Integracin del metabolismo I:

Cmo se adapta el organismo a las

fluctuaciones en la disponibilidad de sus
fuentes energticas?
El metabolismo debe estar estrictamente regulado y coordinado para
atender a las necesidades de la clula en diferentes situaciones
Para el ser humano, as como para otros muchos organismos, los alimentos
representan la fuente que puede cubrir las necesidades energticas inmediatas, a la
vez que transformarse en una reserva de nutrientes y energa que las clulas de los
diferentes tejidos puedan utilizar en periodos de ayuno o restriccin de aporte exgeno
de nutrientes.
El metabolismo, definido como el conjunto de reacciones que proporciona un aporte
continuo de sustratos para el mantenimiento de la vida, incluye procesos catablicos y
anablicos. En las rutas catablicas se libera energa, parte de la cual se transforma
en trifosfato de adenosina (ATP) y se recoge en nucletidos reducidos (NADH,
NADPH y FADH
2
). Las reacciones anablicas necesitan un aporte energtico que
usualmente lo proporciona la hidrlisis del ATP, molcula que es transportadora
universal de energa metablica y que tambin es el poder reductor necesario,
suministrado por los nucletidos reducidos.
Tanto las rutas catablicas como las anablicas se suceden en tres niveles. En el nivel
1, se produce la interconversin entre las macromolculas complejas (protenas,
cidos nucleicos, polisacridos y lpidos) y las molculas sencillas, monomricas
(aminocidos, nucletidos, azcares, cidos grasos y glicerol). En el nivel 2 tiene lugar
la interconversin de los monmeros y compuestos orgnicos ms sencillos (piruvato y
acetilCoA). Finalmente, en el nivel 3, se lleva a cabo la degradacin de estos
intermediarios metablicos a compuestos inorgnicos (CO
2
, H
2
O y NH
3
) o la utilizacin
de estos precursores para la sntesis de las diferentes biomolculas.








