VIROLOGIA

DENGUE:
ETIOLOGIA, PATOGNESE E SUAS IMPLICAES A NVEL GLOBAL





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Faculdade Maurcio de Nassau
Bacharelado em Biomedicina



Bruno Rocha Amando
Carlos Maurcio Benevides
Daniele Nogueira Acioly
Drielly Filgueiras Roberto
Geovana Silva Barros
Lucas Rodrigues Silva
Sidsayde Costa Pereira






Professora: Morgana Maria de Oliveira.
Turma: Biomedicina 4 semestre - DOR0050104 NNA.










FORTALEZA/CE
2014
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I NTRODUO
A doena causada pelo vrus do dengue (DENV) uma infeco viral transmitida por vetores
artrpodes, que produz infeces em pessoas residentes em zonas endmicas, como nos viajantes que
podem contrair a doena nessas zonas e desenvolverem-na em pases que no possuam o conhecimento
para o tratamento da doena, o que pode aumentar a morbidade e a mortalidade.
Assim sendo, torna-se pertinente um melhor entendimento sobre a fisiopatologia, e medidas de
preveno e tratamento, de forma a minimizar as conseqncias da doena, sendo igualmente
importante realizar a preveno a nvel mundial, de modo a evitar que novas zonas alberguem o vetor e
conseqentemente no ocorra a progresso da doena para novos continentes.
O Dengue pertence ao grupo das arboviroses (Arthoropod-borne viruses), provocado por um
Flavivirus, e transmite-se ao homem atravs da picada de mosquitos hematfagos fmeas do gnero
Aedes, particularmente o Aedes Aegypti (Ae. aegypti). O DENV causa uma doena febril, conhecida como
Febre do Dengue (FD), que pode evoluir para um quadro hemorrgico seguido ou no de choque,
conhecidos respectivamente como, Febre Hemorrgica do Dengue (FHD) ou Sndrome do Choque do
Dengue (SCD).
A doena est disseminada em todas as regies tropicais e subtropicais do planeta, com uma
crescente incidncia nas regies da sia, frica e Amricas Central e do Sul, constituindo um srio
problema de sade pblica a nvel mundial.
Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), nos ltimos 50 anos, a incidncia de casos de
dengue aumentou 30 vezes, principalmente devido expanso geogrfica para novos pases.
Atualmente, estima-se que ocorram anualmente 50 milhes de infeces e que aproximadamente 2,5
bilhes de pessoas vivam em risco de contrair a doena nos pases endmicos.










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ASPECTOS HI STRI COS
De acordo com dados histricos, os primeiros registros de uma doena com sintomas similares
ao Dengue esto descritos na enciclopdia chinesa de sintomas, doenas e remdios, publicada durante
a Dinastia Chin (265 a 420 A.C.) e formalmente editada na dinastia Tang (610 A.C.). A doena
semelhante ao Dengue foi chamada de gua envenenada e associada a insetos voadores. Ocorreram
surtos nas Antilhas Francesas em 1635 e no Panam em 1699, onde h fortes indcios de tratar-se de
casos de Dengue.
Aps esse perodo, o Dengue ou uma doena similar teve uma ampla distribuio geogrfica
(posterior ao sculo XVIII), quando a primeira pandemia conhecida comeou.
Uma segunda srie de pandemias de Dengue espalhou-se ao longo do globo, nomeadamente da
frica para a ndia e da Oceania para a Amrica, entre 1823 1916, sendo epidemiologicamente ativas
durante 3 a 7 anos respectivamente. No se sabe qual o sorotipo envolvido, contudo, est descrito que
ter sido o mesmo sorotipo que ocorreu quando da disseminao para os trpicos, tendo como origem
o vetor africano Aedes aegypti transportado pelos escravos e comrcio.
Entre 1780 e 1940 foram relatadas vrias epidemias, tais como Zanzibar (1823 e 1870), Calcut
(1824, 1853, 1871 e 1905), ndias Ocidentais (1827), Hong Kong (1901), Grcia (1927 e 1928),
Austrlia (1925, 1926 e 1942), EUA (1922) e Japo (1942 - 1945).
A segunda guerra mundial proporcionou alteraes na epidemiologia global e dinmica de
transmisso do vrus do Dengue no Sudeste Asitico e Pacfico. Durante a 2 Guerra Mundial, Sabin e
Schesinger isolaram os sorotipos tipo 1 e 2, sendo que os sorotipos 3 e 4 foram identificados em 1976
aps uma epidemia em Manila, Filipinas.
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A guerra proporcionou mudanas na ecologia associada ao movimento das tropas, o que
conseqentemente proporcionou a difuso do Aedes aegypti entre os centros populacionais provocando
grandes epidemias. O fim da mesma levou a um aumento incontrolvel da urbanizao, com moradias
inadequadas, gua no potvel, bem como precria gesto de esgotos e resduos, permitindo assim um
aumento da proporo do vetor e uma disperso de sorotipos para diversas regies geogrficas.
O primeiro registro de uma epidemia de febre hemorrgica do Dengue ocorreu em Manila, nas
Filipinas, entre 1953-1954, seguido por Bangkok, Tailndia e Malsia em 1958, e Singapura e Vietnam
em 1960. Com o crescimento da economia, e conseqente aumento da urbanizao aps a Segunda
Guerra Mundial, a epidemia de FD/FHD espalhou-se na dcada de 70 para outras partes do mundo, a
partir do Sudeste Asitico.
No incio do sculo XXI, a FD/FHD tornou-se uma das principais arboviroses nos seres humanos,
e mais de 100 pases tropicais so endmicos para o Dengue, destes, 60 pases tm relatado casos de
FHD. Estima-se que ocorreram por ano entre 50 e 100 milhes de casos de FD e centenas de milhares
de casos de FHD, com uma taxa de letalidade em alguns pases to elevada como 10 - 15%.
















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V RUS DO DENGUE
O vrus Dengue (DENV) pertence famlia Flaviviridae, gnero Flavivirus. A maioria dos
Flavivrus so arboviroses por serem essencialmente transmitidos por vetores artrpodes, como
exemplo o mosquito.











