CAPTULO 11

Farmacovigilancia en el hospital

JR Laporte

A mediados de los aos sesenta se comenzaron a probar mtodos de far-
macovigilancia que pudieran complementar la notificacin voluntaria de reac-
ciones adversas. A pesar del valor que la notificacin espontnea tiene para
la identificacin de nuevas reacciones previamente no descritas, la
experiencia con este mtodo no tard en poner de manifiesto varios de sus
inconvenientes y en particular la imposibilidad de cuantificar, con valores de
riesgo absoluto, la probabilidad de padecer un determinado efecto
indeseable.

Los estudios limitados al medio hospitalario parecan ofrecer varias venta-
jas:

- se puede obtener una informacin completa, con menor
probabilidad de errores y omisiones, sobre los medicamentos
administrados al paciente, los cuales, salvo errores, constan en la
hoja de medicacin;

- se puede hacer un seguimiento casi continuo por ejemplo con
visitas diarias de los pacientes ingresados, con el fin de anotar
todos los acontecimientos clnicos que ocurren;

- la obtencin de informacin clnica y su ulterior tratamiento no
deben depender necesariamente de que se haya establecido una
sospecha clnica de relacin causal entre la administracin de un
frmaco y la aparicin de un acontecimiento adverso, y

- el coste econmico y organizativo de un estudio en un
hospital o slo en algunas de sus salas puede ser
proporcionalmente menor que en atencin extrahospitalaria.

219
220 Principios de epidemiologa del medicamento

Inicialmente los mtodos especficos de farmacovigilancia hospitalaria se
limitaron a la supervisin intensiva de pacientes ingresados (vase el
apartado correspondiente en este captulo) con mtodos similares en todos
los programas.
1-3
Ms adelante la experiencia acumulada con estos estudios
permiti disear nuevas estrategias, desarrolladas sobre todo en los Servicios
de Urgencias, que ampliaron el concepto de farmacovigilancia en el hospital.

Debido a la baja incidencia general de las reacciones adversas graves, es-
tos programas deben basarse necesariamente en el seguimiento de un
elevado nmero de pacientes, y en general debe mantenerse una
colaboracin multicntrica.

SUPERVISIN INTENSIVA DE PACIENTES HOSPITALIZADOS

El programa ms conocido es el denominado Boston Collaborative Drug
Surveillance Program (BCDSP).
1
Comenz en 1966, y ya en 1976 haba reu-
nido informacin sobre ms de 35.000 pacientes hospitalizados en
numerosos centros participantes. A partir de 1977 se redujo el nmero de
pacientes supervisados anualmente, a la vez que se extendi el programa
sobre todo a la supervisin de pacientes ingresados en salas de ciruga, de
modo que en 1982 ya se haba reunido informacin sobre ms de 5.000
pacientes quirrgicos.
4
Durante este perodo el programa tambin se extendi
a servicios de pediatra y psiquiatra.
1


Mtodos del BCDSP

Se basan en la recogida de datos de pacientes hospitalizados, mediante
entrevistas y protocolos estructurados. La informacin recogida incluye datos
sociolgicos generales, informacin sobre consumo de alcohol y bebidas con
cafena, as como sobre hbito tabquico, anamnesis farmacolgica
detallada, mediante preguntas abiertas y cerradas, descripcin de las pautas
teraputicas administradas en el hospital, descripcin de las reacciones
adversas sospechadas detectadas durante la hospitalizacin, as como los
diferentes diagnsticos establecidos por el equipo mdico.
1,3,5


La recogida de datos es realizada por monitores que son generalmente
enfermeras o farmacuticos integrados en los equipos mdicos responsables
de cada enfermo. La informacin se obtiene directamente del paciente, de los
datos recogidos en su historia clnica o del propio mdico responsable. No se
registra informacin sobre todos los acontecimientos que ocurren o se
detectan en cada paciente,
Farmacovigilancia en el hospital 221

sino nicamente sobre los que el equipo mdico considera como posibles
reacciones adversas, as como los que figuran como diagnsticos en el alta
mdica. El mdico acta por tanto como filtro para obtener informacin clnica
y para reducir el volumen de datos recogidos. Adems, en principio los datos
que se someten a anlisis estadstico se basan en la sospecha previa de
relacin de causalidad entre la administracin del frmaco y la aparicin de
un acontecimiento clnico determinado.

