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Progrs en urologie (2008) 18, 815827

La lithogense
Lithogenesis
M. Daudon
a
, O. Traxer
b,
, E. Lechevallier
c
,
C. Saussine
d
a
Service de biochimie A, groupe hospitalier NeckerEnfants-Malades, 149, rue de Svres,
75743 Paris cedex 15, France
b
Service durologie, hpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France
c
Service durologie, hpital La-Conception, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France
d
Service durologie, hpital Civil, 1, place de lHpital, 67091 Strasbourg cedex, France
Rec u le 28 juillet 2008 ; accept le 2 septembre 2008
Disponible sur Internet le 25 octobre 2008
MOTS CLS
Calcul ;
Cristallisation ;
Spectrophotomtrie ;
Cristal ;
Diagnostique ;
Oxalate ;
Calcium
Rsum Le terme de lithogense regroupe lensemble des processus qui conduisent au dve-
loppement dun calcul dans les voies urinaires. Le calcul est une agglomration de cristaux
lis par une matrice organique. La lithogense comporte plusieurs phases qui sexpriment suc-
cessivement ou simultanment. Certaines tapes, qui concernent les premires tapes de la
lithogense et que lon peut dsigner sous le terme de cristallogense, correspondent la
formation de cristaux partir de substances initialement dissoutes dans les urines et ne consti-
tuent pas en soi un processus pathologique. La pathologie lithiasique proprement dite se dnit
gnralement par la rtention et la croissance des cristaux et agrgats cristallins. Connatre
les grandes tapes de la lithogense, cest mieux comprendre les facteurs qui conduisent
la formation des calculs chez un patient donn an de leur opposer des mesures prven-
tives, dittiques ou thrapeutiques adaptes et donc plus efcaces. Des progrs considrables
ont t raliss au cours des 30 dernires annes dans la comprhension des mcanismes de
formation des calculs. Certains processus lithognes restent encore imparfaitement lucids,
comme la formation des plaques de Randall. Le but de cet article a t de faire le point sur les
connaissances actuelles sur la lithogense urinaire.
2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : olivier.traxer@tnn.ap-hop-paris.fr (O. Traxer).
1166-7087/$ see front matter 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.purol.2008.09.032
816 M. Daudon et al.
Introduction
Le terme de lithogense regroupe lensemble des proces-
sus qui conduisent au dveloppement dun calcul dans les
voies urinaires. Le calcul est une agglomration de cris-
taux lis par une matrice organique [1,2]. La lithogense
comporte plusieurs phases qui sexpriment successivement
ou simultanment. Certaines tapes, qui concernent les
premires tapes de la lithogense et que lon peut dsi-
gner sous le terme de cristallogense, correspondent la
formation de cristaux partir de substances initialement
dissoutes dans les urines et ne constituent pas en soi un
processus pathologique. Il est en effet bien connu que la cris-
tallisation sobserve dans de nombreuses urines normales
[3], traduisant ltat de sursaturation de celles-ci vis--vis
de plusieurs soluts urinaires comme loxalate de calcium,
lacide urique ou le phosphate de calcium. La pathologie
lithiasique proprement dite se dnit gnralement par la
rtention et la croissance des cristaux et agrgats cristallins
un niveau quelconque de lappareil urinaire pour diff-
rentes raisons : adhsion lpithlium, pigeage dans une
matrice protique, stnose dune portion de larbre urinaire
empchant lvacuation des particules cristallines, stase
locale, diverticules, obstacles lvacuation des urines,
etc. Toutefois, il existe des pathologies lithiasiques rv-
les par la simple nature des cristaux [4]. Cest le cas,
par exemple des infections des voies urinaires, par des
micro-organismes urasiques, rvles ou attestes par la
prsence de la struvite, espce cristalline absente des
urines normales. Cest galement le cas de la cystinurie
congnitale, atteste par la prsence de cristaux de cys-
tine, qui rvlent une fuite rnale, dorigine gntique,
des acides amins dibasiques. De mme, les cristaux de
2,8-dihydroxyadnine tmoignent dun dcit en adnine
phosphoribosyltransfrase, maladie hrditaire transmis-
sion autosomique rcessive qui affecte le mtabolisme des
purines [5]. Dans ces diverses situations pathologiques,
la composition permanente trs particulire de lurine
entrane une cristallisation frquente, voire permanente,
exposant un risque accru dagrgation, dagglomration
et de rtention des cristaux, qui aboutit nalement un
processus lithiasique. En dehors de ces cas particuliers,
qui concernent 5 10 % des patients lithiasiques adultes,
mais beaucoup plus chez lenfant (3040 %), la lithoge-
nse se traduit par une cascade dvnements parfois trs
espacs dans le temps, parfois au contraire trs rappro-
chs, et souvent dexpression intermittente, ce qui peut
rendre difcile la comprhension des processus lithiasiques
observs.
Dans tous les cas cependant, la premire tape nces-
saire ces processus lithiasiques est la formation de cristaux
urinaires partir des substances qui sont en concen-
tration excessive dans lurine cause dun dfaut de
diurse, dun excs dapports (alimentation, mdicaments),
dun excs de production par le mtabolisme endogne
(hyperoxalurie primaire) ou encore dun excs dexcrtion
urinaire (cystinurie). La sursaturation peut aussi rsulter
dune anomalie du cycle de pH urinaire qui entrane une
diminution de la solubilit de la substance prsente en
concentration normale dans lurine. Cest notamment le
cas de lacide urique, des phosphates calciques et des
urates.
Les tapes de la lithogense
Le processus de la lithogense peut tre dcompos en sept
tapes qui se succdent ou sentremlent au cours de la
formation dun calcul. Ces tapes sont les suivantes :

la sursaturation des urines ;

la germination cristalline ;

la croissance des cristaux ;

lagrgation des cristaux ;

lagglomration cristalline ;

la rtention des particules cristallises ;

