Microbiologa de la tuberculosis

Durante un siglo, el diagnstico microbiolgico de la tuberculosis, basado en

la baciloscopia y en el aislamiento e identifcacin de Mycobacterium
tuberculosis en los cultivos, ha sido poco sensible y lento lo que obligaba en
ocasiones a iniciar de forma emprica tratamiento con tuberculostticos.
La incorporacin rutinaria de medios de cultivo lquidos y tcnicas de gentica
molecular, en la ltima dcada del siglo XX, ha supuesto un avance
importante al aumentar claramente la sensibilidad, precisin y rapidez en el
diagnstico.
La actual eclosin de las tcnicas moleculares est permitiendo un mejor
conocimiento de la epidemiologa de la enfermedad, de los factores de
virulencia y de los mecanismos de resistencia lo que dar lugar, en un futuro
inmediato, a nuevas estrategias de prevencin y tratamiento de la enfermedad.
En 1882, Robert Koch describi el agente etiolgico de la tuberculosis (TB) y lo
denomin Bacterium tuberculosis
1
. El nombre inicial fue sustituido por el de
Mycobacterium tuberculosis en 1896 por Lehmann y Neumann
2
. El trmino
Mycobacterium signifca hongo-bacteria, y esta denominacin se debe al
aspecto de los cultivos, que en ciertos aspectos recuerdan a los de los hongos.
El descubrimiento de M. tuberculosis caus y sigue causando admiracin
dadas las caractersticas del microorganismo. M. tuberculosis es una bacteria
que requiere tcnicas especiales de tincin y medios de cultivo distintos a los
empleados habitualmente en bacteriologa. Adems, para poder aislarla, y
debido a su lento crecimiento, hay que realizar una decontaminacin previa de
la mayora de las muestras, con el fn de destruir la fora acompaante que
crece ms rpidamente.
Con la llegada de nuevas tcnicas de diagnstico estn siendo descritas
nuevas especies de Mycobacterium no tuberculosis (MNT), algunas de las
cuales estn implicadas en la patologa humana. Conviene disponer de
mtodos de identifcacin rpidos y efcaces pero, debido a la complejidad de
las mismas, el nivel del servicio y la eleccin de los mtodos deben ir en
funcin de la poblacin atendida y de los medios disponibles.
Gnero mycobacterium
El orden de los Actinomycetales incluye la familia Mycobacteriaceae,
Actinomycetaceae, Streptomycetaceae y Nocardiaceae. La familia
Mycobacteriaceae contiene un solo gnero, el gnero Mycobacterium, del que en
sus orgenes slo se conocan dos especies: El bacilo de la lepra o
Mycobacterium leprae (A. Hansen 1874) y el bacilo tuberculoso o M.
tuberculosis.
Hoy en da, dentro del gnero Mycobacterium se han descrito ms de 120
especies de micobacterias diferentes. Se caracterizan por ser bacterias cido-
alcohol resistente (BAAR) debido al alto contenido en lpidos que tienen en su
pared celular. Este hecho impide que penetren los colorantes habituales de
anilina, por lo que no se pueden ver en la tincin de Gram, y hace que para
poder visualizarlas sean necesarios colorantes especiales (arilmetanos), pero
que una vez teidas no se decoloran con una mezcla de alcohol y cido.
Las micobacterias son capaces de sobrevivir durante semanas o meses sobre
objetos inanimados, siempre que estn protegidas de la luz solar, y son ms
resistentes a los cidos, lcalis y desinfectantes que el resto de las bacterias no
formadoras de esporas. Resisten la desecacin y la congelacin, pero la luz
ultravioleta y el calor (>65 C durante 30 minutos) las inactiva.
Mycobacterium tuberculosis complex
Engloba a un grupo de micobacterias que presentan >95% de homologa en su
DNA y que se designa como complejo M. tuberculosis (o MTC). Est
compuesto, adems de M. tuberculosis, por Mycobacterium bovis, M. bovis BCG
(una cepa variante de laboratorio utilizada en vacunacin y en instilaciones
vesicales en pacientes con neoplasia de vejiga), Mycobacterium africanum
(principal causante de la TB en frica tropical), Mycobacterium microti
(causante de la TB en roedores, llamas y otros mamferos) y Mycobacterium
canetii. Habitualmente se utiliza el trmino de M. tuberculosis o bacilo
tuberculoso como sinnimo de todas ellas, ya que se identifcan, en la mayora
de los laboratorios, mediante la hibridacin con una sonda de DNA, comn
para todo el complejo, y porque el aislamiento de cualquiera de ellas en
muestras clnicas establece, por s mismo, el diagnstico de TB en el paciente.
Sin embargo, entre ellas existen caractersticas diferenciales importantes para
el manejo de los pacientes (p. e., M. bovis es resistente a pirazinamida) y por
su inters epidemiolgico.
Mycobacterium no tuberculosis (MNT)
Hoy en da, el 10-30 % de las micobacterias aisladas en laboratorios clnicos
corresponden al grupo de las micobacterias no pertenecientes al complejo M.
tuberculosis. Este grupo heterogneo de micobacterias ha recibido
histricamente otros nombres como micobacterias atpicas, Mycobacterium
other than tuberculosis (MOTT), micobacterias ambientales o micobacterias
oportunistas. Inicialmente, la nomenclatura de estas especies se realiz
atendiendo a su poder patgeno para las distintas especies animales como
Mycobacterium simiae o Mycobacterium avium. Posteriormente se fueron
aislando otras micobacterias a partir de muestras ambientales (aguas de lagos
o ros, caeras de los hospitales, suelo, polvo, etc.). Constituyen un grupo
muy numeroso, heterogneo y difcil de sistematizar. Algunas especies son
muy ubicuas y poco patgenas; otras son menos ubicuas y su aislamiento
tiene un alto valor predictivo de enfermedad; otras no tienen signifcado clnico
conocido y cada vez es ms frecuente la descripcin de nuevas especies no
conocidas previamente. Durante muchos aos (primeros 2/3 del siglo XX),
apenas se les dio importancia, no obstante, ya en 1954, Timpe y Runyon
realizaron un primer intento de clasifcacin de las MNT aisladas de pacientes,
basada en sus caractersticas de crecimiento y pigmentacin (Tabla 1). Tras el
declive progresivo de la TB en los pases desarrollados y la irrupcin del SIDA,
se fue acumulando ms experiencia sobre casos clnicos debidos a MNT. En
cualquier caso, y a diferencia de MTC, el aislamiento de MNT en muestras de
pacientes no es criterio sufciente para establecer el diagnstico de enfermedad
por micobacterias y son pocos o nada contagiosas entre las personas.
Debido a la frecuencia con que producen enfermedad (micobacteriosis) o bien
porque se aslan con relativa frecuencia en los laboratorios clnicos vamos a
resear algunas de ellas:
Mycobacterium avium
Se ha aislado del agua, plantas, tierra y otras fuentes ambientales. Tienen
baja patogenicidad y conocer el verdadero signifcado clnico de su aislamiento
a partir de muestras respiratorias suele ser muy difcil. Cuando se aslan
repetidamente ante cuadros clnicos similares a TB y no se encuentran otros
patgenos puede ser que tengan signifcacin clnica. Entre 1983 (aparicin
del SIDA) y 1997 (eclosin de la terapia antiretroviral intensiva) fue la causa
ms frecuente de infeccin por micobacterias en los Estados Unidos. Sola
afectar a pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 50/mm
3
, dando lugar a
un cuadro diseminado (con aislamiento en hemocultivos) que poda afectar a
cualquier rgano. Cuando fue descrito este cuadro, la TB en EEUU se hallaba
muy controlada y la infeccin por M. avium fue una de las formas ms
frecuentes de presentacin del SIDA. En otros pases como es el caso de
Espaa, la incidencia de TB al descubrirse el SIDA era alta y la principal
infeccin por micobacterias en los pacientes coinfectados con el VIH, siempre
ha sido la tuberculosis, siendo la infeccin por M. avium mucho menos
frecuente. La morfologa del microorganismo en las tinciones es cocobacilar y
sus colonias en los medios de cultivo son muy heterogneas.
Mycobacterium kansasii
Es una de las especies que se asla con ms frecuencia en casos de
micobacteriosis. Produce cuadros clnicos semejantes a la tuberculosis y su
aislamiento a partir de muestras respiratorias casi siempre suele tener
signifcado clnico. Pese a ello, antes de atribuirle un signifcado clnico
defnitivo se debe procurar su aislamiento repetido, al igual que ocurre con
todas las MNT. Su morfologa en la baciloscopia suele ser caracterstica.
Mycobacterium gordonae
Se asla con frecuencia y no suele tener signifcacin clnica. Hay muy pocos
casos, aproximadamente 20, documentados de enfermedad producida por M.
gordonae.
En cuanto al resto de micobacterias, hay algunas a las que se atribuyen
cuadros clnicos especfcos, como las infecciones de piel debidas a M.
marinum y M. ulcerans (causante este ltimo de la lcera de Buruli), y otras
que precisan enriquecimientos especiales de los medios de cultivo para poder
crecer (Mycobacterium haemophilum y Mycobacterium genavense).
Diagnstico microbiolgico
El diagnstico microbiolgico de la tuberculosis exige la deteccin, aislamiento
e identifcacin de M. tuberculosis, as como la determinacin de su
sensibilidad frente a las drogas tuberculostticas. La deteccin precoz del
individuo bacilfero es uno de los pilares bsicos de una buena organizacin en
la lucha contra la tuberculosis.
La sensibilidad y especifcidad de los distintos mtodos de deteccin es
variable y depende mucho de la experiencia e idiosincrasia de cada laboratorio
en particular y de cmo los adapte a su rutina de trabajo. En general, el
examen microscpico directo de las muestras clnicas, mediante tcnicas
especfcas de tincin (baciloscopia), es la tcnica menos sensible pero la ms
rpida. Los cultivos son las ms sensibles y ms lentas, mientras que las
tcnicas moleculares basadas en amplifcaciones genmicas tienen una
sensibilidad menor que los cultivos pero son ms rpidas.
La sensibilidad de la baciloscopia aumenta cuando las muestras se
concentran. El cultivo aumenta la sensibilidad de la baciloscopia en un 30-
60%, dependiendo del laboratorio, del tipo de muestra, y de los medios
utilizados. La utilizacin de medios lquidos ha mejorado notablemente los
resultados del cultivo por lo que en la actualidad, resultan imprescindibles. En
el laboratorio del Hospital de Navarra se empez en 1996, a utilizar un medio
lquido (BACTEC 460TB, Becton Dickinson), junto con el medio slido clsico
de Lwenstein-Jensen (L-J). Posteriormente, se observ que el 18,6% de los
aislamientos de M. tuberculosis se realizaron exclusivamente en el medio
lquido y el tiempo medio de diagnstico se acort a 14,2 das, frente a 22,7
das que tardaban en aparecer las colonias en L-J.
Se han desarrollado una variedad de pruebas inmunolgicas, que ponen de
manifesto la respuesta especfca del husped frente al agente infeccioso. La
prueba de la tuberculina fue la primera empleada y ha sido la ms utilizada,
aunque no permite diferenciar la infeccin de la enfermedad. Se han descrito
una variedad de pruebas in vitro (QuantiFERON-TB Gold and T-SPOT.TB)
que miden la produccin de interferon-gamma frente a antgenos especfcos
de micobacterias para ver la respuesta inmune y de las que se ha tratado en el
anterior captulo de este tratado
9
.
Organizacin de los laboratorios
La American Thoracic Society recomienda que el diagnstico microbiolgico de
la tuberculosis se lleve a cabo, nicamente, en laboratorios con las adecuadas
medidas de seguridad y cuyo volumen de trabajo y competencia en el rea de
las micobacterias est asegurada.
En 1993, ante el resurgir de la tuberculosis en Estados Unidos, los Centers
for Disease Control and Prevention (CDC) de Atlanta, dieron las siguientes
recomendaciones para los laboratorios de micobacterias:
Proporcionar a los laboratorios los medios para que puedan informar de los
resultados de los exmenes directos en 24 horas.
Exigir que los laboratorios utilicen tcnicas de tincin fuorescentes, ms
sensibles que las clsicas de Ziehl-Neelsen.
Utilizar medios lquidos en el cultivo primario, conjuntamente con el clsico de
L-J.
Utilizar medios rpidos de identifcacin como sondas.
Realizar los estudios de sensibilidad en medio BACTEC o similares, que
proporcionen resultados fables y rpidos.
La fnalidad de estas recomendaciones es proporcionar al clnico informacin
rpida que le sirva para la toma de decisiones, de modo que: los exmenes
directos no se demoren ms de 24 h, el aislamiento e identifcacin de M.
tuberculosis pueda realizarse en 10-14 das y los resultados del estudio de
sensibilidad puedan estar disponibles en 15-30 das. La consecucin de estos
objetivos es hoy factible en muchos laboratorios.
Recogida y transporte de muestras
Un concepto clsico en el diagnstico de la tuberculosis es que la eliminacin
de bacilos, en muchos casos puede ser intermitente. Este concepto lo avala el
hecho de que en ocasiones, entre varias muestras procesadas, slamente una
resulta positiva. Si bien es verdad que el estudio de varias muestras
incrementa las posibilidades de diagnstico, en la actualidad, con las mejoras
introducidas y la necesidad de rentabilizar los procedimientos de diagnstico,
hay laboratorios que han reducido de 3 a 2 el nmero de muestras
respiratorias recomendadas para un procesamiento rutinario. La mejor
muestra es la primera expectoracin de la maana. Las muestras una vez
obtenidas, bien cerrado el frasco y bien identifcadas, se transportan al
laboratorio lo ms rpidamente posible. Si va a transcurrir ms de una hora
entre la expectoracin y la recepcin en el laboratorio deber permanecer en
fro (5-8C) y no a temperatura ambiente. Se desaconseja la prctica de
recomendar al paciente que guarde 3 esputos y los lleve a la vez al laboratorio
ya que es muy probable que se contaminen los cultivos y no sean tiles ni
para descartar ni para confrmar el diagnstico. Se deben extremar las
medidas en la identifcacin de las muestras para que no se produzcan errores
en el diagnstico microbiolgico.
Tcnicas de tincin o baciloscopias
Tienen por objeto, poder visualizar en el microscopio la presencia o no de
BAAR en las muestras. Actualmente siguen constituyendo la forma ms rpida
y econmica para diagnosticar la TB. No obstante, dado que su sensibilidad
(40-70% en muestras respiratorias) y su especifcidad no son absolutas, es
necesario realizar siempre cultivos para un diagnstico de certeza. Existen
multitud de variantes descritas de tcnicas para las baciloscopias; incluso las
hay para observadores daltnicos. No obstante las dos ms utilizadas son:
La tincin de Ziehl-Neelsen. Utiliza fucsina y fenol junto con el
calentamiento de las preparaciones. Las micobacterias se tien de rojo,
colorante que perdura pese a la posterior decoloracin con una mezcla de
alcohol-clorhdrico, sobre un fondo azul o verde, segn se utilice como
colorante de contraste el azul de metileno o el verde malaquita. Exige la
observacin con el objetivo de inmersin (1.000 aumentos), por lo que, debido
a que en muchas preparaciones la presencia de bacilos puede ser escasa, es
necesario un mnimo de 10 minutos de observacin antes de valorar el
examen como negativo.
Las tinciones con fuorocromos. Emplean como primer colorante la
auramina-rodamina. Se tien en fro y, como en el caso anterior, tampoco se
decolora con la mezcla de alcohol-clorhdrico. Al observarlos en un
microscopio de fuorescencia, las micobacterias emiten una luz fuorescente.
Esta luz emitida puede ser detectada rpidamente. Las preparaciones se
observan con un objetivo de menor aumento, con lo que la superfcie
visualizada es mayor, lo cual hace que la tincin resulte ms sensible y
requiera menos tiempo de observacin (1-2 minutos). Los inconvenientes de
esta tcnica son la difcultad del enfoque, que requiere un microscopio de
fuorescencia, que algunas MNT de crecimiento rpido puede que no se tian,
que puede a la larga daar la vista del observador y, sobre todo, que es
necesario personal con sufciente experiencia para visualizarlas. La decisin
de utilizar una u otra en cada laboratorio est en funcin del nmero de
baciloscopias que se realizan, la dotacin de personal (su nmero y su
experiencia) y del material disponible. En una jornada laboral un solo
observador es prcticamente imposible que pueda ver ms de 15-20 tinciones
de Ziehl con garantas, mientras que podra ver 50-60 tinciones fuorescentes.
Cuantifcacin de las baciloscopias
El nmero de bacilos cido-alcohol resistentes presentes en una muestra es
un ndice de la severidad de las lesiones y del grado de infectividad, por lo que
la cuantifcacin de las muestras positivas es una prctica habitual pero hay
que tener en cuenta si la tincin se ha realizado de la muestra directa o tras el
proceso de HDC. En muchos laboratorios, como en el nuestro, no se realiza
rutinariamente una baciloscopia a la muestra directamente sino que se hace
siempre tras el proceso de de contaminacin ya que se consigue mayor
sensibilidad. Cuando se utiliza un fuorocromo y si nicamente se observan
hasta 9 bacilos en toda la preparacin, se informa como Dudosa. Entre 1-9
bacilos en 10 campos, se informa: Positiva 1+. Entre 1-9 bacilos por campo, se
informa: Positiva 2+. Entre 10-90 bacilos por campo, se informa: Positiva 3+; y
si se observan ms de 90 bacilos por campo, se informa: Positiva 4+.
Morfologa de los BAAR
Habitualmente la morfologa de los BAAR en las tinciones no permite
diferenciar si se trata de una micobacteria u otra. No obstante un observador
experimentado puede sospechar que no se trata de MTC cuando no aprecia su
forma alargada y su dishomogeneidad en la coloracin. Hay que tener en
cuenta que la morfologa del bacilo se altera durante el tratamiento
tuberculosttico. M. kansasii puede observarse como muy largo y con
morfologa acebrada lo que, aunque no defnitivo, es muy caracterstico. M
avium se ve como bacilos muy cortos y con tincin uniforme. Mycobacterium
fortuitum y Mycobacterium chelonae pueden ser muy polimorfos.
Causas de falsos positivos
Existen una serie de circunstancias tcnicas que pueden dar lugar, en
personal no experimentado, a errores al informar como BAAR acmulos de
pigmento debidos: a la presencia de restos de comida, aceites, cera o fbras en
la muestra, a la reutilizacin de portas con fsuras en las que se acantona el
colorante o a la no fltracin de los reactivos. Otras veces se ven verdaderos
BAAR pero puede tratarse de MNT en vez de MTC y ser saproftos o
colonizantes del paciente. Tambin se dan casos de falsos positivos en los que
los BAAR visualizados no pertenecen al paciente; as, si las caeras del
hospital estn colonizadas con MNT y utilizamos esta agua para preparar la
solucin decontaminante luego podremos visualizarlas en la baciloscopia, o
bien cuando transferimos BAAR de un porta a otro con el aceite contaminado
utilizado con el objetivo de inmersin, en la microscopa ptica.
Causas de falsos negativos
Pueden encontrarse falsos negativos por realizar un frotis demasiado grueso o
demasiado fno, por desprendimiento del frotis si calentamos excesivamente el
porta. La falta de tiempo, la impaciencia o el cansancio del observador es la
ms importante. En el caso de tincin con fuorocromos la exposicin excesiva
a la luz UV pude hacer perder la capacidad de emitir fuorescencia. Hay que
tener en cuenta que al hacer una extensin del material en el porta para la
realizacin de la baciloscopia se utilizan 0,01 ml. Cuando en 1 ml de esputo
hay un milln de BAAR la baciloscopia siempre suele ser positiva mientras que
si hay 10.000 BAAR slo es positiva en el 60%. La sensibilidad claramente
disminuye cuando el n de BAAR/ml de esputo es menor.
Persistencia de baciloscopias positivas en pacientes recibiendo
tratamiento adecuado
A los 30 das de tratamiento el n de BAAR visualizados en la tincin debe ser
claramente inferior al de la baciloscopia inicial. Hasta el 50% permanecen con
baciloscopias positivas al fnal del segundo mes y menos del 20% son positivos
al fnal del tercer mes. Esta persistencia de baciloscopias positivas no debe
hacer pensar en fracaso del tratamiento siempre que los cultivos sean
negativos. Estos deben ser negativos a partir de los 30 das de tratamiento.
Tcnicas de cultivo
Los cultivos siguen siendo los mtodos ms sensibles para la deteccin de
MTC en pacientes que no estn recibiendo tuberculostticos. Pueden detectar
entre 10 y 100 bacilos/ml de esputo. A pesar del gran desarrollo y revolucin
que han supuesto, desde 1990, las tcnicas moleculares, sobre todo las
basadas en amplifcacin de cidos nucleicos (AAN), ninguna de ellas, a fecha
actual, ha conseguido en estudios clnicos ser tan sensible como los cultivos.
Sin embargo, precisaremos de medios de cultivo especfcos ya que con la
inoculacin directa de la muestra en los medios de cultivo habituales no
crecen las micobacterias. El microbilogo por tanto debe ser informado de si a
una muestra respiratoria se le desea buscar una micobacteria o no.
La mayora de las muestras respiratorias (excepto el lquido pleural obtenido
por toracocentesis) contienen otros microorganismos que crecen rpidamente y
que es preciso eliminar para que puedan desarrollarse las micobacterias. Para
ello se realizan unos procedimientos de decontaminacin de la muestra que a
su vez la homogeneizan y la concentran (DHC). Estos procedimientos
empleados para destruir las bacterias contaminantes deben preservar a las
micobacterias, sin embargo, no es posible inactivar los contaminantes sin
daar a las micobacterias. Se acepta que el procedimiento es adecuado si se
contaminan (y por tanto no son tiles para establecer el diagnstico) un 5% de
los cultivos realizados. Si el porcentaje de cultivos contaminados es inferior se
asume que la decontaminacin es excesiva y puede hacer que, si la cantidad
de micobacterias presentes en la muestra es pequea, stas no sean viables y
no crezcan en los cultivos.
Todo el procesamiento, debe llevarse a cabo en cabinas de seguridad biolgica
y por personal bien entrenado. Deben extremarse las medidas y los controles
para evitar tanto la contaminacin del personal, como la de otras muestras
que se procesan al mismo tiempo
15
.
Existen diversos mtodos descritos para decontaminar las muestras. Los ms
utilizados han sido los del laurilsulfato sdico (descrito por Tacquet y Tison) y
el de la N-acetil-cistena-hidrxido sdico (NALC-NaOH). En Europa se
utilizaba ms el del lauril y en USA el NALC-NaOH. El mtodo del laurilsulfato
sdico contina manteniendo su actividad antibacteriana durante todo el
periodo de incubacin (y no slo durante la inoculacin) cuando se utilizan
medios de cultivo lquidos o con base de agar, lo cual puede disminuir su
rendimiento. Es muy buena opcin cuando se utilizan medios en base de
huevo ya que la lecitina inactiva la accin antibacteriana. La incorporacin
rutinaria en los ltimos 10 aos de los medios lquidos ha hecho que la mayor
parte de los laboratorios utilicemos el NALC-NaOH siguiendo las
recomendaciones de los proveedores y de los CDC
16
.
Estos mtodos de DHC son muy laboriosos y tediosos para los trabajadores
durando varias horas y en ellos hay una serie de variables que pueden incidir
en que luego podamos recuperar o no el MTC. La concentracin del
decontaminante, el tiempo que est en contacto con la muestra, las
revoluciones y la temperatura de la centrfuga son las ms importantes.
Una vez que las muestras se han decontaminado y concentrado, se procede a
la realizacin de las extensiones para tincin y a la inoculacin de los medios
de cultivo. Cada vez es mayor el nmero de laboratorios que adems hacen
tcnicas de amplifcacin de cidos nucleicos (AAN), bien sea de forma
inmediata (en el mismo da) o diferida (1-3 veces por semana).
La incubacin de los medios de cultivo se realiza a 35-37C que es la
temperatura ptima para el desarrollo de la mayora de las micobacterias, con
excepcin de las muestras de piel que deben incubarse adems a 28C ya que
muchas micobacterias que producen infecciones de la piel y tejido subcutneo
se aslan a esta temperatura. Los cultivos se mantienen un mnimo de 7
semanas antes de descartarlos como negativos.
Los medios de cultivo pueden ser lquidos o slidos. stos a su vez se
diferencian en que la base sea agar (las diferentes variantes del agar
Middlebrook son las ms utilizadas) o de huevo (el medio L-J y el medio
Coletsos son los ms utilizados).
La deteccin del crecimiento depende del tipo de medios empleados. Con los
medios slidos en base de huevo la deteccin se realiza mediante la
observacin macroscpica 1 vez por semana. Si utilizamos medios en base de
agar habr que visualizarlos con el microscopio (100 aumentos) 2-3 veces por
semana .Los medios en base de agar cada vez son menos utilizados de forma
rutinaria ya que consumen mucho tiempo de personal experimentado para
poder leerlos y a que la fundamental ventaja que antao tenan, que era la
deteccin ms precoz del crecimiento, es menor desde la incorporacin de los
medios lquidos.
Los medios lquidos son ms sensibles que los slidos y adems detectan el
crecimiento ms precozmente. Antiguamente slo se utilizaban en muestras
muy concretas como lquidos cefalorraqudeos. A principios de la dcada de
los 80 sali al mercado un sistema denominado BACTEC 460, hoy en da
comercializado por Becton Dickinson (BD), que consiste en unos frascos con
medio lquido Middlebrook 7H9 modifcado (denominado Middlebrook 7H12)
en que el cido palmtico del medio est marcado con un istopo del carbono.
Los viales son ledos 2-3 veces por semana las dos primeras semanas y 1 vez
por semana las cinco restantes en un aparato que pincha el frasco y detecta si
hay o no crecimiento bacteriano en funcin de la radiactividad medida.
Constituye el patrn de referencia con el que se comparan todos los medios
antes de ser aprobados para su uso diagnstico. Slo algunos hospitales
dotados de infraestructura para trabajar con material radiactivo lo
introdujeron en su rutina de trabajo.
A partir de 1995 empiezan a salir al mercado medios lquidos que obvian el
problema de la radiactividad y del tener que pinchar el frasco (con la terica
posibilidad de contaminar un frasco con bacterias del frasco anterior). Estos
medios se introducen en unos aparatos que incuban los frascos y a su vez
realizan una monitorizacin continua de la actividad metablica que hay en su
interior para ver si hay crecimiento o no. Los ms utilizados son el MGIT
(Mycobacterial Growth Indicator Tube, BD), el ESP Culture System II (Trek
Diagnostic Systems) y el MB/BacT ALERT 3D (BioMerieux). MGIT utiliza un
sensor de fuorescencia, ESP de presin y MB/BacT de colorimetra para
detectar el crecimiento. Estos sistemas se han introducido en la mayor parte
de los laboratorios y han constituido un gran avance.

