Chapitre 2 :

Etapes dlaboration dun mdicament :

du p.a au produit fini
place de la pharmacie galnique
origines et classification des p.a.
Professeur Denis WOUESSI DJEWE
Anne universitaire 2010/2011
Universit Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits rservs.
UE6 - Pharmacie Galnique : Voies dadministration et Formes Pharmaceutiques
CONTENU DU CHAPITRE 2
Etapes dlaboration dun mdicament
Rles et place de la Pharmacie Galnique
Notions de Bonnes Pratiques de Fabrication
Classification des mdicaments
Classification selon la rglementation
Classification selon la mthode thrapeutique
- Allopathie
- Homopathie
Origines et classification des matires premires (MP)
Origines et classification des principes actifs
Origines et classification des excipients
Etapes dlaboration dun mdicament
Cycle de vie simplifi dun mdicament : place et rle de la
Pharmacie Galnique
P.A. : Recherche
exploratoire
- Extraction
- Synthse
- Biotechnologie
Tests
pr-cliniques
Pharmaco-toxi
cologiques
Tests
cliniques
Phases I, II, III
Demande
Autorisation
de Mise sur le
March
Production
Commercialisat
Pharmacovigi-
lance: Phase IV
20 ans
Recherche & Dveloppement Enregistrement Commercialisat
Expiration du brevet
10 ans 3 ans 10 ans
Dveloppement galnique
Lots cliniques
Galnique de production
&
(Galnique dinnovation)
100 000 candidats 100 10 1 ou 2 1 sur le march
Cycle de vie simplifi dun mdicament : place et rle de la
Pharmacie Galnique
Comme le montre le schma prcdent, la Pharmacie Galnique
intervient trs tt et tout au long du cycle de vie du mdicament
Ses missions et ses objectifs vont consister valoriser et
optimiser laction des principes actifs sur la base de :
- Choix rflchis et rationnels des excipients,
- Choix de la forme galnique adquate
- Choix de mthodes de fabrication robustes et
reproductibles
- Proposition dune galnique innovante pour une
spcialit pr-existante
Le Pharmacien galniste ou le Galniste travaille linterface
des autres disciplines du mdicament.
Le triptyque ci-dessous guide ses contributions llaboration
du mdicament :
CHOIX DES EXCIPIENTS
Pr-formulation et Formulation
TRANSFORMATION DES
MATIERES PREMIERES
Procds de fabrication
VOIE DADMINISTRATION
PRINCIPE ACTIF FORME GALENIQUE
Comptences requises pour le galniste :
En sciences de la matire :
Connatre les matires premires, origine et nature, entrant dans la
composition du mdicament fabriqu
Mettre en uvre diverses techniques physico-chimiques pour tudier
et caractriser les matires premires du mdicament
En sciences de lingnieur :
Matriser les oprations pharmaceutiques, oprations unitaires,
procds et appareillages, ncessaires la fabrication
En rglementation :
Connatre et appliquer les directives du Guide Europen de Bonnes
Pratiques de Fabrication Industrielle (BO n 2007/1bis)
Connatre et appliquer les recommandations des Bonnes Pratiques de
Prparations (J.O. du 21 nov 2007)
Comptences en rglementation
Guide Europen de Bonnes Pratiques de Fabrication Industrielle
des mdicaments usage humain (BO n 2007/1bis) : BPF
Le guide comporte 9 chapitres dans lesquels des directrices sont
dictes pour les fabricants de mdicaments : parmi lesquels :
- Chapitre 1 : Gestion de la qualit
- Chapitre 2 : Le personnel
- Chapitre 3 : Les locaux
- Chapitre 5 : La production
- Chapitre 6 : Contrle de la qualit
- Chapitre 9 : Auto-inspection : lignes directrices particulires
Fabrication de mdicaments striles
Fabrication des mdicaments biologiques
Fabrication des mdicaments base de plantes
Fabrication des mdicaments drivs du sang ou
du plasma humain

- Chapitre A. : Prparations homopathiques
Comptences en rglementation (suite)
Guide des Bonnes Pratiques de Prparations (J.O. du 21 nov. 2007)
Ce guide regroupe les recommandations respecter pour la
prparation de mdicaments de qualit lOfficine et lhpital.
