FARMACOLOGA II

FARMACOLOGA GENERAL DE LAS

DROGAS ANTIBACTERIANAS










E. A. Vives, D. Medvedovsky y R. Rothlin











2003

1

INDICE


HISTORIA....................................................................................................2
EFECTO ANTIBITICO.............................................................................4
MECANISMOS DE ACCION......................................................................7
ESPECTRO ANTIBACTERIANO............................................................12
RESISTENCIA A LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS.......................14
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS ENTRE
ANTIBACTERIANOS...............................................................................22
APLICACIN CLINICA DE COMBINACIONES DE
ANTIBACTERIANOS...............................................................................23
CONSIDERACIONES FARMACOCINTICAS......................................24
REACCIONES ADVERSAS......................................................................25
CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS.................................................27

2

FARMACOLOGA GENERAL DE LAS DROGAS
ANTIBACTERIANAS


Historia

Antibitico (del griego anti: contra, bios: vida).
Aunque el fenmeno de la antibiosis ya fue estudiado mucho antes por el francs Jean-
Antoine Villamil y el suizo Carl Carr; es en 1877 cuando Pasteur y Joubert son los
primeros en reconocer el potencial clnico de los productos microbianos como agentes
teraputicos. Ellos observaron que los bacilos del carbunco se multiplicaban con
rapidez, despus de ser inoculados en orina estril, pero no lo hacan o moran cuando
introducan simultneamente en dicho liquido bacterias comunes del aire.
Concluyeron que existen mecanismos antibacterianos entre las especies inferiores,
incluso en mayor grado entre animales y plantas mas evolucionados.
En la dcada del 20, Alexander Fleming descubri la penicilina; pero la poca
actual de la quimioterapia antibacteriana comenz con el empleo de la sulfonamida en
seres humanos en 1936. En la dcada del 40, Selman Abraham Waksman, descubri la
estreptomicina.
La poca de oro de los antibacterianos comenz con la produccin en forma
masiva de penicilina en 1941, fecha en que se la empez a usar en humanos.
El trmino quimioterpico fue introducido por Erlich alrededor del 1900 para
definir drogas que, en un ecosistema husped - parsito, tienen alta toxicidad selectiva
para el parsito; es decir, la potencia txica es marcadamente mayor para el parsito que
para el husped (Fig. 1). Este es un ideal que muchas veces no se alcanza. Los
antispticos son frmacos que producen lisis o inhibicin del desarrollo de
microorganismos, pero carecen de toxicidad selectiva: si se administran por va
sistmica producen severas intoxicaciones en el husped. Ambos grupos de drogas se
diferencian por el mecanismo de accin: los quimioterpicos son drogas de accin
especifica, mientras que los antispticos son drogas de accin inespecfica.



Log [quimioterpico]
t
o
x
i
c
i
d
a
dToxicidad para el
parsito
Toxicidad para el
husped
















Figura 1. Concepto de quimioterpico.

3


Los quimioterpicos pueden ser producidos por microorganismos, por plantas o
por sntesis en un sistema no biolgico. Las drogas producidas por un microorganismo,
que inhiben el desarrollo o producen la muerte de otros microorganismos, se denominan
antibiticos (Fig. 2). No todos los antibiticos son aptos para la quimioterapia
antibacteriana en humanos, debido a su toxicidad (Fig. 2); sin embargo algunos se
utilizan como drogas antineoplsicas.
















Cuando se administra una droga antibacteriana, esta interacta simultneamente
sobre tres grupos de organismos vivos: el husped, la bacteria que se desea erradicar y
otros microorganismos susceptibles. En consecuencia, entre los quimioterpicos
antibacterianos y el ecosistema husped - parsito se establece un complejo conjunto de
interacciones (Fig. 3).




























Figura 3. Relacin droga - husped - parsito (bacteria).
FARMACO
HUESPED
REACCIONES
ADVERSAS
FRMACO-
CINETICA
INMUNIDAD
INFECCION
EFECTO
ANTI-
BACTERIANO
RESISTENCIA










Figura 2. Concepto de antibitico.
MICROORGANISMO X
ANTIBIOTICO
INHIBE DESARROLLO
O MATA OTROS
MICROORGANISMOS
TOXICIDAD SIMILAR
PARA HUSPED Y
BACTERIA
POTENCIA TOXICA
ANTIPARASITARIA
MAYOR QUE PARA EL
HUESPED
NO APTO PARA EL
USO HUMANO
QUIMIOTERAPICO
BACTERIA

4


Esta figura constituye un esquema del contenido de este captulo que se desarrollar
en el siguiente orden:
Efecto antibacteriano. Efectos bacteriostticos y bactericida; mecanismos de
accin; espectro antibacteriano.
Resistencia a las drogas antibacterianas.
Interacciones farmacodinmicas entre antibacterianos.
Indicaciones en la aplicacin clnica de combinaciones de antibacterianos
Consideraciones farmacocinticas.
Reacciones adversas.
Consideraciones teraputicas.


EFECTO ANTIBACTERIANO


Para los trabajos de investigacin sobre el efecto antibacteriano, se utilizan bacterias
de 2 orgenes diferentes:
Aisladas de pacientes (se denominan, a veces, cepas salvajes).
Cepas desarrolladas y mantenidas en laboratorio, partiendo o no de una cepa
salvaje.
Cuando los resultados de ambos tipos de cepas no coinciden, debe darse mas valor a
los obtenidos en las cepas salvajes, pues representan mejor la realidad clnica. En
especial, los datos sobre potencia antibacteriana y sobre los porcentajes de cepas
susceptibles, carecen de aplicabilidad clnica si los estudios no se han efectuado en
cepas salvajes.


Efectos bacteriosttico y bactericida

Efecto bacteriosttico:

Se denomina efecto bacteriosttico a la inhibicin del desarrollo de colonias
bacterianas. La tcnica ms comn para estimar la potencia bacteriosttica in vitro
consiste en efectuar un cultivo en medio liquido con diferentes concentraciones de
quimioterpico y observar la aparicin de turbidez (indicadora de desarrollo bacteriano)
al cabo de un lapso determinado.
La potencia se puede expresar de dos maneras diferentes:
Concentracin inhibitoria 50 % (CI 50): es la concentracin de frmaco que
disminuye al 50% la turbidez.
Concentracin inhibitoria mnima (CIM): es la menor concentracin del
frmaco con la que no se observa desarrollo de turbidez. Es la medida ms
utilizada en trabajos con orientacin clnica. Puede aplicarse de 2 formas
distintas:
CIM para una bacteria aislada de un paciente determinado; se denomina
tambin, antibiograma cuantitativo.
CIM 50, CIM 80, CIM 90: es la CIM para el 50%, 80%, o el 90%
(respectivamente) de las cepas de una especie bacteriana (idealmente,
aisladas de pacientes).

5



Efecto bactericida:

Se denomina efecto bactericida a la muerte bacteriana inducida por un frmaco.
En la prctica se mide por la disminucin de bacterias viables (capaces de reproducirse
y dar origen a una colonia). Para ello se toman muestras de los tubos en los que se
determin la CIM y se efectan diluciones seriadas en escala logartmica (1:2, 1:4, 1:8,
etc.) que se siembran en placas de Petri sin droga antibacteriana y se espera un tiempo
adecuado para el desarrollo de colonias. Se toman en cuenta solamente las placas en las
que pueden observarse colonias aisladas (se supone: 1 bacteria desarrolla 1 colonia) y, a
partir del recuento de colonias, se calcula el nmero de bacterias viables; utilizando
como control un cultivo de bacterias no expuesto al frmaco en estudio.
La potencia bactericida de un antibacteriano se mide mediante la Concentracin
Bactericida Mnima (CBM). Esta se define como la concentracin mas baja de
quimioterpico que elimina el 99,9% (o que deja una supervivencia del 0,1%) del
inculo bacteriano inicial, al cabo de 24 horas de incubacin.
No se ha definido la utilidad de la CBM como mtodo clnico pero puede ser til
en casos especiales en que es de suma importancia el conocimiento exacto de la
capacidad de un antibacteriano particular para destruir la bacteria clnica especfica
como en el caso de la endocarditis infecciosa o del paciente inmunocomprometido.

