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Praxis fr Nierenerkrankungen

und Diabetes Bochum


Dr. Dirk Gckler
Internist- Nephrologie,
Diabetologie
Diabetologe DDG
Hypertensiologe DHL
www.dialyse-bochum.de
Diabetes-Therapie und Niere
Schwelm
Mittwoch, den 1.2.2012
Patientenbeispiel
Frau Hilda W.
Frau Hilda W. geb. 1922
lebt im betreuten Wohnen
Vorstellung wegen Verschlechterung der Nierenfunktion
154 cm, 77,1 kg (BMI 32,5 kg/qm)
Seit 6 Jahren Diabetes
Seit 4 Jahren Insulintherapie durch den Pflegedienst
Mischinsulin (30/70) zweimal tglich
Blutzuckermessungen jeweils vor den Injektionen
(werden nicht vorgelegt)
Hba1c 6,2 %
Alles in
Ordnung ?
Was stimmt
nicht ?
Frau Hilda W. geb. 1922
whrend der Anamneseerhebung
Kollapszustand
Blutzucker 66 mg/dl.
In den letzten Tagen jeden Morgen Kollaps
habe ich Euch noch gar nicht erzhlt
Niereninsuffizienz bedeutet:
Erhhte Hypoglykmiegefahr
Bei Niereninsuffizienz sinkt
der Insulinbedarf
Ca. 30% der Insulindegradierung in den Nieren
Ca. 22- 25% der Gluconeogenese in den Nieren, bei
Hypoglykmie ansteigend bis auf 36%
Zunahme der Insulinresistenz bei
Niereninsuffizienz
Reduzierter Insulinbedarf
Lngere Wirkdauer des Insulins
Grere Gefahr von Hypoglykmien
Verringerung der Insulinresistenz durch Dialyse
G.Biesenbach u.a.: Diabetic medicine 20(8),2003, 642-5
Der Insulinbedarf sinkt kontinuierlich
mit zunehmender Niereninsuffizienz
-Bei Typ 1-Diabetes bis zur
Dialysephase um 38%
-Bei Typ 2-Diabetes bis zur
Dialysephase um 51%
Niereninsuffizienz und orale
Antidiabetika ?
Denken Sie auch hier als
erstes an die
Hypoglykmiegefahr
Notfallaufnahmen
ins Krankenhaus wegen
Medikamentennebenwirkungen:
67% durch vier
Medikamentengruppen:
-Warfarin (33,3%)
- Insuline (13,9%)
- Thrombozyten-
aggregationshemmer (13,3%)
- orale Antidiabetika (10,7%)
Nierenfunktionseinschtzung
leicht gemacht
Wie messen wir die Nierenfunktion?
Schtzformeln aus dem Serumkreatinin
- MDRD
- CKD-Epi
- Cockroft und Gould
Serum und 24-Std. Sammelurin
Cystatin C
Nuklearmedizinisch (Seitenverhltnis)
In Studien:
Inulinclearence
