DE HIPERSENSIBILIDAD: sndrome DRESS (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms). a) DEFINICION: El sndrome de DRESS consiste en una reaccin adversa potencialmente letal que incluye una reaccin cutnea grave, fiebre, anomalas hematolgicas (eosinofilia o linfocitos atpicos) y compromiso de rganos internos. Se presentan manifestaciones graves de inicio tardo (entre la segunda y la sexta semana despus de administrar el frmaco responsable), y todos sus componentes pueden persistir o agravar el sndrome, aun tras haber descontinuado el frmaco causante. b) CRITERIOS: En un esfuerzo por definir de manera ms precisa el sndrome DRESS, se ha creado un sistema de puntuacin llamado RegiSCAR (acrnimo del ingls Severe Cutaneous Adverse Reaction), que constituye un registro europeo de reacciones cutneas adversas de carcter grave, incluido el sndrome de Stevens-Johnson, la necrlisis epidrmica txica, la pustulosis exantemtica aguda generalizada y el sndrome de DRESS, con el fin de delinear cada una de estas entidades. En este sentido, el sistema RegiSCAR ha clasificado los casos de probable DRESS en no, posible, probable y definitivo, de acuerdo con el nmero de criterios diagnsticos cumplidos:
c) ETIOPATOGENIA: El mecanismo exacto del DRESS an no est determinado, pero en casos relacionados con los medicamentos anticonvulsivos, se consideran tres componentes: (i) la deficiencia o anomala de la enzima hidroxilasa de epoxi que desintoxica los metabolitos de anticonvulsivos amino aromticos (ruta metablica); (ii) asociada reactivacin secuencial de la familia herpesvirus; (iii) predisposicin tnica con ciertos alelos de HLA. Drogas involucradas y metabolismo: Este tipo de reaccin se ve ms comnmente con el uso de los siete grupos de diferentes drogas: Anticonvulsivos, como los anticonvulsivos aromticos (fenitona, carbamazepina, fenobarbital y primidona), mexiletina, lamotrigina, valproato, etosuximida, zonisamida Antidepresivos: desipramina, amitriptilina, fluoxetina Sulfonamidas y sulfonas: dapsona, sulfasalazina, trimetoprim- sulfametoxazol, salozosulphopyridine Antiinflamatorios: piroxicam, naproxeno, diclofenac, sundilac, fenilbutazona, ibuprofeno Antiinfecciosos: abacavir cidofovir, terbinafina, nevirapina, minociclina, linezolid, doxiciclina, el telaprevir, nitrofurantona, zalcitabina, espiramicina, metronidazol, piperacilina-tazobactam, ceftriaxona IECAs: captopril, enalapril Betabloqueantes: atenolol, celiprolol Han habido casos con alopurinol, sales de oro, talidomida, bloqueadores de los canales de calcio (diltiazem), ranitidina, sorbinil, azatioprina, dobutamina, metimazol, propiltiouracilo y efalizumab. Los casos que eran ms constantes con DRESS fueron causados por la minociclina, dapsona, salozosulphopyridine, alopurinol y anticonvulsivantes aromticos. Los anticonvulsivos aromticos tienen una ocurrencia estimada de DRESS de un caso por cada 5.000 personas expuestos a la droga y la reaccin es especialmente comn entre los pacientes negros. Los que han sido ms frecuentemente asociados con DRESS son: fenitona, fenobarbital y carbamazepina. Los frmacos anticonvulsivantes no aromticas (topiramato, levitiracetam, tiagabina, etosuximida, cido valproico y gabapentina) parecen ser seguros. El mecanismo patognico de reacciones idiosincrsicas a medicamentos, tales como DRESS no ha sido aclarado completamente. Sullivan y cizalla propusieron un modelo multifactorial para la patognesis de DRESS, su ocurrencia estara determinada por la combinacin de la exposicin a un frmaco capaz de causar reacciones adversas dado en dosis suficientes y durante un determinado perodo de uso a un paciente susceptible. Un cierto grupo de frmacos asociados con DRESS, incluyendo los anticonvulsionantes aromticos, es metabolizado a intermediarios de oxgeno reactivo que parecen ser desintoxicados ineficazmente en pacientes con variaciones adquiridas o farmacogenticas del metabolismo de estos frmacos.
Aromticos anticonvulsivos como carbamazepina, fenitona y fenobarbital son metabolizados por las enzimas hepticas del citocromo P450 y se someten a la oxidacin por hidroxilacin aromtica, con posterior formacin de xidos arene. Los xidos arene son intermediarios reactivos txicos que son normalmente convertidos enzimticamente a metabolitos no txicos por la epxido hidroxilasa o glutatin transferasa. Adems, puede ocurrir conversin espontnea a los derivados del fenol no txico. En caso de defecto o deficiencia de epxido hidroxilasa, los xidos arene pueden acumularse y causar toxicidad celular directa o respuesta inmune. Las interacciones de la droga pueden ser importantes en este sndrome. El uso concomitante de lamotrigina y cido valproico aumenta la ocurrencia de este sndrome. Se cree que el mecanismo de esta interaccin es la competencia entre el cido valproico y la lamotrigina por la glucoronidizacin heptica, que duplica la vida media de lamotrigina y predeciblemente aumentara la tasa de efectos adversos.
