, el
hgado y la vejiga urinaria. La sincarcinognesis ocurre cuando ambos
agentes tienen el mismo rgano diana ("blanco").

Bibliografa

1. McGregor, D. Carcinogenicity. En Fundamental Toxicology for Chemists.
Editado por Duffus, J.H., Worth, G.J. The Royal Society of Chemistry.
UK.1996, 90-99.
2. Huici A. et al. Antecedentes genotxicos en la industria de los encurtidos.
AQEIC. 1992, 3, 119-127.
3. Mehlman, M.A. Dangerous properties of petroleum refining products:
Carcinogenecity of motor fuel. Teratogenesis, Carcinogenesis and
Mutagenesis 1990, 10, 399-408.

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Unidad 4. Mutagnesis, carcinognesis y teratognesis Departamento de Farmacia, Facultad de Qumica, UNAM.

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