Il comporte 9 chapitres et des 4 Annexes parmi lesquels :
- Chapitre 1 : Dfinitions
- Chapitre 2 : Principes gnraux
- Chapitre 3 : Locaux et matriel
- Chapitre 4 : Personnels
- Chapitre 5 : Matires premires et articles de conditionnement
- Chapitre 6 : Prparation
- Chapitre 7 : Documentation
- Chapitre 8 : Sous-traitance
- Chapitre 9 : Prparations homopathiques
Annexes : - Matires premires : enregistrement et contrle
- Prparations individuelles
- Prparations pour plusieurs individus
- Dossier de lot
Classification des mdicaments
Introduction : avant daborder ltude dtaille des composants des
mdicaments, il convient de complter la classification des
mdicaments, brivement abordes au cours du cycle 1.
Classification selon la rglementation
Spcialits Pharmaceutiques
Spcialit de rfrence ou spcialit princeps
Spcialit gnrique
Prparations Magistrales (officinale ou hospitalires)
Mdicaments officinaux
Classification selon la mthode thrapeutique
Mdicaments allopathiques
Mdicaments homopathiques
Classification selon la rglementation
Spcialits Pharmaceutiques (Art. L 511-1, CSP)
Tout mdicament prpars l avance, prsent sous un
conditionnement particulier, et caractris par une dnomi-
nation spciale
Ex. Effralgan 500 effervescent = comprim de paractamol, bote de 16
comprims, conditionns sous film thermosoud PVC/Alu (chlorure de
polyvinyle / aluminium).
- Reprsentent plus de 98 % des mdicaments en vente sur le
march
- Sont fabriques en quantit industrielle selon les BPF.
- Commercialisation soumise une autorisation pralable
(AMM) dlivre par une autorit comptente.
Classification selon la rglementation (suite)
Spcialit de rfrence ou spcialit princeps :
Il s agit d une spcialit contenant un P.A. innovant, mise sur
le march ou utilise lhpital pour la premire fois.
Spcialit gnrique (art. 5121-1 CSP) :
Spcialit ayant :
- la mme composition qualitative et quantitative en P.A.
que la spcialit de rfrence dont elle veut tre la copie
- la mme forme pharmaceutique
- administre par la mme voie
- et donc la bioquivalence avec la spcialit de rfrence a t
dmontre par des tudes appropries de biodisponibilit.
Classification selon la rglementation (suite)
Prparations Magistrales (officinales ou hospitalires) (art. L
5121-1 CSP)
Mdicaments prpars extemporanment en pharmacie
d officine ou l hpital selon une prescription destine un
malade dtermin.
La prparation doit tre excute selon les Bonnes Pratiques de
Prparations dans les pharmacies hospitalires et de ville, (JO
du 21 novembre 2007)
Intrt des prparations magistrales :
- Ajustement posologique, notamment chez les enfants
- adaptation posologiqueex. traitement dermocorticode...
- Associations de P.A. inexistantes sous forme de spcialits
Classification selon la rglementation (suite)
Mdicaments officinaux
Mdicament dont la formule ou la composition est consigne
dans le document officiel Pharmacope ou formulaire
National .
Le pharmacien d Officine est autoris prparer le mdicament
dans son officine en respectant scrupuleusement les consignes
du formulaire.
Classification selon les mthodes thrapeutiques
Mdicaments allopathiques
Allopathie : du grec : allos = autre ; pathos , path = souffrance
Thorie fonde sur la loi des contraires
-Traitement de la maladie par une substance qui provoque chez le
malade des symptmes contraires ceux de la maladie.
- Le remde manifeste des symptmes opposs aux symptmes de la
maladie traiter.
- l opium, suc tir du pavot, calme et entrane lendormissement
- la douleur agite et tient veill
lopium peut tre utilis comme remde contre la douleur
Thorie ncessitant l administration de doses pondrales
Le remde doit tre administr en quantit mesurable
Ex. Poudre d opium :dose de 200 mg/prise : dose de 500 mg/jour
N.B. Allopathie demeure la mthode thrapeutique la plus rpandue...