Drogas bacteriostticas y drogas bactericidas:

Si para un frmaco y una bacteria dadas, la CIM y la CBM son iguales (cociente
CBM/CIM = 1), ello significa que las concentraciones de droga necesarias para inhibir
el desarrollo de colonias y para producir la muerte celular son idnticas.
Si para un frmaco y una bacteria dadas, la CIM es menor que la CBM, ello
significa que el frmaco puede inhibir el desarrollo de colonias sin producir muerte
celular y que esta se produce con mayores concentraciones.
A partir de los dos conceptos anteriores, se considera:
Droga bactericida, a aquella cuyo cociente CBM/CIM es aproximadamente
igual a uno para la mayor parte de las especies bacterianas. Debe tenerse en
cuenta que:
Algunas drogas bactericidas pueden ser bacteriostticas para alguna cepa
o especie bacteriana en particular.
En algunos casos se observa un efecto inculo dependiente: el efecto
bactericida se pierde si el inculo (N de bacterias/ml) es grande.
Droga bacteriosttica, a aquella cuyo cociente CBM/CIM es claramente mayor
que uno para la mayor parte de las especies bacterianas. Sin embargo algunas
drogas pueden ser bactericidas para alguna cepa o especie bacteriana en
particular.

Tipos de efecto bactericida:

Se reconocen dos tipos:
Concentracin dependiente: una vez superada la CIM (que es igual a la CBM),
el efecto bactericida es mayor a medida que aumenta la concentracin del
antibacteriano. Si se representa en un grfico semilogartmico el nmero de
bacterias viables en funcin del tiempo, se obtiene una recta de pendiente

6

negativa, que aumenta marcadamente cuando se incrementa la concentracin
(Fig. 4-A). Los aminoglucsidos son el ejemplo tpico de frmaco con efecto
bactericida concentracin dependiente.
Tiempo dependiente: una vez superada la CIM, el efecto bactericida es mayor a
medida que aumenta el tiempo de exposicin al antibacteriano, siendo muy
escasa la influencia de la concentracin empleada (Fig. 4-B). Los -lactmicos
son el ejemplo tpico de frmaco con efecto bactericida tiempo dependiente.
Es decir, para algunos frmacos el tiempo de exposicin es la principal variable que
determina el efecto bactericida, mientras que para otros lo es la concentracin por
encima de la CIM. Estas diferencias pueden explicarse, hipotticamente, por los
diferentes mecanismos de accin.






Efecto postantibitico:

Luego de la exposicin a una droga bactericida, se observa un periodo de latencia
antes que los cultivos bacterianos vuelvan a crecer. A este fenmeno se lo denomina
efecto postantibitico y su duracin es variable segn las drogas y las bacterias
involucradas. Por ejemplo:
Es prcticamente inexistente con antibiticos -lactmicos para bacterias Gram
(-).
Es de pocas horas con antibiticos -lactmicos para bacterias Gram (+)
aerobias.
Puede superar las ocho horas con aminoglucsidos para algunas bacterias Gram
(-) aerobias.
La importancia de este efecto en relacin a la dosis de los antibacterianos ser
considerada mas adelante y para cada grupo de frmacos en particular.

Consecuencias clnicas de los efectos bactericida y bacteriosttico:

Desde un punto de vista clnico, ante una infeccin concreta, pueden distinguirse
cuatro clases de frmacos:
Drogas bactericidas para la bacteria involucrada. Los -lactmicos y los
aminoglucsidos son ejemplos de frmacos de esta clase.













Figura 4. Efectos bactericida concentracin dependiente (A) y tiempo dependiente (B).
CONCENTRACION DEPENDIENTE (A)
1
10
100
TIEMPO (HORAS)
%

D
E

B
A
C
T
E
R
I
A
S

V
I
A
B
L
E
S
1ug/ml
2 ug/ml
4 ug/ml
8 ug/ml
TIEMPO DEPENDIENTE (B)
1
10
100
TIEMPO (HORAS)
%

D
E

B
A
C
T
E
R
I
A
S

V
I
A
B
L
E
S
1 ug/ml
2 ug/ml
4 ug/ml
8 ug/ml

7

Drogas con efecto inculo dependiente para la bacteria involucrada. Deben
ser consideradas bacteriostticas, pues la carga de grmenes en una infeccin
clnicamente manifiesta, puede asimilarse a un inculo grande, perdindose el
efecto bactericida. En la prctica, se prefiere no utilizar este tipo de frmaco.
Drogas bacteriostticas que alcanzan concentraciones bactericidas en el
sitio de accin. Por ejemplo, el cloranfenicol para el Haemophilus influenzae.
Drogas bacteriostticas que no alcanzan concentraciones bactericidas en el
sitio de accin. Debido al riesgo de efectos adversos no pueden alcanzarse
concentraciones bactericidas in vivo.
Tanto las drogas bactericidas como las bacteriostticas que alcanzan niveles
bactericidas, pueden erradicar una bacteria del organismo husped sin intervencin del
sistema inmunolgico. Las drogas bacteriostticas solamente detienen el desarrollo de la
masa bacteriana, pero no disminuyen significativamente el nmero de bacterias sin la
intervencin del sistema inmunolgico. Por este motivo, en el husped
inmunocomprometido, solamente deben utilizarse frmacos bactericidas o drogas
bacteriostticas que alcanzan niveles bactericidas en el sitio de accin.


Mecanismos de accin

Los quimioterpicos antibacterianos actan en diferentes sitios de la clula
bacteriana: la pared celular, la membrana citoplasmtica, los ribosomas, los cidos
nucleicos y enzimas involucradas en diversos procesos metablicos (Fig. 5). Se
considerarn a continuacin los mecanismos generales de accin antibacteriana; un
anlisis un poco mas detallado se efectuar en las secciones correspondientes a cada uno
de los grupos de drogas.












































Figura 5. Sitios de accin de los quimioterpicos antibacterianos.


30 S
50 S
RIBOSOMAS ENZIMAS
MEMBRANA
CELULAR
ADN
PARED
CELULAR

8



Inhibicin de la sntesis de la pared celular:

La pared bacteriana cumple dos funciones: evitar el shock osmtico de la clula
bacteriana (la mas importante) y dar la forma a la bacteria (sin la pared, todas serian
esfricas). No constituye una barrera significativa para la difusin de frmacos.

Estructura de la pared bacteriana
La pared celular es una estructura rgida compuesta de varias macromolculas,
entre las cuales las mas importantes son los peptidoglicanos, constituidos por:
Aminoazcares. N-acetilglucosamina (NAG) y cido N-acetilmurmico
(NAM) que forman lo que podra llamarse las columnas vertebrales:
polmeros (NAG-NAM) que rodean la clula bacteriana.
Aminocidos. Que, mediante uniones peptdicas forman los enlaces
transversales.
De esta manera, los peptidoglicanos estn polimerizados en una nica molcula:
la murena.
La pared celular no existe en los organismos animales, por lo que las drogas que
inhiben su formacin no pueden producir toxicidad ligada a su mecanismo de
accin.

Diferencias entre bacterias Gram (-) y Gram (+)
De las diferencias que existen, tres tienen importancia farmacolgica (Fig. 6):
Presin osmtica intracelular: es unas tres veces mayor en las Gram (+).
Pared celular: es mucho mas gruesa e importante en las Gram (+).
Membrana externa: adems de la membrana plasmtica, las bacterias Gram
(-) tienen una membrana externa, que constituye una barrera adicional a la
difusin de frmacos. Entre ambas membranas se delimita el espacio
periplasmtico (que incluye a la pared celular).








































Figura 6: envolturas celulares y presin osmtica de bacterias Gram (-) y Gram (+).