J-Iothalamate-Clearence
Nierenfunktionseinschtzung leicht
gemacht die MDRD-Formel
In einer groen amerikanischen Studie
(Modification of Diet in Renal Disease) wurde
eine Rechenformel entwickelt, die es erlaubt
aus dem Serumkreatinin, dem Alter und dem Geschlecht
die Nierenfunktion mit fr den Praxisalltag und
Medikamentendosierungen
ausreichend genauer Annherung zu ermitteln
Unsere Laborgemeinschaft liefert uns zu jedem Serumkreatinin
deshalb die nach MDRD berechnete Nierenleistung
MDRD-Formel:
GFR(ml/min/1,73qm) =186 x (Kreatinin i.S.)
-1,154
x (Alter)
-0,203
x (0,742 bei Frauen) x (1,21 bei Pat. mit schwarzer Hautfarbe)
Definiert nur fr Kreatinin-Clearence ber 60 ml/min. ,
deshalb benutzen wir inzwischen parallel die CKD-Epi-Formel
Nierenfunktionseinschtzung leicht
gemacht die MDRD-Formel
NDT 2005, 20,1791 - 1798
Bei Gesunden bleibt
die Nierenleistung
auch im Alter erhalten
Antidiabetika und
Niereninsuffizienz
Medikament Handelsname Besonderheit
Biguanide Metformin Metformin,
Glucophage
Gefahr der Laktatazidose Streng
Kontraindiziert
Sulfonyl-
harnstoffe
Glibenclamid
Glimepirid
Gliquidon
Euglucon
Amaryl
Glurenorm
Kumuliert
Kumuliert
Keine Kumulation
Abzuraten
Abzuraten
Mglich
Glucosidase-
inhibitoren
Acarbose
Miglitol
Glucobay
Diastabol
Nur bis GFR 25
Nur bis GFR 25
Glinide Repaglinid
Natiglinid
Novonorm
Starlix
Cave Gemfibrozil
Akt. Metabolit
Empfehlenswert
Nur bis GFR 30
GLP-1-
Analoga
Exanitide
Liraglutid
Byetta
Bydureon
Vitoza
Nur bis GFR 30
Nur bis GFR 50
Nur bis GFR 60
DPP4 -
Hemmer
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Januvia, Xelevia
Galvus
Onglyza
Trajenta
79% renal ausgeschieden
Metabolisiert
96% bilir ausgeschieden
Nur bis GFR 50
Empfehlenswert
Nicht bei Dialyse
Nicht in Deutschland
Antidiabetika und Niereninsuffizienz
Biguanide bei Niereninsuffizienz
Das einzige zugelassene Biguanid in
Deutschland ist
Metformin (Glucophage , Siofor u.a.)
Metformin ist kontraindiziert bei
Niereninsuffizienz wegen der Gefahr der
Entwicklung einer Laktatazidose.
Auch heute noch werden Todesflle
beschrieben.