Classification selon les mthodes thrapeutiques (suite)
Mdicaments homopathiques
Homopathie du grec: homoios= semblable, pathos, path = souffrance
Doctrine mdicale fonde en 1796 (Hahnemann) : l homopathie est la
fois une conception mdicale et une technique thrapeutique.
L homopathie repose sur 3 principaux postulats :
La loi des semblables ou loi des similitudes :
l homopathie prescrit au malade une substance capable de
dclencher, chez un individu sain, des symptmes semblables ceux
que prsentent le malade.
Ex. le quinquina qui dtruit la fivre chez un malade peut provoquer
chez un sujet sain les apparences de la fivre
La loi de l infinitsimalit ou des doses infinitsimales
le mdicament homopathique doit tre administr des doses
non pondrales : on parle de dilutions hahnemaniennes
exprimes en dcimale (DH) ou en centsimale (CH) hahnemanienne
1 dilution 30 CH correspond 10
-60
Ex. Racines d ipca (ipcacuanha, famille des Rubiaces)
provoquent des vomissements la dose pondrale : 10
-2
g .
Ces mmes racines d ipca dose infinitsimale : 10
-18
g ont un effet
anti-vomitif.
La loi de globalit
l homopathie soigne un individu malade et pas seulement une
maladie.
L organisme est considr comme un tout somatique et psychique...
N.B.: La Pharmacope Europenne, 6
e
dition 2008, dcrit et dfinit les
prparations homopathiques
Origines et classification des matires
premires (MP)
Rappel de la dfinition :
On entend par matires premires usage pharmaceutique
tous les composants des mdicaments au sens de larticle
L. 5111-1, cest--dire :
- les substances actives
- les excipients
- les lments de mise en forme pharmaceutique
pour lutilisation du mdicament
Ex. une seringue pr-remplie pour une injection :
seringue = matire premire
Approvisionnement en matires premires
Les MP usage pharmaceutique sont :
- fabriques, stockes selon les Bonnes Pratiques de
Fabrication (BPF),
- distribues selon les Bonnes Pratiques de Distribution
(BPD)
Il est recommand aux fabricants de mdicaments de
sapprovisionner en matires premires de prfrence auprs
dtablissements justifiant dun statut conforme aux BPF.
Origines et classification des matires premires (MP) (suite)
Les principes actifs : Origines et classification
Les P.A. mdicamenteux sont dorigines diverses et leur
classification peut se faire selon plusieurs critres.
La classification adopte est la suivante:
- P.A. dorigine vgtale
- P.A. dorigine animale
- P.A. dorigine microbiologique et biotechnologique
- P.A. dorigine synthtique
Remarques : dans ce cours, tude des P.A. est volontairement
sommaire, car reprise et dtaille dans dautres disciplines.
P.A. dorigine vgtale
Phytothrapie = traitement des affections par des substances
actives vgtales. Pratique trs ancienne de nouveau trs convoite
du fait de la recherche par le grand public du naturel et de
lcologique.
Trois principales modes d utilisation des vgtaux en
thrapeutique:
Plantes entires ou parties de plantes : Drogues vgtales
Matires premires brutes, plantes ou parties de plantes ayant subit
le minimum de manipulation et de transformation avant utilisation.
Prparations base de plantes : prparations extractives
Produits obtenus en traitant les plantes de faon runir les
constituants actifs sous un volume rduit de liquide (solvant).
Procds de dissolution extractive en fonction des conditions
opratoires : nom des produits obtenus
LES TISANES
Macration: contact entre drogue + eau potable temprature ambiante
ou froid pendant une dure apprciable, de 30 min plusieurs h (4 h)
Digestion: contact entre drogue + eau potable temprature suprieure
l ambiante (25 C), mais infrieure la temprature d bullition
pendant 1 h 15 h.
Dcoction: Contact drogue + Eau , maintenir bullition pendant un
certain temps, de quelques minutes plusieurs heures.
Infusion: Verser de l eau bouillante sur la drogue et laisser en contact.
infusion = macration chaud pendant un temps court
Lixiviation ou percolation: faire traverser lentement la drogue vgtale
pulvrise (broye) de haut en bas par le solvant froid qui entrane les
substances extraire.
LES TEINTURES VEGETALES
Liquides obtenus en traitant les plantes sches par l alcool.