GRAM (+) GRAM (-)
MEMBRANA
CELULAR
PARED
CELULAR
ESPACIO
PERIPLASMTICO
PRESIN
OSMTICA
EN EL ORDEN
DE LAS 20
ATMSFERAS
PRESIN
OSMTICA
EN EL ORDEN
DE LAS 6
ATMSFERAS
MEMBRANA
EXTERNA

9



Efectos de drogas sobre la biosntesis de la pared celular
La biosntesis de los constituyentes de la pared puede dividirse en tres etapas,
cada una de las cuales se realiza en diferentes lugares de la clula y en cada una
de las cuales actan distintos frmacos (Fig. 7).
PRIMERA ETAPA:
Se lleva a cabo en el citoplasma. Se inicia a partir de N-acetilglucosamina
(NAG), UDP y cido fosfoenolpirvico; la incorporacin de este es inhibida
por la fosfomicina (Fig.7).
El complejo UDP-NAG-piruvato se reduce a UDP-NAG-lctico que es el
cido N-acetilmurmico (NAM).
El UDP no forma parte de la pared, solo acta como transportador de
azcares para la formacin de polmeros de glicanos.
Luego se incorporan 5 aminocidos para formar el nucletido de Park. Los
tres primeros aminocidos varan con la especie; los dos ltimos forman el
dipptido D-alanina- D-alanina en todas las especies bacterianas.
Este dipptido se forma a partir de la L-alanina que es racemizada y
dimerizada, siendo estas reacciones catalizadas por dos enzimas diferentes,
ambas inhibidas por la cicloserina (Fig. 7).
SEGUNDA ETAPA:
Se lleva a cabo en la membrana citoplasmtica. El nucletido de Park (N-
Park) se une a un carrier fosfolipdico situado en la membrana; la
vancomicina tiene una estructura espacial complementaria a la del dipptido
D-alanina - D-alanina, al que se adosara impidiendo la unin del N-Park con
el carrier (Fig. 7).
Una vez unidos el N-Park y el carrier, este se fosforila y luego se produce la
unin glucosdica NAM-NAG.
En el paso siguiente se agrega un pptido que se una por medio de una unin
peptdica al tercer aminocido del pentapptido del N-Park.
Todo el complejo se separa del carrier y pasa al exterior.
El carrier debe ser desfosforilado para poder ser utilizado nuevamente, paso
que es inhibido por la bacitracina que, de este modo, interfiere con el
transporte del nucletido de Park, interfiriendo con su transporte a travs de
la membrana.
TERCERA ETAPA:
Se lleva a cabo en la pared propiamente dicha. Consiste en la incorporacin
del complejo formado en la etapa anterior a los puntos de crecimiento de la
pared, pasando a formar parte de la molcula de murena.
Este paso es inhibido por los antibiticos -lactmicos (Fig. 7).

Consecuencias de la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana:
Todas las drogas que inhiben la sntesis de la pared bacteriana son
bactericidas, pero el mecanismo exacto de este efecto bactericida no ha sido
completamente dilucidado y solamente se ha estudiado mas detalladamente el de
los antibiticos -lactmicos.
Cuando las bacterias crecen o se dividen, deben hidrolizarse uniones del
polmero para que puedan incorporarse nuevas unidades y permitir la elongacin
o la divisin celular.

10

Si la velocidad de incorporacin de los monmeros es menor a la de lisis
de las uniones del polmero, se pierde la continuidad de la pared, quedando la
bacteria expuesta a las diferencias de presin osmtica entre los medios intra y
extracelular. Esta hiptesis (que supone la lisis bacteriana por shock osmtico)
esta apoyada por las evidencias in vitro de que, si el medio extracelular es
isoosmtico con el intracelular, no se lisan las bacterias, sino que toman una
forma esfrica y pueden volver a crecer si se colocan en un medio libre de
antibiticos; es decir, no se observa efecto bactericida si la presin osmtica del
medio extracelular no es menor que la del intracelular.
La presin osmtica del plasma es similar a la de las bacterias Gram (-);
y la de la orina en su mxima concentracin (1440 mOsm) supera a la de las
bacterias Gram (+).
Estas cifras permiten explicar algunos hechos observados en teraputica,
como:
La eficacia de los inhibidores de la sntesis de la pared (ISP) en infecciones
no urinarias por bacterias Gram (+).
Su falta de eficacia en infecciones por bacterias Gram (-).
En cambio, no pueden explicar la eficacia de otros grupos de ISP en
infecciones (incluso urinarias) por bacterias Gram (-).
Aparentemente, la hipotonicidad del medio extracelular seria una condicin
suficiente, pero no necesaria (no imprescindible) para el efecto bactericida de los
ISP.




























































Figura 7: efectos de quimioterpicos sobre la sntesis de la pared bacteriana.
FOSFOENOL-
PIRUVATO
N-ACETIL-
GLUCOSAMINA
NUCLETIDO
DE PARK
CICLOSERINA
FOSFOMICINA
2 L-alanina
2 D-alanina
MONMERO
DE MURENA
MURENA
OLIGMEROS
BACITRACINA
VANCOMICINA
-LACTMICOS
MUREINA
LISINA
PBP
INHIBIDOR





INTRACELULAR
EXTRACELULAR
MEMBRANA
CELULAR


11





Alteracin de la sntesis proteica a nivel ribosomal:

La sntesis de protenas en los ribosomas se realiza siguiendo diferentes pasos
que sern considerados en detalle en el captulo referido a las drogas inhibidoras de la
sntesis ribosomal.
Los ribosomas bacterianos se componen de dos subunidades: 30 S y 50 S, a las
que se unen las diferentes drogas que alteran su funcin (Fig. 8).
Todos los frmacos indicados en la figura 8, inhiben la sntesis proteica, pero los
mecanismos son diferentes y sern sealados al tratar cada uno. Son todos
bacteriostticos, excepto los aminoglucsidos (que adems de inhibir la sntesis proteica
inducen una lectura errnea del cdigo gentico y son bactericidas).






















Alteracin de la estructura o funcin de la membrana plasmtica:

La membrana celular es un constituyente esencial para la vida de la clula
bacteriana. Es una estructura lipoproteica compleja que asegura la transferencia
selectiva de numerosas molculas, por lo tanto las alteraciones producidas en la misma
conducen a un efecto letal (bactericida). Si bien las membranas de las clulas
bacterianas y eucariotas no son idnticas, tienen similitud suficiente como para que las
drogas que alteran su estructura o funcin sean las mas txicas entre las drogas
antibacterianas.
Los frmacos pueden actuar a este nivel por diferentes mecanismos:
Inhibicin del transporte de los precursores de la pared celular.
Desorganizacin de la estructura de la membrana. Ejemplos: tirotricina,
polimixina, drogas polinicas (antimicticas).



















Figura 8: quimioterpicos que alteran la sntesis proteica a nivel ribosomal
30 S
50 S
AMINOGLUCSIDOS
MACRLIDOS
LINCOSAMINAS
ESPECTINOMICINA
TETRACICLINAS
CIDO FUSDICO
CLORANFENICOL

12

Alteracin de la permeabilidad de la membrana. Los frmacos actan como
ionforos, transportando iones extracelulares hacia el interior de la clula y/o
iones intracelulares hacia el exterior. Ejemplos: gramicidinas, valinomicinas.
Alteracin de sistemas enzimticos de la membrana (distintos de los que
intervienen en la formacin de la pared celular). Ejemplo: oligomicina.

Alteracin de la integridad o la sntesis de cidos nucleicos:

Todos los frmacos que actan a este nivel son bactericidas y sus mecanismos de
accin pueden ser:
Degradacin de las molculas de ADN (por diversos mecanismos). Ejemplos:
metronidazol, nitrofuranos, varios antineoplsicos (son antibacterianos, pero no
se utilizan con este fin debido a su toxicidad).
Inhibicin de las enzimas involucradas en las reacciones de replicacin y
transcripcin del ADN.
Inhibicin de la ADN polimerasa ADN dependiente. No hay ejemplos de
importancia clnica entre los antibacterianos.
Inhibicin de la ARN polimerasa ADN dependiente. Ejemplo:
rifampicina.
Inhibicin de la ADN girasa. Ejemplos: quinolonas (se unen a la
subunidad de la enzima), novobiosina (se une a la subunidad !).
Inhibicin de la sntesis de bases pricas y pirimidnicas. De estas drogas, las
que tienen importancia clnica como antibacterianas son las que inhiben la
sntesis de cido tetrahidroflico, imprescindible para los procesos de
transferencia de compuestos de un tomo de carbono durante la sntesis de
ambos tipos de bases. Hay dos subgrupos:
Inhibidores de la incorporacin del cido para-amino-benzoico (PABA).
Ejemplos: sulfonamidas, dapsona.
Inhibidores de la dihidroflico reductasa. Ejemplo: trimetoprima.

Inhibicin de la adherencia bacteriana:

Si se pudiera impedir que las bacterias se adhieran a las superficies celulares, se
podran prevenir e incluso curar muchas infecciones, sin producir alteraciones en el
equilibrio ecolgico entre las bacterias. Si bien hay varios grupos trabajando en esta
direccin, aun no se han desarrollado drogas no quimioterpicas que sean efectivas en
clnica por este mecanismo.


Espectro antibacteriano

El espectro antibacteriano de una droga es el conjunto de especies bacterianas cuyo
desarrollo es inhibido por esa droga en concentraciones factibles de ser alcanzadas en
teraputica. Por su espectro, las drogas antibacterianas pueden dividirse en 2 grupos
(Fig. 9):
De pequeo espectro: actan solamente sobre bacterias.
De amplio espectro: actan sobre bacterias y otros microorganismos
(Rickettsias, Micoplasmas, etc.).