Tcnicas de identifcacin
Una vez que se ha detectado crecimiento en alguno de los medios, se realiza la
tincin de Ziehl-Neelsen para ver si lo que ha crecido son BAAR o no. Caso de
ser BAAR, su morfologa nos puede orientar, en algunas ocasiones, hacia una
especie u otra como en el caso de M. avium o de M. kansasii. Adems la
visualizacin de BAAR formando cordones (en medios lquidos) es muy
caracterstica del crecimiento de M. tuberculosis, aunque no patognomnica.
Lo prioritario para el manejo de los pacientes es saber si se trata de MTC o de
MNT. Para ello, hoy en da, la mayora de los laboratorios realizan la
identifcacin de MTC mediante sondas genticas debido a su rapidez,
precisin y simplicidad.
Tradicionalmente la identifcacin se realizaba en base a una serie de
caractersticas fenotpicas. La velocidad de crecimiento en los cultivos y la
temperatura ptima para ello, la morfologa de la colonia, su pigmentacin y
su fotorreactividad orientaban preliminarmente hacia unas micobacterias u
otras y posteriormente se realizaban pruebas bioqumicas a partir de la cepa
crecida. Se considera que una micobacteria es de crecimiento lento cuando al
hacer un subcultivo de una cepa, en medios de cultivo como el L-J, tardan
ms de 5-7 das en apreciarse las colonias macroscpicamente. Es cromgena
cuando la colonia presenta pigmentacin (Fig. 5), no cromgena cuando no la
presenta y fotocromgena cuando pigmenta tras exposicin a la luz. M.
tuberculosis es una micobacteria no cromgena (Fig. 6) y de crecimiento lento.
Sin embargo, cuando la baciloscopia es muy positiva, crece en los cultivos en
medios lquidos en menos de una semana. Algunas de las pruebas
bioqumicas utilizadas en la identifcacin de las micobacterias son el test de
acumulacin de niacina, la reduccin de los nitratos, la hidrlisis del Tween, la
catalasa, la captacin de hierro, la pirazinamidasa, la deteccin de actividad
ureasa, arylsulfatasa, etc.
Estos mtodos clsicos, basados en pruebas bioqumicas, son muy lentos,
laboriosos y peligrosos para el trabajador (adems del riesgo de contagio, ya
que se requiere trabajar con inculos fuertes de micobacterias vivas, hay
pruebas bioqumicas como la de la niacina, que suele ser positiva en M.
tuberculosis en la que se formaban compuestos de cianuro).
Hoy en da, la mayora de los laboratorios realizan la identifcacin de MTC
mediante sondas genticas. A principios de la dcada de los 90 se
comercializaron sondas muy sensibles y especfcas que permiten la
identifcacin en 2 horas (AccuProbe, Gen-Probe Inc, San Diego, CA). Se trata
de una prueba de hibridacin en la que la sonda est compuesta por DNA de
cadena nica, complementario del RNA ribosomal de la micobacteria
problema, y al que se ha unido un marcador quimioluminiscente. El RNA de la
bacteria se libera previamente mediante su rotura con ultrasonidos. La sonda
de DNA marcado combina con el RNA de la bacteria problema dando un
hbrido estable DNA:RNA. La seal emitida por el hbrido marcado DNA:RNA
se mide en un luminmetro, dando un resultado positivo o negativo, segn
alcance o no un umbral establecido. Tiene la limitacin de que no permite la
diferenciacin entre las diferentes variantes del complejo MTC. La
diferenciacin entre ellas se har mediante pruebas bioqumicas clsicas como
la produccin de nitritos y la sensibilidad a pirazinamida o mediante estudios
moleculares. Tambin existen y se utilizan sondas para la identifcacin del
grupo Mycobacterium avium-intracellulare, M. avium, M. intracellulare, M.
gordonae y M. kansasii que son las especies que se aslan con ms frecuencia.
Para la identifcacin de especies distintas de stas, se recurre a distintos
procedimientos. Los mtodos clsicos de identifcacin estn siendo
sustituidos por los cromatogrfcos o gentico-moleculares.
Identifcacin cromatogrfca mediante anlisis de los cidos miclicos
Los cidos miclicos son cidos grasos de alto peso molecular que forman
parte de la pared celular de las micobacterias y otros gneros relacionados
(Nocardia, Corynebacterium, Rhodococcus, Tsukamurella, etc.) El anlisis de los
steres de estos cidos con diferentes tcnicas cromatogrfcas permite realizar
una identifcacin rpida, precisa y reproducible. La cromatografa lquida de
alta efciencia (HPLC) ha sido la que ms se ha desarrollado y estandarizado.
No obstante se requiere partir de abundante masa de bacterias para poder
realizarlas lo cual implica que se necesita ms tiempo hasta conseguir que el
cultivo alcance la sufciente masa. Son tcnicas complejas, que requieren una
infraestructura costosa, un gran entrenamiento del personal por lo que son
pocos los centros con dotacin y experiencia sufciente para realizarlas.
Identifcacin mediante estudios gentico-moleculares
El genoma completo de una cepa de MTC se ha secuenciado y contiene 4,4
millones de pares de bases, 4.000 genes que codifcan protenas y 50 que
codifcan RNA. Las micobacterias contienen regiones bien conservadas de su
DNA especfcas de gnero y regiones hipervariables especfcas de especie.
Estas ltimas son las que se utilizan como dianas, siendo las mejor
estudiadas: el gen hsp65, que codifca la protena de 65 KDa (heat shock),
regiones genmicas de la subunidad ribosmica 16S, la regin intergnica
16S-23S y los elementos de insercin. El grupo de tcnicas que mayor inters
y desarrollo tienen hoy en da se basan en la AAN de algunas de las
secuencias citadas. Algunas de las ms utilizadas son:
PCR-RFLP (PRA)
Consiste en realizar una PCR (reaccin en cadena de la polimerasa), que es
una de las tcnicas de AAN ms utilizada, del gen hsp65 seguida de un
posterior anlisis del polimorfsmo de la longitud de los fragmentos de
restriccin (RFLP) tras la aplicacin de 2 enzimas (BstEII y HaeIII) sobre lo
amplifcado. Fue descrita en 1992 y, en 1993 el asturiano Telenti la simplifc
y modifc habiendo sido utilizada por multitud de centros (en la pgina web
http://app.chuv.ch/prasite/index.html se pueden consultar los patrones de
los polimorfsmos encontrados). Consigue una identifcacin rpida (en una
jornada laboral), precisa y econmica de mltiples cepas. Tiene muchsima
capacidad discriminatoria, siendo capaz de diferenciar unas 36 especies
diferentes y las subespecies de los diferentes complejos micobacterianos, pero
no discrimina las diferentes variantes del MTC. No necesita mucha masa de
micobacterias y el equipamiento necesario no es excesivamente caro. Aunque
bastante estandarizado tiene el inconveniente de que no es un mtodo
demasiado sencillo de realizar y que no est comercializado ni aprobado por la
FDA.
Secuenciacin del DNA
La secuenciacin completa del 16S rDNA (1.500 pares de bases) o del hsp65
(400 pares de bases) est fuera del alcance de la mayora de los laboratorios.
La identifcacin dentro del 16S rDNA de secuencias especfcas de especie,
permite el diseo de protocolos sencillos de PCR seguidos de secuenciacin de
lo amplifcado. Aunque la mayora de los laboratorios no dispone de
secuenciadores automatizados se pueden enviar los amplicones obtenidos a
centros de referencia para que los secuencien. Esta tcnica permite la
identifcacin de muchas micobacterias en las que no es posible hacerlo por
mtodos fenotpicos y constituye el patrn de referencia de las identifcaciones
genotpicas. El rpido progreso de la tecnologa con la aparicin de nuevos
secuenciadores capilares de microchips de secuenciacin, es posible que
facilite la difusin en el futuro de estas tcnicas.
Hibridacin en fase slida
Se basa en la disponibilidad de sondas cortas de DNA especfcas de especie,
presentadas en formatos convencionales (placas con micropocillos, tiras de
nitrocelulosa, etc.) o novedosos (chips o arrays de DNA). Se aplica el producto
amplifcado frente a diversas sondas en una sola prueba. Existen 2 productos
comerciales con tiras de nitrocelulosa (INNO-LIPA y GenoType). Ambos se
basan en la amplifcacin de una secuencia gentica concreta (espacio
intergnico 16S-23S y el 23S rDNA respectivamente) y su posterior
hibridacin. Los resultados se obtienen en 5-6 horas, son de fcil lectura e
interpretacin y adems permiten detectar posibles coinfecciones. La
sensibilidad y especifcidad de ambas es muy buena. En la tira de INNO-LiPA
hay 16 sondas que permiten la deteccin de MTC, M. kansasii (subtipos I, II y
III y Mycobacterium gastri), Mycobacterium xenopi, M. gordonae, M. genavense,
M. simiae, M. marinum / ulcerans, Mycobacterium celatum, M. avium complex,
M. avium, M. intracellulare (grupo I y II), Mycobacterium scrofulaceum,
Mycobacterium malmoense, M. haemophilum, M. chelonae complex (grupo I y
II), M. fortuitum complex y Mycobacterium smegmatis. GenoType incluye
diversas tiras con diferentes niveles de identifcacin. Una primera para 14
especies: MTC, M. kansasii, M. xenopi, Mycobacterium interjectum,
Mycobacterium peregrinum, M. marinum / ulcerans, Mycobacterium abscessus,
M. avium, M. intracellulare, Mycobacterium scrofulaceum, M. chelonae, M.
gordonae, M. fortuitum y M. malmoense. Una segunda tira dispone de otras 16
identifcaciones posibles y una tercera permite identifcar las diferentes
variantes de MTC.
Los chips (arrays) de DNA son los formatos de hibridacin con ms futuro
(actualmente no esta generalizado su uso) por su fexibilidad tanto para la
identifcacin como para la deteccin de mecanismos genticos de resistencia a
tuberculostticos.
Cada mtodo de aproximacin taxonmica tiene su utilidad y ninguno por s
solo puede dar un resultado seguro al 100%. Las caractersticas fenotpicas
clsicas son tiles inicialmente para decidir la cronologa de los medios de
identifcacin a utilizar.
Dentro del complejo M. tuberculosis, la diferenciacin de las distintas
variantes puede realizarse mediante pruebas bioqumicas clsicas como la
produccin de nitritos y la sensibilidad a pirazinamida o mediante estudios
moleculares, como RFLP con IS6110 u otros.
Siempre hay que intentar la identifcacin de toda micobacteria, aislada de
muestras clnicas, a nivel de especie aunque no se sepa su valor como
patgeno.
Pruebas directas de deteccin de cidos nucleicos de MTC EN muestras
clnicas
Tienen por objeto detectar e identifcar sobre la muestra (y no sobre los
cultivos) la presencia de micobacterias del complejo tuberculosis. En teora
seran capaces de detectar la presencia de una sola micobacteria en la
muestra, pero en la prctica ningn estudio ha demostrado que sean tan
sensibles como los medios de cultivo lquido. S que son ms sensibles que las
baciloscopias y ms rpidos que los cultivos. Habitualmente no se realizan
sobre la muestra directa sino sobre el producto obtenido tras el proceso de
DHC. En 24-48 horas desde la entrada de la muestra al laboratorio se puede
detectar si hay o no MTC en la muestra. Existen varios en el mercado, que a
continuacin se citan.
Amplifed Mycobacterium tuberculosis direct (AMTD)
Fue el primero aprobado por la FDA (se comercializ por Gen Probe en 1993) y
es el ms ampliamente evaluado y utilizado. Es una amplifcacin mediada-
transcripcin realizada a temperatura constante (42C). La diana es una
secuencia especfca del 16S rRNA de la cual hay unas 4000 copias por cada
bacteria de MTC, lo cual es una ventaja ya que en el resto de las tcnicas la
secuencia diana es menos frecuente. Un porcentaje importante de los
laboratorios lo han incorporado a su rutina diagnstica, si bien el coste en
reactivos de cada determinacin (a modo orientativo unos 36 vs 8 que
puede costar un medio lquido y 1 que cuesta un tubo de L-J) ha difcultado
su implantacin. Los resultados se obtienen en 3-5 horas.
AMPLICOR M. tuberculosis PCR tests
Basado en una PCR es similar al anterior, pero ligeramente menos sensible y
especfco y adems la tcnica es algo ms larga (6-8 horas). Ha sido
comercializada por Roche y tambin aprobada por la FDA.
Otras menos utilizadas son el SDA (Strand Displacement Amplifcation,
comercializado por BD como BDProbeTec ET) y la LCR (Ligase Chan Reaction,
comercializada por Abbott).
PCR en tiempo real
Como norma general, esta novedosa tecnologa permite resultados ms
rpidos, especfcos y es ms facil de realizar que las tcnicas de AAN
anteriormente citadas. En el momento actual y en lo que se refere a su
aplicacin al diagnstico de MTC todava no hay sufcientes evaluaciones
concluyentes sobre su utilidad pero es de esperar que aparezcan en un futuro
inmediato. El hecho de que estas tcnicas requieran inicialmente la extraccin
de los cidos nucleicos, que en el caso de las micobacterias es especialmente
difcil por las caractersticas de su pared celular, y que su manejo en el
laboratorio presenta la difcultad del riesgo de contagio, pueden haber
ralentizado el desarrollo de la PCR en tiempo real.