la croissance du calcul.
Sursaturation urinaire
La sursaturation traduit un excs de concentration dune
substance dissoute dans lurine par rapport aux capacits
solvantes de celle-ci. Dans des conditions physicochimiques
dnies (temprature, pression, pH. . .), une substance peut
tre dissoute dans un solvant, en loccurrence leau, jusqu
une certaine concentration qui reprsente le produit de
solubilit de cette substance dans le solvant. Dans les
urines o pression et temprature peuvent tre considres
comme constantes, le pH est le principal modicateur de la
solubilit des substances qui y sont sensibles. Le produit de
solubilit est une caractristique physique de la substance
considre. Lorsque la concentration de la substance gale
son produit de solubilit, on dit que la solution est satu-
re vis--vis de cette substance. Lorsque la concentration
de la substance excde son produit de solubilit, la solution
est sursature vis--vis de cette substance et des cristaux
de celle-ci peuvent en principe se former [6]. Cependant,
si lexcs de concentration par rapport au produit de solu-
bilit est modr, la cintique de cristallisation est trs
lente, ce qui nentrane aucun risque de formation des cris-
taux dans les voies urinaires. Par ailleurs, lurine est un
milieu complexe de composition trs uctuante qui contient
des molcules ou des ions (lectrolytes, acides orga-
niques, macromolcules. . .) susceptibles dinteragir avec les
composantes de la substance cristallisable. cause de cela,
le risque de faire des cristaux ne devient rel que pour
des niveaux de sursaturation levs compris entre 2 et 20
selon la substance et son environnement. Cela peut tre
illustr par la frquence de cristallisation observe dans les
urines humaines en fonction de la sursaturation dtermine
laide du programme EQUIL 2 pour loxalate de calcium
et pour le phosphate de calcium (Fig. 1 et 2). La Fig. 1
montre que la proportion des urines qui contiennent des
cristaux doxalate de calcium est trs faible (3,5 %) pour
des sursaturations infrieures 2 et quelle augmente gra-
duellement lorsque la sursaturation slve pour atteindre
plus de 90 % lorsque la sursaturation dpasse 20. Ainsi, au-
del dun certain niveau de sursaturation, la plupart des
urines, sinon toutes, contiennent des cristaux doxalate de
calcium. Pour des sursaturations moyennes, par exemple
entre 7 et 8, environ 85 % des urines sont encore exemptes
de cristaux, dmontrant leur aptitude, en raison de leur
composition en substances minrales et organiques ionises
ou non, et aussi en macromolcules (non prises en compte
par EQUIL 2), retarder trs longtemps la cristallisation.
Dans le cas des phosphates calciques, lvolution est glo-
balement comparable celle observe pour loxalate de
La lithogense 817
Figure 1. Frquence de la cristallurie doxalate de calcium en
fonction de la sursaturation oxalocalcique.
Figure 2. Frquence de la cristallurie de phosphate de calcium
en fonction de la sursaturation phosphocalcique.
calcium, mais la proportion des urines contenant des cris-
taux semble suprieure pour une sursaturation donne. En
effet, plus des deux tiers des urines prsentent des cris-
taux de phosphates calciques lorsque la sursaturation en
brushite (utilise comme rfrence pour ce type de min-
raux) dpasse 10. En revanche, trs peu durines ont une
sursaturation suprieure 10 (0,2 %) contrairement ce que
lon observe pour loxalate de calcium (Fig. 3).
Germination cristalline
Le niveau de sursaturation partir duquel les cristaux se
forment rapidement, cest--dire pendant le temps de tran-
sit de lurine au travers du rein, dnit un seuil de risque
dsign sous le terme de produit de formation. partir de
ce seuil peuvent se manifester toutes les consquences de
la cristallisation, y compris la rtention cristalline, donc la
lithogense. Le produit de formation dpend de la compo-
sition de lurine et varie dun individu lautre et, dans de
moindres proportions, chez un mme individu, dun prl-
vement lautre. Ce seuil est propre chaque substance
cristalline. Il diffre donc pour les oxalates de calcium, les
phosphates de calcium, les acides uriques ou les urates. Pour
une urine donne, on peut dterminer le produit de forma-
Figure 3. Distribution des urines du rveil en fonction de la sur-
saturation oxalocalcique.
tion in vitro. Cette mthode a t applique loxalate de
calcium. Elle consiste essentiellement ajouter lurine des
cristaux doxalate de calcium ou des concentrations crois-
santes dune solution doxalate. Le concentration product
ratio (CPR), propos par Pak et al. ou Weber et al. [7,8],
et le Bonn Risk Index (BRI), labor par Laube et al. [9],
rpondent cet objectif. Une autre manire dapprocher le
produit de formation pour toutes les espces cristallines, sil
y a lieu, consiste pratiquer une tude de cristallurie sur
plusieurs urines du rveil, noter la prsence ventuelle
de cristaux et dterminer la sursaturation partir de la
composition de lurine. Moins rapide que la mesure du CPR
ou du BRI, mais sans doute plus pertinente lchelle
individuelle, cette mthode tient mieux compte de la varia-
bilit de la composition urinaire dun jour lautre chez un
sujet donn. Elle permet ensuite dadapter au patient, de
manire individualise, les mesures prophylactiques desti-
nes prvenir les rcidives de calculs.
Nuclation homogne et nuclation htrogne
Lorsque le produit de formation dune espce est atteint,
des germes cristallins de cette espce se forment par-
tir des ions de la substance en solution dans lurine. Dans
ce cas, la cristallurie se compose uniquement de lespce
considre. On parle alors de germination cristalline par un
processus de nuclation homogne. En fait, la ralit biolo-
gique est souvent diffrente parce que les urines humaines
sont frquemment sursatures simultanment vis--vis de
plusieurs substances cristallisables, par exemple oxalate
de calcium et phosphate de calcium, oxalate de calcium
et acide urique ou encore oxalate de calcium et urate
de sodium. Cest particulirement le cas chez les patients
lithiasiques. Dans ce cas, si le produit de formation de lune
des substances est atteint, entranant sa cristallisation dans
lurine, la prsence de ces cristaux peut induire la cristal-
lisation dune seconde espce pour laquelle le produit de
formation nest pas encore atteint en raison dune moindre
sursaturation. On parle alors de cristallisation par nuclation