13

Como se observa en la figura 9, las drogas de amplio espectro no abarcan a todas las
especies bacterianas y hay drogas de pequeo espectro que abarcan un numero
relativamente alto de especies bacterianas.






















Espectro antibacteriano e indicaciones teraputicas de una droga:

Como se observa en la figura 10, para que un frmaco sea indicado en el caso
concreto de una infeccin bacteriana en un paciente, no basta con que la bacteria
involucrada sea susceptible a la droga en cuestin, sino que hay toda una serie de
variables farmacolgicas y fisiopatolgicas que determinan que un frmaco este o no
indicado en ese caso concreto.
De la figura 10 puede deducirse que el espectro antibacteriano de una droga es
mas amplio que sus indicaciones teraputicas. Por este motivo, jams debe deducirse el
espectro antibacteriano a partir de las indicaciones teraputicas de un frmaco. La
importancia de distinguir entre ambas variables se analiza mas adelante.


















Figura 9. Concepto de drogas de amplio y pequeo espectro.
PEQUEO ESPECTRO AMPLIO ESPECTRO
OTROS
MICROORGANISMOS

B
A
C
T
E
R
I
A
S

14





















RESISTENCIA A LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS


La resistencia de las bacterias a las drogas, constituye uno de los problemas mas
importantes de la quimioterapia antibacteriana. Se considerarn sucesivamente: los tipos
de resistencia, su transmisin, el papel de los frmacos (y del mdico) en la seleccin de
cepas resistentes y los mtodos de diagnostico de resistencia bacteriana.


Tipos de resistencia

Resistencia tipo penicilina: la resistencia se produce en forma gradual, a niveles
cada vez mayores de la droga.
Resistencia tipo estreptomicina: cuando una cepa se hace resistente a un nivel
dado de droga, se requieren niveles tan altos que no son alcanzables con dosis
teraputicas. Por este motivo, muchas la consideran un fenmeno de tipo todo o
nada.
Hrmesis: las bacterias crecen mas rpidamente en presencia del antibacteriano
que en ausencia de l, pero pueden crecer en ausencia del frmaco. Ha sido
descripta para aminoglucsidos.
Dependencia: el antibacteriano se ha transformado en una sustancia
imprescindible para el crecimiento bacteriano. Los cultivos no se desarrollan en
su ausencia. Ha sido descripta para aminoglucsidos.
La hrmesis y la dependencia han sido documentadas in vitro, pero no existen
evidencias experimentales de su existencia in vivo.

Mecanismos de resistencia bacteriana




















Figura 10. Variables que determinan la indicacin de un frmaco antibacteriano.
FARMACO
ENFERMEDAD
INDICACIONES
BACTERIA
INVOLUCRADA
LOCALIZACION DE
LA INFECCION

INFECCION INTRA O
EXTRA HOSPITALARIA
HUESPED SI/NO
INMUNOCOMPROMETIDO
ESPECTRO
ANTIBACTERIANO
EFECTOS
ADVERSOS
FARMACO-
CINETICA
PRECIO
INTERACCIONES

15

Las bacterias pueden hacerse resistentes modificando los sitios receptores o su
metabolismo (mecanismos farmacodinmicos) o impidiendo que el frmaco alcance
suficientes niveles en el sitio blanco (mecanismos farmacocinticos). Estos
mecanismos, se enumeran a continuacin y sern analizados con mas detalle en los
captulos dedicados a cada grupo de frmacos.

Mecanismos farmacodinmicos:

Cambio de afinidad del sitio blanco: el sitio blanco es el receptor para la droga y
una mutacin en el gen que lo codifica puede hacer variar su afinidad por el
frmaco; si esta disminuye, se origina resistencia. Ejemplos: aminoglucsidos,
quinolonas.
Aumento del numero de sitios blanco: se produce un aumento tan grande en la
cantidad de sitios blanco, que los no ocupados por la droga son suficientes como
para mantener normal los procesos celulares. El aumento del nmero de sitios
blanco se debe a fenmenos de amplificacin gnica. Ejemplos: sulfonamidas,
trimetoprima.
By-pass metablico: vas metablicas alternativas que eluden el paso inhibido
por el frmaco. Ejemplo: sulfonamidas.

Mecanismos farmacocinticos:

Se caracterizan por disminuir la concentracin intracelular de la droga:
Disminucin de la permeabilidad al frmaco. Ejemplo: quinolonas.
Expresin de mecanismos que bombean droga desde el citoplasma bacteriano
hacia el medio extracelular. Ejemplo: tetraciclinas.
Inactivacin metablica:
Enzimas extracelulares. Ejemplo: -lactmicos.
Enzimas intracelulares. Ejemplos: aminoglucsidos, cloranfenicol.
Secuestro del antibacteriano: la droga se une a una macromolcula intracelular,
por lo que disminuyen las concentraciones del frmaco libre en el citoplasma
bacteriano. La resistencia de cepas de Enterococo a la vancomicina podra ser
debida a un mecanismo de este tipo.

Origen de la resistencia

La resistencia se origina en mutaciones o en fenmenos de amplificacin gnica,
que pueden producirse a nivel del ADN cromosmico o del ADN no cromosmico
(plsmido). En la figura 11 se comparan las caractersticas de ambos tipos de
resistencia.
Si la mutacin que produce la resistencia coloca a las bacterias mutadas en
ventaja respecto de las no mutadas, se desarrollar una cepa resistente sin necesidad de
exposicin al antibacteriano. Sin embargo, tanto evidencias in vitro como in vivo
sugieren que, generalmente, sucede lo contrario: la cepa mutada se encuentra en
desventaja frente a la no mutada y es la presencia del frmaco la que fuerza la seleccin
de la cepa resistente.
Por ejemplo, la base molecular de la resistencia a la estreptomicina (mutacin
ribosmica), a las quinolonas (mutacin del gen girasa) y a la rifampicina (mutacin del
gen ARN polimerasa) incluye la mutacin que surge de una clula que era sensible al
antibitico y a la seleccin que dicho antibitico produjo sobre la mutacin resistente.

16




















Transmisin de la resistencia de una bacteria a otra

Parte de la cadena del ADN de un plsmido (tambin puede ser un plsmido
completo) o de ADN cromosmico puede transferirse de una bacteria a otra. A la
molcula transmisible se la conoce como factor R y la transmisin puede efectuarse por
tres mecanismos distintos (Fig. 12):
Conjugacin: a travs de puentes citiplasmticos (pili sexuales) las bacterias
intercambian material gnico, incluyendo el que codifica para la resistencia a las
drogas (factor R). Esta transferencia gentica surge mas bien entre bacilos Gram
(-), aunque los Enterococos tambin contienen diversos plsmidos conjugativos
que intervienen en la transmisin de genes de resistencia a la vancomicina. La
conjugacin puede producirse en las vas intestinales entre los microorganismos
patgenos y no patgenos. Esta transferencia es pequea in vitro y aun menos in
vivo, pero son los antibiticos los que ejercen una presin selectiva potente (de
orden filogentico) que permite la aparicin de las cepas resistentes. Por eso, en
los ltimos 30 aos ha aumentado la proporcin de bacterias entricas que
transportan plsmidos de resistencia a mltiples frmacos. En investigaciones
recientes, se ha resaltado que mas de la mitad de las personas portan bacilos
coliformes con resistencias mltiples y que tales bacterias se han aislado en un
nmero cada vez mayor de los ros que contienen aguas servidas no tratadas.
Transformacin: una bacteria elimina al medio extracelular el factor R, el que es
fagocitado por otra bacteria que lo incorpora a su genoma. Esta es la base
molecular de la resistencia a la penicilina en Neumococo y Neisseria. Los
Neumococos resistentes a penicilina producen protenas alteradas (PBP:
penicillin binding proteins) que se unen a dicho antibitico. El anlisis de la
secuencia de nucletidos en los genes que codifican estas PBP alteradas, indica
que son mosaicos en los cuales se han importado bloques de ADN heterlogo de
una especie de Estreptococo desconocida, y se han incorporado en el gen
autctono o residente (que codifica para las PBP) por recombinacin homloga.
Transduccin: un bacterifago (virus que infecta bacterias, que contiene ADN
bacteriano dentro de su cubierta proteica) parasita una bacteria. Al producirce la


















Figura 11. Resistencia cromosmica y extracromosmica.