Tcnicas moleculares para tipifcacin de MTC. Inters epidemiolgico
Durante mucho tiempo, para el estudio de brotes se han utilizado marcadores
fenotpicos que no tenan sufciente capacidad para discriminar las posibles
diferencias que pudieran existir entre una cepa y otra. El desarrollo, a partir
de 1991, de diversos mtodos moleculares de tipifcacin ha permitido
comparar las huellas genticas de los distintos aislamientos y, por tanto,
establecer diferencias entre diversas cepas. Al diferenciar las cepas aisladas,
ha sido posible obtener nueva informacin sobre la epidemiologa de la
enfermedad lo que ha cambiado muchos conceptos que se haban aceptado
durante dcadas. As, se cree actualmente que la transmisin reciente de MTC
puede ser un factor ms importante de lo que se supona, oscilando, en
nuestro entorno, entre el 28% de Segovia y el 58% de Gran Canaria. Se ha
podido demostrar la conexin epidemiolgica en brotes de tuberculosis
multirresistente en Espaa. Hay datos de epidemiologa molecular, referentes a
la cepa Beijinj que permite suponer que hay cepas ms virulentas o bien ms
transmisibles que otras, cosa que antes era impensable. Tambin ha permitido
documentar ms contaminaciones cruzadas en los laboratorios de las que se
sospechaban. Las tcnicas ms conocidas se recogen a continuacin.
IS6110 RFLP
La IS6110 es una secuencia de insercin de 1.335 pares de bases que se repite
entre 0 y 25 veces en diferentes lugares del cromosoma de cada cepa de MTC.
El anlisis de los polimorfsmos de la longitud de los fragmentos de restriccin
(RFLP) utilizando como secuencia diana la IS6110 es el mtodo ms utilizado y
el que se considera de referencia. Se realiza siguiendo un protocolo
estandarizado y es una tcnica muy reproducible y til para distinguir entre
los aislamientos relacionados epidemiolgicamente de los no relacionados, de
modo que se ha utilizado como indicador de transmisin reciente. Presenta
algunas limitaciones, ya que no puede utilizarse si la micobacteria tiene
menos de 6 copias de este fragmento en su cromosoma, en cuyo caso es
preciso la utilizacin de otras tcnicas. Adems, requiere grandes cantidades
de ADN (lo que implica la realizacin de subcultivos que precisan varias
semanas), es tcnicamente complejo y caro.
Spoligotyping
Es un mtodo muy utilizado por su relativa simplicidad, rapidez y bajo coste,
generalmente como complemento del anterior. Estudia la presencia o ausencia
de 43 fragmentos de ADN, llamados espaciadores. Requiere menos ADN que el
anterior y, al expresarse en forma de positivo o negativo (de cada espaciador),
puede analizarse en un formato digital. Existe una base de datos internacional
con ms de 11.000 patrones (espoligotipos) de aislamientos obtenidos en
ms de 90 pases. Es muy til para la confrmacin de la identifcacin de las
diferentes variantes dentro del MTC. Sin embargo, este mtodo no reemplaza
por completo al RFLP por su menor poder discriminante.
Nmero variable de repeticiones en tndem (variable number tndem
repeat, VNTR)
El mtodo se basa en la deteccin del nmero de veces que se repiten de forma
adyacente varias secuencias dentro del genoma de la micobacteria. El ms
utilizado es el Mycobacterial Interspersed Repetitive Unit-variable-number
tndem repeat analysis (MIRU-VNTR), que determina las unidades repetitivas
en 12 loci tras una PCR. En cada uno de los 12 loci hay de 2 a 8 alelos, lo que
da lugar a unos 20 millones de posibles combinaciones de alelos. El MIRU-
VNTR es ms discriminante que el spoligotyping y, similar al basado en RFLP-
IS61101, se puede automatizar y tcnicamente es ms simple, por lo que es
previsible que se imponga como mtodo de referencia. Existe una base de
datos internacional accesible por Internet para poder comparar los hallazgos.
Mtodos que utilizan el genoma completo
Estn prcticamente fuera del alcance de casi todos los laboratorios de
investigacin y son impensables, hoy en da, para los laboratorios clnicos.
Inicialmente se somete el DNA completo a enzimas de restriccin y luego se
hace una AAN selectiva de las zonas parcialmente complementarias o/y
contiguas a la zona donde actan los enzimas de restriccin. Es capaz de
detectar mnimos cambios en las bases de los fragmentos amplifcados.
Estudios de sensibilidad
Su fnalidad es poder predecir, si la cepa aislada responder al tratamiento
tuberculosttico convencional o bien si presenta algn mecanismo de
resistencia que indican que una determinada droga no va a ser efectiva.
Antao en lugares donde los ndices de resistencia eran bajos, menores del 4%
para la Isoniacida (INH) se desaconsejaba la realizacin de los estudios de
sensibilidad. Una metodologa inadecuada, en no pocas ocasiones, daba lugar
a que se recomendase el uso de drogas ms txicas y menos efcaces con el
consiguiente perjuicio para el paciente y para la salud pblica.
El incremento de cepas resistentes registrado a partir de los aos 90, hace que
los estudios de sensibilidad sean recomendables hoy en da frente a todas las
cepas de M. tuberculosis que se aslan inicialmente a cualquier paciente.
Aunque cada vez la tecnologa es ms sencilla, el hecho de que cada
laboratorio, en los pases desarrollados, no asle sufcientes cepas para coger
la experiencia necesaria ha de hacer que se plantee su realizacin o la
derivacin del estudio, hacia centros con ms experiencia o/y mejor
tecnologa.
El problema de la resistencia en la tuberculosis est ligada al hecho de la
elevada concentracin bacteriana presente en las lesiones. En la tuberculosis
pulmonar, la mayor concentracin bacteriana se da en las lesiones cavitadas
que pueden contener hasta 10
7
10
9
organismos, mientras que la
concentracin presente en los focos caseosos, no suele exceder los 10
2
10
4
.
Desde 1949, era un hecho conocido, que la aparicin de resistencias, se daba
con mucha ms frecuencia en el tratamiento de lesiones cavitadas.
David

en 1970, demostr la probabilidad de distribucin de mutantes
resistentes, mediante un test de fuctuacin, con el que puso en evidencia,
que M. tuberculosis adquira espontneamente una mutacin que le haca
resistente a isoniacida, estreptomicina, etambutol y rifampicina con una
frecuencia media de 3x10
-8
, 3x10
-8
, 1x10
-7
, y 2x10
-10
respectivamente. De este
modo, la probabilidad terica de adquirir una mutacin que confera
resistencia a dos drogas es menor a 10
-15
. De ah que la base del tratamiento
de la tuberculosis sea el empleo de varias drogas efectivas simultneamente.
Los criterios para defnir la resistencia a una droga en M. tuberculosis se han
tomado sobre una base emprica, teniendo en cuenta que a partir de una
cierta proporcin en el nmero de mutantes resistentes, la droga no va a ser
efectiva. En base a estudios clnicos y bacteriolgicos, se acepta como
proporcin crtica la del 1%. Si se produce un crecimiento por encima de esta
proporcin, se valora la cepa como resistente.
Para estudiar la sensibilidad de las micobacterias, se emplea generalmente el
mtodo de las proporciones, es decir se compara el nmero de colonias que
crecen en un medio con droga y el nmero de colonias que crecen en el
mismo medio libre de droga. Si el nmero de colonias en el primero no llega
al 1% del segundo, la droga se considera efectiva. Los medios que contienen
huevo, tipo L-J, no son adecuados para el antibiograma. En un intento por
conseguir una uniformidad en los estudios de sensibilidad el CDC y el
NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) recomiendan la
utilizacin del medio agar de Middlebrook 7H10 o 7H11.
La realizacin del antibiograma en medios lquidos cada vez es ms frecuente
por su relativa sencillez, reproducibilidad y rapidez, ya que los resultados
pueden obtenerse en 5-10 das, frente a 3 semanas que requieren los medios
slidos. En el mtodo radiomtrico BACTEC, que equivale a una versin
modifcada del de las proporciones, la resistencia se determina comparando
el crecimiento que se detecta en un vial control sin droga y en otro igual que
contiene la droga que se quiere testar. El vial que contiene droga se inocula
con una concentracin de bacterias 100 veces superior a la del control sin
droga. Los viales se leen diariamente, registrndose su ndice de crecimiento.
Se determina la diferencia entre los ndices que se registran en das
consecutivos. Cuando el ndice de crecimiento en el vial control alcanza un
valor determinado, se interpretan los resultados del siguiente modo: si la
diferencia entre los ndices de crecimiento, es menor en el vial que contiene
droga que en el control, la poblacin es sensible; si mayor, es resistente. Se
debe hacer constar cul es la concentracin o concentraciones a la/s que se
ha testado el frmaco. Es posible que cepas resistentes a INH a
concentraciones bajas y sensibles a concentraciones altas respondan a INH y
no se deba suspender su prescripcin. Los estudios se realizan frente a los 4
tuberculostticos principales: isoniacida, estreptomicina, rifampicina y
etambutol. La pirazinamida solamente es activa en medio cido por lo que es
preciso bajar el pH del medio, con lo que muchas veces, queda comprometido
el crecimiento bacteriano. El sistema BACTEC ha resuelto este problema
utilizando una modifcacin del medio de cultivo para el estudio de esta
droga.
Aunque con menos experiencia que con el BACTEC radiomtrico tambin se
han desarrollado y adaptado los antibiogramas a otros medios lquidos como
el ESP, el MGIT y el MB/BacT ALERT 3D.
Los estudios de sensibilidad frente a otras drogas resultan problemticos y no
estn bien estandarizados
31
. La utilidad de los antibiogramas de MNT para
guiar el tratamiento de las micobacteriosis no est clara. Puede ser til testar
M. avium frente a macrlidos y M. kansasii frente a rifampicina
Cuando el paciente, por datos epidemiolgicos conocidos, es probable que
albergue una cepa de MTC resistente y la baciloscopia sea claramente positiva,
puede plantearse realizar el antibiograma directamente de la muestra.
Posteriormente se debe confrmar el antibiograma con la tcnica estandarizada
a partir del cultivo.
Se han descrito diversos genes cuya mutacin se asocia con la resistencia a
drogas. As, la resistencia a rifampicina en ms del 96% de los casos se debe a
una mutacin en el gen rpo. En cuanto a la isoniacida, se han descrito
diversos genes katG, inhA, ahpC, kasA, que en su conjunto son responsables
de la resistencia a esta droga aproximadamente en un 90% de los casos; la
resistencia a etambutol en un 47-65% de los casos, se debe a una mutacin
en el gen embB y la resistencia a estreptomicina en un 70% se debe a la
mutacin del gen rpsL. Se han desarrollado mltiples mtodos moleculares
para detectar la posible existencia de estos mecanismos de resistencia con el
objeto de no tener que esperar los 5-10 das que puede tardar el antibiograma
a partir de que la cepa este aislada, pero todava no son lo sufcientemente
simples como para incorporarlos a la rutina diagnstica.
En el Hospital de Navarra, el promedio del porcentaje de cepas resistentes a
isoniacida en 5 aos (1998-2002) es del 7%, que es un ndice relativamente
alto, sin embargo, la incidencia de cepas multirresistentes es decir, resistentes
al menos a isoniacida mas rifampicina, en ese mismo perodo de tiempo, no
lleg al 2%.
Consideraciones fnales
1. La baciloscopia sigue siendo el mtodo ms rpido y barato para
diagnosticar la TB en nuestro medio.
2. El diagnstico de certeza se establece con el aislamiento en cultivo e
identifcacin de M. tuberculosis a partir de muestras clnicas.
3. La utilizacin sistemtica de medios de cultivo lquidos ha aumentado su
sensibilidad y rapidez. Tambin ha hecho que se aslen ms micobacterias no
tuberculosas cuya signifcacin clnica es, en muchas ocasiones, difcil de
establecer.
4. Los estudios de sensibilidad deben realizarse a todo primer aislamiento de
M tuberculosis en centros acreditados y con sufciente experiencia.
5. El gran desarrollo de la tecnologa molecular de cidos nucleicos ha
permitido en muchos laboratorios que la deteccin e identifcacin de M
tuberculosis y otras micobacterias sea ms rpida y precisa.
6. Las tcnicas moleculares estn permitiendo conocer mejor los factores de
virulencia del microorganismo, sus mecanismos de resistencia y aspectos
epidemiolgicos de las micobacteriosis, que redundarn en un mejor manejo
de la enfermedad y de los pacientes.