htrogne. Ce phnomne, qui entrane la prsence simul-
tane dau moins deux espces cristallines dans lurine, est
trs courant puisque prs de 40 % des urines contenant des
cristaux ont une cristallurie spontanment mixte [10]. Ce
818 M. Daudon et al.
Figure 4. Promoteurs, substances cristallisables et espces cristallines.
mcanisme est responsable de la majorit des pathologies
lithiasiques observes aujourdhui, pour lesquelles des fac-
teurs mtaboliques, mais aussi des facteurs dittiques et
des prdispositions gntiques sont souvent impliqus. Bien
entendu, lune des consquences de la nuclation htro-
gne est la formation de calculs de composition mixte. Il
faut se rappeler quenviron 90 % des calculs sont mixtes et
que les associations entre oxalate de calcium et phosphate
de calcium reprsentent plus de deux tiers des cas.
Promoteurs et inhibiteurs
Les ions qui participent la formation des espces insolubles
sont appels promoteurs de la cristallisation. Au nombre
dune dizaine, ils sassocient trs souvent par deux ou par
trois pour former une substance cristallisable qui, elle-
mme, peut se prsenter sous plusieurs espces cristallines
(Fig. 4). Ces dernires se forment dans des environne-
ments biologiques diffrents dont elles tmoignent, do
lintrt de les prendre en considration pour identier
les facteurs tiologiques dune maladie lithiasique. Dans
le cas de loxalate de calcium, la whewellite (oxalate de
calcium monohydrat) est avant tout oxalate-dpendante,
donc le marqueur dtats hyperoxaluriques, alors que
la weddellite (oxalate de calcium dihydrat) est plutt
calcium-dpendante et observe prfrentiellement dans
des contextes hypercalciuriques [11,12]. En ce qui concerne
les phosphates calciques, des distinctions mritent dtre
faites selon la nature de lespce cristalline identie. Ainsi,
la brushite est, comme la weddellite, une forme cristalline
calcium-dpendante, contrairement la whitlockite que
lon rencontre plutt dans des contextes infectieux [13].
Pour sopposer aux effets des promoteurs, diffrentes
substances de lurine, galement ionises, sont capables
de former des espces chimiques solubles qui vont rduire
le risque de cristallisation ou vont se xer la surface
des germes cristallins pour les empcher de grossir ou de
sagrger. Certaines molcules possdent parfois plusieurs
de ces proprits. Les substances mme de rduire le
risque de cristallisation, notamment en levant le produit de
formation, sont essentiellement des complexants. cette
catgorie appartient notamment le citrate qui forme des
complexes solubles avec le calcium et soustrait ainsi celui-
ci aux ions oxalates ou phosphates. Le citrate est aussi
capable de perturber la croissance et lagrgation cristal-
lines, mais ses proprits sont essentiellement lapanage
des macromolcules, dont plusieurs exercent un effet anti-
lithiasique en rduisant la croissance des cristaux et/ou
leur agrgation et/ou leur adhsion lpithlium. Toutes
ces substances, complexantes ou sopposant lvolution
des germes cristallins forms, sont dsignes sous le terme
dinhibiteurs de la cristallisation. On peut les subdiviser en
deux groupes : dune part, les ions de faible poids molcu-
laire et, dautre part, les macromolcules, quelles soient
de nature protique ou polysaccharidique [10,14]. Les prin-
cipaux inhibiteurs urinaires connus ce jour sont indiqus
dans le Tableau 1.
Il semble acquis aujourdhui que linhibiteur de faible
poids molculaire le plus important des urines est le citrate.
En effet, il possde la proprit dtre le plus abondant des
anions inhibiteurs urinaires, dtre un complexant fort du
calcium et de rduire efcacement la sursaturation et la
cristallisation des sels calciques, aussi bien de loxalate que
du phosphate de calcium. De plus, le citrate contribue, par
xation la surface des cristaux, rduire croissance et
agrgation cristallines [5,15]. Cependant, comme nous le
verrons ultrieurement, les proprits inhibitrices du citrate
ne sexpriment pleinement que sous certaines conditions.
Les inhibiteurs macromolculaires sont des polysaccha-
rides ou bien des protines porteuses, pour beaucoup
La lithogense 819
Tableau 1 Inhibiteurs de la cristallisation.
Inhibiteurs de faible
poids molculaire
Cible Inhibiteurs macromolculaires Cible
Cations Protines
Zn
2+
OxCa Protine de Tamm-Horsfall OxCa
Fe
3+
OxCa Nphrocalcine OxCa
Mg
2+
OxCa Uropontine OxCa, PCa
Anions Bikunine OxCa
Citrate OxCa, PCa Fragment 1 de la prothrombine OxCa
Isocitrate OxCa, PCa Fibronectine OxCa
Phosphocitrate OxCa, PCa Calprotectine OxCa
Pyrophosphate OxCa, PCa Lithostathine CaCO
3
Aspartate OxCa Glycosaminoglycanes
Glutamate OxCa Sulfate de chondrotine OxCa, acide urique, urates
Hippurate OxCa Sulfate dhparane OxCa
Cofacteurs dinhibition Sulfate de kratane OxCa
Variabilit du pH Acide urique,
urates, PCa, struvite
Sulfate de dermatane OxCa
Force ionique Tous cristaux Acide hyaluronique OxCa, PCa
OxCa : oxalate de calcium; PCa : phosphate de calcium; CaCO
3
: carbonate de calcium.
dentre elles, de fractions glucidiques. De nombreuses mol-
cules ont t identies ce jour, mais il est probable
que les inhibiteurs macromolculaires de lurine ne sont pas
encore tous connus. Parmi ceux qui ont t caractriss
ce jour, certains proviennent du catabolisme de molcules
actives dans lorganisme et partiellement limines ensuite
dans les urines par ltration glomrulaire. Dautres sont
produites localement par les cellules rnales. La concen-
tration urinaire de ces inhibiteurs est souvent trs faible.
Ils agissent par adsorption la surface des cristaux grce
leurs nombreuses charges anioniques lies la prsence
de groupements acides (COO
2
, SO
4
2
, PO
4
3
). Leur xation
sur les cristallites entrane une altration des phnomnes
dattraction lectrique entre les atomes situs la surface
du cristal et les ions prsents dans la solution et par suite
une inhibition de la croissance et de lagrgation cristal-
line. Les cristaux peuvent ainsi svacuer plus facilement
dans lurine. La capacit inhibitrice dune macromolcule
dpend de son afnit pour les sites de croissance situs sur
les diffrentes faces du cristal. Elle peut tre value par la
mesure du potentiel zta, paramtre propos par diffrents
auteurs pour hirarchiser lactivit inhibitrice des macro-
molcules urinaires [1618]. Contrairement au phnomne
de complexation, qui reprsente lun des principaux modes
daction des inhibiteurs de faible poids molculaire tels que