En la tabla 11-1 se resean algunos hallazgos del BCDSP.
6-19
Aunque el
objeto principal de este programa era el descubrimiento de reacciones
adversas producidas por los frmacos administrados en el hospital, tambin
se usaron sus datos para hacer estudios de utilizacin de medicamentos. As
por ejemplo, en los hospitales norteamericanos participantes se usaba el
doble de frmacos que en los escoceses, lo que se asociaba a una doble
incidencia de reacciones adversas en los primeros, sin que la frecuencia de
estas ltimas para cada frmaco considerado por separado fuera diferente de
unos centros a otros.
20
El BCDSP tambin ha sido de gran utilidad para
identificar subgrupos de pacientes en los que el riesgo de determinadas
reacciones adversas es particularmente elevado.

Un aspecto al que inicialmente se concedan pocas posibilidades, pero
que ulteriormente se revel como una fuente de datos de gran utilidad, fue la
relacin entre los medicamentos tomados fuera del hospital y la patologa que
motivaba el ingreso.
21
As, mediante anlisis de casos y controles, su
sugirieron efectos beneficiosos previamente no descritos (por ejemplo,
disminucin de la incidencia de cardiopata isqumica en relacin con el uso
crnico de cido acetilsalicilico,
22
disminucin del riesgo de cncer de ovario
entre usuarias de contraceptivos orales
23
), as como efectos indeseables.
Entre estos ltimos cabe citar el riesgo de hemorragia gastrointestinal
asociado al uso de cido acetilsalicilico
24
o el riesgo de tromboembolismo y
de colecistitis asociado al uso de contraceptivos orales.
25
De esta experiencia
naci el concepto de la vigilancia de casos y controles simultnea de varias
enfermedades,
21
que se describe con mayor detalle en el Captulo 10.

Ventajas e inconvenientes de la supervisin intensiva hospitalaria

Adems del BCDSP, se han diseado otros programas para la identifica-
cin y evaluacin de los efectos indeseables de los medicamentos en medio
hospitalario. Con el fin de incrementar su capacidad para identificar el mximo
222 Principios de epidemiologa del medicamento



















Farmacovigilancia en el hospital 223




nmero posible de efectos adversos relevantes a un coste razonable, se han
probado estrategias como la revisin sistemtica de las historias clnicas
peridicamente durante el ingreso y en el momento del alta por parte del
equipo mdico responsable,
26-30
el pago por notificacin,
31
la potenciacin de
la notificacin mediante la colaboracin activa de farmacuticos
31-33
o de
estudiantes de Medicina,
34
as como el aprovechamiento de sistemas
informatizados de auditora de la prctica mdica en el hospital.
35-37
Estos
programas no slo deben servir para la identificacin y la evaluacin de
reacciones adversas por medicamentos, sino tambin para mejorar la calidad
de la atencin mdica y la confortabilidad del paciente.
38


La supervisin intensiva de pacientes hospitalizados es un mtodo de ele-
vada sensibilidad y fiabilidad, con un coste razonable. Sin embargo, a diferen-
cia de otras tcnicas, slo puede identificar posibles efectos indeseables
producidos por los medicamentos habitualmente utilizados en el medio
hospitalario.

La fiabilidad de la anamnesis farmacolgica previa al ingreso puede ser
muy superior a la de la notificacin espontnea si se usan cuestionarios
estructurados para entrevistar al paciente. Adems, el conocimiento de los
medicamentos recibidos por el paciente durante la hospitalizacin es casi
absolutamente fiable.

La supervisin intensiva de pacientes hospitalizados es un excelente indi-
cador (es decir, puede generar eventualmente seales de alerta inmediata),
aun-que slo para los frmacos utilizados en el hospital, y, lgicamente, no
sirve para la deteccin de efectos adversos producidos por la exposicin
prolongada.
39,40
Por este motivo, esta estrategia ha cado en desuso y en los
ltimos aos
224 Principios de epidemiologa del medicamento




la farmacovigilancia hospitalaria se ha centrado ms en el anlisis de los
motivos de ingreso en relacin con el uso previo de medicamentos, antes de
la hospitalizacin
41-43
(vase el apartado siguiente). En la tabla 11-2 se
exponen las principales ventajas e inconvenientes de los estudios de
supervisin intensiva de pacientes hospitalizados.