A estrutura do DENV simples, as partculas virais so esfricas, com um dimetro entre 50 a 55
nm. O genoma consiste de uma fita simples de ARN com aproximadamente 11 Kilobases (KDa), cujo
RNA possui 5cap, sem cauda de poli A e apresenta polaridade positiva. Nas extremidades 5e 3
existem regies no codificadoras. Possuem seqncias conservadas e estruturas secundrias de RNA
que direcionam os processos de amplificao genmica, traduo e empacotamento viral. O RNA viral
possui uma nica fase de leitura, a qual codifica uma grande poliprotena que posteriormente clivada
por proteases celulares e serinas codificadas pelo vrus em trs protenas estruturais, e sete no
estruturais.
As protenas estruturais so a cpsula protica (Capsdeo C), que responsvel pela forma
esfrica da partcula viral. A protena precursora de membrana (prM) glicosilada, possui 26 kDa e
clivada durante a replicao viral por uma protease do tipo furina, gerando a protena estrutural M de 8
KDa, que juntamente com a protena de envelope (E) forma o revestimento externo da partcula viral.
Vrias cpias de protena C (11 KDa) encapsulam o RNA genmico para formar o nucleocapsdeo viral,
sendo este cercado por uma bicamada lipdica em que 180 exemplares das protenas M e E esto
ancoradas. A protena E (56 KDa) fundamental para a ligao viral ao receptor de membrana e
representa o principal componente antignico do vrus, sendo a nica capaz de induzir a produo de
anticorpos neutralizantes da infeco in vivo. Possui uma estrutura tridimensional com trs domnios
estruturais distintos: primeiro (I) ou central; segundo (II) que contm a regio de dimerizao e o
peptdeo de fuso; e terceiro (III), o qual apresenta o stio de ligao ao receptor. A anlise estrutural de
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vrions maduros DENV revelou que o vrus possui uma organizao com envelope icosadrico com um
ncleo esfrico.
As protenas no estruturais so essenciais para a replicao do RNA viral. A glicoprotena no-
estrutural 1 (NS1) (46 KDa) transferida para o lmen no retculo endoplasmtico (RE) e separada do
extremo carboxi-terminal e da protena E por peptidases sinal; NS1 separada de NS2 por proteases
celulares residentes no RE; NS1 tm participao na replicao do ARN viral. Os nveis de protena NS1
circulante no soro de pacientes infectados tm sido correlacionados com a gravidade da doena.
A glicoprotena NS2 primeiramente clivada em duas subunidades, NS2A e NS2B, que so
pequenas molculas hidrofbicas associadas a membranas celulares. NS2A (22 KDa) est envolvida na
montagem viral, replicao do ARN sendo que estudos mostraram que um antagonista do interferon, e
separada de NS1 por proteases do RE. NS1-NS2A clivada da NS1 e o carboxi-terminal gerado por
clivagem da juno NS2A/2B por serina protease do citoplasma. NS2B (14 KDa) atua como co-fator de
NS3 protease, sendo esta interao responsvel por todos os eventos de clivagem na maturao da
poliprotena viral.
A NS3 (70 KDa) uma glicoprotena multifuncional, com um domnio protease na poro N-
terminal, uma atividade RNA helicase no domnio central, domnio NTPase estimulado por RNA e um
domnio RNA trifosfatase, ambos na poro carboxi-terminal. A atividade RNA trifosfatase contribui na
formao da estrutura cap do RNA, que promove a desfosforilao da extremidade 5 no traduzida do
RNA viral, antes da adio desta estrutura. As atividades NTPase e RNA helicase auxiliam na sntese do
RNA viral. A funo de serina-protease da NS3, juntamente com seu co-fator NS2B, essencial para a
clivagem da poliprotena e para a replicao do vrus.