le citrate ou le magnsium, le processus dinhibition consis-
tant bloquer les sites de croissance du cristal requiert
de trs faibles concentrations en inhibiteurs, de lordre de
10
6
10
7
M. En effet, le recouvrement denviron 1 % de
la surface cristalline par linhibiteur est sufsant. Certains
inhibiteurs macromolculaires contribuent aussi emp-
cher ladhsion des cristaux la surface des cellules et
sopposent ainsi efcacement la rtention des particules
lintrieur des nphrons.
Lorsquon considre les concentrations ncessaires la
formation des cristaux en milieu aqueux et dans lurine,
on se rend compte que cette dernire, par sa composi-
tion lectrolytique complexe, mais aussi par la prsence de
ses inhibiteurs, est capable de rduire considrablement le
risque de cristallisation des espces peu solubles. titre
dexemple, le produit de solubilit de loxalate de calcium
monohydrat dans leau est de lordre de 3 10
9
mol
2
/L
2
alors que dans lurine, le risque de former des cristaux
doxalate de calcium ne devient signicatif que pour des
produits molaires oxalocalciques suprieurs 10
6
mol
2
/L
2
.
Cet cart de concentration considrable entre le risque de
cristalliser dans leau et dans lurine illustre le pouvoir sol-
vant et inhibiteur des urines humaines, y compris chez les
patients lithiasiques, mme si ces derniers semblent lg-
rement moins protgs que les autres contre le risque de
cristallisation et ses consquences lithognes. En fait, les
interactions entre inhibiteurs et promoteurs sont largement
dpendantes des concentrations relatives des uns et des
autres, tout particulirement en ce qui concerne les cations
et les anions de faible poids molculaire. Lorsquon tu-
die les relations entre cristaux et composition ionique des
urines, le rle prpondrant des promoteurs apparat claire-
ment, de mme que les altrations de leffet des inhibiteurs
rsultant dun dsquilibre urinaire en rapport avec une
concentration leve en promoteurs. Le comportement du
citrate est particulirement dmonstratif cet gard et il
est particulirement intressant dexaminer les effets du
citrate sur la cristallisation spontane de loxalate de cal-
cium en fonction du produit molaire oxalocalcique pCaOx.
En effet, comme le montre la Fig. 5, pour des valeurs
moyennes du produit pCaOx, par exemple comprises entre
1 et 2 mmol
2
/L
2
, laugmentation de la concentration en
citrate rduit de fac on signicative le nombre des cristaux,
le nombre dagrgats et la taille maximale des agrgats.
Dans les mmes domaines de produit molaire oxalocalcique
et pour des produits molaires suprieurs, on observe une
rduction signicative de la frquence de cristallurie lorsque
la citraturie slve. Quand le produit pCaOx augmente,
lefcacit du citrate diminue. Cela se traduit dabord par
820 M. Daudon et al.
Figure 5. Cristallurie oxalo-calcique et citraturie.
Figure 6. Cristallurie de weddelite et citraturie.
La lithogense 821
Figure 7. Inuence du produit oxalocalcique et de la citraturie
sur la frquence de cristallurie oxalocalcique et le risque potentiel
de rcidive.
une rduction de ses capacits inhibitrices vis--vis des
caractristiques de la cristallisation oxalocalcique (Fig. 6)
puis vis--vis de la frquence mme de la cristallurie (Fig. 7).
Or, comme nous lavons montr sur une srie de patients
lithiasiques oxalocalciques suivis pendant plusieurs annes,
une frquence de cristallurie leve (50 % des chantillons
durines du rveil examins chez un patient) saccompagne
dun risque trs lev de rcidive clinique des calculs (KI
2005).
Croissance cristalline
Les cristaux engendrs par une sursaturation leve des
urines sont initialement trs petits (< 100 nm) et ne consti-
tuent donc pas une menace de lithiase. Ils vont ensuite
grossir plus ou moins rapidement par captation de nouvelles
molcules de la substance sursature prsentes dans lurine
et former des particules plus grosses, comprises, selon les
espces cristallines et la composition urinaire, entre 1 et
100 m. Cette croissance ncessite du temps et celui-ci est
souvent suprieur celui du transit de lurine au travers
du nphron, ce qui fait que le risque de rtention cristal-
line intrarnale par la taille des cristaux est trs faible. En
revanche, les urines peuvent rester de nombreuses heures
dans la vessie. Pendant cette priode, de temps, la crois-
sance des cristaux peut y gnrer la formation de particules
parfois assez grosses comme les cristaux dacide urique
dihydrat qui pourront sagrger et engendrer un processus
lithiasique. Un exemple assez reprsentatif de ce phno-
mne est la lithiase urique de lhomme g qui prsente
une hypertrophie de la prostate. cause de celle-ci et de la
stase vsicale des urines quelle entrane (vidange vsicale
incomplte), des cristaux dacide urique, forms dans une
urine souvent acide en raison dune rsistance linsuline,
vont crotre et sagrger localement, conduisant au dve-
loppement de calculs intravsicaux.
Agrgation des cristaux
Contrairement la croissance, lagrgation cristalline, qui
met en jeu des phnomnes dattraction lectrostatique
Figure 8. Calcul papillaire de whewellite form partir dun
moule tubulaire de carbapatite et durate de sodium.
en fonction de la charge supercielle des cristaux, est
un processus rapide. Elle peut, de ce fait, engendrer des
particules volumineuses (plusieurs dizaines ou, plus rare-
ment, plusieurs centaines de microns) dans un dlai trs
court, infrieur au temps de transit de lurine travers le
rein. cause de leur taille, mais aussi de leur forme trs
irrgulire et de la prsence de nombreuses asprits (cris-
taux anguleux), les agrgats ainsi forms sont susceptibles
dtre retenus dans les segments terminaux des nphrons,
sur lpithlium papillaire ou dans les cavits excrtrices
du rein. Lagrgation cristalline est considre aujourdhui
comme une tape importante de la lithogense et plusieurs
travaux ont montr que les urines de sujets lithiasiques
avaient une moindre aptitude rduire lagrgation des
cristaux que les urines de sujets normaux [20]. Parfois,
laccumulation de cristaux plus petits en amont dun agr-
gat retenu dans le tube collecteur en raison de sa grande
taille peut entraner une obstruction du tube et la for-
mation dun vritable bouchon cristallin qui peut, lui
aussi, tre le point de dpart dun processus lithiasique.
Un exemple de ce type de lithogense est illustr par la
Fig. 8 o lon voit un calcul de whewellite form partir