Los organismos vivos deben coordinar estas vas metablicas para sobrevivir en
etapas deficitarias y en aquellas otras en las que la disponibilidad de energa excede
las necesidades inmediatas de la misma.
Entre los principales factores que controlan el flujo a travs de las vas metablicas se
incluyen: a) disponibilidad de sustratos; b) regulacin de la actividad enzimtica
(alostrica y/o por modificacin covalente); y c) regulacin de la concentracin de
molculas enzimticas activas. Las variaciones en estos parmetros estn, a menudo,
ligadas a la presencia en el torrente circulatorio de hormonas que constituyen una
seal que, simultneamente, detectan clulas distribuidas en rganos y tejidos
diversos y que, en definitiva, dirigen la integracin metablica del organismo completo.
Cada tejido tiene un perfil metablico caracterstico
Cada tejido y rgano del cuerpo humano desempea una funcin especfica, para la
cual ha desarrollado una anatoma y las actividades metablicas acordes con dicha
funcin. De entre ellos, el hgado, por su destacada funcin en la homeostasis del
organismo, puede llevar a cabo la ms extensa red de reacciones metablicas.
El cerebro tiene como funcin principal la transmisin de los impulsos nerviosos
mediante un mecanismo que necesita el continuo aporte de ATP, que obtiene a partir
de la glucosa (en condiciones normales) o de los cuerpos cetnicos (en situaciones
como la inanicin), siempre que el suministro de oxgeno sea el adecuado.
El tejido adiposo est constituido por clulas (adipocitos) especializadas en la
reesterificacin de los cidos grasos (que almacenan como triacilgliceroles en el
citosol) y en la movilizacin de estos lpidos para satisfacer la demanda energtica de
las clulas de otros rganos y tejidos. Por tanto, los adipocitos son clulas
metablicamente muy activas que conservan los cidos grasos y los liberan como
fuente energtica respondiendo con rapidez a distintos estmulos hormonales en
coordinacin metablica con el hgado, el msculo esqueltico y el corazn.
El tejido muscular esqueltico acta transformando la energa qumica (en forma de
ATP) en energa mecnica que permite a sus clulas realizar trabajo y desarrollar
movimiento. Su caracterstica metablica ms importante es la de estar muy
especializado en la generacin de ATP como fuente inmediata de energa a partir de
creatina fosfato, glucosa, glucgeno, cidos grasos y cuerpos cetnicos, segn su tipo
y grado de actividad.
El hgado es la central metablica del organismo. Regula los niveles de metabolitos
en el plasma, para asegurar el adecuado suministro de los mismos al cerebro,
msculo y otros rganos perifricos. La organizacin estructural del parnquima
heptico y los elementos vasculares de este rgano son los ms idneos para llevar a
cabo esta funcin. Todos los nutrientes absorbidos en el intestino (a excepcin de los
cidos grasos) se liberan en la vena porta que drena directamente en el hgado,
rgano que acta as, como un vigilante interpuesto entre el tubo digestivo y el resto
del organismo para controlar y distribuir tales nutrientes. Es especialmente importante
la funcin del hgado como regulador de la glucemia.
Aunque sensible a distintas hormonas, la concentracin de glucosa en el plasma es,
en s, el verdadero sensor que alerta al hgado del estado metablico del organismo.
Dos protenas hepticas intervienen en este proceso: la protena transportadora de
glucosa GluT2 y la glucocinasa, protena enzimtica que cataliza la fosforilacin de la
glucosa en el hepatocito. El suministro de glucosa heptica al torrente sanguneo e,
indirectamente, a los tejidos extrahepticos est asegurado por la actividad glucosa-6-
fosfato fosfatasa, ligada al retculo endoplasmtico de los hepatocitos. Adems, el
hgado contiene una importante reserva de glucosa en forma de glucgeno y lleva a
cabo la ruta de la gluconeognesis al biosintetizar glucosa a partir de precursores no
glucdicos (piruvato, lactato, glicerol y ciertos aminocidos).
Ciclo alimentacin-ayuno
La complejidad de los mecanismos que regulan el metabolismo energtico en los
mamferos permite a los mismos responder con eficacia a los cambios en sus
demandas energticas, integrando el metabolismo especializado de los distintos
rganos y tejidos en el conjunto del organismo.
Ya se ha citado la funcin de los alimentos como fuente de energa, pero como la
ingesta en el ser humano no es continua, la utilizacin de los mismos y la movilizacin
de las reservas endgenas se desplazan cla-ramente durante las pocas horas que
trascurren entre las comidas cerrando un ciclo denominado de alimentacin-ayuno, en
el que se diferencian tres etapas: estado postabsortivo despus de una comida, ayuno
nocturno y estado de realimentacin (primera ingesta). En todas ellas, el metabolismo
energtico del organismo est integrado y regulado con el fin principal de mantener la
glucemia relativamente constante.
La estrategia metablica consiste en almacenar caloras cuando los nutrientes estn
disponibles y movilizar las reservas cuando no los hay. El hgado acta como un
interruptor que desva el metabolismo hacia uno u otro perfil, utilizando para ello los
distintos mecanismos reguladores que ya se han mencionado.
En el hgado de un organismo
bien nutrido se favorece la
degradacin oxidativa de la
glucosa (gluclisis), la sntesis
del glucgeno (glu-
cogenosntesis) y la de los tria-
cilgliceroles (lipognesis). Sin
embargo, el perfil metablico de
este rgano en un estado de
ayuno es bas-tante diferente:
se activa la degradacin del
glucgeno (glucogenlisis), la
sntesis de la glucosa a partir
de los precursores endgenos
(gluconeognesis), la sntesis
de los cuerpos cetnicos
(cetognesis) y la degradacin
de las protenas (protelisis).