CROMO-
SOMICA

EXTRA-
CROMO-
SOMICA
BAJA
FRECUENCIA
GENERAL-
MENTE A UNA
SOLA DROGA
A VECES
TRANSMISIBLE
A OTRAS
BACTERIAS
ALTA
FRECUENCIA

A MENUDO
POLIRRESISTENCIA
A MENUDO
TRANSMISIBLE A
OTRAS BACTERIAS

17

lisis de sta, los bacterifagos liberados infectan otras bacterias llevando el
factor R. La transduccin es particularmente importante en la transferencia de
resistencia a antibiticos en cepas de Estafilococo aureus, ya que algunos fagos
transportan plsmidos que codifican a la penicilinasa, en tanto que otros
transfieren genes que codifican la resistencia a eritromicina, tetraciclina o
cloranfenicol.













Papel del frmaco y del mdico en la seleccin de cepas bacterianas
resistentes

La seleccin de cepas resistentes como efecto de los frmacos es un hecho
reiteradamente comprobado, no solamente in vitro sino tambin en estudios
epidemiolgicos, que demuestran una relacin directa entre el uso de antibacterianos y
la prevalencia de cepas resistentes: cuando aumenta el uso de antibacterianos aumenta la
prevalencia de cepas resistentes y cuando el uso de esos frmacos disminuye, la
prevalencia de resistencia bacteriana es menor.
Toda vez que se usa un antibacteriano, las especies y cepas susceptibles son
eliminadas, prevaleciendo las resistentes. Por este motivo, la primera conducta que debe
adoptar un mdico para evitar la diseminacin innecesaria de la resistencia bacteriana
es:



Debe evitarse el uso de drogas antibacterianas en infecciones no bacterianas,
salvo que este indicado efectuar quimioprofilaxis. Esta indicacin debe surgir de
ensayos clnicos controlados y no deben indicarse antibacterianos por las dudas, para
cubrirme.
Un error frecuente, es utilizar frmacos del espectro mas amplio posible, porque
cubre todo. Este es un error que puede no tener consecuencias inmediatas, pero que se
paga en trminos ecolgicos, dejando al paciente desprotegido ante futuras infecciones.
Cuanto menor sea el espectro de un antibacteriano, menos bacterias sern eliminadas y,
por lo tanto, ser menor el lugar dejado en el ecosistema para la proliferacin de cepas
resistentes. Por este motivo, otra conducta que disminuye la prevalencia de resistencia
es:




NO INDICAR UN ANTIBACTERIANO SI NO ES NECESARIO
ELEGIR, ENTRE LAS DROGAS IGUALMENTE EFICACES, LA DE
MENOR ESPECTRO











Figura 12. Mecanismos de transmisin de resistencia entre dos bacterias. R: factor R; F: bacterifago.

R





R
R
R
R
R
R
R
F
R
F
R
F
R
F
F
R
CONJUGACION TRANSFORMACION TRANSDUCCION

18

Si se administra una dosis excesivamente baja de un antibacteriano, se
eliminaran las bacterias mas susceptibles, produciendo un aumento de los niveles de
resistencia sin ningn beneficio teraputico. Si, en cambio, se utilizan dosis demasiado
altas, se eliminaran mas especies y cepas de lo necesario, favoreciendo la proliferacin
de las resistentes. Por este motivo, una tercera conducta que disminuye la prevalencia de
resistencia es:




Si se utilizan tratamientos demasiado cortos, solamente se erradicaran las
bacterias mas susceptibles, dejando el campo libre para la proliferacin de las mas
resistentes. Si los tratamientos son demasiado prolongados, se eliminan mas bacterias de
lo necesario, favoreciendo la proliferacin de cepas resistentes a un nivel mucho mas
alto del frmaco. Por este motivo, una cuarta conducta que disminuye la prevalencia de
resistencia es:





La importancia de la resistencia bacteriana.

El peso actual de la multirresistencia al Mycobacterium tuberculosis es
frecuente, y universalmente comprobado. Se puede mencionar que, en todas las partes
del planeta, estn emergiendo problemas de esta naturaleza.
Un ejemplo que puede sintetizar el dramatismo que puede alcanzar este
problema, es que ya se encuentran cepas de Yersinia pestis, el bacilo productor de la
peste, multirresistentes. La ultima pandemia de peste comenz en Hong Kong en 1894,
y se extendi por el mundo. Desde aquel entonces, las medidas de higiene y el uso de
antibiticos permitieron frenar las epidemias, apareciendo desde entonces casos
aislados, pero tambin las epidemias en las que aparecen pacientes con bacilos
resistentes.
Pero adems la situacin se agrava porque los antibiticos se estn utilizando
ampliamente en la industria. Sustancias glucopeptdicas (a cuyo grupo pertenece la
vancomicina) son usadas en los criaderos de aves. En estos animales se encuentran, ya
en abundancia, cepas de bacterias resistentes a la vancomicina. Lo mismo ocurre con las
fluoroquinolonas, que se utilizan tambin en los criaderos de aves, y que producen
Campylobacter resistentes. Tambin se aplican con aerosoles a los rboles frutales para
controlar y prevenir las infecciones bacterianas.
Se calcula que de la produccin mundial de antibiticos, aproximadamente un
40% se utiliza con fines industriales del tipo que sealbamos mas arriba. Se generan
as estmulos importantsimos para el desarrollo de resistencia bacteriana, que estn por
ahora totalmente fuera de control de las medidas sanitarias.
El uso extensivo de las drogas antimicrobianas para los pacientes
inmunocomprometidos y en las unidades de cuidado intensivo de los hospitales
modernos, dan claramente como resultado la seleccin de organismos multirresistentes
que causan infecciones nosocomiales serias. Ejemplo de dicha complejidad de la
situacin respecto a la resistencia bacteriana, y que han causado grandes problemas
clnicos o tienen potencial para producirlo son:
UTILIZAR LA DOSIS CORRECTA PARA CADA PACIENTE:
NO UTILIZAR DOSIS DEMASIADO ALTAS NI DEMASIADO BAJAS
ADMINISTRAR EL FARMACO DURANTE EL TIEMPO JUSTO:
NI DEMASIADO CORTO, NI DEMASIADO PROLONGADO

19

La emergencia de la extensin del espectro de las beta-lactamasas en los bacilos
gram negativos.
La diseminacin mundial del Neumococo resistente a la penicilina (y tambin
frecuentemente multirresistente).
El desarrollo de la resistencia transferible del Enterococo a la vancomicina.
Los Enterococos son grmenes de cada vez mayor importancia en las infecciones
hospitalarias. Una de las razones mas importantes para el crecimiento de estos grmenes
en el medio ambiente hospitalario, es por su resistencia intrnseca a diversos antibiticos
usados con frecuencia y su habilidad para adquirir resistencia a todos los antibiticos
disponibles corrientemente, tanto por mutacin o por recibir material gentico a travs
de la transferencia de plsmidos.
La alarma tiene adems fundamento porque, los organismos resistentes a la
vancomicina que inicialmente se concentraban en unidades de terapia intensiva, se han
expandido hacia el resto del hospital.
Por eso la mala prescripcin de antibacterianos por parte del mdico, la
automedicacin por parte del paciente y la indicacin de antibacterianos por parte de
farmacuticos (y aun, muchas veces, empleados de farmacia, no profesionales) son
causa de una rpida emergencia y difusin de resistencia a los antibacterianos. En
Argentina, la mayora de los antibacterianos son drogas bajo receta archivada, que no
deben repetirse sin nueva receta mdica, pero el cumplimiento de estas condiciones es
prcticamente nulo y la adquisicin de antibacterianos para la automedicacin se
efecta sin mas dificultad que la adquisicin de un medicamento de venta libre.
Debido a la preocupacin mundial por la expansin creciente de la resistencia
bacteriana, que se estima es mas rpida que el desarrollo de nuevas drogas, se estn
reevaluando las indicaciones de los antibacterianos y la necesidad de tratar infecciones
bacterianas que puedan curar espontneamente sin producir dao al organismo. Sin
embargo, algunas infecciones bacterianas que se resuelven espontneamente pueden
producir severas complicaciones no infecciosas (por ej. Una angina estreptocccica
puede complicarse con fiebre reumtica o glomerulonefritis) y, adems, un nmero
creciente de evidencias relacionan a infecciones virales o bacterianas con enfermedades
autoinmunes, por lo que tambin esta en revisin hasta que punto una infeccin
aparentemente banal no puede desencadenar una enfermedad mucho mas grave.
Otra lnea de trabajos tiende a evaluar si con tratamientos mas cortos puede
conseguirse igual eficacia. En este sentido, se han obtenido resultados promisorios, pero
aun insuficientes. Si se compara la duracin de los tratamientos antibacterianos actuales
con la de treinta aos atrs, es evidente que ha disminuido, pero en ello ha influido,
principalmente, el contar con drogas mas eficaces.
La asociacin de antibacterianos es otra tctica que puede disminuir la probabilidad
de seleccionar cepas resistentes, pero como tambin se puede ampliar el espectro, debe
efectuarse una cuidadosa evaluacin riesgo / beneficio.
En los casos de resistencia por inactivacin enzimtica, el uso de inhibidores
enzimticos surge como una alternativa lgica que, hasta ahora, solamente ha resultado
exitosa con los inhibidores de las !-lactamasas.