dun moule tubulaire compos dun mlange de gros cris-
taux agrgs durate de sodium monohydrat et de trs
petits mais nombreux cristaux de carbapatite pigs par
lagrgat durate de sodium. Lurate de sodium, qui cristal-
lise souvent en longues aiguilles facilement agrges, a t
retenu dans le tube collecteur et a dclench le processus
lithiasique en facilitant laccumulation secondaire des petits
cristaux sphriques de carbapatite qui, agglomrs autour
de lagrgat, ont constitu lessentiel du moule tubulaire.
Agglomration cristalline
Lagglomration des cristaux implique des macromolcules
urinaires qui, par leurs nombreuses charges ngatives,
822 M. Daudon et al.
peuvent se xer la surface des cristaux et favoriser secon-
dairement la xation de nouveaux cristaux sur les premiers
en les organisant les uns par rapport aux autres, contribuant
ainsi larchitecture du calcul. Il sagit dun aspect fon-
damental des processus lithiasiques sexprimant aussi bien
au niveau des tapes initiales de la lithogense, qui abou-
tissent la rtention de particules dans les voies urinaires,
que dans les phases ultrieures de croissance du calcul ini-
ti. Les macromolcules impliques dans ces processus sont
essentiellement des protines. Certaines sont souvent impli-
ques dans des processus dinhibition cristalline et semblent
donc avoir un rle ambigu qui sexplique par la variabilit
du milieu urinaire. Les interactions entre macromolcules
et cristaux sont complexes et dpendent de plusieurs fac-
teurs : pH, force ionique, concentration en inhibiteurs de
faible masse molaire comme le citrate, concentration en
promoteurs comme le calcium ou en lectrolytes, en parti-
culier le sodium, tous facteurs susceptibles de modier la
conformation de ces macromolcules, leur afnit pour les
cristaux et leur efcacit exercer leur action inhibitrice.
On peut illustrer cette complexit par quelques
exemples. Le premier concerne la principale protine uri-
naire, cest--dire la protine de Tamm-Horsfall (THP).
Cette molcule est synthtise par les cellules de la
branche ascendante de lanse de Henle et excrte exclu-
sivement dans lurine. Particulirement riche en sucres,
qui reprsentent environ 30 % de sa masse molaire, elle
peut se polymriser et former un gel lorsque les condi-
tions urinaires le permettent, telles quun pH acide, une
concentration leve en calcium ou une force ionique aug-
mente. Sous forme de monomre, la THP est un inhibiteur
efcace de la croissance et de lagrgation cristalline de
loxalate de calcium [21]. En revanche, lorsquelle se poly-
mrise, elle perd ses proprits inhibitrices et semble
mme capable de promouvoir la cristallisation, du moins
dans les exprimentations ralises in vitro [16,22]. En
ralit, sa glication, lorsquelle est polymrise, lui per-
met dexercer des effets mcaniques qui peuvent tre
assimils une autre forme dinhibition en ralentissant
les ux ioniques et donc en rduisant la croissance des
cristaux qui, pigs dans le gel, ont plus de difcults
sagrger ou se xer lpithlium. Plus complexes
et pas toujours bien tudies ce jour sont les interac-
tions entre inhibiteurs, certaines potentialisant leurs effets,
dautres tendant les rduire. Ainsi, des liaisons entre
THP et nphrocalcine, premier inhibiteur macromolculaire
de la cristallisation oxalocalcique historiquement dcrit
dans les urines humaines [23,24], rduisent lactivit inhi-
bitrice de la THP [25]. linverse, une concentration
leve en citrate, sans doute par une complexation accrue
des ions calcium, contribue limiter la polymrisation de
la THP et donc prserver ses effets inhibiteurs directs
[26].
Lalbumine, deuxime protine des urines, a des effets
inhibiteurs moins importants que ceux exercs par la THP,
mais elle contribue, avec beaucoup dautres macromol-
cules urinaires, lactivit inhibitrice globale de lurine.
Elle possde une activit inhibitrice vis--vis de la croissance
cristalline et tend par ailleurs augmenter la germina-
tion cristalline [27]. Les cristaux sont donc plus petits,
mais plus nombreux. Ces effets semblent bnques la
fois pour rduire rapidement la sursaturation urinaire en
augmentant la germination cristalline et pour vacuer les
cristaux facilement en raison de leur taille rduite. Cepen-
dant, la prsence dun nombre accru de cristaux expose
dautres consquences, dfavorables pour les patients,
comme lagrgation, lagglomration et la rtention cristal-
lines. De ce point de vue, il faut se rappeler que la frquence
de rcidive clinique de calculs chez les patients lithiasiques
est trs signicativement augmente lorsque la frquence
de cristallurie est elle-mme leve [19]. Par ailleurs, la
prsence constante de petites quantits dalbumine dans
les urines et la capacit de celle-ci se xer sur les cris-
taux sont vraisemblablement deux facteurs qui expliquent
la prsence de cette protine dans la matrice organique de
tous les calculs dont elle compose trs souvent une fraction
quantitativement importante.
La troisime protine qui nous parat essentielle dans
le cadre des processus dagglomration cristalline est
luropontine. En raison de son afnit pour le calcium,
cette protine se xe facilement la surface des cristaux
doxalate de calcium, mais prfrentiellement sur certaines
faces, la liaison tant favorise par la prsence de grou-
pements carboxyliques et phosphosrine. Luropontine peut
aussi se lier aux cristaux dapatite, non seulement dans les
urines, mais aussi dans le parenchyme rnal, comme le fait
lostopontine au niveau de los. De ce fait, luropontine
exerce des effets contradictoires, protecteurs dune part,
par inhibition de la croissance, de lagrgation et mme de
ladhsion des cristaux lpithlium, et des effets aggrava-
teurs, dautre part, en sincorporant la trame des calculs
et en contribuant ainsi leur architecture. Son afnit par-
ticulire pour certaines espces cristallines, notamment la
whewellite et la brushite, participe lorganisation des
cristaux au sein des calculs et les rend plus rsistants aux
techniques de fragmentation extra- ou endocorporelle.
Rtention des particules cristallines
Cette tape peut tre considre comme la premire tape
du processus lithogne proprement dit, partir de laquelle
des particules cristallines formes au cours des diffrentes
phases de la cristallogense vont tre retenues dans le rein
ou les voies urinaires et vont crotre pour former un calcul.
Quatre situations diffrentes peuvent tre envisages :