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NS4A (16 KDa) e NS4B (27 KDa) so protenas hidrofbicas, que esto associadas membrana.
Sua regio carboxi-terminal serve como seqncia sinal para a deslocao da NS4B para o lmen do RE.
A NS4B regula a replicao atravs da sua interao com a NS3.
A NS5 a maior e mais conservada protena viral. O RNA polimerase contm seqncias
homlogas dependentes da atividade polimerase para a replicao do ARN. A NS5 tambm apresenta
metiltransferases envolvidas na formao de cap do RNA.
SOROTIPOS E GENTIPOS DO DENV
Com base em testes de neutralizao, os DENV so classificados em quatro sorotipos
imunologicamente distintos: DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4. Em cada sorotipo existem vrus com
gentipos diferentes. Embora epidemiologicamente semelhantes, os quatro sorotipos so
geneticamente e antigenicamente distintos. A infeco com um sorotipo leva a proteo permanente
contra uma re-infeco homloga e apenas parcial contra uma infeco heterloga.
Anlises filogenticas com base na seqncia de 240 nucleotdeos correspondentes regio de
juno das protenas E e NS1 de diferentes cepas de DENV-1 e DENV-2, tm indicado a existncia de
cinco gentipos para cada um destes sorotipos.
Para DENV-1estes so: gentipo I, representado por cepas do Sudeste da sia, China e frica
Oriental; gentipo II com cepas de Taiwan e Tailndia; gentipo III da Malsia; gentipo IV
representado por cepas da Austrlia e a Oeste das ilhas do Pacfico; e gentipo V representado pelas
cepas coletadas nas Amricas, cepas da frica ocidental e algumas cepas da sia.
DENV-2 inclui cinco gentipos principais: Dois ramos de gentipo Asitico, o gentipo Asitico I
(cepas da Malsia e Tailndia) e Asitico II (cepas do Vietn, china, Taiwan, Sri Lanka e Filipinas);
Gentipo Cosmopolita (cepas da Austrlia, frica oriental e ocidental, Ilhas do pacifico e da ndia, e
ndia continental); Gentipo americano (cepas da Amrica latina, e cepas mais antigas coletadas no
Caribe, ilhas do pacfico e ndia); Gentipos do Oeste da sia/Amrica (cepas da Tailndia do Vietn e
cepas colhidas das Amricas nos ltimos 20 anos); Gentipo Silvestre do oeste da frica e sudeste da
sia.
Vrios estudos tm mostrado a existncia de quatro gentipos de DENV-3: Gentipo I, Filipinas,
Indonsia e Malsia; Gentipo II, Tailndia, Vietn e Bangladesh; Gentipo III, Sri Lanka, ndia, frica e
Samoa; e gentipo IV, Porto Rico, Amricas Latina e Central e Taiti.
Os quatro gentipos principais correspondentes ao DENV-4 so: Gentipo I com cepas da
Tailndia, Filipinas, Sri Lanka e Japo; Gentipo II representado por cepas da Indonsia, Malsia, Taiti,
Caribe e Amricas; Gentipo III com cepas da Tailndia (distintas das outras tailandesas); e gentipo IV
com cepas silvestres da Malsia.
Esta classificao foi confirmada por outros estudos analisando a seqncia completa do gene da
protena E e a regio no codificadora 3 (RNC3).
O papel das variaes genticas combinadas com a evoluo epidemiolgica viral, indicou que,
gentipos especficos pertencentes a certos sorotipos estariam associados maior ou menor severidade
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da doena causada pelo vrus do Dengue. A variao gentica entre gentipos pode ser responsvel
pelas diferenas na infeco celular, principalmente em macrfagos, sugerindo que certas cepas
possuem mais virulncia que outras e assim, apresentem uma alta taxa de replicao viral resultando
em aumento da severidade da doena.
Estudos mostraram que infeces primrias causadas por DENV-1, apresentaram uma taxa de
morbidade alta e uma taxa de mortalidade baixa. importante salientar que a infeco pelo DENV-1
causa ditese hemorrgica. Assim, quando Indivduos com lcera pptica pr-existentes so infectados
pelo DENV-1 podem sofrer hemorragias gastrointestinais severas pela induo de distrbios
hemostticos.
A infeco pelo DENV-2 apresenta a maior variabilidade na patogenicidade. Alguns gentipos do
DENV-2 parecem produzir pouca ou nenhuma doena, como o caso do gentipo americano, e outros
podem apresentar a doena grave como a FHD, relacionados aos dois ramos dos gentipos Asiticos.
As infeces causadas pelos gentipos do DENV-3 so similares ao DENV-1 e as infeces
causadas pelo DENV-4 so semelhantes ao DENV-2. Em ambos, a resposta mais severa aparece na
ocasio de uma segunda infeco.
VETOR
Os quatro sorotipos do vrus do Dengue tm uma histria natural semelhante, incluindo os
humanos como principal hospedeiro primrio, e o Aedes do subgnero Stegomyia (principalmente Ae.
aegypti, Ae. albopictus e o Ae. polynesiensis) como o vetor primrio. O Aedes (Stegomyia) aegypti
(Linneaus) o vetor mais disseminado a nvel mundial.
Nos ltimos 25 anos, ocorreu um aumento da distribuio da epidemia causado pelo Ae. Aegypti.
A sua distribuio parece ser influenciada pelo clima, com uma preferncia por habitats humanos,
usando-os como stio para descanso e desova artificial.
O Ae. aegypti um mosquito diurno com preferncia pelas primeiras horas da manh e ao
entardecer, quando a temperatura e umidade exercem maior influencia relativamente a luz solar. As
fmeas pem ovos preferencialmente em gua limpa e em lugares artificiais, incluindo tanques de
guas, vasos de flores, pneus velhos, baldes e outros recipientes encontrados tipicamente ao redor ou
dentro das habitaes. Os ovos so postos na superfcie da gua ou prximo da superfcie, e uma vez em
fase embrionria podem resistir a desidratao por um ano. O transporte entre os continentes muito
facilitado.
As fases do ciclo de vida do Ae. aegypti so divididas em: ovo, larva (quatro estgios larvais),
pupa e por fim a fase terrestre que corresponde ao mosquito adulto. A durao do ciclo de vida a partir
dos ovos at alcanar a fase adulta de aproximadamente de 10 dias.
O Ae. aegypti (Figura 5) tem uma colorao castanha escura, e o trax possui tegumento coberto
por escamas castanhas escuras e outras branco- prateadas. O abdmen escuro, mas pode possuir
manchas branco-prateadas formando anis, e as pernas traseiras possuem faixas brancas dando a
iluso de se tratar de listras.
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Uma vez que o vetor Ae. aegypti no existia na sia e na Oceania na poca do estabelecimento do
comrcio martimo, provvel que o Ae. albopictus tenha sido o vetor original para o Dengue nesses
locais. A associao do Ae. aegypti como vetor, pode ter ocorrido apenas durante os ltimos sculos com
o avano do comrcio martimo, disseminando as larvas do mosquito para os trpicos.
O Aedes (Stegomyia) albopictus (Skuse), referido como Mosquito Tigre, pode albergar os quatro
sorotipos do vrus do Dengue, entre outros vrus. Adapta-se melhor em zonas rurais e em torno das
cidades, cuja vegetao propicia o descanso e facilita a deposio dos ovos. O Ae. albopictus alimenta-se
de sangue humano, bem como sangue de outros animais, o que o torna uma zoonose importante.
Originalmente o Ae. albopictus era restrito ao sudeste asitico e ilhas do pacfico. Porm, nas
ltimas dcadas espalhou-se para outras reas, nomeadamente o continente Europeu, Mdio Oriente e
Amricas. A introduo do vetor nesses continentes est associada ao transporte de ovos em estado de
latncia nos pneus.
A capacidade vetorial engloba fatores ambientais, ecolgicos, comportamentais e moleculares,
subjacente ao papel do inseto na transmisso dos patgenos. A competncia vetorial um sub-
componente da capacidade vetorial e definida como capacidade intrnseca do vetor em se tornar
infectado, permitir a replicao viral e posteriormente transmitir o patgeno a um hospedeiro
susceptvel.
A capacidade vetorial entre as duas espcies diferente, sendo que o Ae. albopictus um vetor
do Dengue menos eficiente do que o Ae. aegypti. A explicao est na diferena em relao ao
comportamento alimentar e de ovo posio. O Ae. aegypti mais adaptado ao meio urbano,
alimentando-se somente de sangue humano, o que potencializa o contacto com os humanos tornando-
se mais eficiente. Ao comparar a competncia vetorial de ambos os vetores, o Ae. albopictus mais
susceptvel infeco do intestino mdio que o Ae. aegypti. Porm, a taxa de disseminao do vrus para
outros tecidos do mosquito menor no Ae. albopictus. Conseqentemente, a difuso do vrus no vetor
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Ae. albopictus menor comparando com o Ae. Aegypti, o que o torna um vetor mais eficiente para causar
epidemias do Dengue.
CICLO DE VIDA DO VRUS
A infeco pelo vrus do Dengue no tem um efeito patognico direto no vetor mosquito. Aps a
ingesto de sangue pela fmea (hematfaga) do Ae. aegypti contendo o vrus, obtido a partir de um
hospedeiro vertebrado virmico (fase de viremia 4-12 dias),
ocorre uma infeco das clulas epiteliais do intestino do
mosquito, que propaga-se atravs da lmina basal do
intestino para a circulao e infecta as glndulas salivares do
vetor mosquito. O perodo de incubao intrnseca dentro do
mosquito tem durao de 8-12 dias aps o qual o mosquito
pode infectar. A vida mdia do mosquito Aedes aegypti de
45 dias e, nesse perodo, um nico mosquito pode contaminar
at 300 pessoas.

Finalmente, ao picar o hospedeiro a fmea do
mosquito regurgita a saliva, na qual se encontram substncias
anticoagulantes evitando a coagulao durante a alimentao,
e, por conseguinte o vrus introduzido dentro da corrente
sangunea da vtima. Quando o homem contaminado pela
picada do mosquito, o vrus fica incubado em seu organismo
de 2 a 15 dias (com mdias de 5 a 7 dias), apenas aps esse
perodo que surgiro os primeiros sintomas da doena. O
perodo em que o mosquito pode ser contaminado ao picar
um humano infectado vai desde um dia antes de aparecer a
febre no homem at seis dias depois da manifestao desta.
Fora deste perodo o mosquito pode picar o homem, mas no
haver contaminao. O aparelho genital do mosquito
tambm fica parasitado transmitindo o vrus para os ovos do
mosquito durante a deposio dos ovos. Uma vez que o
mosquito contaminado fica capacitado a transmitir o vrus
por toda a vida.
A partir do momento que o vetor fmea injeta o vrus na corrente sangunea do hospedeiro
humano, ocorre a introduo do vrus em clulas localizadas na epiderme e derme, por endocitose
mediada por clatrina, via interao entre glicoprotena de superfcie viral e receptores especficos de
superfcie celular. Estudos recentes demonstram que as clulas dendrticas (CD) imaturas e as clulas
de Langerhans, as quais normalmente residem na epiderme, apresentam molculas de superfcie
celular que so reconhecidas pelo vrus do Dengue, tal como, a molcula C-type lectin ICAM3-grabbing
non-integrin (DC-SING), e constituem alvos potncias para a infeco inicial do vrus no hospedeiro
humano. Em seguida, as clulas infectadas migram para os linfonodos, onde os moncitos e macrfagos
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so recrutados, tornando-se assim alvos da infeco. Conseqentemente, a infeco ampliada e o vrus
disseminado atravs do sistema linftico. Como resultado da viremia primria, vrias clulas da
linhagem mononuclear, incluindo moncitos derivados do sangue, DC mielide, e macrfagos do bao e
do fgado sero infectados.
Estudos usando imunofluorescncia e imunohistoqumica (IHC) revelaram a presena de
antgenos virais em vrios tecidos, incluindo fgado, bao, linfonodos, timo, pulmo, rim e medula ssea,
mas principalmente em clulas mononucleares fagocticas do sangue perifrico e leuccitos.
O primeiro passo no processo de infeco viral a ligao a um receptor na superfcie celular. O
vrus aborda a clula ao ligar-se a receptores de superfcie, como o sulfato de heparina, CD209 ou DC-
SIGN (Intercellular adhesion molecule-3 grabbing non-integrin), e o receptor para a poro constante
dos anticorpos (Fc) de imunoglobulina, entre outros. Esta etapa mediada pela protena do envelope E
(identificada como uma protena de ligao para o DENV) que permite a penetrao por endocitose na
clula hospedeira.