In 2011 wurden dem


Bundesinstitut fr
Arzneimittel und Medizinprodukte
12 Laktatazidosen
unter Metformin berichtet,
darunter 5 mit Todesfolge
Insgesamt sind dort
184 Berichte zu
Laktatazidosen unter Metformin,
davon 72 tdliche dokumentiert
Sulfonylharnstoffe bei
Niereninsuffizienz
Die Sulfonylharnstoffe Glibenclamid (Euglucon u.a.)
und Glimepirid (Amaryl u.a.) sind in gleicher Weise mit
Hypoglykmien bei Niereninsuffizienz assoziiert.
Auf ihren Einsatz sollte bei Niereninsuffizienz verzichtet
werden.
C.Hasslacher und W.Wittmann, Dtsch Med Wochenschr 128, 2003: 253-256
A.Holstein u.a.: European Journal of Clinical Pharmacology 59, 2003 :91-97nz
Gliquidon (Glurenorm) wird nahezu komplett hepatisch
eleminiert.
Nur 5% einer oralen Dosis werden renal ausgeschieden. Der
Metabolit mit blutzuckersenkenden Eigenschaften wird bilir
ausgeschieden. Gliquidon kann bis ins Terminalstadium der
Niereninsuffizienz gegeben werden.
Harrower, A.: Clin. Pharmacokinet. 1996 Aug: 31(2):111-119
Alltagsproblem: Zuzahlung 25,59 fr 120 Stck
Glinide bei Niereninsuffizienz
Repaglinid (Novonorm, Repaglinid) kann bis in die
Dialysephase gegeben werden.
Nur 8% werden renal eleminiert. Die Halbwertzeit ist bei schwerer
Niereninsuffizienz und Daueranwendung verlngert.
Die durchschnittliche Dosis liegt
niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
C. Hasslacher u.a.: Diabetes Care, Volume 26, 3, March 2003, 886- 891
S.Schumacher u.a.: Eur J Clin Pharmacol 57, 2001,147-152
Nateglinid (Starlix) wird zu 11% renal ausgeschieden. Beim Abbau entsteht ein
leicht blutzuckersenkender Metabolit (M1),
der bei schwerer Niereninsuffizienz kumuliert und durch Dialyse entfernt wird
T. Inoue u.a.: Clinical Nephrology 60, 2, 2003, 90-95
D.Devineni u.a.: J of Clin Pharmcology 43, 2003, 163 -170
T. Ishii u.a.: Diabetes 50, Suppl.2, 2001, A118
Vorsicht bei Kombinationstherapie. In der Regel keine Zulassung
Alpha- Glucosidasehemmer
bei Niereninsuffizienz
Miglitol ( Diastabol ) wird unverndert und
nahezu vollstndig renal ausgeschieden. Es ist bei einer
Kreatininclearence unter 25 ml/min. kontraindiziert,
darber keine Dosisanpassung erforderlich
(Fachinformation)
Acarbose (Glucobay) bzw. seine Meatboliten
werden zu 35% renal eleminiert .
(Arzneimittelforschung 39(10), 1254-1260, 1989)
Es darf ebenfalls bei einer Kreatininclearence unter
25 ml/min. nicht angewendet werden (Fachinformation)
GLP-1 Analoga
In Deutschland zugelassen:
Exenatide (Byetta) : bei GFR unter 30 ml/min. nicht
empfohlen , bei 30 50 ml/min. nur 5 g zweimal tglich
Exenatide (Bydureon) : bei GFR unter 50 ml/min. aufgrund
begrenzter Erfahrung nicht empfohlen
Liraglutide (Victoza) : bei GFR unter 60 ml/min. nicht
empfohlen
Exenatide ist in Kombination mit oralen Antidiabetika zugelassen (auer
Gliniden), Liraglutide seit 16.11.2011 auch in Kombination mit Levemir.
DPP4-Hemmer bei Niereninsuffizienz
Sitagliptin (Januvia, Xelevia)
Vildagliptin (Galvus, Jalra, Xiliarx)
Saxagliptin (Onglyza)
Zugelassen auch fr Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, aber nicht fr Dialysepatienten.
Linagliptin
Seit September in Europa zugelassen wird zu 94% bilir eleminiert (nicht in Deutschland
vermarktet)
(Zulassung EMEA)
Seit Oktober 2011 hat die EMEA keine Bedenken mehr gegen den Einsatz bei Patienten mit
Niereninsuffizienz . Getestet wurde Vildagliptin sogar bei Dialysepatienten (50 mg/Tag).
Vildagliptin (Galvus) bei Niereninsuffizienz
Die Metabolisierung von 69% einer Dosis ist der
wichtigste Eliminationsweg.
Der Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Bei schwerer Nierenfunktionsstrung erhht
sich die AUC um das 2fache, so dass die
Dosishalbierung logisch erscheint.
Die Hba1c-Senkung liegt bei 0,53% bei
mittelschwerer und bei 0,56% bei schwerer
Nierenerkrankung (Ausgang 7,9 bzw. 7,7%)
Linagliptin und das AMNOG