ladhsion dun cristal ou dun agrgat cristallin la sur-


face de lpithlium tubulaire, avant son vacuation avec
les urines hors du nphron ;

la rtention dun agrgat cristallin du fait de sa taille


ou/et de sa forme, lintrieur du nphron, notamment
dans le tube collecteur ;

laccrochage direct lpithlium papillaire ou par


lintermdiaire dun support minral prexistant, de cris-
taux ou dagrgats forms dans le nphron puis limins
au niveau des cavits excrtrices par le tube collecteur
ou gnrs dans lenvironnement de la papille ;

le blocage ou la sdimentation dans un repli muqueux,


une cavit dclive (diverticule) ou un calice rnal, des
cristaux excrts par le nphron.
Adhsion des cristaux lpithlium tubulaire
Lorsque des cristaux saccrochent la membrane apicale des
cellules, ils sont internaliss par des vsicules dendocytose
La lithogense 823
Figure 9. Calcul phospho-calique dorigine intratubuliare.
puis soumis une lyse intracellulaire par les quipements
biochimiques et enzymatiques des lysosomes, les compo-
sants des cristaux tant alors recycls dans le mtabolisme.
Si le processus dendocytose est un phnomne relativement
rapide, ncessitant quelques heures, celui de la dissolution
lysosomiale des cristaux est beaucoup plus long [28]. De
ce fait, le tube rnal peut corriger les effets potentielle-
ment dltres dune cristallisation occasionnelle et peu
abondante, mais pas ceux dune cristallisation massive ou
frquente qui peut conduire une accumulation de parti-
cules cristallines dans lespace intracellulaire et aboutir
un processus dapoptose.
Rtention cristalline obstructive dans le nphron
Plusieurs pathologies lithiasiques sexpriment de cette
fac on. La plus frquente est la maladie de Cacchi-Ricci.
On y observe des calculs reprsentant de vritables moules
tubulaires dvelopps au niveau des ectasies puis parfois
expulss, beaucoup de ces calculs pouvant rester coincs
dans les segments distaux des nphrons et raliser laspect
de pseudo-nphrocalcinose mdullaire qui est souvent asso-
ci cette maladie. Une autre pathologie conduisant la
formation de calculs intranphroniques est lacidose tubu-
laire distale dorigine gntique ou acquise (par exemple,
syndrome de Gougerot-Sjgren). Elle conduit une prcipi-
tation intratubulaire de phosphate de calcium sufsamment
abondante pour entraner une nphrocalcinose et la forma-
tion de calculs de faible diamtre qui, lorsquils sexpulsent
spontanment, se prsentent typiquement sous une forme
plus ou moins cylindrique trs vocatrice de leur origine
intratubulaire (Fig. 9). Un troisime exemple est celui des
insufsances rnales aigus dorigine mdicamenteuse par
cristallisation massive intratubulaire du mdicament. De
telles cristallisations sobservent de temps en temps avec
les aminopnicillines ou la N-actylsulfadiazine prescrites
forte dose et conduisent des insufsances rnales aigus
pouvant saccompagner de la formation de calculs.
Lithogense papillaire
En 1936, pour la premire fois, lurologue amricain Randall
a attir lattention sur un mode particulier de lithogense
partir de calcications papillaires initialement dveloppes
dans linterstitium et servant, aprs effraction la surface
Figure 10. Calcul de whewellite form sur la papille rnale
partir dune plaque de Randall.
de lpithlium papillaire, de support la formation de cal-
culs oxalocalciques [29]. Pendant plusieurs dcennies, ces
travaux nont pas eu beaucoup dchos et nont pas gnr
de recherches pour comprendre les mcanismes de cette
lithogense. Rcemment, une quipe amricaine, anime
par Evan et al. et Mattaga et al., a entrepris des tudes his-
tologiques, physicochimiques et biochimiques pour essayer
de comprendre comment se formaient ces calcications,
aujourdhui dsignes sous le nom de plaques de Randall
[3032]. Ils ont montr que les dpts de carbapatite qui les
composent apparaissaient primitivement dans la membrane
basale de la partie profonde des anses longues de Henle
et quelles stendaient ensuite travers linterstitium de
la mdullaire profonde jusqu lpithlium papillaire. Pour
ces auteurs, qui ont en fait conrm les hypothses avan-
ces par Randall 70 ans auparavant, la destruction locale
de lpithlium papillaire aboutit la mise en contact de la
surface de la plaque avec lurine sursature issue des tubes
collecteurs voisins, ce qui entranerait un processus de cris-
tallisation sur la plaque par nuclation htrogne [33]. Les
calculs issus de ce processus ont une morphologie trs parti-
culire qui permet de les reconnatre par un simple examen
optique sous un faible grossissement (Fig. 10) [34]. Les rares
tudes endoscopiques ralises aux tats-Unis sur des sries
de plusieurs dizaines de patients tendent dmontrer que
les plaques de Randall sont aujourdhui extrmement fr-
quentes et quelles seraient observables chez 75 100 %
des lithiasiques calciques amricains [31,35]. Les donnes
pidmiologiques, obtenues en France, montrent que la pro-
portion des calculs doxalate de calcium initis partir
dune plaque de Randall a considrablement augment au
cours des dernires dcennies, mais que leur frquence est
probablement infrieure celle rapporte aux tats-Unis.
Cela semble conrm par une tude endoscopique syst-
matique ralise lhpital Tenon sur une grande srie de
patients. En effet, dans ce travail, il a t montr que