FARMACOVIGILANCIA EN SERVICIOS DE URGENCIAS

Como se deca en el apartado anterior, el uso de los medicamentos en
medio hospitalario difiere del que se realiza fuera de los hospitales. La
patologa tratada en el hospital suele ser ms aguda y ms grave; la
prescripcin suele ser ms racional, porque hay un formulario restringido y
porque las decisiones teraputicas suelen ser discutidas colectivamente; la
va parenteral se usa con mayor frecuencia; es prcticamente seguro que los
medicamentos prescritos son realmente administrados al paciente; existe la
posibilidad de realizar una anamnesis farmacolgica completa; el paciente es
supervisado de manera ms estrecha, por el mdico y por el servicio de
enfermera, y la exposicin a los tratamientos es en general menos
prolongada que en medio extrahospitalario. Estas caractersticas hacen que
el conocimiento del uso de los medicamentos y de sus consecuencias sea
ms completo que en atencin primaria.
Farmacovigilancia en el hospital 225





En este contexto, los Servicios hospitalarios de Urgencias tienen caracte-
rsticas intermedias entre las de las salas de hospitalizacin y las de la
atencin primaria (vase la figura 11-1) y constituyen a la vez una interfase o
punto de contacto entre la atencin primaria y el hospital. Suelen recibir una
concentracin importante de enfermos, que es causa de la sobrecarga de
trabajo que habitualmente padecen, pero que a la vez da lugar a la
concentracin de un nmero elevado de pacientes con diagnsticos graves
en poco tiempo; en general la definicin diagnstica es necesariamente ms
completa que en atencin primaria. Todo ello los convierte en observatorios
ideales de los problemas clnicos ms graves de la atencin primaria. Estas
consideraciones, traducidas a la farmacovigilancia, permiten imaginar que las
reacciones adversas ms graves sobre todo si son agudas producidas por
medicamentos prescritos o tomados en atencin primaria pueden
concentrarse en Servicios de Urgencias.

226 Principios de epidemiologa del medicamento






















Farmacovigilancia en el hospital 227





Por otra parte, la identificacin de reacciones adversas debera formar par-
te de la prctica mdica habitual, sobre todo en hospitales en los que se
desarrollan actividades de formacin de pre y postgrado.

Adems, la notificacin espontnea de reacciones adversas tiene los
inconvenientes de la infranotificacin y de la notificacin selectiva, de modo
que las reacciones adversas ms agudas, las ms conocidas y las
relacionadas con medicamentos de reciente comercializacin tenderan a ser
notificadas con mayor frecuencia (vase el Captulo 8).
44,45
La experiencia
acumulada con sistemas de notificacin espontnea tambin indica que el
nmero de medicamentos incluidos en la anamnesis farmacolgica de las
tarjetas amarillas es menor que el que se suele obtener mediante la
aplicacin de cuestionarios estructurados. Finalmente, los diagnsticos de
ingreso en Servicios de Urgencias suelen ser ms precisos que los que se
pueden realizar en atencin primaria.
228 Principios de epidemiologa del medicamento


Estas consideraciones han llevado a diferentes grupos a poner en marcha
sistemas de deteccin y evaluacin clnica de las reacciones adversas a
medicamentos que son motivo de consulta en servicios de urgencias de
hospitales de diferentes niveles y grados de especializacin.
46-57
Estas
experiencias han demostrado que, si se usan cuestionarios estructurados
para realizar la anamnesis farmacolgica, se puede reunir un nmero elevado
de casos en un tiempo relativamente breve y a un coste muy bajo; que las
reacciones identificadas son graves o de gravedad moderada, que la
documentacin clnica que se puede reunir sobre cada caso es de mayor
calidad que la obtenida por notificacin espontnea y, finalmente, que, si se
puede reunir un nmero suficiente de casos de cada una de las patologas de
inters, se pueden realizar estudios de casos y controles.