A
s
membranas celulares e virais fundem-se, e uma vez dentro da vescula endoctica, ocorre uma reduo
do pH (acidificao) do endossoma, fazendo com que a protena do envelope viral sofra uma mudana
conformacional irreversvel e a partir de um dmero forme um trmero. Esta mudana facilita a
libertao do RNA viral no citoplasma das clulas infectadas, onde ocorre a traduo e replicao do
RNA viral.
O RNA do vrus do Dengue traduzido em associao com membranas do retculo
endoplasmtico rugoso (RER). Como ocorre com outros vrus ARN de polaridade positiva, o genoma do
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vrus atua como RNA mensageiro (RNAm) e utiliza fatores, ainda desconhecidos, da clula hospedeira
para traduzir a poliprotena viral. Aps o incio da traduo do genoma viral ocorre a troca para a
sntese de um genoma de sentido negativo (3-5) intermedirio, o qual ir servir como molde para a
sntese de mltiplas cpias do RNA viral de sentido positivo (5-3).
Ciclos sucessivos de traduo produzem mltiplas cpias das 3 protenas estruturais e das 7 no-
estruturais, as quais juntamente com o RNA viral iro participar da formao, maturao e secreo da
partcula viral, que ocorre no complexo de Golgi. As partculas virais imaturas so ento clivadas por
proteases do tipo furina (celulares e virais), resultando na formao de partculas virais maduras, as
quais so infecciosas. Partculas subvirais incompletas tambm so clivadas pelas furinas celulares e
virais. A liberao das partculas virais maduras completas ou subvirais ocorre por exocitose.



















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FI SI OPATOLOGI A
Apesar dos grandes avanos dos ltimos anos para o entendimento da biologia do vrus do
Dengue, os mecanismos pelos quais o vrus causa doena grave esto sendo esclarecidos. Uma complexa
rede de interaes entre fatores virais e do hospedeiro acabam por desencadear as duas principais
apresentaes clnicas da doena, a Febre do Dengue (FD) e a Febre Hemorrgica do Dengue/Sndrome
do Choque do Dengue (FHD/SCD). Como um nico indivduo pode ser infectado pelos quatro sorotipos
do vrus, verificou-se que esses mesmos indivduos possuem uma maior probabilidade de desenvolver a
FHD.
A literatura vigente sugere que o mecanismo que proporciona a FHD seja composto por trs
componentes interativos necessrios para induo imune do Dengue. O primeiro compreende os
Anticorpos Potencializadores da Infeco (ADE). Um segundo componente desregulao da
imunidade mediada por clulas onde ocorre uma reao cruzada na resposta da clula T ao vrus, e o
terceiro componente a ativao do complemento. Estes trs sistemas interagem entre si e reforam-se
mutuamente criando uma situao de potencial risco de vida durante uma segunda infeco pelo vrus
do Dengue.
A fisiopatologia primria encontrada na FHD um aumento abrupto da permeabilidade vascular,
que leva ao extravasamento do plasma para o espao extravascular, resultando em hemoconcentrao
(hematcrito elevado) e diminuio da presso sangunea. O aumento da permeabilidade vascular o
resultado de lacunas endoteliais no leito vascular perifrico.
Durante a fase inicial da infeco ocorre uma trombocitopenia como resultado da
hipocelularidade da medula ssea, resultante da infeco direta do vrus sobre as clulas estaminais
hematopoiticas e clulas do estroma. Quando a febre se instala, ocorre a hipercelularidade da medula
ssea, e o aumento da destruio imuno-mediada das plaquetas, (diminuio da contagem plaquetria
no sangue perifrico pela produo de anticorpos antiplaquetrios) levando assim trombocitopenia.
TEORIA DOS ANTICORPOS POTENCIALIZADORES DE INFECO
A teoria mais aceita para explicar a FHD e a SCD a dos anticorpos potencializadores da infeco
(antibody dependent enhancement, ADE). De acordo com esta teoria, que inicialmente foi referida por
Halstead em 1970, os pacientes que sofrem uma segunda infeco por um vrus de sorotipos
heterlogos apresentam uma probabilidade maior de desenvolver FHD/SCD. Segundo esta hiptese, os
anticorpos heterlogos pr-existentes reconhecem o vrus infectante, formam-se complexos antgeno-
anticorpo, os quais acabam sendo reconhecidos e internalizados por clulas mononucleares,
especialmente macrfagos, atravs de seus receptores para a poro constante dos anticorpos (Fc), sem
neutralizar o vrus.
Uma vez que os anticorpos heterlogos no so neutralizados, as partculas virais acabam por
replicar dentro do macrfago, o que permite um aumento do nmero de clulas infectadas, podendo
levar a uma grande carga viral, particularmente no incio da infeco e que conseqentemente exacerba
a infeco. Concomitantemente, anticorpos homlogos em nveis sub-neutralizantes tambm so
capazes de potencializar a infeco pelo vrus do Dengue pelo mesmo mecanismo.
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Porm, existe uma srie de possveis fatores que contribuem para explicar que a teoria do ADE
sozinha no a nica causa de FHD/SCD. A observao de casos de FHD que acontecem em infeces
primrias e de que nem todas as infeces secundrias resultam em FHD sugere que outros fatores
contribuem para a severidade da doena. Entre eles podem-se citar caractersticas virais, resposta
imunolgica e caractersticas genticas do hospedeiro.
PAPEL DOS LINFCITOS T NA INFECO PELO VRUS DO DENGUE
A participao dos linfcitos T de memria ativados em uma infeco secundria com sorotipos
heterlogos pode contribuir para o desenvolvimento da FHD, em um modelo conhecido como teoria do
pecado original de clulas T (original antigenic sin).
Durante uma infeco secundria as clulas T em contato com macrfagos infectados tornam-se
ativadas. Os linfcitos T ativados apresentam uma resposta imune inapropriada para um sorotipo
heterlogo, devido a expanso clonal de clulas T, que apresentam reao cruzada uma infeco
prvia. Estas clulas possuem baixa afinidade para o sorotipo do vrus causador da infeco, produo
alterada de citoquinas e conseqentemente tornam-se ineficientes em eliminar o vrus, aumentando
assim a viremia e contribuindo para o desenvolvimento da FHD.
Foi demonstrado que em muitos pacientes com infeco secundria heterloga aguda pelo
DENV, os linfcitos T CD8+ gerados ligam-se fracamente ao complexo principal de histocompatibilidade
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(MHC) que apresentam eptopos do vrus causador da infeco. Ao contrrio, estes linfcitos ligam-se
mais fortemente aos eptopos do vrus causador da infeco primria, alm de, apresentarem um
fentipo apopttico que parece destinar estas clulas a morte celular programada antes de exercerem
sua funo antiviral e controlarem a infeco.
Uma das conseqncias da infeco secundria e ativao de clulas T a produo de citocinas
pr-inflamatorias como IFN-, IL1- , IL-8 e FNT-, e citocinas anti-inflamatorias como IL-6 e IL-10.
Estudos revelaram que citoquinas como FNT- de origem macrfaga e linfocitria encontram-se
em nveis sricos elevados no caso de FHD. O FNT- estimula as clulas do endotlio vascular e
moncitos a libertar fator de ativao plaquetria (PAF) e xido ntrico (NO) o que contribui para o
aumento da permeabilidade vascular e extravasamento do plasma. Estimula ainda a trombocitopenia e
a libertao de histamina pelos basfilos. O FNT- tambm tem a capacidade de regular a expresso de
fator tecidual em moncitos e diminui a expresso de trombomodulina no endotlio, possui um efeito
direto na produo de IL-6 e um efeito indireto na coagulao e fibrinlise.