AMNOG (1.1.11): Hherer Preis nur bei Beleg eines Zusatznutzens


Streit um die Vergleichsgruppe
Bericht
des
IQWIG
vom
28.12.2011
Was kommt Neues ?
SGLT2-Hemmer
Was bleibt ?
Die Bedeutung der
Diabetestherapie in
der Behandlung der
Niereninsuffizienz
Die Bedeutung der Diabetestherapie in
der Behandlung der Niereninsuffizienz
Fr die Verhinderung der Entwicklung von
Nierenschden
beim Typ 1 Diabetiker ist die
strenge Diabeteseinstellung
entscheidend
(6,5 Jahre in DCCT, seither Nachbeobachtung in
EDIC, insgesamt 22 Jahre)
Diabetestherapie Typ 1
DCCT: 1441 Typ 1-Diabetiker
Diabetesdauer 12 Jahre, Beobachtungszeit 6,5 Jahre
Kontrollgruppe Therapiegruppe
Hba1c 9,1 % 7,4 %
Microalbuminurie 12,9 % 7,4 %
Macroalbuminurie 3,0 % 1,5 %
Das Risiko der Entwicklung einer Nephropathie stieg
kontinuierlich mit dem HbA1c an, das Risiko der
Verschlechterung einer vorbestehenden Nephropathie nahm
bei HbA1c-Konzentrationen ber 7,5% sprunghaft zu
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med 1993;329:977-986
Nach 22 Jahren bei 1441 Studienteilnehmern:
Niereninsuffizienz
bei 24 intensiviert behandelten Patienten
versus 46 konventionell behandelten.
Dialysepflichtigkeit
bei 8 intensiviert behandelten und
bei 16 konventionell behandelten.
Ursachen der Dialysepflichtigkeit
Inzidenz
7,3 23,4 69,3 2,5 31,9 65,6
0
10
20
30
40
50
60
70
Diabetes mellitus
Typ 1
Diabetes mellitus
Typ 2
sonstige
1996 1998 2000 2002 2004 2006
%
QUASI
N I E R E
Die Bedeutung der Diabetestherapie in
der Behandlung der Niereninsuffizienz
Fr die Verhinderung der Entwicklung von
Nierenschden
ist die strenge Diabeteseinstellung
beim Typ 2 Diabetiker im Rahmen eines
multifaktoriellen Behandlungskonzeptes
wichtig (Steno II).
Fr Patienten mit Niereninsuffizienz
gibt es nicht so viele Daten.
Steno II
Ergebnisse nach 7,8 Jahren Therapie
und 5,5 Jahren Nachbeobachtung
Tod egal welcher
Ursache
Terminales
Nierenversagen
Konventionelle
Therapie
40 6
Intensivierte
Therapie
24 1
Je 80 Patienten mit Mikroalbuminurie
Gaede, P.
et al. N
Engl J Med
2003;
348:383-
393
Typ 2: Diabeteseinstellung alleine
und Entwicklung einer Niereninsuffizienz
Gesamtgruppe < 6% 6-7% 7-8% > 8%
Hba1c 7,07% 5,28% 6,46% 7,53% 10.15%
RR fr Nierenleistung
unter 60 ml/min.
1,25
Adjusted 1,31
1 (Referenz)
1 (Referenz)
1,44
Adj.1,37
2,30
Adj.2,49
3,39
Adj.3,67
RR fr Hospitalisation
wegen Nierenleiden
1,10
Adjusted 1,13
1 (Referenz)
1 (Referenz)
1,48
Adj. 1,31
1,41
Adj. 1,27
1,72
Adj. 1,63
RR fr Nierenleistung
unter 60 und/oder
Hospitalisation wegen
Nierenleiden
1,29
Adjusted 1,33
1 (Referenz)
1 (Referenz)
1,54
Adj. 1,43
2,97
Adj. 3,12
4,36
Adj. 4,53
ARIC-Study, Arch Intern Med Vol. 168 No. 22 vom 8.12.2008
Was haben uns
die letzten Jahre
fr die Therapie
des Typ 2 Diabetes
gelehrt ?
27.965 und 20.005 Patienten > 50 Jahre
11/86 bis 11/08 UK General Practice Research Database
Orale Antidiabetika Insulintherapie
All-cause mortality in Abhngigkeit
von der Hba1c-Konzentration
Studien zur Therapie bei
Typ2- Diabetes
Intensiv versus
Standard UKPDS ACCORD ADVANCE VADT
HBA1c % 7,0 vs. 7,9 6,4 vs. 7,5 6,4 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4
Gesamt-
mortalitt
1,79 vs. 1,89 5,0 vs. 4,0 8,9 vs. 9,6 n.a.
Kardiovask.
Mortalitt
1,04 vs. 1,15 2,6 vs. 1,8 4,5 vs. 5,2 2,1 vs. 1,7
Nichttdlicher
Infarkt
1,47 vs. 1,74 3,6 vs. 4,6 2,7 vs. 2,8 6,1 vs. 6,3
Nichttdlicher
Schlaganfall
0,56 vs. 0,50 1,3 vs. 1,2 3,8 vs. 3,8 n.a.
Schwere Hypo
%/Jahr
1,0 vs. 0,7 3,1 vs.1,0 2,7 vs. 1,5 21,1 vs. 9,7
Gewichts-
zunahme kg
3,1 mehr 3,5 vs. 0,4
28%>10kg
0,0 vs. -1.0 BMI +2/+1