En este contexto, es fcil imaginar que en un hospital grande, con mono-
polio en la atencin de salud de un rea geogrfica determinada, en la que se
pueda disponer de datos fiables de utilizacin de medicamentos, se pueda
tratar de identificar cualquier exceso del nmero de ingresos debidos a un
cuadro patolgico determinado entre pacientes tratados con un frmaco
determinado, o bien se pueda tratar de identificar un exceso de prevalencia
de uso de un frmaco determinado entre pacientes con un diagnstico de
ingreso concreto. Esta estrategia que ha sido denominada de caso-
cohorte requerira la revisin sistemtica de las historias de los pacientes
que presenten diagnsticos especficos, aplicando criterios clnicos precisos,
el uso de un cuestionario estructurado, la aplicacin de un algoritmo de
causalidad y, finalmente, tratar de correlacionar el nmero de casos de una
patologa determinada con las cifras de ventas de los medicamentos de
inters en el rea geogrfica y el perodo de estudio. Este tipo de estrategia
carecera del sesgo de seleccin inherente a la notificacin voluntaria y sera
posible aplicar criterios clnicos consistentes para la inclusin o exclusin de
los casos objeto de estudio. Adems se podra disponer de informacin fiable
sobre cualquier cambio que pudiera producirse en la incidencia de las
patologas de inters.
58,59


Adems, es posible imaginar que cada tipo de efecto adverso podra ser
identificado y evaluado en un centro diferente, dado que no todos los efectos
adversos potencialmente graves dan lugar a ingreso en un Servicio de Urgen-
cias. En la tabla 11-3 se presentan algunos ejemplos; para seleccionar las
patologas que se pueden someter a estudio por un procedimiento de este
tipo se deben tener en cuenta su gravedad e incidencia (que motivan su
inters sanitario),
Farmacovigilancia en el hospital 229

as como las posibilidades operativas (concentracin en un solo tipo de
consulta o servicio, posibilidad de que no se identifiquen todos los casos,
especificidad de los diagnsticos clnicos, etc.). Los estudios de caso-cohorte
pueden situarse en los prximos aos como una estrategia intermedia entre
la notificacin espontnea y los estudios de casos y controles.

BIBLIOGRAFA

1. Lawson D. Intensive monitoring studies in hospitals - I: Boston Collaborative Drug
Surveillance Program. En: Inman WHW, ed. Monitoring for drug safety, 2. ed.
Lancaster: MTP Press, 1986: 255-76.
2. Moir DC. Intensive monitoring in hospitals - II: The Aberdeen-Dundee system. En:
Inman WHW, ed. Monitoring for drug safety, 2. ed. Lancaster: MTP Press, 1986: 277-
89.
3. Borda IT, Slone D, Jick H. Assessment of adverse drug reactions within a drug
surveillance program. JAMA 1968; 205: 99-101.
4. Danielson DA, Porter JB, Dinan B J, et aL Drug monitoring of surgical patients. JAMA
1982; 248: 1482-5.
5. Jick H, Miettinen OS, Shapiro S, Lewis GP, Siskind V, Slone D. Comprehensive drug
surveillance. JAMA 1970; 213: 1455-61.
6. Porter J, Jick H. Drug related deaths among medical inpatients. JAMA 1977; 237: 289-
92.
7. Porter J, Jick H. Drug-induced anaphylaxis, convulsions, deafness and extrapyramidal
symptoms. Lancet 1977; 1: 587-8.
8. Miller RR, Jick H. Antibiotic-associated colitis. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 1-6.
9. Jick H, Slone D, Borda IT, Shapiro S. Efficacy and toxicity of heparin in relation to age
and sex. N Engl J Med 1968; 279: 284-6.
10. Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980; 244:
1209-14.
11. Greenblatt DJ, Allen MD, Shader RI. Toxicity of high-dose flurazepam in the elderly.
Clin Pharmacol Ther 1977; 21: 355-61.
12. Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Diphenylhydantoin side effects and
serum albumin levels. Clin Pharmacol Ther 1973; 14: 529-32.
13. Miller RR. Effects of smoking on drug action. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 749-56.
14. Jick H, Porter J. Drug-induced gastrointestinal bleeding. Report from the Boston
Collaborative Drug Surveillance Program, Boston University Medical Center. Lancet
1978; 2: 87-9.
15. Slone D, Jick H, Lewis GP, Shapiro S, Miettinen OS. Intravenously given ethacrynic
acid and gastrointestinal bleeding. JAMA 1969; 209: 1668-71.
16. Levy M, Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Dipyrone as a cause of drug
rashes: an epidemiologic study. Int J Epidemiol 1973; 2: 167-70.
17. Arndt KA, Jick H. Rate of cutaneous reactions to drugs: a report from the Boston
Collaborative Drug Surveillance Program. JAMA 1976; 235: 918-22.
18. Porter J, Jick H. Amoxicillin and ampicillin: rashes equally likely. Lancet 1980; l: 1037.
19. Bigby M, Jick S, Jick H, Amdt K. Drug-induced cutaneous reactions. A report from the
Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15438 consecutive inpatients,
1975 to 1982. JAMA 1986; 256: 3358-63.
20. Lawson DH, Jick H. Drug prescribing in hospitals: an international comparison. Am J
Pub Health 1977; 66: 644-8.
21. Slone D, Shapiro S, Miettinen OS. Case-control surveillance of serious illnesses
attributable to ambulatory drug use. En: Colombo F, Shapiro S, Slone D, Tognoni G,
eds. Epidemiological evaluation of drugs. Amsterdam: Elsevier/North-Holland, 1977:
59-70.
230 Principios de epidemiologa del medicamento