Diagnstico de resistencia (o susceptibilidad) bacteriana

Una verdad de Perogrullo es que para diagnosticar la resistencia de una bacteria
causante de una infeccin a una droga antibacteriana, es necesario aislarla e

20

identificarla. De lo contrario, se corre el riesgo de evaluar la sensibilidad de una bacteria
saprfita y no de la causante de la infeccin. Es recomendable que los estudios
bacteriolgicos (incluyendo diagnstico de resistencia) lo efecten profesionales
especializados en bacteriologa clnica y dedicados exclusivamente a esta especialidad.
La toma de muestra, su conservacin y traslado al laboratorio son elementos
clave en cualquier estudio bacteriolgico, y deben seguirse estrictamente las
instrucciones del bacterilogo clnico. El solo hecho de utilizar un envase inadecuado,
puede dar origen a un resultado falso.
Los diversos tipos de estudios empleados para el diagnstico de resistencia (o
sensibilidad) bacteriana a los quimioterpicos, se resumen en la figura 13.

Antibiograma:

Consiste en probar in vitro la sensibilidad a los quimioterpicos de una bacteria
aislada de un paciente. Se distinguen tres tipos (Fig. 13):
Antibiograma cuantitativo: consiste en determinar la CIM de una o mas drogas
para la bacteria aislada del paciente. Se utiliza poco frecuentemente en la
prctica asistencial.
Antibiograma semicuantitativo: se evala si la bacteria es susceptible o no a una
o dos concentraciones del frmaco. Estas concentraciones se fijan de acuerdo a
las concentraciones de la droga in vivo.
Antibiograma cualitativo: es el mas empleado en la practica asistencial y se lo
conoce tambin como antibiograma de discos. Su resultado es simplemente
resistente ( R ) o susceptible ( S ) sin especificar a que concentraciones de droga
es susceptible o resistente la bacteria. Hay dos aspectos de este antibiograma que
deben tomarse en cuenta:
No debe aceptarse que se prueben mas de ocho discos por placa de Petri.
En el medio de cultivo comnmente utilizado (Mller Hinton) algunas
drogas (por ej. sulfonamidas) no difunden bien, pudiendo dar como
resultado una falsa resistencia. Si se desea probar alguna droga de estas
caractersticas, debe exigirse la utilizacin de medios de cultivo
especiales.
Una vez ledos y anotados los dimetros de los halos en milmetros, estos se
comparan con los halos recomendados por las normas del NCCLS (National
Committee for Clinical Laboratory Standars), para establecer si se trata de una
bacteria sensible, moderadamente sensible o resistente.
Que una bacteria sea sensible significa que esta es inhibida o destruida
por las concentraciones que el antibitico alcanza en suero a dosis
habituales y por cualquier va de administracin, inclusive la va oral.
Una bacteria es resistente cuando es inhibida o destruida por
concentraciones del antibitico que nunca son alcanzadas in vivo.
Una bacteria moderadamente sensible implica que puede ser inhibida o
destruida in vivo cuando se administra el antibitico a dosis mas altas que
las habituales.
En todos los casos el antibiograma debe efectuarse antes de la administracin de
antibacterianos. Si la enfermedad no permite esperar los resultados, debe
tomarse la muestra y luego comenzar el tratamiento (emprico).

Actividad inhibitoria o bactericida del suero:


21

A diferencia del antibiograma, este estudio se efecta cuando el paciente ya esta
recibiendo el tratamiento. El poder bactericida del suero (PBS) es bsicamente una
simple variacin de la CIM en medio lquido y el poder inhibitorio del suero es una
variacin de la CBM, en la cual en lugar de hacer diluciones del antibitico, se realizan
diluciones del suero del paciente bajo tratamiento con agentes antibacterianos. Mediante
esta prueba, adems de la sensibilidad de la bacteria al antibitico seleccionado para el
tratamiento, se determina el efecto de absorcin, unin a protenas sricas y la
eliminacin del antibacteriano. Se utiliza fundamentalmente en dos situaciones:
Infecciones graves de respuesta teraputica lenta (por ejemplo, endocarditis
bacteriana, osteomielitis y artritis supurativa), en las que es necesario asegurarse
que, con las concentraciones sricas obtenidas, la bacteria es susceptible al
frmaco. En el caso de la endocarditis, existen estudios que evidencian que una
PBS de 1/64 1/32 en pico del antibitico en suero se asocia con un 100% de
curacin. Los valores de PBS de 1/16 1/4 en valle de la concentracin srica
del antibitico tambin se asocia con un buen pronstico respecto a la
teraputica.
Infecciones con bacterias susceptibles in vitro que no responden adecuadamente
al tratamiento y se desea saber si los niveles sricos son o no suficientes.
Se administra una dosis del frmaco y, luego de un tiempo determinado, se toma una
muestra de sangre. Se separa el suero y se efectan diluciones del mismo, probando la
actividad bacteriosttica y bactericida, como ya se explico para la CBM y la CIM. Se
denomina actividad inhibitoria o bactericida del suero a la mxima dilucin que inhibe
el desarrollo o tiene efecto bactericida, respectivamente. Por ejemplo: una actividad
bactericida del suero de 1/16 significa que diluyendo el suero 16 veces se conserva la
actividad bactericida. Si bien puede variar con la droga o la bacteria, en general, se
considera como satisfactoria una actividad inhibitoria o bactericida del suero de 1/8 o
mayor.
Es obvio que para esta prueba se requiere tener previamente aislada y
adecuadamente conservada a la bacteria involucrada en la infeccin. El resultado de esta
prueba depende no solamente de la concentracin srica del frmaco, sino de otros
factores presentes en el suero que pueden facilitar o inhibir la accin de la droga.

22

































INTERACCIONES FARMACODINAMICAS ENTRE
ANTIBACTERIANOS


El uso simultaneo de dos antibacterianos o mas tiene algunas bases y se
recomienda en situaciones especficas como las que ampliaremos mas adelante. Las
interacciones entre los antibacterianos puede tener consecuencias en el microorganismo
del husped. De manera semejante, las combinaciones de frmacos que sobre las bases
racionales podran utilizarse para curar infecciones pueden tener toxicidad aditiva o
supraaditiva. Por ejemplo: la vancomicina administrada sola casi siempre muestra
mnima nefrotoxicidad, al igual que la tobramicina. Sin embargo, si se usan ambos en
combinacin pueden ocasionar un deterioro extraordinario de la funcin renal.


Consecuencias para la resistencia bacteriana


































Figura 13. Diagnostico de resistencia (o susceptibilidad) bacteriana a los quimioterpicos.
CUANTITATIVO SEMI-
CUANTITATIVO
CUALITATIVO
ANTIBIOGRAMAS
DETERMINACION
DE LA CIM
SENSIBILIDAD
FRENTE A UNA O
DOS
CONCENTRACIO-
NES DEL
ANTIBACTERIANO
ANTIBIOGRAMA
DE DISCOS
ACTIVIDAD INHIBITORIA
DEL SUERO
ACTIVIDAD BACTERICIDA
DEL SUERO
MAXIMA DILUCION DEL
SUERO QUE INHIBE IN VITRO
EL DESARROLLO DE LA CEPA
BACTERIANA AISLADA DEL
PACIENTE
MAXIMA DILUCION DEL
SUERO QUE LISA IN VITRO A
LA CEPA BACTERIANA
AISLADA DEL PACIENTE

23

Si se asocian dos frmacos para los cuales los mecanismos bioqumicos de
resistencia son diferentes y, adems, el origen y la transmisin de la resistencia es
independiente (por ej. no estn codificados en el mismo plsmido), la posibilidad de
resistencia a ambas drogas simultneamente es igual al producto de las probabilidades
de resistencia a cada droga por separado. Por ejemplo: si en una cepa hay para el
frmaco A 10
-7
bacterias resistentes y para la droga B hay 10
-6
, la probabilidad de
encontrar una bacteria resistente simultneamente a ambas es:

10
-7
x 10
-6
= 10
-13


En esta propiedad se basa la asociacin de drogas para tratar algunas infecciones
por bacterias que se hacen resistentes con facilidad (por ej. bacilo de Koch, Estafilococo
meticilino resistente, Pseudomona aeruginosa); pero debe, tambin, tenerse presente que
la asociacin de ambas drogas puede ampliar el espectro, lo que constituye una
desventaja, por lo que la asociacin de drogas para disminuir la aparicin de resistencia,
debe efectuarse solamente cuando ello esta indicado.