Integracin del metabolismo II: Funcin del
pncreas en la regulacin del metabolismo
Pncreas: rgano clave en la regulacin del metabolismo
Esta glndula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus clulas (proceso que tiene
lugar durante y despus de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona que en
estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las clulas de
los islotes pancreticos de Langerhans.
Cuando la concentracin de glucosa en plasma es superior al valor normal (5 mM), las
clulas del pncreas captan rpidamente el monosacrido mediante la protena
transportadora de glucosa GluT2. La elevada constante de transporte propia de esta protena
(aproximadamente 60 mM) permite la entrada de glucosa segn una cintica lineal y no
saturable en condiciones fisiolgicas. En el interior celular, la glucosa, por la accin cataltica de
la glucocinasa, se convierte inmediatamente en glucosa-6-fosfato que sigue la va glucoltica.
La activacin de esta ruta degradativa favorece la entrada de Ca
2+
en las clulas pancreticas
a travs de los canales situados en la membrana plasmtica y, como consecuencia, la
liberacin de insulina por exocitosis.
Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores especficos presentes en
la membrana plasmtica de las clulas de diferentes tejidos. Estos receptores son protenas
que atraviesan la membrana plasmtica y poseen actividad tirosina-cinasa, a las que se une la
insulina para iniciar una cascada de sealizacin que regula la transcripcin de genes
determinados, la sntesis de determinadas protenas y la actividad de enzimas citoslicas.
Por otra parte, el descenso de la concentracin de glucosa que se produce durante el ayuno
induce a que las clulas del pncreas secreten glucagn. Esta hormona se une a receptores
especficos (presentes en hepatocitos y
adipocitos) que a su vez se acoplan a
protenas G heterotrimricas, lo que activa la
cascada de sealizacin de la adenilato
ciclasa. Esta enzima asociada a la
membrana plasmtica cataliza la
transformacin de ATP en AMPc, segundo
mensajero que, al unirse a algunas protenas
citoslicas, modula su actividad biolgica.
La protena cinasa A (PKA) es una de estas
protenas para las que el AMPc es activador
alostrico que se une al correspondiente
centro regulador de la enzima, induciendo la
disociacin de las subunidades reguladoras y
catalticas; estas ltimas quedan as
dispuestas para la unin de las
correspondientes protenas sustrato, a las
que fosforila a expensas de ATP y, como
consecuencia, modifica su actividad.



ENZIMA
VA
METABLICA
EN LA QUE
EJERCE SU
EFECTO
REGULADOR
Y REACCIN
QUE
CATALIZA
LOCALIZACIN
PRINCIPAL
FORMA
ACTIVA
EFECTO DEL INCREMENTO
DEL COCIENTE [I]/[G]
SOBRE
ACTIVIDAD
CATALTICA
DE LA
ENZIMA
ACTIVIDAD DE
LA VA
METABLICA
Glucgeno
fosforilasa
Degradacin del
glucgeno
Glucgeno +
Pi Glucosa 1P +
Glucgeno
(n glucosa) ([n-1]
glucosa)
Hgado
Msculo
esqueltico
P
( )
Disminucin de
la glucogenlisis
Glucgeno
sintasa
Biosntesis de
glucgeno
UDP-Glucosa +
Glucgeno UDP +
Glucgeno
(n glucosa) ([n+1]
glucosa)
Hgado
Msculo
esqueltico
No-P
( + )
Activacin de la
glucogenosntesis
Piruvato
cinasa
(isoforma L)
Glucolisis
Fosfoenolpiruvato +
ADP +
H
+
Piruvato +
ATP
Hgado No-P
( + )
Activacin de la
gluclisis
AcetilCoA
carboxilasa
Biosntesis de
cidos grasos
Acetil CoA + ATP +
HCO3
-
Malonil
CoA + ADP + Pi + H
+

Hgado
Tejido adiposo
No-P
( + )
Activacin de la
biosntesis de
cidos grasos
Triacilglicerol
lipasa
Degradacin de
triacilgliceroles
de los depsitos
lipdicos
Triacilglicerol +
HOH cido graso
+ diacilglicerol
Tejido adiposo P
( )
Inactivacin de la
liplisis