IQWIG: kein Nutzen, nur Gefahren


Metaanalyse streng gegen konventionell
BMJ 24.11.2011
All cause mortality

Tod jeder
Ursache
als Funktion der
Hhe der Hba1c
Konzentration bei
CKD 3 und 4
(Clearence 15 60)
(unter 6,5 / ber 8%)
Alle (23296)
mit CKD 3 und 4
und Diabetes
in Alberta/Kanada
2005 und 2006
verfolgt ber
im Mittel 46 Monate
Hba1c
Durchschnitt 6,9%
Risiko fr ESRD 152%
erhht bei ber 9 %
gegenber unter 7%
Arch. Int. Med.
28.11.2011
Arbeitshypothesen fr Typ 2
Diabetes:
1. Frh streng spt vorsichtig
2. Hypoglykmien sind gefhrlich,
deshalb sind Medikamente mit
geringem Risiko fr
Hypoglykmien zu bevorzugen
Therapiekosten
Gruppe Medikament Handelsname Tages-
Therapiekosten in (AVP) Relativ
Biguanide Metformin Glucophage, Metformin 0,075- 0,17 (500- 2000mg) 1
Sulfonyl-
harnstoffe
Glibenclamid
Glimepirid
Gliquidon
Euglucon, Glibenclamid
Amaryl, Glimepirid
Glurenorm
0,075- 0,31 (1,75-14 mg)
0,089- 0,42 (1 6 mg)
0,19 - 1,48 (15- 120 mg)
1 - 1,8
1,18 - 2,47
2,53 - 8,71
Glucosidase-
inhibitoren
Acarbose
Miglitol
Glucobay, Acarbose
Diastabol
0,31 - 1,10 (50 300 mg)
0,37 - 1,03 (50 300 mg)
4,13 - 6,47
4,93 - 6,06
Glinide Repaglinid
Natiglinid
Novonorm, Repaglinid
Starlix
0,82 - 1,81 (1,5 12mg)
1,65 - 1,65 (180-360 mg)
10,93 -10,65
22,00 - 9,71
GLP-1-
Analoga
Exanitide
Liraglutide
Byetta
Bydureon
Victoza
4,08 3,91 (10-20g)
4,30
1,93 3,87 (0,6-1,2 mg)
54,40 - 23,00
57,33 - 25,29
25,73 - 22,76
DPP4-
Hemmer
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Januvia
Galvus
Onglyza
1,90 (100 mg)
1,00 - 2,00 (50 100 mg)
1,85 - 1,80 (2,5 5 mg)
25,33 - 11,76
13,33 - 11,76
24,67 10,59
Arzneimittelzielvereinbarung
Westfalen-Lippe 2012
Wirkstoffgruppe 4
Antidiabetika auer Insulin
Leitsubstanz/Empfehlung:
Metformin/Glimepirid/Glibenclamid
ber 94 %
(Quote wird nach GBA-Beschluss zur frhen
Nutzenbewertung der DPP4-Hemmer neu bewertet und
ggfs. angepasst)
Zusammenfassung
Niereninsuffizienz signalisiert Gefahr
Nur wenige Medikamente wirklich in allen
Stadien mglich:
Gliquidon, Repaglinid, Vildagliptin und Insulin
Vermeiden Sie Hypoglykmien
Vielen Dank
fr Ihre
Aufmerksamkeit
Die Erdmnnchen sind die
Tiere des Jahres 2011
im Bochumer Tierpark
Neue Stadieneinteilung der Niereninsuffizienz
45 Cohorten mit 1.555.332 Patienten, Kidney international, 2011, 80, 17-28
Neue Stadieneinteilung der
Niereninsuffizienz
Stadieneinteilung der
Diabetischen Nephropathie
Mogensen 1968 (Typ 1) Neuklassifikation DDG (2006?) KDIGO (kommt)
Chronische Nierenkrankheit
Stadium 1 Hyperfiltration
Stadium 2 stumm (Histologie)
Stadium 3 Mikroalbuminurie, Stadium 1 a Mikroalbuminurie G 1 A 1
beg. Blutdruckanstieg
Stadium 4 Makroalbuminurie, Stadium 1 b Makroalbuminurie G 1 A 2
beg. Niereninsuffizienz
Stadium 5 progrediente NI Stadium 2 a Niereninsuffizienz Stadium 2 G 2 A 1-3
(Kreatininclearence 60-89ml/min.)
Stadium 2 b Niereninsuffizienz Stadium 3 G 3 A 1-3
(Kreatininclearence 30-59 ml/min.)
Stadium 2 c Niereninsuffizienz Stadium 4 G 4 A 1-3
(Kreatininclearence 15-29 ml/min.)
Stadium 2 d Niereninsuffizienz Stadium 5 G 5 A 1-3
(Kreatininclearence <15 ml/min.)