A IL-6 srica elevada observada em alguns pacientes com FHD, atua como um pirgeno
endgeno aumentando a hipertermia e juntamente com outros mediadores promove inicialmente a
coagulao intravascular, induzindo moncitos sanguneos e as clulas endoteliais vasculares a
expressarem fator tecidual, o que resulta na ativao de ambas as vias de coagulao, extrnseca e
intrnseca, culminando na gerao de fibrina e no aumento da destruio das plaquetas o que leva a
trombocitopenia.
A IL-8, juntamente com a elastase secretada por neutrfilos ativados facilita o dano endotelial,
ativa o complemento, coagulao e a cascata fibrinoltica. Encontra-se elevado na efuso pleural de
doentes que apresentam FHD.
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A IL-10 produzida por moncitos e, est associada diminuio dos nveis das plaquetas,
regulao da resposta inflamatria e inibe a expresso de fator tecidual.
Deste modo, a participao de linfcitos T, juntamente com produo de citoquinas e mediadores
qumicos, apresentam efeito sinrgico que acabam por aumentar a permeabilidade vascular, a induo
de trombocitopenia, e a ocorrncia de hemorragia o que contribui para o desenvolvimento de FHD/SCD.
ATIVAO DO COMPLEMENTO
O sistema do complemento um dos principais componentes humorais da imunidade inata e
interage juntamente com o sistema hemosttico para providenciar a primeira linha de defesa contra
patgenos. No que dizem respeito ao DENV, os investigadores notificaram que na fase de reduo da
febre, quando o extravasamento do plasma pode se tornar evidente, apareceram altos nveis de
produtos do complemento ativados no plasma como o C3a e C5a, seguido de reduo acentuada dos
componentes do complemento em pacientes com SCD.
As circulaes de complexos imunes esto presentes em doentes com FHD, o que ativa o
complemento. Altos nveis de NS1 e a existncia de anticorpos pr-existentes podem tambm ser o
desencadeador da ativao do complemento.
C3a uma anafilotoxina produzida pela ativao do complemento capaz de alterar a vasculatura,
assiste ao recrutamento de moncitos, macrfagos e clulas dendrticas, regula a vasodilatao e
aumenta a permeabilidade dos pequenos vasos sanguneos. Nos macrfagos, eosinfilos e neutrfilos a
anafilotoxina pode induzir o stress oxidativo, secreo de histamina pelos basfilos e mastcitos e
pode aumentar ainda o efeito de citoquinas pro-inflamatrias tais como a INF- e IL-6.
C3a e C5a agem em receptores especficos para produzir resposta inflamatria local, e quando
secretadas em larga escala causam uma resposta sistmica geral, podendo levar ao colapso circulatrio.
VARIABILIDADE GENTICA DO HOSPEDEIRO
Dados epidemiolgicos sugerem que fatores relacionados com o hospedeiro, como a idade,
gnero e etnia influenciam a gravidade da doena.
Vrias epidemias auxiliaram na investigao dos fatores de risco, onde se observou um maior
desenvolvimento de casos de FHD em pessoas que possuam anticorpos pr-existentes a outros
sorotipos de vrus, maior incidncia em pessoas mais jovens, menores de 15 anos, e em maiores de 60
anos, gnero (feminino), mais freqente em caucasianos e com maior ocorrncia em doentes com
doenas crnicas nomeadamente asma, diabetes mellitus e anemia.
A influncia gentica, nomeadamente genes dos antgenos leucocitrios humanos (HLA) pode
influenciar a susceptibilidade para a ocorrncia de FHD.


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CLASSI FI CAO DE DENGUE SEGUNDO A OMS
Em 2014, o Brasil comeou a adotar a nova classificao de casos de dengue segundo
Organizao Mundial de Sade (OMS). Agora os casos so classificados como dengue, dengue com sinais
de alarme (DCSA) e dengue grave (DG).

CASO SUSPEITO DE DENGUE
Qualquer pessoa que viva ou tenha viajado nos ltimos 14 dias para rea onde esteja ocorrendo
transmisso de dengue ou tenha a presena de Aedes aegypti, que tenha febre, usualmente entre 2 e 7
dias, e apresente duas ou mais das seguintes manifestaes: exantema, cefleia, dor retro-orbitria,
mialgia, artralgia, nauseas, vmitos, petequias, prova do lao positiva ou leucopenia.
Tambm deve ser considerado caso suspeito toda criana proveniente ou residente em rea
com transmisso de dengue, com quadro febril agudo, usualmente entre 2 a 7 dias, e sem foco de
infeco aparente.
CASO SUSPEITO DE DENGUE COM SINAIS DE ALARME
todo caso de dengue que no perodo de declnio (defervescncia) da febre apresenta um ou
mais dos seguintes Sinais de Alarme:
Dor abdominal intensa e contnua, ou dor palpao do abdmen;
Vmitos persistentes;
Acumulao de lquidos (ascites, derrame pleural, derrame pericrdico);
Sangramento de mucosas ou outra hemorragia;
Hipotenso postural e/ou lipotimia;
Hepatomegalia maior do que 2 cm;
Aumento progressivo do hematcrito;
Queda abrupta das plaquetas.