Reactivacin secuencial de herpesvirus en DRESS:
Varias semejanzas clnicas entre DRESS y mononucleosis infecciosa han llevado a la posible implicacin virus como disparadores para este sndrome. Adems, las caractersticas nicas de este sndrome (aparicin tarda, deterioro clnico y de laboratorio y episodios de exacerbacin, a pesar de la retirada de la droga ofensiva) no son tpicas de una reaccin de etiologa medicamentosa especfica. Algunos informes han demostrado que no slo HHV-6, sino tambin otros virus como HHV-7, virus de Epstein - Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV) pueden ser reactivados durante el curso del DRESS. Resultados obtenidos con PCR demostraron que varios herpesvirus se reactivan secuencialmente en el transcurso del DRESS en la mayora de los pacientes. La cascada de reactivacin viral se inicia por EBV o HHV-6 y se extiende durante un perodo a HHV-7 y finalmente al CMV. En algunos pacientes, las manifestaciones clnicas de este sndrome persisten a pesar de la discontinuacin de la droga involucrada, coincidiendo con la reactivacin de herpesvirus.
La reactivacin de HHV-6 es evidenciada por el aumento de los ttulos de IgG anti-HHV-6 y sus niveles de ADN. El HHV-6 se encuentra comnmente en la segunda o tercera semana despus del inicio de la erupcin, a pesar de la alta variabilidad de las manifestaciones clnicas entre los pacientes. Como la reactivacin de HHV-6 puede ser detectada solamente en pacientes con DRESS, pero no en otras reacciones adversas en Japn, esta prueba diagnstica se ha vuelto sensible y especfica para el diagnstico de los pacientes con DRESS (estndar de oro). Sin embargo, se desconoce an cmo la deteccin del genoma viral en la sangre perifrica refleja la verdadera situacin de reactivacin viral en progreso en muchos diversos rganos y sistemas. Es decir, es posible que en diferentes compartimentos y rganos como el bazo y los ganglios linfticos, virus herpes diferentes puedan ser reactivados en orden secuencial completamente independiente de lo que ocurre en la sangre, lo cual explicara por qu se obtienen muestras de sangre negativas para el genoma viral durante la actividad clnica de DRESS. Lo que queda claro es el papel de herpesvirus en DRESS temprano. Hay dos posibilidades: (i) El DRESS comienza como una reaccin inmune "alrgica" a un determinado medicamento, que parece tener una habilidad innata para estimular las clulas T. Al activarse las clulas T, hay una activacin masiva de herpesvirus ubicado en estas clulas, y puede reactivarse el genoma viral en la clula. As, la droga a su vez puede activar una respuesta inmune especfica humoral y celular con herpesvirus. Esto podra explicar por qu se activan diferentes herpesvirus y porque en otro proceso inmune intenso, el llamado injerto-contra-anfitrin (GVHD), puede observarse una reactivacin similar. (ii) La reactivacin viral puede ocurrir, pero inicialmente es clnicamente inaparente. Sin embargo, las clulas T estimuladas por virus presentan una reactividad cruzada con ciertas drogas, y la exposicin a estos frmacos conduce a una expansin de las clulas T especficas a la droga (y virus), que persiste incluso despus de la abstinencia de drogas debido a la persistencia de los antgenos virales. La aparicin simultnea de mltiples concurrentes reactivaciones virales podra explicarse por la capacidad de las contrapartes de HHV-6 y HHV-7 para reactivar el virus. Por lo tanto, si los sntomas del DRESS estn mediados por ambos (diversos productos gnicos e inmunorespuestas herpesvirus para la replicacin viral), el deterioro frecuente o las exacerbaciones que ocurren a pesar de la abstinencia de drogas ofensivas, podran ser debido a la activacin secuencial de herpesvirus. La reactivacin viral puede proporcionar una "seal de peligro" que estimula la expansin clonal masiva de linfocitos T CD8+ y CD4+ y provoca el desarrollo completo del sndrome. Es necesario para la ocurrencia de DRESS: i) las drogas; II) el virus y iii) su interaccin con el sistema inmunitario. Una predisposicin gentica se ha relacionado con DRESS. La relacin temporal entre el inicio del uso de drogas y la aparicin de DRESS sugiere que los virus no tienen ninguna funcin primaria en el sndrome, favoreciendo la patognesis primaria relacionada con la alergia a frmacos. Aspectos inmunes de DRESS: Pacientes con DRESS tienen disminucin srica total de IgG, IgA e IgM, y linfocitos B contar al inicio mientras hay una expansin de las clulas T de memoria que tienen reaccin cruzada con ambos (virus y drogas). La prueba de transformacin de linfocitos es negativa en la primera semana de la enfermedad y sigue siendo negativa en el 90% de los pacientes despus de dos semanas del inicio de los sntomas, se vuelve positiva slo 5-7 semanas despus de iniciar la reaccin a la droga. Esto podra ser debido a la expansin de las clulas T reguladoras (que suprimen la proliferacin de clulas T memoria) en las primeras etapas de la enfermedad y su posterior reduccin por apoptosis. Varias citoquinas estn elevadas durante el DRESS. En particular, se elevan los niveles de TNF-Jand IL-6, que son tpicamente pro-inflamatorias estn elevadas en este sndrome antes de la reactivacin de HHV-6. Curiosamente, IL-6 se vuelve indetectables durante la replicacin viral y aumenta otra vez despus de la infeccin en la mayora de los pacientes. El DRESS es una entidad distinta de otras reacciones adversas graves debido a los cambios dinmicos en la respuesta inmune observada durante el curso de la enfermedad. El fenotipo de los linfocitos T circulantes CD4+ cambia a CD8+ en el momento de la reactivacin viral. Las clulas T reguladoras inicialmente aumentan en nmero en la circulacin y la piel, pero disminuyen en paralelo con el deterioro funcional de los diferentes rganos o sistemas.