1. EPIDEMIOLOGA
1.1 Datos Mundiales (1-3) (tabla 1)
En 2005, la OMS informaba que la Tuberculosis (TB) continuaba aumentando
en todo el mundo a razn de un 1% anual (Tabla 1). Durante 2003 se
detectaron 8.8 millones de nuevos casos de TB en el mundo, lo que
corresponde a una tasa de 140/100.000. De ellos, 3.9 millones (62/100.000)
eran bacilferos y 674.000 (11/100.000) estaban adems infectados por el
Virus de la Inmunodefciencia Humana (VIH).
Tabla 1. Datos mundiales de Tuberculosis en el ao
2003
Incidencia
(millones)
Tasa de
Incidencia
(/100.000)
Prevalencia
(millones)
Tasa de
Prevalencia
(/100.000)
Total 8.8 140 15.4 245
Bacilferos 3.9 62 6.9 109
VIH
positivo
0.67 11 - -
Mortalidad - - 1.7 28
1.2 Datos espaoles
En Espaa, el Proyecto Multicntrico de Investigacin en Tuberculosis
desarrollado en nuestro pas en 1996 (PMIT) mostr que la incidencia global de
todas las formas de tuberculosis fue de 38,51 casos / 100.000 habitantes, con
grandes diferencias entre regiones (16,20 en Castilla la Mancha y 70,75 en
Galicia). La incidencia de forma bacilares fue de 13,83 /100.000, con un
predominio de varones y dos grupos etrios: de 25 a 34 aos y mayores de 75
aos. La co-infeccn por VIH estuvo presente en el 17% de los casos.
1.3 Datos andaluces
(6)
En Andaluca, segn datos del Sistema de Vigilancia Epidemiolgica, se
observ durante 2004 una tasa de incidencia global de tuberculosis,
considerando todas las formas clnicas, de 16.8 /100.000 habitantes; y de
12.34 /100.000 si slo consideramos las formas pulmonares.
La provincia con mayor tasa de tuberculosis pulmonar fue Almera con 20.12
casos /100.000.
El 75% de todos los casos declarados fueron tuberculosis pulmonares, y el
72% bacilferos.
El 9.6% de los casos de TB se presentaron en inmigrantes y el 21% de los
pacientes con tuberculosis estaban infectados por el VIH.
1.4 Factores de riesgo
Clsicamente la TB se asocia a situaciones o personas con factores de riesgo
(7), entre los que podramos nombrar: individuos infectados por
Mycobacterium tuberculosis en los 2 aos previos, nios menores de 4 aos,
pacientes con enfermedades debilitantes o inmunodepresoras (silicosis,
diabetes mellitus, insufciencia renal crnica, uso prolongado de
corticoterapia, gastrectomia o bypass intestinal, etc), neoplasias hematolgicas
(leucemias, linfomas) o slidas (carcinoma de cabeza, cuello o pulmn) y
personas con historia de tuberculosis previa no tratada o mal tratada.
Adems de estos factores de riesgo clsicos, merece la pena resear otras
situaciones de gran actualidad como la infeccin por VIH, la marginalidad, el
trasplante (9) y las nuevas terapias biolgicas. As, TB y VIH se asocian
estadsticamente y se potencian mutuamente. La infeccin por el VIH es el
factor de riesgo de TB ms potente conocido hasta la actualidad: incrementa el
riesgo de TB de 100 a 1000 veces. Los "sin techo" de los pases
industrializados tienen un riesgo de padecer tuberculosis 20 veces superior a
la poblacin general (8). El uso de terapias biolgicas especialmente orientadas
a bloquear el Factor de Necrosis Tumoral (Anti TNF) han demostrado ser
situaciones de riesgo para TB (10).
2. DIAGNSTICO
2.1 Diagnstico Clnico
El diagnstico cierto de tuberculosis se basa en el aislamiento e identifcacin
de M. tuberculosis. Por lo tanto, el diagnstico de cualquier forma clnica de
TB deber intentar confrmarse siempre mediante estudios microbiolgicos.
2.2 Diagnstico Microbiolgico
(12)
2.2.1 Muestras:
En las formas pulmonares de tuberculosis, la muestra de eleccin ser el
esputo, tomndose 3 tomas de esputo en 3 das consecutivos.
Aunque su rentabilidad es muy inferior, en las formas extrapulmonares
tambin debe investigarse el aislamiento microbiolgico de M. tuberculosis en
otras muestras tales como orina, exudado, biopsias de cualquier localizacin,
etc. En formas diseminadas de tuberculosis puede ser til su investigacin en
mdula sea y en hemocultivos en medios especiales para micobacterias.
2.2.2 Tcnicas microbiolgicas: Baciloscopia.
Existen dos grupos de tcnicas habituales para la realizacin de baciloscopias:
Visin directa en microscopio convencional: Tincin de Ziehl-Neelsen y
tincin de Kinyoun
Visin en microscopio de fuorescencia: Tincin con Auramina o
Auramina-Rodamina.
La sensibilidad de la microscopa es inferior a la del cultivo, por lo que siempre
debe realizarse ste y evitar as los falsos negativos de la baciloscopia.
Evidentemente, la baciloscopia es la tcnica bsica y elemental de
microbiologa, y deber ser el sustento de un diagnstico precoz de TB.
2.2.3 Cultivo:
Su fnalidad es:
Evitar los falsos negativos de las baciloscopias
Confrmar los resultados positivos de las baciloscopias
Llegar al aislamiento e identifcacin de micobacterias a nivel de especie
Posibilitar la realizacin de test de sensibilidad a drogas
Se utilizan tres tipos diferentes de cultivos para micobacterias:
Medios opacos: Lowestein Jensen, Coletos, Pretagnani
Medios transparentes: Middlebrook 7H10, Middlebrook 7H11
Medios lquidos: Middlebrook 7H9, Middlebrook 7H12
Sistema BACTEC: El inconveniente del cultivo es su lentitud, de 3 a 4
semanas para obtener un resultado positivo. Para minimizar este
inconveniente y disminuir la tardanza del resultado, se han ideado los medios
radiomtricos BACTEC, que consiguen resultados en tan solo 10 das.
2.2.4 Identifcacin
M.tuberculosis complex est formado por: M. tuberculosis, M. bovis, M.
africanum y M. microti.
La identifcacin de especies se basa en:
Prueba fenotpicas: velocidad de crecimiento, temperatura, morfologa y
pigmentacin de las colonias.
Pruebas bioqumicas: niacina, reduccin de nitratos, catalasa y
sensibilidad TCH
M. tuberculosis se caracteriza por tener crecimiento lento con colonias
caractersticas, niacina y catalasas positivas, reduccin de nitratos y sensible
a TCH.
Como la identifcacin es laboriosa, actualmente la identifcacin se realiza por
otras tcnicas: Sondas de ADN especfcas de especie, BACTEC, secuenciacin
de cidos nucleicos, polimorfsmo de fragmentos de restriccin (RFLP),
hibridacin reversa (Inn-LIPA) y cromatografa (de capa fna, de gases, o
lquida).
Aunque en nuestro pas es escasa la incidencia de micobacterias atpicas, en
el momento actual es imprescindible una correcta tipifcacin de
M.tuberculosis dado que cada vez es ms frecuente el aislamiento de
micobacterias atpicas, especialmente entre inmunodeprimidos severos (VIH,
desnutridos, trasplantes, etc), cuyo manejo y tratamiento son claramente
diferentes.
2.2.5 Antibiograma
En la actualidad se recomienda la realizacin sistemtica de test de
sensibilidad a drogas de primera lnea en las muestras basales positivas de
todo paciente con tuberculosis, debiendo repetirse a los 3 meses si el cultivo
contina siendo positivo.
El estudio de sensibilidad deber incluir siempre las drogas de primera lnea:
rifampicina, isoniacida, piracinamida y etambutol; y ampliarse a drogas de
segunda lnea en caso de mono o multirresistencia.
Aunque existen diversas tcnicas para la realizacin de test de sensibilidad
(mtodos radiomtricos y mtodos de proporciones) es el mtodo de las
proporciones el ms estandarizado y habitualmente utilizado.
Para acortar la tardanza y disponer de los resultados del test de sensibilidad
con mayor prontitud, unas 3 semanas, se utiliza el mtodo BACTEC
radiomtrico con el que se acorta el tiempo a una semana.
2.2.6 PCR:
Las tcnicas de biologa molecular permiten realizar un diagnstico
microbiolgico de tuberculosis en pocas horas. Sin embargo tienen claras
limitaciones: su sensibilidad es menor que el cultivo, similar a la de la
baciloscopia en esputo, y no descarta enfermedad en casos de pacientes con
TB y baciloscopias negativas.
No est documentada la rentabilidad del estudio sistemtico por PCR de
muestras diferentes a esputo para el diagnostico de las formas
extrapulmonares de tuberculosis, aunque puede ser una ayuda en ocasiones,
especialmente en las tuberculosis menngeas.
2.3. Test tuberculnico
Tcnica de Mantoux: intradermoreaccin de 0.1 ml con 2 UT de tuberculina
ORT-23 en la cara ventral de antebrazo utilizando agujas de calibre 26-27.
Una buena realizacin tcnica provoca la aparicin de una ppula sin
sangrado que desaparece en minutos.
Lectura: Medicin a las 48-72 horas del dimetro transversal, expresado en
mm de induracin, no valorando la zona de eritema.
Indicaciones: En el diagnstico de Infeccin Tuberculosa Latente (ITL),
especialmente en circunstancia de riesgo de desarrollo de enfermedad y/o
cuando exista indicacin de tratamiento de la ITL y para estudios
epidemiolgicos.
2.4 Diagnstico radiolgico:
Debe recordarse que la radiologa slo es un procedimiento de ayuda en el
manejo del despistaje de la Tuberculosis, ya que el diagnstico ltimo deber
basarse siempre en el aislamiento microbiolgico de M. tuberculosis siempre
que sea posible.
No existen hallazgos radiolgicos patognomnicos de Tuberculosis.
En la Tuberculosis Pulmonar los hallazgos radiolgicos mas habituales son:
Infltrado apical: Imgenes de condensacin de espacio areo,
confuente, mal defnido, uni o biapicales, afectando a lbulos
superiores, especialmente el lbulo superior derecho.
Cavitacin: Imgenes cavitadas, de paredes discretamente gruesas, de
pared lisa en su interior y rodeadas de halo infamatorio pulmonar. Son
muy frecuentes (45-60% de todas las TB pulmonares
Fibrosis y calcifcaciones: Sombras lineales de tractos densos, con
desplazamiento ipsilateral de estructuras mediastnicas.
Condensacin neumnica: Imagen de condensacin homognea,
habitualmente con infltrados contralaterales
Derrame pleural
Patrn miliar: Ndulos mltiples de unos 3 mm. de dimetro, que
ocupan amplias extensiones de ambos pulmones.
2.5. Diagnstico anatomopatolgico:
La lesin tpica anatomopatolgica es la presencia de granulomas epiteloides,
especialmente con necrosis caseosa. Siempre deber realizarse
simultneamente tinciones especfcas de Ziehl-Neelsen o Auramina y cultivo
en medios especiales para micobacterias, descartando adems otras posibles
etiologas productoras de granulomas.
2.6 Diagnstico Bioqumico (ADA):
La Adenosn D-Aminasa (ADA) es una enzima derivada del metabolismo de las
purinas, producida por los linfocitos, especialmente cuando se estimulan. El
incremento de su valor en lquidos biolgicos (pleural o LCR) puede ser de
gran ayuda para llegar al diagnstico de sospecha derrame Pleural
Tuberculosos o Meningitis Tuberculosa, dado que estas formas de tuberculosis
son paucibacilares y el aislamiento de micobacteriano no alcanza el 10%.
2.7 Criterios diagnsticos (Evidencia C III)
Aunque el diagnstico de certeza de TB es el aislamiento microbiolgico de M
tuberculosis, este objetivo no siempre se alcanza (muestras paucibacilares,
etc).
Desde el punto de vista clnico se pueden asumir distintos grados de
seguridad diagnstica:
Diagnstico de certeza:
o Aislamiento y tipifcacin por cultivo de M. tuberculosis
o Aislamiento en cultivo, pendiente de tipifcacin
Diagnstico de probabilidad: No cumplindose ninguna de las
condiciones anteriores, pero con alguna de las siguientes:
o Visualizacin de Bacilos Acido Alcohol Resistentes (BAAR) en
esputo, Lquido pleural o biopsia (sin poder identifcarse por
cultivo)
o Patrn radiolgico caracterstico, con clnica compatible.
o Presencia de granulomas caseifcantes en Anatoma patolgica
(AP) sin otra causa que lo justifque.
o Elevacin signifcativa de ADA en lquido pleural.
Diagnstico de posibilidad: No cumplindose ninguna de las
condiciones anteriores, y siendo el estudio microbiolgico negativo (o no
poder efectuarse), pero cumpliendo todas las condiciones siguientes:
o Clnica compatible
o Radiologa de trax muy sugestiva
o Exclusin razonable de otras causas
o Y buena respuesta teraputica
3. FORMAS CLINICAS (11)
Segn su localizacin y extensin se pueden clasifcar en:
1.TB Pulmonar: Cuando existe participacin exclusiva de parnquima
pulmonar (sin sospecha de participacin pleural o ganglionar
intratorcica). La tuberculosis pulmonar representa el 75-85 % de todas
las formas de tuberculosis. Es la fuente de infeccin de nuevos casos y,
por lo tanto es un problema de salud pblica de primer orden.
2.TB Extrapulmonares (TBE): Alrededor del 15% de todas las formas de
TB son extrapulmonares. La TBE ha aumentado en los ltimos aos
por la mayor prevalencia de pacientes inmunodeprimidos,
especialmente con infeccin por el VIH, la incidencia elevada en
inmigrantes y el envejecimiento de la poblacin nativa. Dada su
difcultad diagnstica, frecuentemente existe un elevado retraso
diagnstico y teraputico, que en ocasiones puede derivar en una alta
mortalidad, como ocurre en el 19% de las formas miliares y el 21% de
las formas menngeas.
3.TB Diseminada (TBD): Se trata de cuadros clnicos de TB donde se
afectan dos o ms rganos no contiguos. Suelen ser formas graves de
TB que habitualmente se observan en pacientes inmunodeprimidos por
distintas causas (infeccin por VIH, trasplante, etc.)
II. TRATAMIENTO ESTANDAR DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR INICIAL
El tratamiento de la tuberculosis (TB) se basa en conceptos distintos de las
dems infecciones bacterianas. Mycobacterium tuberculosis se caracteriza por
tener un tiempo de generacin prolongado y posee la capacidad de entrar en
periodos de latencia con actividad metablica limitada, lo que difculta la
accin de los antimicrobianos.
Debido a que el comportamiento biolgico del M. tuberculosis da lugar a
poblaciones bacterianas heterogneas y mutantes naturales, la enfermedad
jams deber ser tratada con monoterapia y nunca debe aadirse una sola
droga nueva a un rgimen fracasado. Se debe utilizar, por tanto, una terapia
combinada para evitar la seleccin de estos mutantes resistentes. Si
tratramos al M. tuberculosis con un solo frmaco destruiramos rpidamente
la mayora de bacilos, pero quedaran los bacilos resistentes naturales que
haran recidivar la enfermedad.
La combinacin de tres frmacos hace matemticamente imposible que se
generen resistentes naturales a los tres frmacos a la vez.
Adems, el tratamiento debe ser lo sufcientemente prolongado que permita
eliminar todas las poblaciones bacilares: extracelulares, intracelulares y
bacilos con actividad metablica alta o baja (2). La incorporacin al rgimen
actual de rifampicina y piracinamida ha permitido reducir el tiempo total de
tratamiento a solo 6 meses.
El problema es que varios frmacos administrados durante un perodo
prolongado de tiempo producen un elevado grado de incumplimiento. Todo ello
se ve agravado porque los pacientes a tratar, en numerosas ocasiones,
pertenecen a grupos sociales con grandes difcultades para cumplir cualquier
tratamiento .
Por tanto, insistir en el cumplimiento tiene sentido porque el objetivo del
tratamiento es mltiple: incluye la curacin sin recidivas, evitar la muerte,
interrumpir la transmisin y prevenir la aparicin de resistencias
secundarias .La administracin del tratamiento directamente observado o
supervisado debera ser la estrategia teraputica de eleccin.
1. INDICACIONES DE INICIO DE TRATAMIENTO:
La tuberculosis tiene un tratamiento efcaz que asegura, en los casos no
complicados, una tasa de curacin del 95% . En este apartado trataremos las
formas iniciales, es decir aquellas formas clnicas en las que el paciente no ha
recibido nunca tratamiento o lo recibi durante un perodo inferior a un mes.
En apartados posteriores se describe el tratamiento de formas
extrapulmonares, resistentes o en situaciones especiales.
La decisin de iniciar la quimioterapia antituberculosa se debe basar en datos
epidemiolgicos, clnicos, radiolgicos y microbiolgicos. La terapia emprica se
inicia cuando hay una alta sospecha con la suma de estos datos, aun estando
pendiente la confrmacin microbiolgica.. El umbral para iniciar el
tratamiento emprico debera ser especialmente bajo en pacientes con formas
clnicas potencialmente mortales como meningitis o tuberculosis miliar.
2. FRMACOS ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
Los frmacos antituberculosos se clasifcan en dos grupos (primera y segunda
lnea) en funcin de su efcacia, potencia, toxicidad y tolerancia. Actualmente
los frmacos de primera lnea son Isoniacida, Rifampicina, Piracinamida,
Etambutol y Estreptomicina. Existen otras Rifamicinas con actividad
tuberculosttica como son la Rifapentina y la Rifabutina. La Rifapentina es
una nueva rifamicina que permite una dosifcacin semanal pero que no est
disponible todava en Espaa. La indicacin de la Rifabutina sera el
tratamiento de pacientes con infeccin por el VIH que precisen continuar con
inhibidores de proteasas y en pacientes que precisan tratamiento con
ciclosporina o tacrolimus en los que se desaconseja la rifampicina.
2.1 Isoniacida (H)
Ejerce un efecto bactericida sobre aquellas poblaciones de M. tuberculosis con
crecimiento acelerado. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la
sntesis del cido miclico, un importante componente de la pared celular de
la micobacteria. Su actividad es limitada en poblaciones de crecimiento lento
(caseum). Se tolera bien en una nica dosis por va oral, es barata y tiene
pocos efectos secundarios. Se absorbe rpidamente y difunde con facilidad a
todos los rganos y tejidos. La absorcin de rifampicina e isoniacida disminuye
con las comidas ricas en grasas y con el uso de anticidos, por ello se
recomienda su toma en ayunas, aunque, dado que las concentraciones
plasmticas obtenidas con estos frmacos son muy elevadas, su efcacia no
disminuye al ser administrados junto a una comida ligera.
2.1.1 Dosifcacin: Se suele administrar por va oral, pero puede utilizarse
por va intravenosa o intramuscular en casos graves o con intolerancia de la
va oral. La dosis diaria en adultos y nios es de: 5 mg/Kg al da, mximo 300
mg; 10 mg/Kg tres veces por semana; o 15 mg/Kg dos veces por semana.
TABLA 2. Dosis de los frmacos de primera lnea (recomendada por la
OMS)
Frmaco
Va de
administracin
Pauta diaria
Tres
veces/semana
(1)
Dos
veces/semana
(1)
Isoniacida
Oral
IV
IM
5 mg/kg
Mximo 300
mg
10 mg/kg
Mximo 900
mg
15 mg/kg
Mximo 900
mg
Rifampicina
Oral
IV
10 mg/Kg
Mximo 600
mg
10 mg/Kg
Mximo 600
mg
10 mg/Kg
Mximo 600
mg
Piracinamida Oral
5 mg/Kg
Mximo g
35 mg/Kg
Mximo 3g
50 mg/Kg
Mximo !g
"#am$%#ol Oral
5 mg/Kg &n la
fas& inicial'
15 mg/Kg &n la
fas& d&
con#in%aci(n'
30 mg/Kg !5 mg/Kg
"s#r&p#omicina IM
15 mg/Kg
Mximo 1 g
5)30 mg/Kg
Mximo 1*5 g
5)30 mg/Kg
Mximo 1*5 g
2.1.2 Efectos adversos: Los ms frecuentes son gastrointestinales:
disminucin del apetito, nuseas, vmitos y molestias abdominales. Isoniacida
y, en menor grado, etambutol pueden causar neuropata perifrica. Es ms
probable que ocurra en caso de que haya factores de riesgo preexistentes (p.ej.
diabetes, alcoholismo, embarazo, malnutricin o infeccin por el VIH). El uso
de piridoxina (25-50 mg/da) puede prevenir la neuropata, pero slo debera
administrarse en el caso de que existan factores de riesgo (B III). Se puede ver
tambin un aumento moderado de las transaminasas en un 10-20% de los
casos (hepatitis subclnica). El riesgo de hepatitis aguda clnica aumenta con
la edad, siendo extremadamente rara en personas menores de 30 aos (0,1%),
elevndose al 4% en pacientes de mas de 65 aos. Es fcilmente previsible con
controles clnicos peridicos, y en los casos con factores de riesgo (etilismo y
hepatopata crnica) con controles analticos peridicos. Otros efectos
secundarios poco frecuentes son: disartria, mareo, visin borrosa e
hiperrefexia. En menos de un 1% de los casos puede aparecer febre, crisis