19

CASO SUSPEITO DE DENGUE GRAVE
Ser todo caso de dengue que apresenta um ou mais dos seguintes resultados:
Choque devido ao extravasamento grave de plasma, evidenciado por taquicardia,
extremidades frias e tempo de enchimento capilar igual ou maior a trs segundos, pulso
dbil ou indetectvel, presso diferencial convergente 20 mm Hg; hipotenso arterial
em fase tardia, acumulao de lquidos com insuficincia respiratria.
Sangramento grave, segundo a avaliao do mdico (exemplos: hematmese, melena,
metrorragia volumosa, sangramento do sistema nervoso central);
Comprometimento grave de rgos: dano heptico importante (AST o ALT>1000);
sistema nervoso central (alterao da conscincia); corao (miocardite) ou outros
rgos.



















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FASES CL NI CAS
A dengue uma doena infecciosa sistmica, dinmica, e seu espectro clnico incluem
manifestaes leves e graves. Depois do perodo de incubao a doena tem incio abrupto evoluindo
em trs fases: febril, crtica e de recuperao.

FASE FEBRIL
Febre alta de incio sbito com durao de 2 a 7 dias, acompanhada de eritema, mal estar geral,
mialgia, artralgia, dor retroorbitria e cefalia. Alguns pacientes podem apresentar faringite e
conjuntivite. Anorexia, nuseas e vmitos so comuns. A hepatomegalia aparece nos primeiros dias da
febre.
Nesta fase difcil distinguir dengue de outras doenas febris. Neste momento, a prova do lao,
se positiva, pode reforar a suspeita de dengue.
Podem ser observadas tambm nesta fase manifestaes hemorrgicas leves tais como petquias
e sangramento das membranas mucosas, em geral nasal ou gengival. Sangramento vaginal macio em
mulheres na idade frtil e sangramento gastrintestinal podem ocorrer nesta fase, mas no so comuns.
Alteraes precoces do hemograma com reduo progressiva da contagem total dos leuccitos
devem alertar para a probabilidade do diagnstico de dengue. O aumento do hematcrito por
hemoconcentrao concomitante queda da contagem de plaquetas de aparecimento mais tardio
sendo um sinal de gravidade e incio da fase crtica.
FASE CRTICA
O incio da fase crtica marcado pela queda abrupta da temperatura para 37,5-38,0 C ou
menos, permanecendo nestes nveis (defervescncia).
Geralmente entre o 3 e o 7 dia da doena ocorre aumento da permeabilidade vascular paralelo
ao aumento do hematcrito, j que h extravasamento plasmtico para o espao extravascular com
consequente hemoconcentrao. O extravasamento plasmtico precedido por leucopenia progressiva
e queda rpida da contagem de plaquetas.
A fase de extravasamento plasmtico dura de 24 a 48 horas e de grau varivel, o que determina
a gravidade da doena e sua evoluo para dengue grave ou recuperao. Ascite e derrame pleural
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podem ser detectveis clinicamente ou por exames complementares (RX de trax e USG abdominal) na
dependncia do grau de extravasamento plasmtico e do volume da reposio volmica.
A taxa de elevao do hematcrito basal reflete a severidade do extravasamento plasmtico. O
choque hipovolmico ocorre quando um volume significativo de plasma perdido para o espao
extravascular. Neste momento no h, portanto, choque hemorrgico. O choque geralmente precedido
pelos sinais de alarme.
A hipoperfuso tecidual secundria ao choque prolongado leva ao comprometimento orgnico
progressivo com acidose metablica e coagulao intravascular disseminada (CIVD). A CIVD pode
progredir para hemorragia grave com queda do hematcrito, agravando mais ainda o choque. A
hemorragia pode tambm ocorrer independente da existncia do choque prolongado nos pacientes que
fizeram uso de cido acetilsalisslico, antiinflamatrios no hormonais ou corticides. Mesmo sem
evidncia clnica de extravasamento plasmtico pode haver comprometimento orgnico grave, como
hepatite, encefalite, miocardite e hemorragia.
Os pacientes que melhoram clinicamente depois da queda da temperatura no tiveram a forma
grave da dengue. Outros pacientes podem progredir para a fase crtica do extravasamento plasmtico
sem que tenha ocorrido a queda da temperatura. Nestes pacientes o hemograma pode diagnosticar a
fase crtica e o extravasamento plasmtico, apresentando leucopenia, hemoconcentrao e
plaquetopenia.
Os casos de dengue com sinais de alarme devem receber reposio volmica precoce. Alguns
destes casos vo progredir para dengue grave.
FASE DE RECUPERAO
Passadas as 24-48 horas da fase crtica h reabsoro do extravasamento plasmtico pelas
prximas 48 a 72 horas com progressiva melhora do estado geral.
Alguns pacientes podem apresentar, nesta fase, exantema, eritema e prurido. A bradicardia e
alteraes eletrocardiogrficas so comuns.
O hematcrito estabiliza ou reduz pela reabsoro do lquido extravasado. A contagem de
leuccitos geralmente retorna aos nveis anteriores defeversncia mas a contagem de plaquetas s se
normaliza aps a normalizao da leucometria.
Insuficincia respiratria, derrame pleural ou ascite podem ocorrer na fase de recuperao se
houver hipervolemia por reposio volmica exagerada. O edema pulmonar agudo e a insuficincia
cardaca congestiva podem ocorrer por hipervolemia, tanto na fase crtica quanto na de recuperao.
Estas complicaes podem ser evitadas pela observao criteriosa do paciente durante o perodo de
reposio volmica.



22

DI AGNSTI CO LABORATORI AL
Dois padres de respostas sorolgicas podem ser observados em doentes com infeco pelo
vrus do Dengue, dependendo do estado imunolgico, resposta de anticorpo primria e secundria. A
resposta de anticorpos primria visto em indivduos que no so imunes ao Flavivrus, j a resposta
secundria observada em indivduos que j tiveram uma infeco prvia por Flavivrus.
Quando uma pessoa infectada com o vrus do Dengue apresenta febre, a infeco est
amplamente disseminada. O vrus encontrado no plasma, no sangue e em alguns tecidos,
especialmente naqueles do sistema imunitrio, aproximadamente 2 dias antes do incio da doena at
5-7 dias depois, perodo correspondente fase febril.
Durante a fase inicial da doena quando o doente procura o mdico (primeiros dias de febre e
mal estar), o diagnstico s possvel por isolamento do vrus, genoma viral ou a deteco do antgeno.
No final da fase aguda da infeco geralmente no perodo da defervescncia, a sorologia o mtodo de
escolha para o diagnstico.