En gnral, le rapport plante sche / alcool est de 1/ 5.
L thanol est le solvant le plus souvent recommand.
Le degr alcoolique final de la prparation finale est entre 60 et 70
Ex. teintures de belladone, deucalyptus, d arnica
LES EXTRAITS
Prparations de consistance liquide, semi-solides ou solides rsultant
gnralement de l vaporation ou de la concentration d une solution
extractive. Selon le degr de concentration, on obtient :
- Extraits fluides consistance liquide ( base d thanol)
- Extraits mous ou extraits semi-solides consistance pteuse
(10 20 % deau)
- Extraits secs pulvrulents, renferment environ 8 % d humidit
rsiduelle.
LES NEBULISATS
Ce sont des extraits secs pulvrulents obtenus par un procd
particulier appel nbulisation ou atomisation.
Le procd consiste disperser la solution extractive sous la
forme de fines gouttelettes ou de brouillard dans une enceinte
traverse par un courant gazeux trs chaud (150 200 C).
Les fines gouttelettes sont sches instantanment pour donner
une poudre.
Caractristiques physiques dun nbulisat:
- Faible densit, poudre trs lgre
- Volume spcifique trs lev
- Poudre trs hygroscopique
LES HUILES ESSENTIELLES (HE)
- Liquides de composition complexe, volatils, aromatiques
(odorants), contenus dans les plantes essence.
- Les essences sont libres de la plante sous l action de la
vapeur et de la chaleur.
- Liquides mobiles, trs peu denses, en gnral de densit <
celle de l eau
- Ils sont facilement miscibles aux liquides apolaires : huiles,
alcool
Ex. dhuiles essentielles
- HE deucalyptus : antiseptique
- HE de menthe poivre : aromatisant et digestive
LES HUILES ESSENTIELLES (HE) (suite)
La principale mthode de prparation des HE est la distillation :
Les plantes ou parties de plante places dans de vastes rcipients
appels alambics .
Sous l effet de la chaleur, les vapeurs de solvant (eau) entranent les eaux
florales et les essences. Ces vapeurs sont condenses et spares plus
loin pour gnrer l HE.
Substances chimiques pures isoles des plantes
Constat:
Persistance dimpurets ou de substances inutiles dans les
prparations extractives (ex. chlorophylle)
Evolution vers lobtention de P.A. purs partir des teintures
ou des extraits.
Mise en uvre de techniques phytochimiques de sparation
mthodes de fractionnement bioguid
rendues possibles par les progrs de la chimie (fin 19
me
S)
Substances chimiques pures isoles des plantes (suite)
Avantages procurs par P. A. purifis :
- Elimination des impurets et autres substances inutiles
- P. A. dfinis chimiquement
- Meilleur contrle de l activit
- Activit constante et souvent plus intense
Quelques exemples marquants :
- Feuilles de digitales: 18
ime
S : tisane, puis teinture :
proprit cardiotonique
19
ime
S : digitaline cristallise
(Nativelle, 1868)
- Ecorces de quinquina: 18
ime
S : tisane puis teintures :
proprit fbrufuge
19
ime
S : quinine cristallise
(Pelletier et Caventou,1820)
P.A. dorigine animale
Opothrapie :
Traitement par les tissus ou les organes animaux.
Utilisation des tissus animaux remonte au 18me sicle
Progrs de la physiologie animale (19
ime
S) : meilleure
connaissance des hormones (du pancras, des surrnales)
Le 20
ime
S correspond lessor de lopothrapie.
Cependant, nombreux problmes lis lutilisation des
tissus animaux:
- Mauvaise conservation des organes, activit inconstante
- Caractres organoleptiques dsagrables (mauvaise odeur)
- Intolrance : allergies...
- Encphalopathie Bovine Spongiforme...
P.A. dorigine animale (suite)
- Organes, tissus ou glandes desschs
Produits ayant subi le minimum de transformation, administrs sous forme
de poudre ou de liquide: Ex. Poudre de pancras.. sang et plasma
N.B. Poudres opothrapiques ne sont pratiquement plus utilises
En revanche, le sang, et surtout le plasma le sont largement.