La reactivacin de HHV-6 se considera una condicin que requiere la supresin inmune, demostrada en varias anormalidades inmunes en el sndrome temprano: marcada disminucin de las inmunoglobulinas del suero, el nmero de linfocitos B circulantes y disfuncin de clulas T reguladoras. La disminucin de IgG, IgA e IgM se observa al principio y los niveles ms bajos se detectan generalmente varios das o una semana despus de la retirada del frmaco desencadenante. Despus del nadir de inmunoglobulina, la recuperacin a los niveles normales puede observarse dentro de 1 a 2 semanas despus del comienzo de la reaccin y generalmente se alcanzan los niveles normales durante la recuperacin de la enfermedad. La participacin de la inflamacin de la piel puede estar involucrada en la induccin de condiciones inmunosupresivas. Se ha demostrado una reduccin en el nmero de clulas dendrticas in la sangre perifrica de pacientes, pero un incremento en la expresin de estas clulas en la piel afectada por rash. Las clulas dendrticas son capaces de producir grandes cantidades de IFN, que induce la maduracin de B clulas para producir IgG y tienen un papel fundamental en la defensa antiviral. Las clulas de la circulacin pueden acumularse en la piel y reducir as el nmero de clulas en la circulacin. Por lo tanto, las respuestas antivirales pueden reducirse, facilitando la reactivacin viral en sangre perifrica y tejidos distintos de la piel. Asociaciones de alelos HLA con DRESS: la hiptesis para explicar las reacciones inmunes a los medicamentos ms utilizada, es la teora de hapteno/Pro-hapteno: segn esta hiptesis, la droga o su metabolito son procesadas por clulas presentadoras de antgeno y expresadas en la membrana celular del HLA (A, B o C) tipo I (MHC I) o HLA-D tipo II (MHCII). El complejo HLA-drogas (hapteno) es presentado a las clulas T nativas mediante su receptor (TCR), lo que inicia diferentes tipos de respuestas inmunes, dependiendo del HLA expresado sobre la clula presentadora de antgenos y las citosinas del entorno. Algunos grupos tnicos y bases genticas parecen facilitar ciertos tipos de reacciones adversas medicamentosas.
OBJETIVO: Conocer la definicin y mecanismos etiopatognicos del sndrome de DRESS. CONCLUSIN: El sndrome de DRESS en una reaccin adversa a frmacos, de inicio tardo y potencialmente letal que incluye una reaccin cutnea grave, fiebre, anomalas hematolgicas y compromiso de rganos internos. Su mecanismo an no est determinado, pero se consideran tres componentes: deficiencia de enzima que desintoxica los metabolitos de medicamentos, reactivacin secuencial de herpesvirus y predisposicin tnica con ciertos alelos de HLA. BIBLIOGRAFA: Torres Mauricio, Olmos Edgar. Reacciones medicamentosas severas Sndrome Stevens Johnson y sndrome DRESS. Acta Med Colomb [serial on the Internet]. 2013 Apr [cited 2014 Oct 14] ; 38( 2 ): 76-82. Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120- 24482013000200008&lng=en. Criado Paulo Ricardo, Criado Roberta Fachini Jardim, Avancini Joo de Magalhes, Santi Claudia Giuli. Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) / Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS): a review of current concepts. An. Bras. Dermatol. [serial on the Internet]. 2012 June [cited 2014 Oct 14] ; 87( 3 ): 435-449. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365- 05962012000300013&lng=en. http://dx.doi.org/10.1590/S0365- 05962012000300013. Mucio-Bermejo, Daz de Len-Ponce, Briones-Vega, Guerrero- Hernndez, Sandoval-Ayala, Senz-Coronado,Briones-Garduo. Sndrome de DRESS: Reporte de un caso clnico. 2013.