Enzimas cuya actividad cataltica se regula por fosforilacin.
La tabla de ms arriba recoge una serie de enzimas con importante funcin reguladora de
diferentes vas metablicas y cuya actividad cataltica depende de su estado de fosforilacin,
que a su vez viene determinado por la actividad de protenas cinasa y fosfoprotenas fosfatasa
dependiente de la seal hormonal [I]/[G].
Entre las enzimas indicadas, son sustratos de la PKA: la glucgeno sintasa, la piruvato cinasa,
la acetilCoA carboxilasa y la triacilglicerol lipasa. La fosforilacin y activacin de la glucgeno
fosforilasa depende de la glucgeno fosforilasa cinasa, enzima que es sustrato de la PKA.
Todas las enzimas citadas en su estado fosforilado son sustrato de la fosfoprotena fosfatasa
cuya actividad se estimula en respuesta a la insulina.
Son tambin sustratos de la PKA las protenas que se citan a continuacin y que desempean
importantes funciones reguladoras:
1) La enzima bifuncional fructosa-6-P cinasa 2/fructosa-2,6-bifosfato fosfatasa
2 encargada de sintetizar y degradar la fructosa-2,6-bifosfato. Este metabolito es importante
activador de la fosfofructocinasa glucoltica, enzima clave en el control de esta va. La fructosa-
2,6-bifosfato es tambin inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfato 1 fosfatasa, reguladora de la
gluconeognesis. El incremento de la relacin [I]/[G], regula la velocidad de ambas vas
centrales del metabolismo de la glucosa, tanto por la detencin de los procesos de fosforilacin
(inducidos por la protena cinasa), como por la estimulacin de la hidrlisis de enlaces ster
fosfato (catalizada por la fosfoprotena fosfatasa).
2) La protena inhibidora de la fosfoprotena fosfatasa que se activa por fosforilacin. En su
estado fosforilado, este inhibidor contribuye al mantenimiento de la glucgeno fosforilasa
cinasa y de la glucgeno fosforilasa en su forma fosforilada y activa; a la vez, este estado de
fosforilacin inactiva a la glucgeno sintasa y como consecuencia, la glucogenolisis es muy
activa. El incremento de la relacin [I]/[G], favorece la desfosforiacin de las enzimas del
metabolismo del glucgeno y conduce a la estimulacin de la glucogenosntesis.












Una protena citoplasmtica regulada por fosforilacin dependiente de la seal de insulina pero,
a diferencia de las anteriores, a travs de la va de sealizacin de la fosfatidil-inosiltol 3 cinasa,
es la glucgeno sintasa cinasa 3. Esta enzima, que se encuentra entre las protenas con ms
participacin en la fosforilacin e inactivacin de la glucgeno sintasa, es activa en su forma no
fosforilada. Su fosforilacin implica su incapacitacin para fosforilar y con ello inactivar a la
glucgeno sintasa que a su vez cataliza la etapa la limitante de velocidad en la sntesis de
glucgeno. Como consecuencia, el incremento de la relacin [I]/[G], tiene como efecto
metablico, la estimulacin de la glucogenosntesis.
Conclusin
El pncreas es el rgano esencial para el control de la glucemia haciendo posible el
mantenimiento, prcticamente constante, de la concentracin de glucosa en sangre. Esa
funcin clave la desempea a travs de modificaciones en la relacin de concentraciones
plasmticas de dos hormonas, insulina y glucagn que el propio rgano biosintetiza y secreta.
La primera de las hormonas citadas reduce la glucemia y estimula los procesos anablicos:
sntesis de lpidos, glucogenosntesis y sntesis de protenas, mientras que la segunda, motiva
aumento de la concentracin de glucosa en plasma y estimula la glucogenlisis en el hgado, la
liplisis en el tejido adiposo y la degradacin de las protenas en el msculo esqueltico