APLICACIN CLINICA DE COMBINACIONES DE
ANTIBACTERIANOS


Tratamiento de infecciones bacterianas mixtas

Algunas infecciones son causadas por dos microorganismos o mas; entre ellas
estn los abscesos intraabdominales, hepticos y cerebrales, y algunas infecciones de
vas genitales. En las situaciones mencionadas, quizs sea necesario administrar
antibiticos diferentes con espectros distintos para obtener la amplitud de actividad
necesaria. Por ejemplo: despus de la perforacin de una vscera hueca, como el colon,
cabe esperar contaminacin e infeccin por Enterobacteriaceae, aerobios, cocos Gram
(+) anaerobios y aerobios (Estreptococos), bacilos anaerobios, Bacteroides fragilis y
bacilos Gram (+) anaerobios como el Clostridium. Un solo frmaco sera ineficaz contra
la diversidad de microorganismos patgenos que se observan en dicha situacin y por
ello, una combinacin racional para utilizar sera un aminoglucsido contra
Enterobacteriaceae, y clindamicina o metronidazol contra los microorganismos aerobios
que incluya Bacteroides fragilis. Las combinaciones mencionadas pueden ser sustituidas
por algunos -lactmicos mas nuevos y de mayor espectro como cefotetn, ceftizoxima,
ticarcilina - clavulanato, imipenem cilastatina.


Teraputica de infecciones graves de causa especfica desconocida

La quimioterapia por combinacin se utiliza quizs con mayor frecuencia en el
tratamiento emprico de infecciones, en el cual no se ha detectado o es imposible
detectar un agente causal. En las situaciones mencionadas, la teraputica se orienta a
escoger antibiticos con espectro contra microorganismos que probablemente
intervienen. La seleccin de los antibacterianos debe basarse en el juicio clnico del
medico con respecto a su conocimiento sobre los signos y sntomas de las diversas
enfermedades infecciosas, la microbiologa de ellas y el espectro antibitico de los

24

frmacos a utilizar. La meta de esta quimioterapia de combinacin debe ser siempre
utilizar el frmaco con actividad mas selectiva y que genere los efectos adversos
mnimos.


Intensificacin de la actividad antibacteriana en el tratamiento de
infecciones especificas

Si se administran juntos los antibacterianos pueden producir un efecto sinrgico.
El mejor ejemplo probado de la utilidad de esta combinacin sinrgica es el tratamiento
de la endocarditis bacteriana. La penicilina sola in vitro es bacteriosttica contra casi
todas las cepas de E. Fecalis, en tanto que su combinacin con estreptomicina o
gentamicina es bactericida. El tratamiento de la endocarditis por Enterococos con solo
penicilina culmina a menudo en recadas, en tanto que la combinacin de los frmacos
mencionados es curativa.


CONSIDERACIONES FARMACOCINTICAS


Tal como sucede con todos los frmacos, la concentracin del antibacteriano en el
sitio de accin, se constituye en un aspecto crucial para su eficacia teraputica. Por este
motivo, en la eleccin de un antibacteriano para tratar una infeccin dada, se deben
formular las siguientes preguntas respecto de su farmacocintica:
La droga tiene una biodisponibilidad adecuada?
Puede atravesar las barreras biolgicas para llegar al sitio de accin?
El sitio de la infeccin recibe suficiente flujo sanguneo como para que el frmaco
pueda llegar?
Los mecanismos de eliminacin estn afectados?
Se estn administrando simultneamente drogas que puedan modificar las
concentraciones del antibacteriano?
Las drogas bactericidas, debido al efecto postantibitico, se dosifican muchas veces en
forma no acumulativa (intervalo entre dosis mayor de cuatro vidas medias). En cambio,
las drogas bacteriostticas requieren administracin acumulativa, pues se requiere que,
permanentemente, sus concentraciones sean superiores a la CIM, aun si in vivo alcanzan
niveles bactericidas.
Si una droga bactericida no alcanza la CIM (igual a la CBM) en el sitio de la
infeccin, ser ineficaz; en cambio, si una droga bacteriosttica que in vivo alcanza
niveles bactericidas, no alcanza estos en el sitio de la infeccin, puede resultar ineficaz o
producir una mejora clnica inicial debido a su efecto bacteriosttico, seguida de una
alta frecuencia de recadas al suspender el antibacteriano.
No hay que olvidar tambin los factores innatos o propios del husped que no
guardaran relacin con el cuadro infeccioso, pero son los determinantes no solo del tipo
del frmaco escogido, sino tambin de las dosis, vas de administracin, efectos
adversos y eficacia teraputica. Los factores del husped a considerar son:
Mecanismos de defensa: a menudo, se logran buenos resultados con los
antibacterianos contra la infeccin en el husped inmunocompetente solo con el
hecho de frenar la multiplicacin del microorganismo (efecto bacteriosttico).

25

En caso de los inmunocomprometidos, es esencial el uso de antibacterianos con
accin bactericida rpida (por ej. meningitis purulenta, paciente neutropnico).
Factores locales: el pus en el sitio de la infeccin se une a aminoglucsidos y a
vancomicina, disminuyendo su actividad antibacteriana. Los cmulos grandes de
hemoglobina en hematomas infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas.
El pH en abscesos o en cavidades cerradas (espacio pleural, LCR y orina) es
siempre bajo o cido, provocando esto la disminucin de la eficacia teraputica
de aminoglucsidos, eritromicina y clindamicina.
Edad: es un factor determinante de las propiedades farmacocinticas de los
antibacterianos. En el neonato estn poco desarrollados los mecanismos de
eliminacin, en particular la excrecin renal y la biotransformacin heptica. En
las personas de edad avanzada puede haber una disminucin extraordinaria en la
eliminacin de creatinina y en el metabolismo del frmaco.
Factores genticos: por ejemplo, las sulfonamidas, nitrofurantona,
cloranfenicol y cido nalidxico pueden producir una hemlisis aguda en los
individuos con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(fabismo).
Embarazo: este estado conlleva un mayor peligro de reaccin a algunos
antibacterianos por parte de la madre y el feto (por ej. la administracin de
estreptomicina en la embarazada se ha relacionado con hipoacusia en el feto).
Alergia a frmacos: los antibiticos -lactmicos y sus productos de
degradacin, tienen la particularidad de provocar reacciones alrgicas.
Trastornos del sistema nervioso: los individuos con trastornos del sistema
nervioso predispuestos a la convulsin, estn en peligro de sufrir crisis motoras
localizadas o mayores, cuando reciben dosis altas de penicilina G.


REACCIONES ADVERSAS


Los conceptos sobre ndice teraputico e ndice de seguridad se aplican a las
drogas antibacterianas de igual forma que a cualquier otro frmaco, aunque al ndice
teraputico se lo denomine casi siempre ndice quimioterpico. Hay antibacterianos de
un ndice de seguridad enorme (por ej. los antibiticos -lactmicos) y para algunos
(por ej. penicilina G) no ha sido posible detectar la dosis letal 50 (DL
50
). Pero tambin
hay drogas de menor ndice de seguridad y que deben administrarse con mucho mayor
cuidado (por ej. aminoglucsidos).
Las reacciones adversas a los antibacterianos son las mismas que para cualquier
otra droga, pero hay dos reacciones adversas que son caractersticas de los
antibacterianos y sern consideradas a continuacin.


Sndrome de lisis bacteriana

Es un tpico efecto secundario. Al producir el frmaco la lisis bacteriana, se
liberan endotoxinas que originan un cuadro de endotoxicosis que puede ser severo. En
casos de fiebre tifoidea tratadas con cloranfenicol, se ha reportado perforacin intestinal
por necrosis de las placas de Peyer.

26

Si bien Herxheimer describi este cuadro para un caso particular (sfilis), se ha
generalizado el termino para todos los cuadros debidos a la lisis bacteriana masiva
producida por un antibacteriano.