ISOLAMENTO VIRAL
A amostra sangunea para o isolamento do vrus necessita de ser recolhida nos primeiros 4-5
dias de doena. O isolamento do vrus atravs da inoculao em culturas de clulas ou inoculao em
mosquitos, seguida da deteco de antgenos especficos, atravs de imunofluorescncia indireta
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considerado o padro-ouro, apresentando alta sensibilidade. No entanto, uma tcnica que exige
conhecimentos tcnicos, demorada (necessita de 1-2 semanas) e relativamente cara.
DIAGNSTICO MOLECULAR/DETECO DO GENOMA
A transcrio reversa seguida de reao em cadeia de polimerase (RT-PCR), PCR em tempo real,
ou a amplificao isotrmica do cido nuclico (AIAN), so amplamente utilizadas para a deteco dos
genes virais e diferenciao dos sorotipos em amostras de soro durante a fase aguda da doena, que
coincide com o incio da viremia.
Estes testes possuem um alto grau de especificidade e sensibilidade, podendo detectar o RNA
viral dentro de 24-48 horas. Porm requer equipamentos e reagentes que possuem um custo elevado,
deve ser realizado por tcnicos experientes e necessrio haver controle de qualidade a fim de evitar
contaminao.
TESTES SOROLGICOS
Estes so os mais usados para diagnstico de infeco por Dengue, por serem relativamente
baratos e de fcil execuo em comparao com outros mtodos de diagnstico.
Remetem a deteco de anticorpos IgM, que surgem em regra nos primeiros dez dias de doena e
persistem aproximadamente durante dois meses.
A confirmao de infeco por anticorpo IgG, necessita da comparao entre soro na fase aguda e
na fase da convalescena, com subida do ttulo entre ambos. Anticorpos IgG contra o Dengue so
produzidos a partir do 4 dia aps o incio dos sintomas, elevam-se gradualmente, atingindo altos nveis
em duas semanas e mantm-se detectveis por vrios anos, conferindo imunidade contra o tipo
infectante para toda a vida.
O teste mais amplamente utilizado o MAC-Elisa. Possui uma sensibilidade de 90-97%, em
amostras coletadas aps o 5 dia de febre. Possibilita a distino entre infeco primria e secundria
na fase aguda, onde o diagnstico sorolgico feito pela tcnica imunoenzimtica com captura de
anticorpo IgM.
Resultados falso-positivos podem ocorrer em lugares onde circulam vrios patgenos como a
malria, leptospirose, doentes que j foram infectados pelo vrus do Dengue e onde existam mltiplos
Flavivrus.
Hoje em dia encontram-se disponveis testes rpidos que so teis para realizar triagem da
infeco pelo vrus do Dengue. Usam o princpio da imunocromatografia sendo que muitos destes testes
podem detectar anticorpos IgM e IgG e antgenos NS1. So testes teis para triagem hospitalar, por
serem rpidos, podendo posteriormente ocorrer confirmao do genoma viral. Apresentam algumas
limitaes com reaes cruzadas e no conseguem diferenciar os sorotipos virais.


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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Considerando-se que o Dengue pode ser confundido com outras doenas, especialmente em
pases no endmicos, e que possui um amplo espectro clnico, h a necessidade de pensar em possveis
diagnsticos diferenciais tais como: doenas inespecficas (influenza, enteroviroses, e sndromes
gripais); doenas exantemticas (sarampo, rubola, parvovirose, eritema infeccioso, mononucleose
infecciosa, exantema sbito, e citomegalovirose); arboviroses (febre-amarela, encefalite japonesa,
encefalite de St. Louis, e febre do Nilo); febres hemorrgicas (ebola, hanta vrus, arenavirus, e marburg)
e outras causas de febre tais como malria, leptospirose, febre tifide e riqutsiose.





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TRATAMENTO
A valorizao de cada caso deve ser dinmica, pois o quadro clnico do doente pode mudar
rapidamente e necessitar de outras medidas teraputicas.
Se o doente no apresenta sinais de alarme ou manifestaes hemorrgicas, pode ser tratado no
ambulatrio com um tratamento sintomtico e de suporte, visto no existir um tratamento antiviral
disponvel. As recomendaes baseiam-se em estimular a ingesto de lquidos para hidratao oral,
como gua, ou sucos de fruta e efetuar o uso de paracetamol como antipirtico. Os salicilatos no devem
ser administrados, pois podem causar sangramentos e os antiinflamatrios no esterides (ibuprofeno,
diclofenaco, nimesulida) e frmacos com potencial hemorrgico devem ser evitados, pois aumentam o
risco de evoluo para formas graves da doena. Quando ocorre a forma mais grave de Dengue
Hemorrgico, mandatrio a hospitalizao por necessidade de teraputica mdica e de suporte de
vida.
O prognstico varivel e depende da forma de apresentao da doena e do correto
tratamento. A forma Clssica da doena tem geralmente um bom prognstico, podendo ser a
mortalidade elevada nas formas hemorrgicas.
No caso de sobrevivncia a recuperao faz-se sem seqelas.















