REVISI

ON
Deniciones, Factores de Riesgo y Pruebas
Diagn

osticas en la Enfermedad por Hgado Graso No

Alcoh

olico
Puneet, Puri, M. B. B. S., M. D., y Arun J. Sanyal, M. B. B. S., M. D.
La enfermedad por hgado graso no alcoholico (NAFLD)
se define como la presencia de grasa en el hgado (esteatosis
hepatica), diagnosticada mediante imagenes o histologa
hepatica una vez que se han excluido causas secundarias de
acumulacion de grasa en el hgado (p. ej., un elevado con-
sumo de alcohol, determinados medicamentos u otros tras-
tornos clnicos). Desde un punto de vista histologico, el
NAFLD se clasifica en hgado graso no alcoholico NAFL y
esteatohepatitis no alcoholica NASH. El NAFL se define
como la presencia de esteatosis hepatica sin evidencia de
da~ no hepatocelular en forma de degeneracion balonizante
de los hepatocitos. El NASH, por su parte, se caracteriza
por la presencia de esteatosis hepatica e inflamacion con
da~ no de los hepatocitos (degeneracion balonizante), con o
sin fibrosis. En la Tabla 1 se resume la terminologa habitu-
almente utilizada en la literatura cientfica.
Histologa del NAFLD
La histologa es importante para evaluar el NAFLD, ya
que se trata de una entidad clinicopatologica (vease el
artculo de Brunt en este n umero de CLD)
1
. Se han publi-
cado tres sistemas de puntuacion histologica para la
NAFLD: dos fueron publicados por Matteoni
3
y Brunt
4
en
el a~ no 1999, y despues, en el a~ no 2005, la red de inves-
tigacion clnica sobre el NASH (NASH CRN), promovida
por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., valido
un sistema de puntuacion semicuantitativo (Tabla 2). El sis-
tema NASH CRN describe la puntuacion de actividad de la
enfermedad por hgado graso no alcoholico (NAS) se trata
de una puntuacion compuesta que incluye esteatosis,
inflamacion lobular, degeneracion balonizante de las celulas
y fibrosis (estadio de enfermedad). Es importante destacar
que la puntuacion NAS no debe utilizarse como marcador
indirecto para el diagnostico del NASH. En la actualidad, el
sistema NASH CRN solo se utiliza en investigacion. A pesar
de estos intentos de clasificacion, en la practica clnica no
hay consenso sobre el diagnostico histologico de la NAFLD
o sus categoras, que se siguen considerando una Gelstalt.
(Tablas 3 y 4). Los razgos histologicos caractersticos se
describen aqu brevemente.
Esteatosis. La esteatosis es necesaria para el diagnostico de
NAFLD, pero tambien puede presentarse en pacientes con
otras enfermedades en las que se produce un aumento de los
niveles de las pruebas hepaticas (como el alcoholismo o la
hepatitis C cronica), de manera que el patologo debe tener
siempre en cuenta otras posibilidades, especialmente cuando
hay divergencias con la evaluacion clnica. El sistema de
puntuaci on NASH CRN describe cuatro patrones de distrib-
ucion de la esteatosis, como se muestra en la Figura 1.
Esteatohepatitis. La esteatohepatitis es un patron
especfico de alteracion histologica que se observa en
pacientes con NAFLD. En los adultos suele consistir en un
patron de lesion centrada en la zona 3 que incluye esteato-
sis, inflamacion y degeneracion balonizante, a menudo con
cuerpos de Mallory-Denk (CMD), con o sin fibrosis (Figura
2). La esteatohepatitis en el lmite de la normalidad, o