convulsivas, depresin, psicosis, exantema y artralgias.
2.1.3 Interacciones: Puede presentar interacciones medicamentosas con la
fenitona, cido valproico y la carbamazepina, elevando sus niveles al
disminuir su metabolismo heptico. El hidrxido de aluminio disminuye la
absorcin de la isoniacida.
2.2 Rifampicina (R)
Inhibe la ARN polimerasa. Es bactericida sobre M. tuberculosis y tambin
muestra una actividad variable frente a otras especies atpicas de
Mycobacterium. Tiene un potente efecto sobre bacilos tanto intra como
extracelulares. Es efectiva en dosis diaria nica y bien tolerada. Es liposoluble,
se absorbe rpidamente y difunde a todos los tejidos. Su presencia, junto a la
piracinamida, es obligada en todas las pautas cortas de tratamiento (6
meses).
2.2.1 Dosifcacin : Se suele administrar por va oral, pero puede utilizarse la
va intravenosa en los casos graves o con intolerancia de la va oral. Se
administra a dosis de 10 mg/Kg diarios o en pauta intermitente en nios y
adultos, con un mximo de 600 mg.Tie las secreciones corporales de un color
anaranjado: orina, sudor y lgrimas (las lentes de contacto pueden quedar
coloreadas de forma irreversible). La coloracin de la orina puede servir como
medio de comprobacin de qu pacientes estn tomando la medicacin.
2.2.2 Efectos adversos: La mayora de los pacientes toleran bien el frmaco a
las dosis habituales, pero en algunos casos la intolerancia gastrointestinal
(dolor epigstrico, anorexia, nauseas, vmitos y diarrea) obligan a la retirada
del frmaco. Es frecuente, al inicio del tratamiento, una elevacin moderada
de la bilirrubina y de las enzimas de colestasis, pero suele ser transitoria y no
tiene importancia clnica. La hepatitis asociada a rifampicina es rara pero
posible. Se produce, sobre todo, cuando la rifampicina se asocia a otros
frmacos hepatotxicos, como es este caso (2,7%). Es dosis dependiente, por
lo que se aconseja no pasar de la dosis de 10 mg/Kg. (dosis mxima 600 mg al
da diaria o intermitente) (B III).
La erupcin cutnea con o sin sndrome seudogripal, trombocitopenia y febre
aparece en un 1-5% de los casos, y es claramente ms frecuente en los
enfermos infectados por el VIH y en la administracin intermitente del
frmaco.
Una reaccin grave de hipersensibilidad a la rifampicina es infrecuente en la
poblacin general con la dosis habitual de 600 mg/dia en dosifcacin diaria
(<1%), pero puede elevarse hasta el 10% en pacientes con infeccin VIH y/o
dosifcacin intermitente. Los cuadros clnicos descritos son muy variados y se
cree que estn desencadenados por inmunocomplejos circulantes, pero el
mecanismo patognico exacto no se conoce. Se han descrito cuadros de
febre, ataxia, eosinoflia, sndrome "fu-like", trombopenia, anemia hemoltica
y/o insufciencia renal con o sin nefritis intersticial. Estos cuadros precisan en
ocasiones del uso de corticoides. En el caso de que la reaccin de
hipersensibilidad no haya sido grave, ni haya puesto en peligro la vida del
paciente, puede reintroducirse la rifampicina con dosis ascendente (B III).
2.2.3 Interacciones: La rifampicina induce el metabolismo heptico de
muchos medicamentos por competencia con el citocromo P450:
anticonceptivos orales, antifngicos, metadona, corticosteroides,
hipoglucemiantes orales, anticoagulantes, digoxina, fenitona, cimetidina,
ciclosporina e inhibidores de proteasas. Algunas de estas interacciones
ocasionan efectos adversos potencialmente fatales por lo que est
contraindicada la administracin de rifampicina con itraconazol, voriconazol, y
se desaconseja con ciclosporina y tacrolimus.
2.3 Piracinamida (Z)
El mecanismo de accin es desconocido. Los estudios in vitro e in vivo han
demostrado que la piracinamida solamente es activa (bactericida) a un pH
ligeramente cido (pH 5,5) que es el presente en las zonas de infamacin
aguda. Es muy efcaz por ello durante los dos primeros meses de tratamiento.
Su uso permiti acortar la duracin de los regmenes teraputicos y hace
menos probables las recadas. No tiene actividad frente a otras micobacterias.
La resistencia aislada a piracinamida es inusual y habra que descartar
infeccin por Mycobacterium bovis intrnsecamente resistente a piracinamida
2.3.1 Dosifcacin : La dosis en adultos y nios es de: 25 mg/Kg al da; 35
mg/Kg tres veces por semana; 50 mg/Kg dos veces por semana.
2.3.2 Efectos adversos: La toxicidad ms frecuente es la heptica. Disminuye
el riesgo de toxicidad con dosis de piracinamida < 35 mg/kg/da. La
asociacin de piracinamida y rifampicina para el tratamiento de la TB latente
se ha asociado a un aumento signifcativo de la hepatotoxicidad, pero, sin
embargo, no se ha demostrado sto mismo cuando se usa la asociacin triple
(con isoniacida) en la primera fase del tratamiento antituberculoso, sin que se
conozca cual es la explicacin de esta paradoja.
La hiperuricemia es frecuente (por inhibicin de la secrecin tubular renal),
pero las manifestaciones clnicas de sta son poco comunes, salvo en
pacientes gotosos. Por lo que, en ausencia de gota, no hay que retirar el
frmaco ni tratar la hiperuricemia. Sin embargo, la poliartralgia (sobre todo en
hombros) puede aparecer hasta en un 40% de los pacientes. Responde a
antiinfamatorios y raramente precisa la suspensin. Hay controversias sobre
su uso en embarazadas. En caso de no poder usar la piracinamida por
cualquier motivo, puede sustituirse este frmaco por etambutol, prolongando
entonces la isoniacida y la rifampicina hasta un total de 9 meses, como
mnimo (C I) . El etambutol no debera suspenderse hasta que se tenga certeza
de la sensibilidad de la cepa a isoniacida y rifampicina.
2.4 Etambutol (E)
El mecanismo de accin no se conoce completamente. Difunde en el interior
de la micobacteria y parece que suprime su multiplicacin al interferir la
sntesis de ARN. nicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de
divisin activa. A las dosis habituales es principalmente bacteriosttico. Se
utiliza en dosis diaria nica (en una sola toma) y suele ser bien tolerado.
2.4.1 Dosifcacin: Se utiliza en el adulto a dosis de: 25 mg/Kg/da en la fase
inicial y 15 mg/Kg en la fase de continuacin. En dosis intermitentes: 30
mg/Kg/da tres veces por semana; o 45 mg/Kg dos veces por semana.
2.4.2 Efectos adversos : El principal efecto secundario es la neuritis ptica,
poco frecuente a dosis de 15 mg/Kg. Se debe avisar al enfermo que consulte si
observa trastornos de la visin o de la percepcin del color (colores rojo-verde).
Por este motivo, pacientes que no pudieran comprender esta situacin, no
deberan recibir etambutol. Las primeras alteraciones pueden ser reversibles,
pero es posible la ceguera si no se suspende el tratamiento. La neuritis esta
relacionada con la dosis y duracin del tratamiento.
2.5 Estreptomicina (S)
Es bactericida en medio alcalino. Se debe administrar por va intramuscular
profunda. Interfere la sntesis proteica bloqueando la traduccin del ARNm.
2.5.1 Dosifcacin: La dosis en adultos es de 15 mg/Kg diarios o 25-30
mg/Kg dos o tres veces por semana. Est contraindicada en el embarazo, ya
que atraviesa la placenta (puede producir ototoxicidad en el feto).
2.5.2 Efectos adversos: La ototoxicidad (auditiva y vestibular) es el efecto
secundario ms preocupante y es ms frecuente en ancianos. Est relacionada
con la dosis y duracin del tratamiento. Las inyecciones son dolorosas y
pueden provocar abscesos estriles en el lugar de la inyeccin. Otros posibles
efectos adversos son la anemia hemoltica y aplsica, la agranulocitosis y la
trombopenia.
2.6 Manejo clnico de la toxicidad
Antes de iniciar el tratamiento de la TB debe descartarse que el paciente tenga
alguna enfermedad de base, fundamentalmente heptica, que contraindique o
modifque el uso de alguno de los frmacos de eleccin. Para ello bastar con
la recogida adecuada de la historia clnica y la realizacin de determinaciones
basales bioqumicas: enzimas hepticas, bilirrubina, creatinina srica, y cido
rico. Sera conveniente realizar una audiometra basal cuando se va a utilizar
estreptomicina.
2.6.1 Manejo de la erupcin cutnea : Si hay una erupcin eritematosa
generalizada, sobre todo con febre, hay que suspender el tratamiento. Si la
tuberculosis es grave, se inicia un tratamiento triple con un aminoglucsido
(estreptomicina) y 2 agentes orales alternativos. Si no es grave, puede
posponerse la reintroduccin del tratamiento. Cuando la erupcin desaparece,
deben reintroducirse los frmacos uno a uno, con intervalos de 2-3 das. Se
comienza por la rifampicina, despus isoniacida y por ultimo piracinamida. Si
con alguno reaparece la erupcin, se sustituye por etambutol y se alarga la
duracin del tratamiento (C I).
2.6.2 Manejo de la hepatitis : Los pacientes que reciben H, R, o Z deben ser
avisados para que consulten si aparecen sntomas sugestivos de hepatitis:
nuseas, astenia, prdida de apetito, febre inexplicada de ms de tres das,
orina colrica, ictericia etc. En este caso, el tratamiento debera ser
suspendido hasta que las cifras se normalicen o alcancen una estabilidad.
Aunque la causa especfca de la hepatitis no puede ser identifcada por el
patrn de las alteraciones analticas, la rifampicina en general produce con
ms frecuencia un patrn de colestasis (elevacin de bilirrubina, fosfatasa
alcalina y GGTP). En cambio, cuando se observa un patrn citoltico,
cualquiera de los tres (H, R o Z) puede ser la causa (B III).
Si la cifra de transaminasas supera en 5 veces el valor basal sin sntomas o
mas de 3 veces con sntomas, deben retirarse los 3 frmacos, porque todos son
hepatotxicos. Dado que la reintroduccin de frmacos antituberculosos, una
vez normalizadas la transaminasas, suele ser mas tardo que con la erupcin,
el paciente debe tratarse mientras tanto con 3 drogas no hepatotxicas
(estreptomicina , etambutol y una quinolona, por ejemplo) hasta poder
reintroducir el tratamiento de primera lnea. Cuando las transaminasas
vuelven a cifras inferiores a 2 veces los valores basales, se reintroduce primero
la rifampicina (principal agente antituberculoso) despus la isoniacida y por
ultimo la piracinamida. Si con alguno reaparece la elevacin de
transaminasas, ste se sustituye por etambutol y se alarga la duracin del
tratamiento. Si la elevacin ha sido solo a expensas de las enzimas de
colestasis, suele ser la rifampicina la implicada y es sta la que hay que retirar
(B III).
3. FASES DEL TRATAMIENTO ESTNDAR Y DURACIN DEL
TRATAMIENTO
Todas las pautas actuales de tratamiento de la TB inicial no resistente constan
de una fase inicial "intensiva" de dos meses con al menos 3 frmacos con una
administracin diaria. Esta fase est diseada para eliminar los bacilos de
crecimiento activo y semidormido". Tiene como misin acortar el periodo de
infectividad o contagio. El cultivo se "negativiza" en un 80-90% de los casos en
los 2 primeros meses. La administracin de piracinamida durante ms de 2
meses no mejora los resultados del tratamiento.
Despus se inicia un segunda fase, de mantenimiento o continuacin, con solo
2 frmacos en los que la administracin puede ser diaria o intermitente con
supervisin u observacin directa. Esta fase tiene como misin eliminar todos
los bacilos intracelulares y evitar las recidivas.
La duracin total del tratamiento ser de 6 meses. La fase inicial dura 2 meses
y la de continuacin 4 meses (2HRZ+4HR) (A I). En caso de formas clnicas en
las que los cultivos permanecen positivos mas all de los 2 primeros meses de
terapia inicial (sobre todo formas cavitadas muy bacilferas) y en situaciones
especiales (infeccin VIH con menos de 200 CD4 y/o formas extrapulmonares)
la fase de continuacin se alarga hasta los 7 meses, siendo la duracin total
del tratamiento de 9 meses, ya que con pautas mas cortas la recidiva se eleva
hasta el 20% (A II).
Hasta ahora no existen estudios defnitivos que aconsejen pautas inferiores a 6
meses. En una revisin reciente de la biblioteca Cochrane de 7 ensayos de
pautas menores de 6 meses (rango 2-5 meses) concluyen que los periodos mas
cortos (3 meses) son igual de efectivos pero que tendran una tasa de recidiva
mayores. Los autores consideran que, debido al problema de cumplimiento que
tiene un tratamiento tan largo, el mayor cumplimiento de regmenes mas
cortos mejorara los resultados fnales (C III). La OMS est llevando a cabo,
tambin, un ensayo clnico en fase III en el que incorporan gatifoxacino a la
pauta estandar, para demostrar si es posible reducir la duracin total a 4
meses. No obstante, es pronto para cambiar las recomendaciones de la
duracin de la terapia estndar y se necesitan estudios comparativos de
pautas con distintas duraciones de tratamiento para obtener la respuesta
defnitiva.
Por todo ello, la pauta aconsejable, desde una perspectiva de salud publica, en
un pas desarrollado y con fcil acceso a los frmacos, como es Espaa es la
de 6 meses. Las modifcaciones de esta pauta, sin una justifcacin bien
establecida, se basa solo en criterios personalistas, carentes de validez y
potencialmente peligrosos.
4. REGMENES TERAPUTICOS RECOMENDADOS.
La administracin de todos los frmacos ha de ser simultnea, en una sola
toma, lo que aumenta la efcacia y el cumplimiento, y en ayunas, de media a
una hora antes del desayuno. Parece ser que con la comida se produce un
ligero retraso en la absorcin de estos principios activos, pero que tiene poca
relevancia clnica, dado el amplio margen teraputico de los mismos. Por ello,
si el paciente tiene molestias epigstricas o nuseas con el tratamiento, es
recomendable administrar la dosis con comidas a que no lo tome o lo vomite.
4.1 Pauta de la fase inicial:
La pauta de la fase inicial consiste en la administracin de Isoniacida,
Rifampicina y Piracinamida durante 2 meses. La administracin durante la
fase inicial es preferible que sea diaria, no en pautas intermitentes (A I). No se
ha demostrado evidencia sufciente que permita establecer la equivalencia
entre la dosifcacin diaria y la intermitente en la fase inicial (B I) (15, 20). La
dosifcacin de los preparados comerciales a dosis fjas se resumen en la tabla
3a.
Tabla 3a. Pautas de tratamiento de la tuberculosis pulmonar inicial
Fases del
tratamiento
Frmacos
Pauta de
administracin
Nivel de
evidencia en
VIH negativo
Nivel de
evidencia en
VIH ositivo
+as& inicial
, m&s&s-
Isoniacida ,.-
,1-
Rifampicina ,R-
Piracinamida
,/-
"#am$%#ol ,"-
,-
opcion&s0
) Pa%#a diaria ,3-
) Pa%#a
in#&rmi#&n#&
,3 dosis a la
s&mana-
,1 I-
,2 I-
,1 II-
,2 II-
+as&
con#in%aci(n
,! m&s&s-
,3 m&s&s- ,!-
Isoniacida ,.-
Rifampicina ,R-
opcion&s0
) Pa%#a diaria
) Pa%#a
in#&rmi#&n#& ,5-
,)3 dosis a la
s&mana-
,1 I-
,1 I-
,1 II-
,1 II-
Isoniacida ,.-
Rifap&n#ina ,6-
1 d4a a la s&mana ,2 I- ," I-
1.Durante todo el periodo de tratamiento, ste se suplementar con
Vitamina B6 (25-50 mg de piridoxina) en pacientes con factores de
riesgo (embarazadas, desnutridos, VIH y alcohlicos).
2.En pacientes con infeccin por el VIH e inmigrantes procedentes de
zonas donde la tasa de resistencia primaria a isoniacida sea superior al
4% debe aadirse etambutol hasta disponer del estudio de resistencias
(B III).
3.En pautas directamente observadas podra administrase 5 das en
semana. No hay estudios que comparen el rgimen de 5 das frente al de
7, pero seguramente es efectivo (A III).
4.En Pacientes VIH + (< 200 CD4) y/o poblacin general con formas
cavitadas y con cultivos positivos despus de 2 meses de tratamiento, la
fase de continuacin debe alargarse hasta los 7 meses (duracin total: 9
meses) (A II).
5.Las pautas intermitentes deben utilizarse con terapia directamente
observada.
6.Rifapentina no comercializada en Espaa. No puede usarse este
rgimen en pacientes VIH +, ni en pacientes con cavitacin y bacilferos
despus de 2 meses del comienzo de la terapia inicial.
Existen 2 grandes documentos de consenso publicados en relacin al tema del
tratamiento de la tuberculosis. Uno es nacional, publicado en dos fases, en
1992 y 1999 (5, 6), pero todava vigente y que recomienda iniciar el
tratamiento con solo tres drogas y otro mas reciente (2003) que recoge el
consenso de las 3 sociedades cientfcas norteamericanas mas importantes en
el terreno de las enfermedades infecciosas (ATS, CDC e IDSA) (8). En esta gua
indican iniciar con una pauta de 4 drogas (H+R+P+E) dada la alta tasa de
resistencia primaria a isoniacida existente en EEUU, superior al 10% segn
datos de la OMS (A I) (13, 14). Una vez realizado el antibiograma, en caso de
que los bacilos sean sensibles, se suspende el etambutol (3).
4.1.1 Indicaciones para el uso del 4 frmaco en la fase inicial en nuestro
medio:
Cuando la zona de donde procede el paciente tenga una tasa de resistencia
primaria a isoniacida superior al 4% debe aadirse un 4 frmaco en la fase
inicial. En la mayora de los casos ser el etambutol. El rgimen de 4 drogas
es efectivo incluso cuando el microorganismo es resistente a Isoniacida (B III).
Aunque diversos ensayos clnicos han demostrado efcacia equivalente entre
estreptomicina y etambutol, el aumento de resistencia a la estreptomicina y la
va de administracin no lo convierten en un buen candidato como 4 frmaco
inicial, prefrindose el etambutol. Solo en los que no se pueda monitorizar los
efectos secundarios oculares de esta droga usaremos estreptomicina.
En Espaa no existe un estudio nacional sobre resistencias a frmacos
antituberculosos, pero los resultados publicados en diferentes comunidades
autnomas evidencian una baja tasa de resistencia primaria a la isoniacida
(21, 22). Esto hace que en nuestro pas no est justifcado el uso del etambutol
como 4 frmaco inicial de forma sistemtica como recomiendan las guas
americanas (8, 16). Solo lo usaremos en inmigrantes procedentes de reas con
resistencia primaria a isoniacida alta (casi todos los pases en vas de
desarrollo) (B III) y, aunque no hay estudios concluyentes al respecto, tambin
enpacientes con infeccin por el VIH (B III).
4.2 Pauta de la fase de continuacin:
Tras esta fase de inicio se puede continuar con H y R, administradas de forma
diaria o intermitente (dos o tres veces por semana) durante 4 meses (A I) (7
meses en las indicaciones anteriormente citadas).
Existen preparados comerciales con los 2 frmacos asociados que mejoran el
cumplimiento y disminuyen la posibilidad de monoterapia.
Ta!la "!# auta re$erente ara la o!lacin general
Fases del
tratamiento
Frmacos
Pauta de
administracin
Nivel de
evidencia
fase inicial
(2 meses)
Isoniacida (H)
(1)
Rifampicina (R)
Piracinamida
(Z)
Pauta diaria (3) (A I)
Fase
continuacin
(4 meses)
(7 meses (4)
Isoniacida (H)
Rifampicina (R)
2 opciones:
- Pauta diaria.
- Pauta intermitente
(5)
(2-3 dosis a la
semana)
(A I)
(A I)
4.2.1 Uso de Rifapentina: En la fase de continuacin puede usarse un rgimen
de isoniacida mas rifapentina una sola vez a la semana. Este frmaco todava
no est comercializado en Espaa. Solo debe usarse en pacientes
seleccionados y con tratamiento directamente observado. Las condiciones para
esta pauta son :
1.Comenzar en la fase de continuacin. No usar en la fase inicial.
2.Que no exista cavitacin en la radiografa de trax.
3.VIH negativo.
4.Baciloscopia negativa al inicio de la fase de continuacin (tincin
negativa del esputo en los 2 primeros meses de tratamiento).
5.La duracin ser de 4 o 7 meses dependiendo de que los cultivos se
"negativicen" o no en los 2 primeros meses de tratamiento.
4.3 Formulaciones comerciales combinadas (asociaciones a dosis fjas):
Hasta el momento, slo se dispona de Rifater