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ESTRATGI AS DE CONTROLE DO DENGUE
Devido preocupao crescente relativamente expanso geogrfica do Dengue, existe a
necessidade de aferir mtodos de controlo do vetor, tendo como base a vigilncia epidemiolgica,
fundamental para a preveno de epidemias.
CONTROLE DO AEDES AEGYPTI
As estratgias de controle tm como metas evitar epidemia e morte por Dengue. Assim,
identificam-se as reas com maior risco tendo como objetivo a erradicao do vetor.
Destinada a travar esta tendncia do crescimento epidemiolgico do vetor, foi promulgada em
1995 pela Organizao Mundial de Sade (OMS), a estratgia global para preveno e controle do
Dengue, que compreende cinco elementos principais: controle integrado seletivo do vetor, vigilncia
epidemiolgica ativa baseada num sistema abrangente de informao em sade, preparao para
emergncias, capacitao e investigao sobre controlo de vetores.
Desde ento, muito tem sido feito a nvel mundial na tentativa de criar estratgias adequadas
direcionadas a cada pas, a fim de minimizar a expanso do vetor que causa a doena.
A seleo do mtodo de controle deve considerar o ecossistema local, recursos disponveis para
implementao do programa, o contexto cultural da regio e a viabilidade para a aplicao da estratgia
em tempo til.
Dada a natureza domstica do Ae. Aegypti (uso de uma vasta gama de habitats tanto naturais
quanto artificiais) torna-o sensvel s iniciativas de controle. Essas medidas passam pela gesto
ambiental e foca a eliminao das larvas e dos locais de ovoposio, com a aplicao de larvicidas, uso
de agentes biolgicos e ao nvel pessoal com o uso de protetores contra o mosquito.
GESTO AMBIENTAL
O objetivo da gesto ambiental realizar aes, a fim de, eliminar os criadouros do vetor. Este o
mtodo mais efetivo para o controle do vetor e inclui o planejamento, a organizao de atividades de
monitorizao para a modificao ou a manipulao de fatores ambientais, pretendendo assim prevenir
e minimizar a propagao do vetor, evitando o contacto entre homem e o vrus.
So definidos pela Organizao Mundial de Sade trs tipos de gesto do ambiente:
Modificao do ambiente: transformaes fsicas com criao de infra-estruturas de longa
durao para reduzir o habitat do vetor, como a instalao de uma fonte confivel de gua
limpa e encanada para a comunidade, evitando assim a criao de poos, captao de gua
da chuva e outros sistemas tradicionais de armazenamento de gua que serviro para
ovoposio.
Manipulao ambiental: mudanas no habitat do vetor, a fim de evitar a ovoposio,
envolvendo a manipulao dos recipientes que possam guardar e manter a gua parada
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(vasos de flores, refrigeradores e garrafas), tais como a freqncia de limpeza e
esvaziamento, uso de telas, tampas removveis, remoo e reciclagem de resduos no
biodegradveis, como pneus que podem guardar gua da chuva, remoo de plantas que
podem armazenar gua.
Mudanas nas habitaes e comportamentos humanos: como a instalao de redes contra
os mosquitos nas janelas, portas e em possveis entradas para o mosquito, assim como o
uso de roupas que limitem a exposio da pele, uso de repelente e inseticida em sprays
dentro das casas principalmente nas horas de maior exposio ao vetor.
CONTROLE QUMICO
A aplicao de produtos qumicos apresenta grande importncia no controlo do Ae.
aegypti como igualmente na transmisso do Dengue. A implementao de insecticidas deve ser
restrito a situaes especficas, e deve ser utilizado em associao ao uso preliminar da gesto
ambiental. Este manejo fundamental para evitar a resistncia do mosquito aos produtos
qumicos bem como evitar o impacto ambiental.
O controle qumico apresenta-se dividido estrategicamente em trs modalidades:
Tratamento focal: Auxilio na eliminao das formas imaturas do Ae. aegypti, por meio de
aplicao de larvicidas nos recipientes de uso domstico que no podem ser destrudos,
eliminados, ou tratados por outras formas. Usado tambm para o tratamento da parte interna de
recipientes que contm ovos deste vetor. So usados larvicidas de baixa toxicidade e deve evitar-
se o uso no interior de depsitos de gua para consumo humano, o qual somente recomendado
em situaes epidmicas.
Tratamento perifocal: tem efeito tanto sobre as larvas quanto sobre o mosquito adulto. a
aplicao (por asperso) de inseticida de ao residual sobre as superfcies internas e externas
de recipientes e sobre a poro de superfcie vertical imediata a esses recipientes. Condiciona a
ecloso do inseto e seu pouso nas imediaes do foco. Este mtodo apropriado apenas para as
colees de gua no potvel (como em grandes pilhas de pneus descartados).
Pulverizao: Esse mtodo destinado principalmente para a diminuio da densidade do
mosquito adulto. So aplicadas pulverizaes em todos os tipos de imveis (residncias, casas
comerciais, escolas e servios de sade), praas, jardins e terrenos abandonados. Essa tcnica
utilizada para o controlo do vetor apenas em situaes de emergncia para suprimir uma
epidemia, pois h controvrsias sobre sua eficcia e por no se conhecer qual o impacto em
longo prazo para o ecossistema.
CONTROLE BIOLGICO
Trata-se da introduo de organismos vivos que atacam, parasitam ou competem com a
larva ou a forma adulta do Ae. aegypti ou Ae.albopictus e que conseqentemente reduzem o
nmero do vetor.
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Os organismos mais utilizados so o peixe larvvoro, os coppodes (grupo de crustceos),
e o Bacillus thuringiensis. Estes mtodos podem ser aplicados em tanques de armazenamento de
gua potvel, sem ser prejudicial para o consumo humano.
Embora o controle biolgico evite a contaminao qumica do ambiente, esse mtodo
pode apresentar limitaes operacionais, tais como as despesas e tarefas de criao de
organismos em grande escala, dificuldade em aplic-las e sua utilidade limitada em ambientes
aquticos onde a poluio, temperatura, e pH possam matar esses organismos.









29

PERSPECTI VAS FUTURAS VACI NA
A importncia do desenvolvimento de uma vacina capaz de proteger a populao mundial
fundamental. Com o fracasso das campanhas de controlo de vetores e com o crescente aumento
de casos no mundo, essencial o desenvolvimento de uma vacina segura e acessvel populao.
Durante dcadas os cientistas tentaram desenvolver uma vacina capaz de proporcionar
proteo imunitria contra os quatro sorotipos. Porm, existem vrios problemas para a sua
produo, nomeadamente a necessidade de imunizao contra os quatro sorotipos, alta
eficincia para evitar o mecanismo fisiopatolgico que desencadeia o Dengue Hemorrgico, a
falta de modelos animais para testar a efetividade das vacinas (pois apesar de poderem ser
infectados a manifestao clnica diferente das dos humanos), e a existncia de lacunas sobre o
conhecimento da estrutura viral e induo de resposta imune.
A vacina ideal deveria cumprir as seguintes exigncias como: promover a imunizao de
longa durao contra qualquer sorotipo do vrus, no causar o fenmeno do ADE, apresentar
baixa toxicidade e baixo custo.
A primeira vacina desenvolvida contra o DENV foi testada em 1929, usando o vrus
inativo. Porm, no se obtiveram os resultados desejados. A partir de ento, vrios Institutos de
investigao tm pesquisado possveis mtodos para a produo de vacina.
As estratgias atuais classificam as tcnicas de produo de vacinas como modelo
clssico, onde podem usar o vrus vivo atenuado, partculas virais inativadas e vacinas contendo
subunidades (protenas ou peptdeos). Modelo da tecnologia recombinante com produo de
vacinas quimricas, com insero de genes de um sorotipo do vrus em um sorotipo atenuado, ou
atravs da introduo de genes do vrus modificados geneticamente em vetores capazes de
expressar protenas ou peptdeos. Vacinas de DNA e ainda atravs de tcnicas contendo vacinas
mistas (associao de vrus vivo com protenas ou partes do genoma viral).
Apesar de existirem diversas vacinas em teste, em diferentes estdios de
desenvolvimento, ainda no foram realizados estudos suficientes sobre a eficcia e segurana
destas vacinas em seres humanos. Estima-se que nenhuma vacina estar disponvel nos
prximos 10 anos para a preveno do Dengue.
Assim sendo, at que exista o desenvolvimento definitivo da vacina, a preveno dever
ser realizada atravs do controle da doena, evitando a proliferao do vetor e esclarecendo a
populao sobre as formas de combate propagao dos mosquitos. Ser necessria ainda, a
interveno por parte do governo em oferecer servios essenciais de gua, esgoto e recolhimento
adequado de lixo.



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REFERNCI AS
Brasil 2002. Ministrio da Sade. Fundao Nacional de Sade. Programa Nacional de Controle da
Dengue PNCD/Fundao Nacional de Sade. Braslia, 2002.
______2006. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia
Epidemiolgica. Manual de tcnicas para o diagnstico laboratorial de dengue. Braslia, 2006.
______2009a. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia
Epidemiolgica. Diretrizes Nacionais para Preveno e Controle de Epidemias de Dengue. 1 ed.
Braslia, 2009.
______2009b. Dengue. In Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade, departamento de
vigilncia epidemiolgica, Guia de Vigilncia Epidemiolgica, 7 ed, Editora MS, Braslia-DF.
______2011. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Diretoria Tcnica de Gesto. Dengue:
diagnstico e manejo clnico adulto e criana. 4. ed. Braslia, 2011.
Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica.
Coordenao Geral do Programa Nacional de Controle da Dengue. Reunio Nacional de Atualizao da
Vigilncia Epidemiolgica da Dengue. Estudo de caso Aplicao da nova classificao dos casos de
dengue. Braslia: Ministrio da Sade, 02 e 03 out. 2013.
WHO 2009. Dengue: Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New ed., TDR: World
Health Organization, Geneva.