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; APRI, ndice aspartato aminotransferasa/plaquetas; AST, aspartato aminotransferasa; ATP III, Adult Treat-
ment Panel III; BARD, IMC, AST/ ALT, DM; CMD, cuerpo de Mallory-Denk; EHGNA, enfermedad por h gado graso no alcoh olico; EHNA, esteatohepatitis no
alcoh olica; ELF, European Liver Fibrosis; FIB-4, ndice no invasivo para evaluar la brosis en funci on de la edad, los niveles de AST y ALT, y el recuento pla-
quetario; GGT, gamma-glutamiltransferasa; HGNA, h gado graso no alcoh olico; INR, cociente internacional normalizado; IRM, imagen por resonancia
magn etica; NAS, nonalcoholic fatty liver disease activity score (puntuaci on de actividad de la enfermedad por hgado graso no alcoh olico); NASH CRN, Non-
alcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (red de investigaci on cl nica sobre la ENAH); RM, resonancia magn etica; SM, s ndrome metab olico; TC,
tomografa computerizada; VHC, virus de la hepatitis C; VIH, virus de la inmunodeciencia humana.
De: Divisi on de Gastroenterolog a, Hepatolog a y Nutrici on, Universidad Commonwealth de Virginia, Richmond, VA, EE. UU.
Posibles conflictos de intereses: nada que declarar.
Consulte este artculo en Internet en wileyonlinelibrary.com
VC
2012 de la American Association for the Study of Liver Diseases
doi: 10.1002/cld.81
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borderline, presenta algunas de las caractersticas, aunque no
todas, que permitiran hacer un diagnostico de esteatohepa-
titis. La clave del diagnostico es la presencia de la degener-
acion balonizante caracterstica. La degeneracion
balonizante da lugar a celulas agrandadas y vacuoladas que
suelen contener CMD, que son inclusiones citoplasmaticas
filamentosas eosinoflicas que a menudo se encuentran cerca
del n ucleo. Los CMD estan formados por filamentos de cito-
queratina 8 y 18 hiperfosforilada y mal plegada. As pues,
la esteatohepatitis puede considerarse confirmada, borderline
o inexistente, en funcion de las caractersticas histologicas.
Factores de riesgo asociados al NAFLD
La resistencia a la insulina es fundamental en el desarrollo
del NAFLD, que representa la manifestacion hepatica del
sndrome metabolico (SM). Seg un la definicion del Panel III
de TRatamiento del Adulto, el SM se caracteriza por la pre-
sencia de tres o mas de los factores siguientes: (1) un con-
torno de cintura mayor que 102 cm en los hombres o mayor
que 88 cm en las mujeres; (2) un nivel de trigliceridos mayor
o igual a 150 mg/dL; (3) un nivel de colesterol asociado a
lipoprotenas de alta densidad inferior a 40 mg/dL en los
hombres o 50 mg/dL en las mujeres; (4) una presion arterial
sistolica mayor o igual a 130 mm Hg o una tension arterial
diastolica mayor o igual a 85 mm Hg; y (5) un nivel de glu-
cemia en ayunas mayor o igual a 110 mg/dL. Los pacientes
con caractersticas de SM tienen mayor riesgo de presentar
NAFLD. Tambien la etnicidad influye en la prevalencia de
esta enfermedad: incluso con un grado bajo de obesidad, los
hispanos y los asiaticos tienen un riesgo mayor que los afroa-
mericanos, los cuales, a pesar de sus caractersticas de SM,
presentan NAFLD menos grave y menor prevalencia de la
enfermedad. Las entidades normalmente asociadas a la estea-
tosis hepatica se indican en la Tabla 5.
Pruebas diagn