Alteracin del ecosistema de la flora bacteriana

Existen evidencias experimentales de que todo tratamiento antibacteriano altera
rpidamente la flora normal de la boca o el intestino y que luego se requiere un tiempo
mucho mayor para que esa flora se normalice. Como estas alteraciones muchas veces no
tienen expresin clnica, muchos mdicos no las toman en cuenta y usan
desaprensivamente las drogas antibacterianas.
Si las condiciones generales del paciente (husped inmunocomprometido) o las
locales, favorecen el desarrollo de infecciones, puede ser que una infeccin bacteriana
sea tratada exitosamente, pero la bacteria erradicada es reemplazada por otra, resistente
a la droga empleada. A este fenmeno se lo denomina sobreinfeccin.
Se denomina superinfeccin a la aparicin de otra infeccin (bacteriana o no)
como consecuencia de la alteracin de la flora normal del organismo.
Cuando la alteracin de la flora intestinal produce dispepsias, o trastornos no
serios del ritmo evacuatorio, se suele hablar de disbacteriosis intestinal, que en
realidad no es mas que una forma leve de superinfeccin. Cuando se produce una
diarrea importante (que a veces requiere internacin) se habla de diarrea asociada a
antibiticos.
La diarrea asociada a Clostridium difficile (colitis pseudomembranosa) es un
caso particular de diarrea asociada a antibiticos. Es causada por la toxina del
Clostridium difficile y su intensidad varia desde casos moderados que curan
espontneamente con la suspensin del frmaco causante, a casos graves que requieren
internacin e hidratacin parenteral. Como tratamiento antibacteriano se utiliza la
vancomicina por va oral. La mayor incidencia de este cuadro se observa entre los
tratados con clindamicina, pero la mayor parte de los casos clnicos corresponde a
tratamientos con antibiticos -lactmicos, debido a la muchsima mayor frecuencia del
uso de estos ltimos.

Para todas las superinfecciones, son factores de riesgo:
El espectro antibacteriano: cuanto mayor es el espectro de una droga, tanto
mayor el riesgo de superinfeccin.
La duracin del tratamiento: cuanto mayor la duracin, tanto mayor el riesgo de
superinfeccin.

Para las superinfecciones intestinales se distinguen, adems, los siguientes factores de
riesgo:
Farmacodinmicos (espectro antibacteriano):
Actividad contra bacterias Gram (-) del grupo coli.
Actividad contra bacterias Gram (-) anaerobias.
Farmacocinticos:
Absorcin intestinal incompleta.
Eliminacin de droga activa por va biliar.
Debe tenerse en cuenta que una droga que se absorba incompletamente en el
tubo digestivo o que se elimine en forma activa por va biliar, puede alcanzar en la luz
intestinal concentraciones suficientes como para ser activa contra las bacterias Gram (-)

27

que predominan en el intestino, aun cuando no sean activas contra esas mismas
bacterias en las infecciones sistmicas.
Para poder evaluar racionalmente el riesgo de alteraciones del ecosistema
bacteriano inducido por una droga en particular, es importante conocer su espectro
completo, no solamente las bacterias contra las cuales se la utiliza en teraputica.


CONSIDERACIONES TERAPEUTICAS


Indicaciones de los antibacterianos

Una vez que, mediante ensayos clnicos adecuados, se ha establecido la eficacia
de un frmaco no quimioterpico para una indicacin determinada, esa eficacia no varia
a medida que transcurre el tiempo desde su incorporacin a la teraputica. Ese frmaco
se dejara de usar para esa indicacin, cuando aparezca una droga mas eficaz o cuando
aparezcan reacciones adversas que obliguen a retirar la droga del mercado.
La eficacia de los quimioterpicos antibacterianos cambia rpidamente, debido a
la aparicin de cepas resistentes o al cambio de las bacterias que predominan en una
infeccin determinada. Adems, las bacterias predominantes pueden variar de una
regin a otra. Por este motivo, las indicaciones teraputicas de los antibacterianos
cambian rpidamente con el tiempo. En este volumen las indicaciones teraputicas se
darn en forma muy general (salvo ciertos casos especiales) y el lector debe
acostumbrarse a que las drogas indicadas para tratar cada infeccin en un ambiente
dado, sean fijadas y actualizadas peridicamente por los Comits de Infecciones, en
base a los datos epidemiolgicos del hospital o regin en que acten.


Criterios generales de dosificacin

Las dosis de los antibacterianos no son las mismas para todas las infecciones.
Los buenos infectlogos llevan libros de bolsillo con las dosis de cada droga para sus
diversas indicaciones y sus modificaciones en las insuficiencia renal y heptica.
Para los frmacos no quimioterpicos es aconsejable comenzar los tratamientos
con dosis bajas e incrementarlas paulatinamente hasta obtener los efectos deseados. Con
las drogas antibacterianas no se debe aplicar esta tcnica y la dosis adecuada debe
utilizarse desde el principio. Si con esa dosis no se obtiene la respuesta adecuada debe
cambiarse la droga.


Monitoreo de niveles sricos

El monitoreo de niveles sricos es til para prevenir la toxicidad dosis
dependiente de vancomicina, aminoglucsidos y cloranfenicol, lo que ser considerado
al tratar estas drogas. Para otros antibacterianos no se ha demostrado la utilidad clnica
del monitoreo de sus niveles sricos.
El monitoreo de los niveles sricos en ningn caso se ha mostrado til para
predecir la respuesta teraputica y no reemplaza a la determinacin de la actividad
inhibitoria o bactericida del suero.

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Quimioprofilaxis

La quimioprofilaxis antibacteriana consiste en administrar preventivamente una
droga antibacteriana para evitar la produccin de una infeccin. Hasta hace no muchos
aos, la quimioprofilaxis de la tuberculosis con isoniazida, la de la fiebre reumtica y la
endocarditis bacteriana con penicilina G y algunos otros pocos ejemplos mas eran los
nicos casos de eficacia demostrada de la quimioprofilaxis. Es mas, en algunas
intervenciones quirrgicas, la quimioprofilaxis resultaba en aumento de la incidencia y
gravedad de las infecciones postoperatorias. La aparicin de nuevos antibacterianos,
especialmente las cefalosporinas, fue ampliando el nmero de indicaciones de
quimioprofilaxis (con eficacia comprobada en estudios controlados), especialmente para
disminuir la incidencia de infecciones postoperatorias sistmicas o locales.
La infeccin de la herida es la causa mas importante de infeccin nosocomial en
el paciente quirrgico, y ocupa el segundo o tercer lugar como causa de infeccin
nosocomial en los pacientes hospitalizados. La presencia de infeccin quirrgica
duplica el tiempo de internacin e incrementa en un 20 al 30% el costo hospitalario, y
puede producir discapacidad por seis meses o mas.
El uso apropiado de la profilaxis antibitica en ciruga (PAC), disminuye en
forma significativa el porcentaje de infeccin del sitio quirrgico porque previene la
proliferacin bacteriana favorecida durante la incisin quirrgica.
En nuestro pas, los pocos estudios realizados muestran tasas elevadas de uso
inapropiado, generalmente superiores al 70%. Los errores que se observan con mas
frecuencia son la prolongacin de la PAC y la ausencia de dosis prequirrgica.
La PAC se recomienda en operaciones con riesgo de infeccin mayor o igual al
5% o en aquellas en que el riesgo es menor pero su presencia podra acarrear elevada
morbimortalidad. Se considera, que dentro de las cefalosporinas de primera generacin,
la cefazolina es efectiva sobre la cefalotina por ciertas ventajas farmacocinticas
importantes para esta situacin (pico srico mas elevado y vida media mas prolongada).
Tanto estudios experimentales como clnicos, demuestran que la mxima eficacia en la
quimioprofilaxis de las infecciones postoperatorias se obtiene cuando el frmaco se
administra en las dos horas previas a la incisin (Fig. 14). Debe utilizarse la va
endovenosa si la administracin se efecta inmediatamente antes de la intervencin.
Generalmente, la quimioprofilaxis solamente requiere una o dos dosis y,
excepcionalmente, se justifica una duracin mayor de 24 horas despus de la operacin.


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Figura 14. Frecuencia de infecciones postoperatorias segn el momento de administracin del
frmaco.
0
1
2
3
4
5
>2 2 1 1 2 3 4 5 y
6
7 y
8
9 y
10
>10
HORAS
ESTUDIO PROSPECTIVO 2847 PACIENTES
% DE PACIENTES INFECTADOS