como asociacin de H+R+P

pero su dosifcacin hay que ajustarla al peso y no se alcanzan las cantidades
exactas que recomienda la OMS , lo que si ocurre con las nuevas
presentaciones (Rimstar

o Rimcure

).
Ta!la %a& Prearados comerciales com!inados& Fase inicial
Preparado
comercial
Dosis/
comprimido
Nmero de
comprimidos
segn peso
Precio / da
Rifater

H: 50 mg
R:120 mg
Z: 300 mg
< 50 kg : 4 comp.
50-65 Kg: 5 comp.
> 65 Kg: 6 comp.
5 comp.: 1,38
6 comp.: 1,6
Rimcure

H: 75 mg
R.150 mg
Z: 400 mg
> 40 Kg: 4 comp. 1,84
Rimstar

H: 75 mg
R.150 mg
Z: 400 mg
E: 275 mg
> 40 Kg: 4 comp. 2,24
Ta!la %!& Prearados comerciales com!inados& Fase de continuacin
Prearado
comercial
Dosis/ comrimido
N'mero de
comrimidos /da
Precio / da
Rifina5
6
Rimac#a7id
6
.0 150 mg
R0 300 mg
comp' 0*86 9
:iso$rif
6
.0 300 mg
R0 600 mg
piridoxina0 50 mg
1 so$r& 0*96 9
La incorporacin del etambutol impeda, hasta ahora, obtener las ventajas de
cumplimiento que tienen los preparados comerciales combinados, ya que
habra que aadir a los 5-6 comprimidos de Rifater

los 3 de etambutol (en

total 8-9 comprimidos). Este inconveniente ha desaparecido en la actualidad
con la aparicin de asociaciones fjas con los 4 frmacos de la fase de inicio
(H+R+P+E) (Rimstar