les plaques taient prsentes chez 57 % des sujets lithia-
siques explors et chez 27 % des patients ayant subi un
examen endoscopique pour dautres causes quune lithiase
[36]. Comme lattestent nos donnes pidmiologiques, fon-
des sur lanalyse de plus de 50 000 calculs collects sur
824 M. Daudon et al.
une trentaine dannes, la population lithiasique concer-
ne est de plus en plus jeune : en effet, 26,2 % des patients
lithiasiques adultes de moins de 30 ans ayant fait un cal-
cul au dbut des annes 2000 ont form leur calcul partir
dune plaque de Randall contre seulement 5,7 % des patients
de mme ge au dbut des annes 1980 [37]. Les raisons
de cette volution ne sont pas encore claires, mais plu-
sieurs arguments suggrent limplication de lhypercalciurie
dans le dveloppement des plaques de Randall [38], bien
que lhypercalciurie ne soit pas ncessairement implique
dans la formation du calcul oxalocalcique qui se dvelop-
pera secondairement sur la plaque de carbapatite. Ce point
est extrmement important, puisquil soulve lhypothse
que lhypercalciurie pourrait tre de nature transitoire, au
moins chez une partie des patients, et donc lie des
facteurs exognes gnrateurs dhypercalciurie eux-mmes
temporaires ou intermittents.
Rtention cristalline sans adhsion lpithlium
Un autre mode de cristallisation et de rtention cristalline
est la stagnation de lurine, mme modrment sursature,
dans une cavit rnale dclive ou un diverticule caliciel ou
dans la vessie en amont dun obstacle prostatique. La rten-
tion locale durine peut entraner une cristallisation et les
cristaux ainsi forms peuvent avoir des difcults, pour des
raisons anatomiques, svacuer, ce qui entrane une litho-
gense rgulire et rpte aboutissant progressivement
la formation de multiples calculs sur le mme site anato-
mique.
Croissance du calcul
La vitesse de croissance du calcul initi par la rtention cris-
talline est ensuite trs variable, dpendant du niveau de
sursaturation des urines et donc de la nature des anoma-
lies mtaboliques prsentes. Lorsque la lithogense rsulte
de fautes dittiques, son expression est intermittente et
la croissance du calcul se fait par pousses au gr des
sursaturations urinaires. Lorsque la cause est une mala-
die gntique, le calcul se dveloppe de manire plus
rgulire et de nouvelles particules retenues dans le rein
sont le point de dpart de nouveaux calculs qui gros-
sissent gnralement au mme rythme que les premiers,
ce qui explique la diffrence de taille observe entre les
calculs les plus anciens, gnralement les plus volumi-
neux, et les calculs plus rcents. Parfois, pour des raisons
anatomiques ou de ux urinaire, certains calculs ont la
possibilit de capter de nouvelles molcules plus facile-
ment que dautres et vont alors crotre plus rapidement.
Lorsque la sursaturation est lie une anomalie mta-
bolique de forte amplitude, le calcul qui en rsulte est
gnralement pur (par exemple, cystine dans la cystinurie-
lysinurie, whewellite dans lhyperoxalurie primaire). Dans
le cas contraire, il peut xer des composants divers au gr
des sursaturations urinaires, ce qui explique le fait que la
plupart des calculs urinaires renferment plusieurs espces
cristallines.
La croissance nest pas le seul mode dvolution sponta-
ne que peut subir un calcul retenu dans les voies urinaires.
En effet, dautres phnomnes peuvent sexprimer qui
vont conduire des modications de phases cristallines.
Figure 11. Calcul doxalate de calcium montrant la transforma-
tion des cristaux anguleux de weddellite initialement forms en
structure mamelonne de whewellite par conversion crystalline.
Ils rsultent de linstabilit de certaines formes hydra-
tes qui ont tendance voluer progressivement dans le
temps vers des formes thermodynamiquement plus stables
et moins hydrates. Ainsi, lacide urique dihydrat, qui se
forme facilement lorsque lurine est trs acide, se conver-
tit peu peu au sein du calcul en acide urique anhydre
avec quelques remaniements morphologiques qui attestent
ce processus de conversion. De mme, la weddellite, sous
certaines conditions, peut se transformer en whewellite
comme lillustre la Fig. 11. Dautres espces cristallines
sont concernes comme la struvite, qui peut perdre son
ammonium et une partie de ses molcules deau pour se
transformer en newbryite. Ce processus permet de com-
prendre pourquoi beaucoup de calculs dinfection anciens,
conservs dans des muses et analyss aujourdhui par des
techniques physiques modernes comme la spectromtrie
infrarouge ou la diffraction des rayons X, rvlent de fortes
proportions de newbryite alors quils taient initialement
composs de struvite.
Cas particuliers
La lithogense infectieuse
Les calculs dinfection sont un cas particulier de la litho-
gense par la nature de leurs composants dont la struvite
est llment le plus reprsentatif. Sa formation requiert
un produit molaire phosphoammoniacomagnsien et un
pH urinaire levs, ces deux conditions tant exception-
nellement observes dans des conditions physiologiques
ou pathologiques dorigine mtabolique. En pratique, ces
calculs rsultent dune infection chronique des voies uri-
naires par des micro-organismes possesseurs dune urase
active [39]. Celle-ci produit, par hydrolyse de lure, les
quantits dions ammonium ncessaires pour lever le pH
et gnrer une sursaturation sufsante pour entraner la