- Extraits de tissus ou de glandes
Extraits de foie, de bile, de la thyrode. :
Concentration du P. A., mais activit toujours inconstante, allergies
- Constituants purifis
Obtenus par des tapes d extraction souvent longues et difficiles
Ex. Hormones (insuline...), enzymes (trypsine)
Inconvnients : faibles concentrations
Evolution: hmi-synthse synthse biotechnologie
Principes actifs d origine microbiologique et
biotechnologique
P.A. obtenus partir de micro-organismes divers ou partir de cellules.
Evolution des mdicaments d origine microbiologique
Utilisation de micro-organismes proprement dits
- Micro-organismes d organismes infrieurs
ex. champignon, levure de bire
- Utilisation des bactries, de virus tus ou attnus
ex. les vaccins : antittanique (bacille) contre hpatite B (virus)
Produits labors par les micro-organismes : techniques de fermentation
Production des antibiotiques par des champignons infrieurs
ex. Penicillium pnicilline
Produits labors par des cellules qui ont t pralablement modifies
cet effet
Production de l insuline humaine par l intermdiaire d une bactrie
Evolution vers la biotechnologie moderne
Principales tapes de la fabrication de P.A. biotechnologiques
Extraire un fragment d ADN circulaire d un micro-organisme
Extraire dlicatement de la cellule humaine un gne intressant
Insrer le gne intressant dans le fragment d ADN circulaire extrait
et recoller le fragment avec de la colle biologique
Rinsrer le fragment d ADN circulaire contenant le gne dans le micro-
organisme
Mettre ce montage (microorganisme + ADN circulaire contenant le gne)
dans des conditions adquates de croissance (fermenteur) afin que les
microorganismes produisent la protine dintrt encore dnomme
protine recombinante.
Illustration de la prparation biotechnologique de linsuline humaine
Essor important des mdicaments dont les P. A. sont
d origine biotechnologique
Exemples (non exhaustifs) de classes de P.A. biotechnologiques :
Les hormones : insuline contre le diabte - hormone de croissance
Les interfrons contre l hpatite C, la sclrose en plaque
Les interleukines contre le carcinome cellulaire rnal
Le facteur stimulant des cellules souches hmatopotiques :
autogreffe de moelle osseuse
Erythropotine (EPO) contre anmies svres
Facteurs de coagulation contre l hmophilie
Anticorps monoclonaux contre cancers du sein, leucmie,
polyarthrite rhumatode
Vaccins recombinants : ex. coqueluche, mningite mningocoque...
Principes actifs d origine minrale
Utilisation ancienne. Trs peu dexemples actuellement et peu
dinnovation attendue dans cette source de P.A.
Quelques exemples de P.A.
- Sulfate de Na, de Mg comme purgatifs
- Bicarbonate de Na comme correcteur d acidit
gastrique
- Sulfates de cuivre et de zinc comme antiseptiques
- Carbonate de lithium contre les troubles bipolaires.
Principes actifs d origine synthtique
Fin du 19
ime
S: Grands progrs de la synthse organique
explosion des P.A. dorigine synthtique ou semi-synthtique,
qui reprsentent la plus grande source de P. A. actuellement
disponibles
Situations favorablesaux P.A. de synthse
- Le dveloppement de la biologie molculaire avec la notion de
rcepteur,
- La connaissance accrue sur la structure molculaire des
enzymes,
- La conception assiste de molcules par ordinateur ou
modlisation
- Le dveloppement de la Pharmacochimie et de la
pharmacomodulation
CONCLUSION SUR LES PRINCIPES ACTIFS
Tour d horizon rapide montrant la grande diversit sur
lorigine et la nature des substances actives
Dans le cadre de ce cours, prsentation sommaire des P.A.
qui seront tudis en dtail dans dautres disciplines du
cursus pharmaceutique ou mdical, notamment:
- la pharmacologie
- la pharmacognosie
- la chimie thrapeutique
- la microbiologie, la virologie, les biotechnologies
Pour tous ces principes actifs et quelle que soit leur origine,
- leur nature,
- leurs proprits biologiques,
- leurs caractristiques physico-chimiques
sont prendre en compte par le galniste au cours de la pr-
formulation, de la formulation et de la production des mdicaments.
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