22. Boston Collaborative Drug Surveillance Group. Regular aspirin use and myocardial
infarction. Br Med J 1974; 1: 440-3.
23. Rosenberg L, Shapiro S, Slone D, et al. Epithelial ovarian cancer and combination oral
contraceptives. JAMA 1982; 247: 3210-2.
24. Levy M. Aspirin use in patients with major upper gastrointestinal bleeding and peptic-
ulcer disease. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program,
Boston University Medical Center. N Engl J Med 1974; 290: 1 158-62.
25. Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Oral contraceptives and venous
thromboembolism, surgically confirmed gallbladder disease and breast tumours.
Lancet 1973; 1: 1399-404.
26. Seidl LG, Thornton GF, Smith JW, Cluff LE. Studies on epidemiology of adverse drug
reactions. III Reactions in patients on general medical service. Bull Johns Hopkins
Hosp 1966; 119: 299-315.
27. Steel K, Gertman PM, Crescenzi C, Anderson J. Iatrogenic illness on a general
medical service at a University hospital N Engl J Med 1981; 304: 638-42.
28. Dez Jarilla JL, Muoz Bellido JL, de Castro del Pozo S. Patologa yatrognica en un
servicio de medicina interna. I. Patologa yatrognica global y no medicamentosa. Med
Cln (Barc) 1986; 87: 58-61.
29. Dez Jarilla JL, Muoz Bellido JL, de Castro del Pozo S. Patologa yatrognica en un
servicio de medicina interna. Il. Reacciones adversas a medicamentos. Med Cln
(Barc) 1986; 87: 131-4.
30. Arnau JM, Camps A, Curull V, Muiz .R, Laporte JR. Programa de deteccin de
reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados. Mtodos y
resultados de la fase piloto. Med Cln (Barc) 1984; 82: 433-7.
31. Feely J, Moriarty S, OConnor P. Stimulating reporting of adverse drug reactions by
using a fee. Br Med J 1990; 300: 22-3.
32. Veith GBS, Talbott JCC. The pharmacist and adverse drug reaction reporting. Pharm J
1985; 234: 107-9.
33. Winstanley PA, Irvin LE, Smith JC, Orme MLE, Breckenridge AM. Adverse drug
reactions: a hospital pharmacy-based reporting scheme. Br J Clin Pharmacol 1989;
28: l 13-6.
34. Sanz E, Boada J. Farmacovigilancia en pacientes hospitalizados. Rev Farmacol Cln
Exp 1985; 2: 349-53.
35. Classen DC, Pestonik SL, Evans S, Burke JP. Computerized surveillance of adverse
drug events in hospital patients. JAMA 1991; 266: 2847-51.
36. Brennan TA, Leape LL, Laird NM, et al Incidence of adverse events and negligence in
hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study I. N Engl J Med
1991; 324: 370-6.
37. Leape LL, Brennan TA, Laird NM, et al. The nature of adverse events in hospitalized
patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med 1991; 324:
377-84.
38. Kennedy DL, Johnson JM, Nightingale SL. Monitoring of adverse drug events in
hospitals. JAMA 1991; 266: 2878.
39. Levy M, Nir J, Birnbaum D, Superstine E, Eliakim M. Adverse reactions to drugs in
hospitalized medical patients. Israel J Med Sci 1973; 9: 617-26.
40. Steel K, Gertman P, Crescenzi C, Anderson J. Iatrogenic illness on a general medical
service at a university hospital. N Engl J Med 1981; 304: 638-42.
41. Caranassos GI, Stewart RB, Cluff LE. Drug-induced illness leading to hospitalization.
JAMA 1974; 228: 713-7.
42. Miller RR. Hospital admissions due to adverse drug reactions. A report from the
Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Arch Intern Med 1974; 134: 219-23.
Farmacovigilancia en el hospital 231