), que con solo 4 comprimidos diarios se consigue la dosis

optima del adulto, disminuyendo el tratamiento clsico en 4-5 comprimidos.
Aunque no hay evidencia que indique que estas asociaciones sean superiores a
las formulaciones monofrmaco, las opiniones de expertos sugieren que stas
deben ser empleadas preferentemente (5, 6, 23-25). Adems, tanto la OMS
como la International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)
promueven su utilizacin, ya que presentan varias ventajas, entre las que
destacan (A III) (8, 9, 23):
Cuando se utilizan formulaciones monofrmaco es ms probable que el
paciente interrumpa la terapia con algunos de los frmacos, con el
consiguiente riesgo de monoterapia y seleccin de mutantes resistentes.
Se simplifca el tratamiento (la prescripcin y la administracin). El
cumplimiento se mejora, tanto por parte del prescriptor (menor
posibilidad de errores de prescripcin y dosifcacin) como del paciente,
que tiene que ingerir menor nmero de comprimidos al da (ver tabla
4).
Por esta razn, el uso de estas presentaciones combinadas son recomendadas
por los Comits de Evaluacin de Nuevos Medicamentos de los Servicios de
Salud de Andaluca, Catalua y Pas Vasco (19).
4.4 Esquema teraputico de la tuberculosis pulmonar inicial (resumen):
Fase inicial (2 meses): Isoniacida (H), rifampicina (R) y piracinamida (Z).
Administracin diaria (A I). En pacientes con infeccin por el VIH e
inmigrantes procedentes de zonas donde la tasa de resistencia primaria
a isoniacida sea superior al 4% debe aadirse etambutol hasta disponer
del estudio de resistencias (B III).
Segunda fase (continuacin): rifampicina e isoniacida. Administracin
diaria o intermitente:
o Poblacin general: Rgimen corto "2 RHZ / 4 RH" (6 meses de
tratamiento) (A I).
o Pacientes VIH + (< 200 CD4) y/o poblacin general con formas
cavitadas y cultivos positivos despus de 2 meses de tratamiento:
"2 RHZ / 7 RH" (9 meses) (A II).
Frmaco in(ecta!le )*I (+gr / ml) Dosis diaria adulto
"s#r&p#omicina 0'5 ) '0 15mg / kg
1mikacina 0'5 ) 1'0 15mg / kg
Kanamicina 1'5 ) 3'0 15mg / kg
;apr&omicina 1'5 ) 3'5 15mg /
Frmacos de 2 lnea
;iprofloxacino 0'5 ) '0 350mg /1 5
Ofloxacino 0'5 ) '0 !00mg /1 5
Moxifloxacino 0'1 ) 0'5 !00mg / d4a
<a#ifloxacino 0'5 !00mg / d4a
=&>ofloxacino 0'5 ) 1'0 500mg / d4a
"#ionamida 0'3 ) 1' 50)500mg /1 5
;iclos&rina no &s#a$l&cida 50)500mg /1 5
P1? 1'0 9 )1 gr / d4a
Aminoglucsidos: se suelen administrar en dosis diarias, o dos o tres veces en
semana, habiendo resistencia cruzada entre kanamicina y amikacina, pero es
rara entre los otros agentes de la clase. Cuando no se toleren por va
intramuscular pueden administrarse intravenosos. Pueden producir
nefrotoxicidad u ototoxicidad.
Capreomicina: es un agente inyectable de segunda lnea usado en pacientes
con TB-R sensibles a este frmaco, que se administra en dosis nica diaria 5-7
das en semana y se reduce a 2-3 veces en semana tras los primeros 2-4
meses tras negativizar cultivos, dependiendo de la potencia de los dems
frmacos que se utilicen.
Fluorquinolonas.- tienen una importante actividad contra M. tuberculosis y se
utilizan en el tratamiento de la TB-MR. Moxifoxacino es la que tiene mayor
actividad, seguido de gatifoxacino, levofoxacino, ofoxacino y ciprofoxacino.
Moxifoxacino tiene un efecto bactericida temprano, se tolera bien y las
complicaciones son raras, describindose tenosinovitis y los trastornos de
conduccin cardiacos. El uso de quinolonas puede ser un factor predictivo de
respuesta favorable que conlleva mejor superviviencia (14).
Otros agentes de segunda lnea .- son menos activos y tienen ms efectos
adversos:
Etionamida y Protionamida: pueden provocar importantes trastornos
gastrointestinales, hepatitis, reacciones neurolgicas e hipotiroidismo,
ginecomastia, alopecia e impotencia. Cuando hay resistencia a isonicida por
mutacin en el gen inhA hay asociada resistencia a etionamida.
PAS: es un frmaco antituberculoso antiguo que interfere con el metabolismo
del folato, se tolera mal por alteraciones gastrointestinales y recientemente se
ha aprobado una presentacin con cubierta entrica y una mejor tolerancia.
Cicloserina tiene efectos adversos psicolgicos, ansiedad y depresin. La
piridoxina administrada conjuntamente, a dosis de 50 mg por cada 250 mg de
cicloserina reduce el riesgo de neurotoxicidad.
Linezolid: tiene una gran actividad in vitro contra M. tuberculosis y
ocasionalmente se ha usado en casos de cepas con elevada resistencia. Hay
que vigilar la aparicin de polineuropatas. La principal limitacin para su uso
en el tratamiento de la tuberculosis es la toxicidad acumulativa y por ello en
fcha tcnica se recomienda que la duracin mxima del tratamiento sea de 28
das.
Amoxicilina-Clavulnico: tiene actividad contra MT pero las CMI son elevadas.
Nuevos macrlidos: azitromicina y claritromicina: En base a su actividad
frente a M. Avium ha habido inters por su efcacia potencial contra M.
tuberculosis. Las CMI son bastante elevadas en relacin a las concentraciones
sricas alcanzables.
Interferon gamma: se ha usado en aerosol cuando no ha habido otros recursos
teraputicos. Administrando la forma recombinante, 500 mcg tres veces por
semana durante un mes, se ha comprobado una reduccin de la poblacin
bacilar tras fnalizar el tratamiento en un estudio de 5 pacientes (23).
Se encuentran en evaluacin nuevos frmacos con actividad frente a M.
Tuberculosis, como TMC-207 una diarylquinolina y el SQ-09 un anlogo del
etambutol. TMC-207 es bactericida contra aislados sensibles y resistentes de
MT actuando sobre la ATP sintetasa del germen. El SQ-109 es activo contra
cepas resistentes actuando a nivel intracelular y es tan efectivo como
etambutol a una dosis 1/1000 inferior (24).
6. PAPEL DE LA CIRUGIA EN EL TRATAMIENTO DE LA TB RESISTENTE
No existen estudios randomizados donde se analice el papel de la ciruga en el
tratamiento de la tuberculosis multirresistente y afectacin pulmonar extensa,
y hay publicaciones que apuntan en el sentido de contribuir a la curacin de
la enfermedad, al reducir la carga de bacilos tras la reseccin de lesiones
pulmonares, sobre todo cuando hay resistencia a mltiples drogas y lesiones
localizadas (14). Podra estar indicada la ciruga en casos de TB-MR con
enfermedad localizada, cuando a pesar de un tratamiento adecuado se
mantienen positivos los cultivos ms de 3 meses cuando la cepa aislada es
resistente a todos los frmacos de primera lnea, circunstancias que se
asocian a un peor pronstico.
Se precisa una reserva de capacidad respiratoria sufciente y en el que caso de
que se opte por la ciruga, el tratamiento mdico concomitante hay que
prolongarlo igualmente durante 18-24 meses, utilizando drogas a las que se
haya demostrado susceptibilidad. Debe de ser realizado por equipos con
experiencia y tras un tratamiento mdico durante 1-3 meses antes del
procedimiento (B III).
7. EFICACIA DEL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
MULTIRESISTENTE
Los resultados del tratamiento de la TB-MR se han evaluado en algunos
estudios de revisin y se ha comprobado que entre pacientes sin infeccin
VIH/SIDA se puede conseguir entre 83-96% de respuesta clnica, aunque el
nmero de los que tienen que interrumpir el tratamiento por efectos adversos
es elevado (17-73%) y muchos no completan el mismo (10-12,15).
Los pacientes con TB-MR han sido tratados previamente con una media de 5
6 frmacos (11,13, 14) y se asocian a malos resultados teraputicos un
hematocrito bajo y un bajo ndice de masa corporal (12). Tambin los
pacientes de ms edad, el haber utilizado un mayor nmero de frmacos
previamente, la resistencia a ofoxacino y una baja frecuencia de uso del
mismo, se han asociado a peores resultados (10). La inclusin de piracinamida
y etambutol en un rgimen cuando el aislado es sensible, mejora el porcentaje
de curaciones (12).
La mortalidad oscila entre el 4-22% en series de pacientes (10-15) siendo ms
elevadas en los brotes descritos en pacientes con infeccin VIH/SIDA (4-7, 25)
que alcanzaban ms del 80% de los casos, y que ocurran en las primeras
semanas tras el diagnstico, a veces antes de recibir los resultados de
sensibilidad microbiolgica.
Con unas medidas de control efcaces, un abordaje teraputico adecuado y
temprano, se ha logrado disminuir la incidencia y la mortalidad de la
enfermedad de forma signifcativa (14,25).
Los pacientes con TB-MR que fracasen deben de ser retratados tras una
revisin detallada de los frmacos empleados previamente. Hay que considerar
que cualquier agente tomado ms de 30 das es probable que tenga menos
efcacia. Un rgimen emprico de retratamiento debe de incluir al menos 4
drogas que probablemente sean efectivas, una de ellas un agente parenteral.
Debe de confrmarse la sensibilidad con un estudio microbiolgico adecuado.
Por otra parte si hay una alta posibilidad de recada y la enfermedad est
localizada, puede estar indicada la ciruga. Es conveniente que los
tratamientos se inicien en el hospital, y si es preciso con aislamiento
prolongado en hospitales especializados, y continuar en un rgimen de
tratamiento supervisado por personal muy experto en los mismos, que est
familiarizado con los efectos adversos de los mismos.
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN PACIENTES INFECTADOS POR
EL VIH
La coinfeccin por el virus de la inmunodefciencia humana (VIH) incrementa
signifcativamente el riesgo de desarrollo de la tuberculosis (TB) (1-3). De este
modo en reas con alta prevalencia de infeccin por el VIH, especialmente
Africa subsahariana, se ha comprobado un gran incremento del nmero de
casos de TB (4). La relacin entre infeccin por el VIH y TB es tan estrecha que
se aconseja evaluar la posibilidad de infeccin por el VIH en todo pacientes con
TB (5).
El tratamiento antirretroviral (TAR) ha modifcado de forma sustancial el
pronstico de la infeccin por el VIH haciendo disminuir de forma notable la
incidencia de infecciones oportunistas y la mortalidad por Sida (6,7). Sin
embargo la incidencia de TB en pases como Espaa contina siendo elevada
debido a que con frecuencia los pacientes infectados por el VIH presentan
otros factores de riesgo para el desarrollo de TB como consumo de drogas,
marginalidad social y estancia en prisiones.
1. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE LA TB EN PACIENTES
INFECTADOS POR EL VIH
Los objetivos del tratamiento de la TB en pacientes infectados por el VIH son
los mismos que para pacientes sin infeccin por el VIH; reducir lo mas
rpidamente posible el nmero de bacilos para controlar la enfermedad,
prevenir la adquisicin de resistencias y eliminar los bacilos persistentes para
evitar las recidivas una vez fnalizado el tratamiento.
2. CMO TRATAR LA TB EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIH?
En la actualidad se dispone del nivel de evidencia sufciente para poder
afrmar que la pauta estndar de tratamiento de la TB en pacientes infectados
por el VIH tiene la misma efcacia (medida tanto en tasa de control de la
enfermedad como en tiempo de negativizacin de los cultivos) que en pacientes
no infectados (12-18). Por tanto la recomendaciones en cuanto a regmenes de
tratamiento de la TB realizadas para pacientes no infectados por el VIH son
aplicables a pacientes infectados por el retrovirus.
Rifabutina (Rb) es una rifamicina con CMI frente a M. tuberculosis inferior y
vida media plasmtica superior que la de R. Diversos estudios han demostrado
que su efcacia en el tratamiento de la TB es equivalente a la de R (9-11). Sin
embargo no se disponen en la actualidad de asociaciones galnicas de
frmacos antituberculosos que incluyan rifabutina, por lo que su uso aumenta
la complejidad y difculta la realizacin del tratamiento al aumentar el nmero
de frmacos y comprimidos, lo que puede disminuir la adherencia al mismo y
posibilita la realizacin de monoterapias y con ello el desarrollo de mutantes
resistentes. Por todas estas razones consideramos que regmenes basados en R
deben ser considerados preferenciales en el tratamiento de la tuberculosis y
que regmenes basados en Rb deben ser considerados como alternativos a los
anteriores. Una ventaja de Rb sobre R es su menor capacidad inductora sobre
el citocromo P-450, lo que provoca que las interacciones farmacocinticas con
diversos antirretrovirales sean menores.
En pacientes en los que el uso de rifamicinas se encuentre contraindicado por
alguna razn (resistencias, toxicidad, decisin medico/paciente de no poner en
riesgo un TAR efcaz), se recomienda la asociacin de isoniacida, piracinamida
y etambutol, con o sin estreptomicina. Estos regmenes se asocian a altas
tasas de recidivas por lo que en estos casos la duracin del tratamiento deber
ser de al menos un ao.
3. CUANTO DEBE DURAR EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN
PACIENTES INFECTADOS POR EL VIH?
No disponemos de ensayos clnicos comparativos que permitan precisar cual
es la duracin ptima del tratamiento de la tuberculosis en pacientes
infectados por el VIH. Los datos disponibles derivan de estudios no diseados
para precisar esta cuestin y ofrecen resultados a veces discrepantes. De este
modo las recomendaciones realizadas por organismos ofciales en cuanto a la
duracin del tratamiento de la tuberculosis no son homogneas. As, mientras
las guas de prctica clnica anglosajonas recomiendan que en pacientes
infectados por el VIH la duracin del tratamiento en general no debe diferir de
la recomendada para pacientes no infectados, es decir 6 meses (19,20), las
guas realizadas en nuestro pas recomiendan que la duracin del tratamiento
de la TB en pacientes infectados por el VIH debe ser 9 meses (21),
recomendacin compartida tambin por algunos expertos (17,22)
En pacientes con TB la respuesta inicial al tratamiento y el tiempo de
negativizacin de los cultivos de esputo parecen ser equiparable para pacientes
infectados y no infectados por el VIH (12,15,23). Sin embargo los datos
relativos a las tasas de recidivas (recurrencia de la TB despus de completar
con xito un tratamiento adecuado) tras un tratamiento anti-TB de 6 meses no
son homogneos. En un estudio realizado en Zaire en el que 307 pacientes
con TB (124 infectados por VIH y 183 no infectados) fueron tratados con una
pauta de 6 meses de tratamiento, la tasa de recidiva tras un perodo de
seguimiento de 12 meses fue del 9% entre pacientes infectados por el VIH y
5,3% entre los no infectados (24). Esta mayor tasa de recidivas en pacientes
infectados por el VIH tambin ha sido observada en otros estudios (25). Por el
contrario en un estudio similar realizado en Costa de Marfl en el que 300
pacientes con TB (106 infectados por VIH y 194 no infectados) fueron tratados
con una pauta de 6 meses de tratamiento, la tasa de recidiva tras un perodo
de seguimiento de 18 meses fue la misma (3%) entre pacientes infectados y no
infectados por el VIH (26). Una importante limitacin de estos estudios es que
no fueron diseados para distinguir entre recidiva y reinfeccin. Adems del
posible incremento de las tasas de recidivas en relacin a pacientes no
infectados por el VIH con regmenes de tratamiento de 6 meses, existen otros
argumentos que apoyan que la duracin del tratamiento de la TB en pacientes
infectados por el VIH debe ser mayor de 6 meses. En un estudio en el que
pacientes con TB fueron tratados durante 9 meses las tasas de recidiva de la
TB resultaron equiparables entre pacientes infectados y no infectados por el
VIH (29). Dos estudios observacionales comprobaron que la tasa de recidivas
de la TB en pacientes infectados por VIH era mayor en pacientes que
recibieron 6 meses de tratamiento que en los que recibieron 9 meses (27,28).
En una revisin de la tasa de recidivas de TB realizada en 47 estudios
prospectivos se observ que la duracin del tratamiento era un factor
relacionado con la misma (30).
En esta situacin, y pese a los argumentos anteriores, la Guas Britnicas de
tratamiento de la TB en pacientes infectados por el VIH y la gua de la ATS-
IDSA-CDC (19,20) recomiendan una duracin del tratamiento de 6 meses,
ampliando el tiempo de tratamiento a 9 meses en las siguientes situaciones:
1.Pacientes con tuberculosis pulmonar producida por microorganismos
sensibles en los que el tiempo de negativizacin de los esputos sea
superior a 2 meses,
2.Pacientes que no hayan incluido piracinamida en la fase inicial del
tratamiento,
3.Pacientes con TB del SNC (en estos casos se recomienda un perodo de
tratamiento de 12 meses). Contrariamente a ello, las guas de prctica
clnica espaolas consideran que el tiempo de tratamiento en todo
paciente infectado por el VIH debe ser de 9 meses. Esta recomendacin
probablemente podra no estar justifcada en pacientes infectados por
el VIH con buena situacin inmunolgica, en pacientes infectados por el
VIH no inmunodeprimidos en los que la TB tiende a desarrollarse de
forma equiparable a la de la poblacin no infectada (31).
En nuestra opinin, en ausencia de un estudio randomizado que compare la
efcacia de regmenes de 6 y 9 meses de duracin, no es posible realizar
recomendaciones frmes en cuanto a la duracin del tratamiento de la TB en
pacientes infectados por el VIH, y en tanto no dispongamos de datos mas
concluyentes, creemos que se debe adoptar una actitud mas conservadora e
incrementar el tiempo de tratamiento a 9 meses en todo paciente infectado por
el VIH con situacin de inmunocompromiso, especialmente en aquellos que
presenten cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 200 cels/mL.
VI. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS EN SITUACIONES ESPECIALES.
1. EMBARAZO Y LACTANCIA
Debido a la posibilidad de transmisin al feto, el tratamiento de la madre debe
realizarse precozmente. El rgimen utilizado es el que combina una pauta de
isoniacida con rifampicina durante 9 meses complementado con etambutol los
dos primeros meses. Esta es la pauta recomendada por la ATS/CDC. Aunque
no existen datos sobre teratogenicidad con piracinamida, probablemente este
frmaco tambin pueda utilizarse con seguridad en una pauta con isoniacida
y rifampicina durante 6 meses y as lo avalan organizaciones como la OMS y la
unin internacional contra la tuberculosis y enfermedades pulmonares.
Estreptomicina es el nico frmaco de primera lnea desaconsejado durante el
embarazo debido a la posibilidad de efectos secundarios sobre el feto como
sordera congnita. El tratamiento con quinolonas se ha asociado a
malformaciones seas cuando se utilizaron durante el primer trimestre de la
gestacin, por lo que deben evitarse si es posible (5,6). Se han descrito, as
mismo, malformaciones no especifcas atribuidas a etionamida.
,eguridad de los $rmacos antitu!erculosos de rimera lnea en el em!ara-o
FARMACO CATEGORIA FDA EN EMBARAZO
Isoniacida C
Rifampicina C
Piracinamida C
Etambutol B
Estreptomicina D
Signifcado de las categoras de teratogenia de la FDA:
Categora A: Estudios controlados en gestantes no han demostrado
riesgo para el feto. Medicamentos considerados "seguros".
Categora B: En animales no han demostrado riesgo de
malformaciones, pero no existen estudios controlados en mujeres
gestantes. El uso de estos medicamentos se acepta, generalmente,
durante el embarazo.
Categora C: Sin estudios en humanos ni animales, o en animales han
demostrado originar malformaciones, pero estudios controlados en
gestantes no han detectado casos.
Categora D: Evidencia de riesgo fetal, pero en determinadas patologas
maternas los benefcios pueden superar a los riesgos.
Categora X: Evidencia de riesgo fetal. Los riesgos superan a cualquier
benefcio. Medicamentos de alto riesgo, absolutamente contraindicados
durante el embarazo'
@o &s n&c&sario la r&#irada d& la lac#ancia ma#&rna c%ando &l #ra#ami&n#o s&
r&ali7a con frmacos d& prim&ra l4n&a Aa B%& las conc&n#racion&s &n la l&c5&
ma#&rna &s m%A $aCa A no prod%c& #oxicidad' ?& r&comi&nda s%pl&m&n#o d& 5)
50 mg d& piridoxina C%n#o al #ra#ami&n#o con isoniacida* d%ran#& #odo &l
#ra#ami&n#o'
2. INSUFICIENCIA RENAL
Tanto isoniacida como rifampicina son metabolizadas en el hgado, por lo
que no precisan ajuste de dosis durante la insufciencia renal.
Piracinamida tiene metabolizacin heptica pero sus metabolitos pueden
acumularse en caso de insufciencia renal. Etambutol tiene una
eliminacin renal del 80% por lo que tambin puede acumularse en caso
de insufciencia renal (8). En ambos casos se recomienda mantener las
dosis habituales pero tres veces por semana. En pacientes en tratamiento
con hemodilisis, tanto isoniacida como piracinamida y etambutol pueden
ser aclarados con este tratamiento pero solo en el caso de piracinamida es
de forma signifcativa. Rifampicina no se modifca por la dilisis. No es
necesario dar dosis suplementarias de frmacos a los pacientes que
realizan dilisis, pero se recomienda suministrarlos tras la dilisis (9). Los
aminoglucsidos como estreptomicina, kanamicina y amikacina al tener
una excrecin renal del 40% precisan ajuste de dosis y se recomienda
suministrar 12-15 mg/kg dos o tres veces por semana (10). Las quinolonas
tienen en mayor o menor medida aclaracin renal que puede variar segn
el frmaco. Para levofoxacino se precisan dosis de 750 a 1000 mg tres
veces por semana (11). Cicloserina tiene excrecin renal y adems en un
porcentaje elevado es aclarada por la dilisis. En este frmaco es
recomendable administrarlo tres veces por semana y preferentemente tras
la dilisis a dosis de 500 mg. El PAS es aclarado de forma modesta por la
dilisis sin embargo su metabolito acetil-pas s es modifcado de forma
signifcativa, por lo que las dosis recomendables serian de 4 gr cada 12
horas. Etionamida no tiene excrecin renal ni se modifca por la dilisis,
por tanto no precisa modifcacin de dosis (11).
No se dispone de informacin referente al aclaramiento de frmacos
antituberculosos en pacientes con dilisis peritoneal.
3. HEPATOPATA CRNICA
De los frmacos de primera lnea, tanto isoniacida como rifampicina y
piracinamida, pueden originar hepatotoxicidad y por tanto, pueden
descompensar pacientes con hepatopata crnica previa. Sin embargo, dada la
efectividad de estas tres drogas, deben usarse siempre que sea posible (4). Se
aconseja controles analticos semanales las dos primeras semanas y
posteriormente cada 2 semanas durante los dos primeros meses (13).
En pacientes con cifras de GPT mayor de tres veces el rango de la normalidad
y no atribuible a la enfermedad tuberculosa, podran utilizarse otras opciones
alternativas a la pauta habitual, como puede ser la combinacin de
rifampicina, piracinamida y etambutol durante 6 meses para evitar el uso de
isoniacida (B II).
En pacientes con enfermedad heptica avanzada cabe la posibilidad de usar
un rgimen con un slo frmaco potencialmente hepatotxico, habitualmente
rifampicina junto con etambutol durante 12 meses junto con una quinolona
los dos primeros meses; no obstante no se disponen de datos que soporten
esta recomendacin. En caso de enfermedad heptica severa e inestable puede
ser necesario un rgimen sin frmacos hepatotxicos entre los que se
incluiran etambutol, estreptomicina, una quinolona y/u otro frmaco de
segunda lnea. No existen datos que orienten en la eleccin de frmacos,
duracin ni efectividad. La duracin debiera ser entre 12 y 18 meses
dependiendo de la extensin de la enfermedad y la respuesta , (B III).
4. TRASPLANTE DE RGANO SLIDO
El problema fundamental deriva de las interacciones de rifampicina, debido a
su accin inductora enzimtica, con frmacos inmunosupresores como
ciclosporina y tacrolimus. Se han notifcado hasta un 25% de rechazo en
pacientes que usaron rifampicina y estos inmunosupresores, por lo que hay
expertos que no recomiendan su uso. Estudios observacionales no
aleatorizados han puesto de manifesto resultados similares de pautas con y
sin rifampicina. En situaciones extremas de infeccin, podra balacearse riego
y benefcio para su uso. En cualquier caso si se decide usar una pauta con
rifampicina, tendra que incrementarse la dosis de ciclosporina y tacrolimus
entre tres y cinco veces y realizarse controles de niveles frecuentes hasta
conseguir la estabilidad de los mismos . As mismo si reciben tratamiento
esteroideo tendran que duplicar la dosis. Es preferible, no obstante, la pauta
sin rifampicina, que en casos sin sospecha de multirresistencia, combinara
isoniacida, etambutol y piracinamida en la fase inicial del tratamiento. Si la
enfermedad es extensa, puede aadirse un cuarto frmaco como una
quinolona (levofoxacino o moxifoxacino). Si hay sospecha de
multirresistencia, se debe incluir en el rgimen estreptomicina o amikacina. El
tratamiento con esta combinacin se mantiene durante los dos primeros
meses despus del trasplante hasta disponer del perfl de sensibilidad y el
paciente se haya estabilizado. La rifabutina es una alternativa a la rifampicina
en estos pacientes porque su interaccin con los frmacos anticalcineurnicos
es menor y permite la coadministracin con ms seguridad, aunque no existen
estudios clnicos aleatorizados.
Tras los dos primeros meses de tratamiento, en pacientes sin enfermedad
extrapulmonar y clnicamente estables, la duracin total ser de 18 meses, si
se usa una pauta de continuacin con isoniacida y etambutol. La duracin
podr reducirse a un ao si se aade un tercer frmaco que podra ser una
quinolona o piracinamida (16).
5. ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO ESTNDAR EN CASO DE
TOXICIDAD, INTOLERANCIA O INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS A
LOS FRMACOS DE PRIMERA LNEA.
5.1 Rgimen sin isoniacida.
Cuando no puede utilizarse este frmaco por resistencia o toxicidad, un
rgimen con rifampicina, etambutol y piracinamida durante 6 meses puede
conseguir resultados similares a la pauta estndar (B I) (17). Alternativamente
puede usarse un rgimen de 12 meses de tratamiento con una fase inicial
durante 2 meses con rifampicina, etambutol y piracinamida, continuando 10
meses con rifampicina y etambutol (B II) (18, 19).
5.2 Rgimen sin rifampicina.
Cuando no puede utilizarse rifampicina por toxicidad o intolerancia, puede
utilizarse un rgimen de 12-18 meses de duracin con isoniacida, etambutol y
una quinolona (levofoxacino o moxifoxacino), suplementndose los dos
primeros meses con piracinamida (B III). En pacientes con enfermedad extensa