cristallisation de la struvite. Llvation du pH est aussi
responsable dune sursaturation en phosphates de calcium.
Lhydrolyse de lure, qui libre du gaz carbonique en
mme temps que de lammoniac, augmente la pCO
2
uri-
La lithogense 825
Figure 12. Schma de la lithogense infectieuse.
naire et favorise lincorporation dions carbonates au sein
des phosphates calciques qui prcipitent en raison du pH
lev. Ces diffrentes modications urinaires sont res-
ponsables dune lithogense active du fait que plusieurs
espces cristallines se trouvent simultanment en forte sur-
saturation. En cas duricurie leve, lurate dammonium
peut cristalliser galement. La lithogense infectieuse par
des germes urasiques est schmatise par la Fig. 12.
Dautres contextes infectieux peuvent favoriser la forma-
tion de calculs. En particulier certaines infections par des
germes non urasiques, notamment certains colibacilles,
peuvent engendrer des calculs sans struvite, mais riches
en phosphates calciques particuliers comme la whitlockite
(phosphate mixte de calcium et magnsium) et/ou le phos-
phate amorphe de calcium carbonat [13,40]. En urine
acide, les candidoses urinaires, par la baisse de pH quelles
entranent, favorisent la cristallisation de lacide urique
[40,41]. Ainsi, pour juger de limplication dune infection
des voies urinaires dans le dveloppement dune lithiase,
il ne faut pas se limiter la recherche de la struvite.
Dautres critres, tirs de lanalyse du calcul et rsu-
ms dans le Tableau 2, permettent de conclure au rle
lithogne dune infection, celle-ci pouvant dailleurs tre
ancienne et avoir disparu au moment de la rvlation du
calcul.
La lithiase cystinique
Les calculs de cystine rsultent dune anomalie du transport
des acides amins dibasiques dans le tube proximal. Cette
affection hrditaire transmission autosomique rcessive
ou incompltement rcessive, selon la forme gntique, se
traduit par une fuite urinaire de ces aminoacides, dont la
cystine est le moins soluble. Cela conduit une cristallisa-
tion de cystine intratubulaire et dans les voies excrtrices.
Il sensuit un double risque de lithiase multircidivante et
de dtrioration de la fonction rnale. La solubilit de la
cystine est denviron 1 mmol/L au pH normal de lurine et
augmente signicativement avec le pH. Cest pourquoi le
traitement de base de cette forme de lithiase consiste en
une cure de diurse alcaline, lobjectif tant dobtenir en
moyenne 3 L de diurse par jour et un pH maintenu pendant
tout le nycthmre autour de 7,5. En effet, si ces conditions
ne sont pas remplies, le risque de rcidive lithiasique est
lev [42,43]. Comme le montre la courbe de solubilit de la
cystine en fonction du pH(Fig. 13), lalcalinisation des urines
doit tre sufsante, cest--dire que le pH doit tre main-
tenu au-dessus de 7. En revanche, il nest pas souhaitable
dalcaliniser excessivement les urines (au-del du pH 8), car
on cre alors un risque de prcipiter des phosphates de cal-
cium. Le respect de ces mesures, dont lefcacit peut tre
facilite par ladjonction dun rgime restreint en mthio-
nine, ncessite une surveillance rgulire des patients, en
particulier par tude de leur cristallurie sur les premires
urines du rveil qui sont souvent les plus concentres et les
plus acides [42].
Tableau 2 Critres tirs de lanalyse du calcul orientant vers une infection urinaire lithogne.
Informations tires du calcul Critres Signication clinique
Struvite Prsence Infection micro-organismes
urasiques
Taux de carbonate des phosphates calciques
carbonats (carbapatite et phosphate amorphe de
calcium carbonat [PACC])
15 % Infection micro-organismes
urasiques
Association de carbapatite et/ou de PACC et durate
acide dammonium
Prsence Infection micro-organismes
urasiques + hyperuricurie
Urate acide dammonium Type IIIc Infection micro-organismes
urasiques + hyperuricurie
Phosphate amorphe de calcium carbonat (PACC) 10 % Infection micro-organismes
urasiques ou non (selon le taux de
carbonate)
Whitlockite 20 % Infection urinaire micro-organismes
non urasiques ou urasiques selon les
autres critres prsents)
Protines (distribution diffuse dans le calcul) > 5 % Infection urinaire
Acide urique + laments mycliens Candidose urinaire
826 M. Daudon et al.
Figure 13. Solubilit de la cystine en fonction du pH.
Conclusion
Connatre les grandes tapes de la lithogense, cest mieux
comprendre les facteurs qui conduisent la formation des
calculs chez un patient donn an de leur opposer des
mesures prventives, dittiques ou thrapeutiques adap-
tes et donc plus efcaces. Des progrs considrables ont
t raliss au cours des 30 dernires annes dans la
comprhension des mcanismes de formation des calculs.
Ces connaissances nous servent aujourdhui proposer des
traitements plus slectifs en fonction de la nature des
constituants lithiasiques et des causes de sursaturation iden-
ties lors des explorations biologiques. Certains processus
lithognes restent encore imparfaitement lucids, comme
la formation des plaques de Randall. Les recherches la
fois fondamentales et cliniques se poursuivent pour mieux
comprendre ces processus cristallognes. Elles permettront,
nen doutons pas, de leur opposer des solutions thrapeu-
tiques plus efcaces dans les annes venir.
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