Integracin del metabolismo III:
adaptacin del organismo a la
disponibilidad de los nutrientes
La alteracin de los valores normales de la concentracin plasmtica de la glucosa se asocia a
una serie de manifestaciones patolgicas: la hipoglucemia puede motivar la prdida de la
conciencia y, en situaciones crticas, la muerte a causa de la dependencia del cerebro de la
glucosa como fuente energtica. Por el contrario, la hiperglucemia sostenida, como ocurre en la
diabetes, origina desequilibrios metablicos e induce daos en los tejidos, a travs de la
glucosilacin de las protenas, ocasionando insuficiencia renal, ceguera y lesiones
cardiovasculares, entre otras enfermedades.
Para adaptarse a las distintas situaciones fisiopatolgicas que alteran la glucemia, el organismo
ha desarrollado una serie de mecanismos homeostticos intrnsecos que le permiten mantener
los valores de la concentracin de glucosa en la sangre en el margen fisiolgico que asegura
nuestra salud.
Para la coordinacin de esos mecanismos, el metabolismo de cada rgano y tejido debe estar
estrictamente regulado e integrado con el del resto del organismo. En el ciclo alimentacin
ayuno (estados: postabsortivo, ayuno y realimentacin) las hormonas pancreticas insulina y
glucagn son las principales seales que alertan a las clulas del estado de la glucemia, para
que, mediante un metabolismo integrado, se mantengan disponibles las fuentes energticas y
los precursores biosintticos que el organismo necesita para sobrevivir.


Integracin metablica en el estado postabsortivo
Los glcidos, los lpidos y las protenas que se ingieren sufren la digestin, a travs de hidrlisis
enzimticas, en el tubo digestivo. En el enterocito se resintetizan los triglicridos, que se
transportan incluidos en los quilomicrones, a travs de la va linftica, a la sangre, desde donde
se distribuyen a los tejidos extrahepticos.







La mayor parte de los azcares y los aminocidos acceden al hgado a travs de la vena porta:
los hepatocitos captan estos nutrientes, en mayor o menor cantidad, dependiendo de factores
como el tipo de dieta y el intervalo de tiempo entre cada ingesta. Estas clulas transforman
dichos nutrientes en los combustibles y precursores biosintticos necesarios para otros tejidos,
cuyas necesidades varan con la actividad del organismo. En este sentido, el hgado tiene gran
flexibilidad metablica para adaptarse a las distintas circunstancias y mantener la homeostasia
de la glucosa.
La glucosa que no captan los hepatocitos se distribuye a otros tejidos u rganos que utilizan
este azcar como fuente de energa, como el cerebro, y al tejido adiposo y al muscular, donde
se almacena en forma de triacilgliceroles y de glucgeno, respectivamente. Los tejidos
extrahepticos captan la mayor parte de los aminocidos y el excedente se utiliza en el hgado
para la sntesis de protenas o se degrada en este rgano.

La elevacin de la concentracin de la glucosa en el plasma y la consiguiente liberacin de la
insulina por el pncreas motiva, en el hgado, la activacin de: la sntesis de glucgeno, la
gluclisis y la transformacin del piruvato generado en acetilCoA, molcula, esta ltima, que se
utiliza como sustrato para la sntesis de los cidos grasos, cuyo destino inmediato es su
oxidacin mitocondrial y la consiguiente generacin de energa. Los cidos grasos excedentes
se esterifican y, en forma de triacilgliceroles, se incluyen en las VLDL (lipoprotenas de muy
baja densidad) que hacen posible su distribucin desde el hgado a los tejidos extrahepticos.
En definitiva, la insulina favorece la captacin de la glucosa por las clulas y el almacenamiento
de su exceso en forma de glucgeno. As mismo, estimula los procesos que hacen posible la
transformacin del azcar en lpidos de reserva (triacilgliceroles).




Integracin metablica en el estado de ayuno
Tras la ingesta, y como consecuencia de la rpida captacin de la glucosa por las clulas de
diferentes tejidos, la concentracin plasmtica del monosacrido desciende y se restablece el
valor normal de la glucemia, lo que frena la tasa de liberacin de la insulina por el pncreas.
Cuando el organismo entra en fase de ayuno, el descenso adicional de la concentracin de la
glucosa plasmtica motiva que las clulas de esta glndula secreten glucagn. La cada del
cociente insulina/glucagon dirige el metabolismo celular de los distintos rganos y tejidos, as
como su perfecta interconexin e integracin, asegurando el suministro continuo de glucosa al
cerebro.