o para reducir la duracin a 12 meses puede aadirse un frmaco inyectable
como estreptomicina o amikacina durante los 2-3 primeros meses (20, 21).
5.3 Rgimen sin piracinamida.
En caso de toxicidad o resistencia podra emplearse una pauta de 9 meses con
isoniacida y rifampicina suplementada los dos primeros meses por etambutol
(C II en pacientes con infeccin por el VIH y C I en el resto)
MANEJO DE LA TUBERCULOSIS EN SITUACIONES DE ABANDONO DE LA
TERAPIA, RECIDIVA O FRACASO.
1. TRATAMIENTO TRAS EL ABANDONO
Las interrupciones del tratamiento de la tuberculosis son frecuentes y por
tanto no es raro plantearse qu tratamiento ofrecer a un paciente despus de
una interrupcin del mismo. No hay ensayos o estudios que contesten cul es
la mejor prctica en este escenario tan heterogneo, por lo que las
recomendaciones suelen tener un nivel de evidencia B III (1-3).
Los factores que ms infuyen en la decisin sobre continuar o iniciar un
nuevo ciclo de tratamiento sern si el paciente est en la fase inicial o de
consolidacin, la duracin de la interrupcin del tratamiento y el estado
bacteriolgico antes y despus de la interrupcin (1).
Si la interrupcin ha ocurrido en la fase inicial del tratamiento (dos primeros
meses) y ha durado ms de dos semanas, se debe comenzar de nuevo el
tratamiento; si la interrupcin es menor de dos semanas, el rgimen puede
continuar, manteniendo el nmero de dosis totales programadas (B III).
Si la interrupcin ha ocurrido en la fase de continuacin, y el paciente ha
recibido al menos el 80% de las dosis programadas, se puede continuar el
tratamiento hasta completar el total de las dosis previstas (B III).
Si el paciente no ha recibido el 80% de las dosis programadas o la
interrupcin es mayor de 3 meses, el tratamiento debe reintroducirse desde el
principio, con 4 drogas, hasta recibir los resultados del cultivo y sensibilidad
(B III). Si la interrupcin es menor de 3 meses, el tratamiento se puede
continuar donde se abandon, mantenindolo otros 4 meses (B III).
En todos los casos se deben repetir cultivos y antibiograma (B III). Si los
cultivos son positivos, el rgimen de tratamiento debe comenzar desde
principio con 4 drogas, hasta conocer la sensibilidad. Si los cultivos son
negativos puede continuar con el tratamiento previo durante 4 meses (B III).
En todos los casos de abandono ,el tratamiento se debe reintroducir como
TDO. Y en el caso de que ya estuviera previamente con TDO, reforzar el mismo
con otras medidas que aseguran el cumplimiento del tratamiento (B III).
En pacientes con abandonos repetidos del tratamiento y con fuerte sospecha
de mal cumplimiento es probable la presencia de una cepa con resistencia
adquirida a uno/varios de los frmacos empleados previamente. En este caso,
si el paciente tiene un esputo con BAAR/cultivo positivo o est en situacin
grave, se deben seguir las recomendaciones que se proponen ante un fracaso
de tratamiento y comenzar con un tratamiento expandido que incluya al
menos dos frmacos que no haya recibido el paciente previamente (B III).
La eleccin del tratamiento tras el abandono es complejo y se recomienda el
consejo de expertos (B III).
2. TRATAMIENTO EN LA RECIDIVA
Se defne recidiva cuando un paciente que haba conseguido con tratamiento
tener y mantener cultivos negativos, tras la fnalizacin del mismo, vuelve a
tener BAAR o cultivos positivos, empeora clnica/radiolgicamente por un
cuadro sugestivo de tuberculosis activa .
En estos pacientes el esfuerzo para confrmar el diagnstico microbiolgico de
la recidiva y conseguir muestras para determinar la sensibilidad de la cepa
debe ser intenso .
Las recidivas, que ocurren en la mayora de los casos entre los 6-12 meses
posteriores a la fnalizacin del tratamiento, se deben en la mayora de los
casos a reactivacin de la infeccin original que no consigui esterilizar el
tratamiento prescrito. En raras ocasiones, especialmente si han transcurrido
aos tras la fnalizacin del tratamiento, podra tratarse de una reinfeccin
con una nueva cepa de M. tuberculosis.
Los factores que se asocian a un mayor riesgo de recidiva son: la presencia de
cultivos positivos despus de dos meses de tratamiento correcto y el uso de
tratamientos autoadministrados sin rifampicina . En el primer caso la
mayora de las recidivas muestran el mismo patrn de sensibilidad que la cepa
inicia (2,8. En el segundo el riesgo de una recidiva con grmenes con
resistencia adquirida es considerable.
La seleccin del tratamiento emprico debe basarse en la historia de
tratamientos previos y en la severidad de la enfermedad . Las siguientes
recomendaciones tienen un nivel de evidencia B III ante la ausencia de
ensayos o estudios dirigidos acerca de esta cuestin.
Para los pacientes que no recibieron TDO o que tuvieron un cumplimiento
irregular es prudente inferir un riesgo elevado de resistencia adquirida y
comenzar con un rgimen que emplee INH, RIF y PZA junto con dos-tres
drogas adicionales, que podran incluir EMB, una fuorquinolona y un agente
inyectable como SM (si no se us en el rgimen inicial) amikacina, con sin
otras drogas (B III). Este rgimen est indicado especialmente en pacientes con
inmunodefciencias (infeccin VIH), con reserva respiratoria escasa, con
afectacin del SNC o en pacientes graves (cuando un rgimen inadecuado
podra tener consecuencias serias).
Si la recidiva ocurre en un paciente en el que existe seguridad de que recibi
un tratamiento correcto (supervisado con observacin directa) y tena lesiones
cavitadas extensas con una cepa sensible y no tiene alguna de las
circunstancias sealadas previamente (inmunodefciencia, gravedad.) puede
ser apropiado iniciar el tratamiento estndar inicial con 4 drogas, al menos
hasta disponer de las pruebas de sensibilidad (A II).
En los casos raros con una fuerte sospecha de reinfeccin, el tratamiento se
indicar en funcin de la sensibilidad presumida/conocida del caso fuente con
4 drogas (si la cepa es sensible) o expandido si se sospecha/conoce resistencia
(B III).
3. TRATAMIENTO TRAS EL FRACASO
Se defne como fracaso a la persistencia de cultivos positivos continuos o
recurrentes tras 4 meses de tratamiento apropiado o a la reaparicin de dos
nuevos cultivos positivos consecutivos, tras una conversin temporal (3,8) En
ambos casos se debe asumir que el paciente puede tener una infeccin por
una bacteria resistente y debe ser tratado empricamente con varios frmacos
que no haya recibido previamente. Nunca se debe aadir un solo frmaco a un
rgimen de tratamiento que est fracasando (A II). La eleccin del tratamiento
tras el fracaso es complejo y se recomienda el consejo de un experto (B III).
La causa ms probable del fracaso es el cumplimiento inapropiado del
tratamiento (1,3). Con menor frecuencia, el paciente podra tener una cepa con
resistencias primarias, un sndrome de malaabsorcin, tratarse de un error de
laboratorio o simplemente no responder a un tratamiento que se presupone
efectivo . En pacientes coinfectados por el VIH que empeoran clnica
(adenopatas, febre) o radiolgicamente (lesiones ms severas, derrame
pleural) se debe descartar un sndrome de reconstitucin inmune,
especialmente si han comenzado con TARGA.
Se deben obtener siempre muestras para cultivo y antibiograma que incluya
frmacos antituberculosos de primera y segunda lnea (B III).
En pacientes graves o con BAAR en el esputo se debe reforzar el tratamiento
con al menos dos tres drogas que no haya recibido previamente (A II). Si el
rgimen inicial incluy INH, RIF, PZA y EMB se puede aadir un agente
inyectable como la SM y una fuorquinolona. Si la cepa era resistente se
aconseja aadir uno ms frmacos orales de segunda lnea como cicloserina,
protionamida, PAS claritromicina . (B III). El tratamiento se ajustar
posteriormente en funcin de los resultados del antibiograma. De hecho, hasta
el 50% de los fracasos muestran sensibilidad a frmacos de primera lnea en
el antibiograma y se pueden curar con un rgimen de frmacos de primera
lnea reforzados.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES.
DIAGNOSTICO
El diagnstico de cualquier forma clnica de tuberculosis (TB) deber
intentar confrmarse siempre mediante estudios microbiolgicos. La
baciloscopia es la tcnica bsica y elemental de microbiologa y deber
ser el sustento de un diagnstico precoz de TB. El cultivo es
imprescindible para confrmar el diagnstico e identifcar la
micobacteria.
En la actualidad se recomienda la realizacin sistemtica del test de
sensibilidad a drogas. El estudio de sensibilidad deber incluir siempre
las drogas de primera lnea: rifampicina, isoniacida, piracinamida y
etambutol; y ampliarse a drogas de segunda lnea en caso de mono o
multirresistencia.
El test de la tuberculina es la tcnica diagnstica de la infeccin
tuberculosa latente.
TRATAMIENTO DE LA TB PULMONAR INICIAL.
La decisin de iniciar la quimioterapia antituberculosa se debe basar en
datos epidemiolgicos, clnicos, radiolgicos y microbiolgicos. La
terapia emprica se inicia cuando hay una alta sospecha con la suma de
estos datos, aun estando pendiente la confrmacin microbiolgica (A
III). El umbral para iniciar la terapia emprica debera ser especialmente
bajo en pacientes con formas clnicas potencialmente mortales como
meningitis o tuberculosis miliar.
La administracin de todos los frmacos ha de ser simultnea, en una
sola toma, lo que aumenta la efcacia y el cumplimiento, y en ayunas.
Dado que las concentraciones plasmticas obtenidas con estos
frmacos son muy elevadas, su efcacia no disminuye al ser
administrados junto a una comida ligera. Por ello, si el paciente tiene
molestias epigstricas, o nuseas con el tratamiento, es recomendable
administrar la dosis con comidas, a que no lo tome o lo vomite.
El uso de piridoxina (25-50 mg/da) puede prevenir la neuropata por
Isoniacida, pero slo debera administrarse en el caso de que existan
factores de riesgo (diabetes, alcoholismo, embarazo, malnutricin o
infeccin por el VIH) (B III).
La erupcin cutnea por Rifampicina, con o sin sndrome seudogripal,
trombocitopenia y febre, aparece en un 1-5% de los casos, y es
claramente ms frecuente en los enfermos infectados por el VIH y en la
administracin intermitente del frmaco. Una reaccin grave de
hipersensibilidad es infrecuente en la poblacin general con la dosis
habitual de 600 mg/dia en dosifcacin diaria (<1%), pero puede
elevarse hasta el 10% en pacientes con infeccin VIH y/o dosifcacin
intermitente. En el caso de que la reaccin de hipersensibilidad no haya
sido grave, ni haya puesto en peligro la vida del paciente, puede
reintroducirse la rifampicina con dosis ascendente (B III).
La hiperuricemia por piracinamida es frecuente (por inhibicin de la
secrecin tubular renal), pero, en ausencia de gota, no hay que retirar el
frmaco ni tratar la hiperuricemia.
Cuando la erupcin secundaria al uso de frmacos antituberculosos
desaparece, deben reintroducirse los frmacos uno a uno, con
intervalos de 2-3 das. Se comienza por la rifampicina, despus
isoniacida y por ultimo piracinamida. Si con alguno reaparece la
erupcin, se sustituye por etambutol y se alarga la duracin del
tratamiento (C I).
Si la cifra de transaminasas supera en 5 veces el valor basal sin
sntomas o mas de 3 veces con sntomas, deben retirarse los 3
frmacos, porque todos son hepatotxicos. El paciente debe tratarse
mientras tanto con 3 drogas no hepatotxicas (estreptomicina,
etambutol y moxifoxacino, por ejemplo) hasta poder reintroducir el
tratamiento de primera lnea. Cuando las transaminasas vuelven a
cifras inferiores a 2 veces los valores basales, se reintroduce primero la
rifampicina (principal agente antituberculoso) despus la isoniacida y
por ultimo la piracinamida. Si con alguno reaparece la elevacin de
transaminasas, ste se sustituye por etambutol y se alarga la duracin
del tratamiento. Si la elevacin ha sido solo a expensas de las enzimas
de colestasis, suele ser la rifampicina la implicada y es sta la que hay
que retirar (B III).
Cuando se utilizan formulaciones monofrmaco es ms probable que el
paciente interrumpa la terapia con algunos de los frmacos, con el
consiguiente riesgo de monoterapia y seleccin de mutantes resistentes.
Recomendamos, por tanto, las asociaciones a dosis fjas, porque se
simplifca el tratamiento, porque existen menos posibilidades de errores
de prescripcin y dosifcacin, mejora el cumplimiento y el paciente
tiene que ingerir menor nmero de comprimidos al da.
En resumen, el esquema teraputico de la tuberculosis pulmonar inicial
sera: Fase inicial (2 meses): Isoniacida (H), rifampicina (R) y
piracinamida (Z) con administracin diaria (A I). En pacientes con
infeccin por el VIH e inmigrantes procedentes de zonas donde la tasa
de resistencia primaria a isoniacida sea superior al 4% debe aadirse
etambutol hasta disponer del estudio de resistencias (B III). La Segunda
fase (continuacin): rifampicina e isoniacida con administracin diaria
o intermitente:
o Poblacin general: Rgimen corto "2 RHZ / 4 RH" (6 meses de
tratamiento) (A I).
o Pacientes VIH + (< 200 CD4) y/o poblacin general con formas
cavitadas y cultivos positivos despus de 2 meses de
tratamiento: "2 RHZ / 7 RH" (9 meses) (A II).
TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR
La pauta de 6 meses es la ms recomendada para tratar la enfermedad
producida por cepas sensibles. Las excepciones seran la tuberculosis
del sistema nervioso central cuyo tratamiento debera durar 12 meses
y la tuberculosis osteoarticular que debera tratarse durante 9 meses.
En la tuberculosis miliar en adultos se recomienda la misma pauta de 6
meses utilizada en la tuberculosis pulmonar (B III).
Tambin se aconseja un rgimen de 6 meses para el tratamiento de la
tuberculosis pleural (A II). No se disponen de datos sufcientes para
recomendar el uso sistemtico de corticoides en estos casos (C I).
El tratamiento recomendado para la tuberculosis ganglionar es la pauta
estndar de 6 meses, que se ha mostrado tan efcaz como otras de
mayor duracin (A I).
La expansin paradjica puede observarse en la poblacin general, pero
es mas frecuente en los paciente infectados por el VIH que inician
tratamiento antirretroviral simultneamente como consecuencia de un
sndrome de reactivacin inmune. Aunque no hay estudios al respecto,
los expertos opinan que este cuadro debe ser tratado con
metilprednisolona a dosis de 1 mg /kg /da con dosis decreciente
durante 1-2 semanas (B III).
El tratamiento de las localizaciones seas y articulares no difere
signifcativamente del recomendado para otras formas de tuberculosis.
Algunos ensayos clnicos han confrmado que son tiles las pautas
cortas de 6 meses. Sin embargo, por motivos de penetracin tisular y
difcultad para controlar la respuesta microbiolgica, buena parte de los
expertos se inclinan por prolongar el tratamiento hasta los 9 meses (B
III).
La base del tratamiento de la mielopata inicial con o sin afectacin
neurolgica que aparece en la fase activa del mal de Pott contina
siendo la quimioterapia antituberculosa. La ciruga estara indicada en
casos de: falta de respuesta al tratamiento antituberculoso adecuado,
deterioro neurolgico progresivo o recurrente de causa compresiva, y
estabilizacin de la columna y prevencin del desarrollo de cifosis y
paraplejas tardas.
La pauta antituberculosa recomendada para la pericarditis es la
habitual de 6 meses (A II). Se recomienda el uso de esteroides asociados
al tratamiento antituberculoso (A I), incluyendo pacientes con infeccin
por el VIH (B I). El uso sistemtico de drenaje quirrgico abierto en
lugar de pericardiocentesis de repeticin en las pericarditis exudativas
no ha mostrado benefcios en cuanto a mortalidad ni evolucin a
pericarditis constrictiva.
El tratamiento indicado es de 6 meses para todas la formas de
tuberculosis genitourinaria (A II).
El tratamiento de la afectacin tuberculosa del sistema nervioso central
debera de iniciarse tan pronto como sea posible con una combinacin
de medicamentos bactericidas que atraviesen la barrera
hematoenceflica. La pauta recomendada es la de 12 meses (B II). Los
corticosteroides disminuye la mortalidad y deben emplearse en todos
los casos de meningitis tuberculosa aunque su efecto benefcioso es
ms evidente en los casos ms severos (A I).
TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
El mtodo de las proporciones en medio slido es el de referencia para el
estudio de sensibilidad a todas las drogas antituberculosas, excepto
piracinamida, en cuyo caso el BACTEC radiomtrico es el indicado.
La sensibilidad a drogas de segunda lnea precisa de una gran
experiencia en la valoracin de los resultados obtenidos y se realizar si
hay resistencia a rifampicina o a dos o ms drogas.
El tratamiento emprico inicial de la tuberculosis en reas de alta
prevalencia de TB-MR requiere el tratamiento estndar y aadir al
menos dos frmacos ms que aseguren recibir 4 drogas a las que haya
sensibilidad.
La duracin mnima del tratamiento es de 18 meses si no se utiliza
rifampicina ni isoniacida o de 12 meses cuando se utilizan algunas de
ellas. Nunca utilizar un rgimen de administracin intermitente cuando
se trata una TB por cepas resistentes salvo para los agentes inyectables
tras un periodo inicial de 2-3 meses de administracin diaria.
No hay ensayos controlados que estudien las distintas opciones del
tratamiento de la TB-MR y las pautas se basan en una combinacin de
recomendaciones generales, extrapolaciones y opiniones de expertos (B
III). Habra que utilizar una combinacin de frmacos de primera lnea
todava tiles, frmacos inyectables y agentes alternativos, como las
quinolonas.
La ciruga esta indicada en casos de TB-MR con enfermedad localizada,
cuando a pesar de un tratamiento adecuado se mantienen positivos los
cultivos ms de 3 meses cuando la cepa aislada es resistente a todos
los frmacos de primera lnea.
Los pacientes de ms edad, el haber utilizado un mayor nmero de
frmacos previamente, la resistencia a ofoxacino y una baja frecuencia
de uso del mismo se han asociado a peores resultados en el tratamiento
de la TB-MR. La inclusin de piracinamida y etambutol en un rgimen,
cuando el aislado es sensible, mejora el porcentaje de curaciones.
Es conveniente que los tratamientos se inicien en el hospital, y si es
preciso con aislamiento prolongado en hospitales especializados, y
continuar en un rgimen de tratamiento supervisado por personal
experto en los mismos, que est familiarizado con los efectos adversos.
TUBERCULOSIS EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIH
La relacin entre infeccin por el VIH y TB es tan estrecha que se
aconseja evaluar la posibilidad de infeccin por el VIH en todo pacientes
con TB.
En la actualidad se dispone del nivel de evidencia sufciente para poder
afrmar que la pauta estndar de tratamiento de la TB en pacientes
infectados por el VIH tiene la misma efcacia que en pacientes no
infectados.
Los regmenes basados en Rifampicina deben ser considerados
preferenciales en el tratamiento de la tuberculosis y regmenes basados
en Rifabutina deben ser considerados como alternativos a los
anteriores.
En pacientes en los que el uso de rifamicinas se encuentre
contraindicado por alguna razn se recomienda la asociacin de
isoniacida, piracinamida y etambutol, con o sin estreptomicina. Estos
regmenes se asocian a altas tasas de recidivas por lo que en estos
casos la duracin del tratamiento deber ser de al menos un ao.
No es posible realizar recomendaciones frmes en cuanto a la duracin
del tratamiento de la TB en pacientes infectados por el VIH. En tanto no
dispongamos de datos mas concluyentes, creemos que se debe
incrementar el tiempo de tratamiento a 9 meses en todo paciente
infectado por el VIH con situacin de inmunocompromiso,
especialmente en aquellos que presenten cifras de linfocitos CD4+
inferiores a 200 cels/mL.
TUBERCULOSIS EN SITUACIONES ESPECIALES.
El rgimen recomendado en embarazadas es el que combina una pauta
de isoniacida con rifampicina durante 9 meses complementado con
etambutol los dos primeros meses. No es necesario la retirada de la
lactancia materna cuando el tratamiento se realiza con frmacos de
primera lnea.
No es necesario dar dosis suplementarias de frmacos a los pacientes
que realizan dilisis, pero se recomienda suministrarlos tras la dilisis.
En caso de enfermedad heptica severa e inestable puede ser necesario
un rgimen sin frmacos hepatotxicos entre los que se incluiran
etambutol, estreptomicina, una quinolona y otro frmaco de segunda
lnea. La duracin debiera ser entre 12 y 18 meses dependiendo de la
extensin de la enfermedad y la respuesta (B III).
Es preferible la pauta sin rifampicina, que casos sin sospecha de
multirresistencia, combinara isoniacida, etambutol y piracinamida en
la fase inicial del tratamiento. Si la enfermedad es extensa, puede
aadirse un cuarto frmaco como una quinolona (levofoxacino o
moxifoxacino).
La rifabutina es una alternativa a la rifampicina en estos pacientes
porque su interaccin con los frmacos anticalcineurnicos es menor y
permite la coadministracin con ms seguridad, aunque no existen
estudios clnicos aleatorizados.
En general, cuando no puede utilizarse Isoniacida, por resistencia o
toxicidad, un rgimen con rifampicina, etambutol y piracinamida
durante 6 meses puede conseguir resultados similares a la pauta
estndar (B I).
Cuando no puede utilizarse rifampicina, por toxicidad o intolerancia,
puede utilizarse un rgimen de 12-18 meses de duracin con
isoniacida, etambutol y una quinolona (levofoxacino o moxifoxacino),
suplementndose los dos primeros meses con piracinamida (B III).
TUBERCULOSIS E INMIGRACIN
Aunque no existe un programa de cribado de TB en inmigrantes en
nuestro pas, se debe aprovechar su primer contacto con el sistema
sanitario para ofertar un programa de control de la TB(B III). Aunque en
EEUU se recomienda la realizacin de la prueba de la tuberculina en
todos los casos, la tcnica diagnstica ms til es la radiografa de trax
que permite la identifcacin de lesiones sugestivas de actividad y de
imgenes residuales, complementada con la baciloscopia y cultivo de
esputo(B III).
Antes de iniciar un tratamiento emprico se debe insistir en los
antecedentes epidemiolgicos del paciente (caso inicial o tratamiento
previo) y conocer el patrn y tasa de resistencias de su pas de origen(B
III). Se debe realizar un antibiograma en todos los casos con cultivo
positivo(A II).
El tratamiento emprico en la fase inicial se debe hacer con 4 frmacos
(A I) que se deben continuar hasta que se disponga de la sensibilidad de
la cepa(B III).
Es conveniente usar una estrategia de tratamiento supervisado. Se
recomienda usar un tratamiento directamente observado (TDO) en los
colectivos con mayor riesgo de incumplimiento teraputico. Se debe
garantizar una asistencia sanitaria gratuita y facilitar la medicacin(B
III).
Los sistemas que detectan el traslado de pacientes a otros lugares
durante el tratamiento, desde los ms sencillos como informes clnicos
en mano, a los ms complejos como sistemas informticos de
cooperacin transfronteriza, son efcaces para disminuir las prdidas
durante el tratamiento (B III).
ABANDONO DE TRATAMIENTO, RECIDIVA O FRACASO.
En todos los casos de abandono de la terapia se deben repetir cultivos y
antibiograma (B III). Si los cultivos son positivos, el rgimen de
tratamiento debe comenzar desde principio con 4 drogas, hasta
conocer la sensibilidad. Si los cultivos son negativos puede continuar
con el tratamiento previo (B III). El tratamiento se debe reintroducir
como TDO (B III).
Si la interrupcin ha ocurrido en la fase inicial del tratamiento (dos
primeros meses) y ha durado ms de dos semanas, se debe comenzar
de nuevo el tratamiento; si la interrupcin es menor de dos semanas, el
rgimen puede continuar, manteniendo el nmero de dosis totales
programadas(B III).
Si la interrupcin ha ocurrido en la fase de continuacin, y el paciente
ha recibido al menos el 80% de las dosis programadas, se puede
continuar el tratamiento hasta completar el total de las dosis
previstas(B III). Si el paciente no ha recibido el 80% de las dosis
programadas o la interrupcin es mayor de 3 meses, el tratamiento
debe reintroducirse desde el principio, con 4 drogas, hasta recibir los
resultados del cultivo y sensibilidad(B III).
Para los pacientes con recidiva que no recibieron TDO o que tuvieron un
cumplimiento irregular es prudente inferir un riesgo elevado de
resistencia adquirida y comenzar con un rgimen que emplee INH, RIF y
PZA junto con dos-tres drogas adicionales, que podran incluir EMB,
una fuorquinolona y un agente inyectable como SM (si no se us en el
rgimen inicial) amikacina.
Si la recidiva ocurre en un paciente en el que existe seguridad de que
recibi un tratamiento correcto puede ser apropiado iniciar el
tratamiento estndar inicial con 4 drogas, al menos hasta disponer de
las pruebas de sensibilidad (A II).
Se defne como fracaso la persistencia de cultivos positivos tras 4 meses
de tratamiento apropiado o la reaparicin de dos nuevos cultivos
positivos consecutivos, tras una conversin temporal. En ambos casos
se debe asumir que el paciente puede tener una infeccin por una
bacteria resistente, una vez descartado el incumplimiento, y debe
tratarse con varios frmacos que no haya recibido previamente. La
eleccin del tratamiento tras el fracaso es complejo y se recomienda el
consejo de un experto (B III).
El tratamiento, tras el fracaso, debera incluir una quinolona, un
agente inyectable (SM si no se us en el rgimen previo y era sensible) y
uno o dos agentes alternativos (B III).
CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
Es aconsejable la asignacin de un responsable que coordine las
actuaciones, facilite un acuerdo entre el paciente y el equipo y refuerce
la contribucin y responsabilidad mutuas para conseguir la curacin
del paciente(C III).
El TDO es la estrategia de tratamiento recomendada por la OMS y por
las guas americanas desarrolladas por la ATS, los CDC y la IDSA para
todos los pacientes con TBC (A II), aunque en la actualidad no hay
razones de peso para aconsejar el uso rutinario de TDO hasta que se
demuestren mejor las situaciones en que pueda ser benefcioso.
Se recomienda el uso de TDO en aquellos pacientes que presenten
especial riesgo de contagiosidad o de incumplimiento del tratamiento (A
III).