43. Levy M, Kewitz H, Atlwein W, Hillebrand J, Eliakim M. Hospital admissions due to
adverse drug reactions: a comparative study from Jerusalem and Berln. Eur J Clin
Pharmacol 1980; 17: 25-31.
44. Inman WHW, Rawson NSB, Wilton LV. Prescription-event monitoring. En: Inman
WHW, ed. Monitoring for drug safety, 2. ed. Lancaster: MTP Press, 1986: 213-35.
45. Rossi AC, Hsu JP, Faich GA. Ulcerogenicity of piroxicam: an analysis of spontaneous
reported data. Br Med J 1987; 294: 147-50.
46. Lakshmanan MC, Hershey CO, Breslau D. Hospital admissions caused by iatrogenic
disease. Arch Intern Med 1986; 146: 1931-4.
47. Bergman U, Wiholm BE. Drug-related problems causing admission to a medical clinic.
Eur J Clin Pharmacol 1981; 20: 193-200.
48. Davidsen F, Haghfelt T, Gram LF, Brosen K. Adverse drug reactions and drug non-
compliance as primary causes of admission to a cardiology department. Eur J Clin
Pharmacol 1988; 34: 83-6.
49. MitchelI AA, Hartz SC, Shapiro S, Slone D. Patterns of preadmission medication use
among hospitalized children. Pediat Pharmacol 1982; 2: 209-16.
50. Hoign R, Lawson DH, Weber E. Risk factors for adverse drug reactions -
epidemiological approaches. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 321-5.
51. Chan TYK, Chan JCN, Tomlinson B, Critchley JAJH. Adverse reactions to drugs as a
cause of admissions to a general teaching hospital in Hong Kong. Drug Safety 1992;
7: 235-40.
52. Hallas J, Gram LF, Grodum E, et al Drug related admission to medical wards: a
population based survey. Br J Clin Pharmac 1992; 33: 61-8.
53. Abadas M, De la Fuente V, Monmany J, Gich I, Torrent J, Jan E. Programa para la
deteccin de reacciones adversas a medicamentos. Sant Pau 1987; 8: 65-73.
54. Armadans L, Carn X, Laporte JR. Deteccin de reacciones adversas a
medicamentos a partir del diagnstico de ingreso hospitalario. Mtodo y resultados.
Med Cln (Barc) 1988; 91: 124-7.
55. Ibez L, Laporte JR, Cam X. Adverse drug reactions leading to hospital admission.
Drug Safety 1991; 6: 450-9.
56. Garijo B, de Abajo FJ, Castro MAS, Lopo CR, Careas A, Fras J. Hospitalizaciones
motivadas por frmacos: un estudio prospectivo. Rev Cln Esp 1991; 188: 7-12.
57. De Abajo FJ, Fras J, Lopo CR, et aL Las reacciones adversas a medicamentos como
un motivo de consulta al servicio de urgencias de un hospital general. Med Cln (Barc)
1989; 92: 530-5.
58. Laporte JR, Carn X, Figueras A, Vidal X, Juan J. The value of the case-control
approach for the evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding associated
with the previous use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. En: Rainsford KD, Velo
GP, eds. Side-effects of anti-inflammatory drugs 3. Dordrecht: Kluwer Academic
Publishers, 1992: 9-17.
59. Figueras A. El valor de les dades dutilitzaci de medicaments en lestudi de
lassociaci entre lhemorrgia digestiva i els analgesics i antiinflamatoris. Tesis
doctoral. Barcelona: Universitat Autonoma de Barcelona, 1990.