En el estado de ayuno, la glucogenlisis heptica es la va principal que mantiene la glucemia.
La glucosa heptica liberada a la sangre constituye la fuente energtica que captan las clulas
del cerebro y del msculo. En este ltimo, el piruvato y el lactato originados en la degradacin
glucoltica del monosacrido se transportan al hgado, donde se utilizan como precursores de la
glucosa en la va gluconeognica, completndose as el denominado ciclo de Cori (glucosa-
lactato). Tambin la alanina, generada por la transaminacin del piruvato, se puede convertir
en glucosa en el hgado, cerrando el ciclo glucosa-alanina.
A medida que el ayuno se prolonga, las
reservas hepticas de glucgeno se
agotan. La gluconeognesis a partir de
lactato y alanina contina, si bien este
proceso nicamente recupera la glucosa
que previamente se haba convertido en
lactato y alanina en los tejidos perifricos.
Como el cerebro consume glucosa
continuamente, es necesaria su sntesis a
partir de otras fuentes carbonadas. Uno de
los sustratos que aporta carbonos es el
glicerol liberado en la liplisis en el tejido
adiposo; los aminocidos glutamina y
alanina, cuyo origen se encuentra en la
protelisis muscular tambin son sustratos
gluconeognicos.

Los cidos grasos que se movilizan del tejido adiposo constituyen una buena fuente energtica
que se utilizar con preferencia a la glucosa en la mayora de los tejidos. En el hgado, la
oxidacin de los cidos grasos aporta la mayor parte del ATP necesario para la
gluconeognesis. Sin embargo, en el estado de ayuno, slo una pequea parte del acetilCoA
que se libera en la -oxidacin entra en el ciclo del cido ctrico para su completa oxidacin. El
destino principal de esta molcula es la formacin heptica de cuerpos cetnicos que se liberan
a la sangre y que se captan en los tejidos que pueden utilizarlos como fuente energtica. En el
cerebro, aunque constituyen el combustible alternativo a la glucosa, los cuerpos cetnicos no
satisfacen por completo las necesidades energticas de sus clulas, para las cuales es siempre
necesario el suministro del monosacrido. En el msculo esqueltico, los cuerpos cetnicos
evitan que se produzca la hidrlisis de las protenas, ya que, a medida que los cidos grasos se
oxidan en el hgado, aumenta la concentracin de los cuerpos cetnicos en el plasma y, en
consecuencia, las clulas demandan menos glucosa y menos aminocidos gluconeognicos.
En estas condiciones, no se activa la protelisis ni tiene lugar, por tanto, la destruccin del
fundamental tejido muscular.
Estas interrelaciones estn coordinadas a travs del glucagn, cuyo efecto es, en definitiva, la
estimulacin de la glucogenlisis y la liberacin de la glucosa desde el hgado, as como la
movilizacin de los cidos grasos en el tejido adiposo.

Integracin metablica en el estado de realimentacin
Con la realimentacin, los triacligliceroles se metabolizan inmediatamente en la forma habitual
propia del estado nutricional (postabsortivo), pero la glucosa requiere, en cambio, un tiempo de
adaptacin: inicialmente debido a la baja concentracin de este azcar en la sangre las clulas
hepticas apenas captan glucosa, por lo que la mayor parte de la que recibe el hgado a travs
de la vena porta se distribuye al cerebro y a otros tejidos perifricos que necesitan este
combustible energtico. Realmente, el hgado permanece en estado gluconeognico durante
algunas horas despus de la ingesta con el fin principal, no de liberar glucosa a la sangre, sino
de proporcionar glucosa fosforilada para restablecer las reservas del glucgeno heptico.


Pero, a medida que la concentracin plasmtica
de la glucosa se eleva, tambin aumenta la
velocidad de captacin de este azcar por el
hgado que lo se utiliza para obtener energa
mediante la gluclisis; su exceso, queda
disponible para la sntesis de glucgeno y,
seguidamente, los metabolitos procedentes de la
degradacin oxidativa de la glucosa se destinarn
a la sntesis de cidos grasos y de triacilgliceroles.







Estos ajustes metablicos desencadenados por la
insulina y el glucagn tienen lugar en cortos
intervalos de tiempo. A ms largo plazo actan
otros mecanismos reguladores para mantener en
equilibrio la ingesta de nutrientes y el gasto
energtico, de manera que el organismo de los
mamferos se mantenga en una homeostasia
perfectamente controlada.