osticas en el NAFLD
El diagnostico de la NAFLD requiere los siguientes fac-
tores: (1) esteatosis hepatica detectada mediante imagenes o
TABLA 2 Sistema de puntuacion NASH CRN: puntuacion NAS y puntuacion de brosis
Grado de esteatosis Inamacion lobular Degeneracion balonizante hepatocelular Puntuacion de brosis
Grado Descripcion (%) Grado Descripcion Grado Descripcion Grado Descripcion
0 <5 0 Nada 0 Nada 1 Nada
1 5-33 1 <2 focos/campo optico 203 1 Leve, poca 1a Leve (ligera) fibrosis peri-
sinusoidal en la zona 3
1b Moderada (densa) fibrosis
perisinusoidal en la
zona 3
2 34-66 2 2-4 focos/campo optico 203 2 Moderada/marcada, mucha 1c Solo fibrosis portal/
periportal
2 Fibrosis perisinusoidal en
la zona 3, con fibrosis
portal/periportal
3 >66 3 >4 focos/campo optico 203 3 Puentes de fibrosis
4 Cirrosis
TABLA 1 Terminologa relacionada con El NAFLD
Termino Descripcion
NAFLD Indica infiltracion grasa del hgado
Se define como una concentracion grasa >5-10 % del peso del hgado
Esteatosis hepatica >5 % en las muestras de biopsia
Esteatosis simple Infiltracion grasa sin inflamacion o con inflamacion mnima, y sin fibrosis
NASH Esteatosis hepatica con inflamacion, hepatocitos con degeneracion balonizante y/o fibrosis (que puede progresar a cirrosis)
NAFLD Primario Termino que se utiliza ocasionalmente en la literatura cientfica, pero no esta aceptado de manera uniforme
Indica una enfermedad generalmente asociada a caractersticas de SM, pero sin una etiologa adicional especfica
NAFLD Secundario NAFLD asociada a una causa especfica
Implica ausencia de resistencia a la insulin
Podra representar la exacerbacion de NAFLD primaria subyacente
No es una distincion muy util
Posible NAFLD Diagnostico de presuncion de la NAFLD. Se utiliza en estudios epidemiologicos y pediatricos
Se basa en los siguientes factores:
Niveles alterados de enzimas hepaticas
Resultados negativos de estudios virales
Exclusion de otras etiologas comunes de enfermedad hepatica
Imagen del hgado ecogenica o brillante (a menudo mediante ecografa abdominal), compatible con infiltracion grasa
Tipos de NAFLD*
1 Esteatosis simple (sin inflamacion ni fibrosis)
2 Esteatosis con inflamacion lobular pero sin fibrosis ni celulas con degeneracion balonizante
3 Esteatosis, inflamacion y fibrosis en diferentes grados (NASH)
4 Esteatosis, inflamacion, degeneracion balonizante de las celulas y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis (NASH)
*Seg un Matteoni y cols.
3
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histologa; (2) ausencia de un consumo elevado de alcohol;
(3) ausencia de causas concurrentes de esteatosis hepatica y
(4) ninguna causa concomitante de enfermedad hepatica
cronica. Es importante evaluar a las personas con riesgo de
NAFLD y determinar cuales son las que presentan un
mayor riesgo de esteatohepatitis y fibrosis avanzada.
La causa mas com un de alteracion de las pruebas de
funcion hepatica es el NAFLD, pero deben descartarse otras
causas. La mayora de los pacientes con diagnostico de
NAFLD son asintomaticos. Cuando presentan sntomas,
suelen notar una vaga molestia o un dolor sordo en el cua-
drante superior derecho. En la exploracion, el hallazgo
fsico mas frecuente es la hepatomegalia. Otros sntomas
clnicos y hallazgos fsicos son inespecficos, y a menudo
incluyen malestar general, molestias abdominales, nauseas y
otros sntomas inespecficos relacionados con el tracto gas-
trointestinal. En caso de sospecha, debe descartarse la enfer-
medad celaca. Los estudios de imagenes habituales (como
TABLA 3 Clasicacion histologica de los estadios de la enfermedad en pacientes con riesgo de NAFLD
Categora Denicion
Sin evidencia significativa de enfermedad por hgado graso (no NAFLD) Esteatosis insuficiente para un diagnostico de esteatosis (la puntuacion
NASH CRN utiliza un umbral del 5 % de hepatocitos con esteato-
sis), sin otros cambios que sugieran esteatohepatitis (degeneracion
balonizante, fibrosis)
Esteatosis Esteatosis sin cambios especficos que sugieran una forma de esteato-
hepatitis. Esta categora podra incluir inflamacion lobular en
parches y/o grados leves de fibrosis de significacion incierta.
Esteatosis con inflamacion
Esteatosis con fibrosis inespecfica
Esteatohepatitis Forma de esteatohepatitis mas frecuente en los adultos, definida por
un patron de lesion centrada en la zona 3, que incluye esteatosis,
inflamacion, degeneracion balonizante (a menudo con cuerpos de
Mallory-Denk), con o sin fibrosis. La esteatohepatitis (borderline)
presenta algunas de las caractersticas, aunque no todas, que per-
mitiran hacer un diagnostico de esteatohepatitis.
Esteatohepatitis borderline en la zona 3
Patron borderline en la zona 1 Forma de esteatohepatitis que aparece principalmente en ni~ nos
peque~ nos y que se caracteriza por una lesion centrada en la zona 1
(inflamacion portal, fibrosis basada en el sistema portal, esteatosis
de la zona 1, degeneracion balonizante en la zona 1, en caso de
estar presente).
Fibrosis/cirrosis criptogenica Presencia de fibrosis (normalmente avanzada) o cirrosis, con poca o
ninguna esteatosis y sin cambios (degeneracion balonizante, cuer-
pos de Mallory-Denk) que sugieran esteatohepatitis borderline o
confirmada. Deben tenerse en cuenta otras posibles explicaciones
para la fibrosis (ademas de la esteatohepatitis).
La Tabla 3 esta adaptada de Kleiner y Brunt
8
.
TABLA 4 Comparacion de las caractersticas de las categoras de EHGNA
Lesion No EHGNA Esteatosis Esteatohepatitis
Patron borderline en la
zona 1
Fibrosis criptogenica /
cirrosis
Esteatosis Nada o mnima (<5 %) Cualquier grado >5 %,
a menudo en la
zona 3 o panacinar
Cualquier grado, a
menudo en la zona 3 o
panacinar cuando la
fibrosis es leve
Cualquier grado, a
menudo en la zona 1 o
panacinar
Nada o mnima
Inflamacion Normalmente leve Cualquier grado, suele
ser principalmente
lobular
Cualquier grado, normal-
mente mas lobular
cuando la fibrosis es
leve
Cualquier grado, y la
inflamacion portal
puede ser mas
prominente
Cualquier grado, y la
inflamacion portal
puede ser mas
prominente
Degeneracion
balonizante
Nada Nada Presente cuando el
patron esta definido, y
puede ser leve o
ausente en los casos
borderline cuando se
observa fibrosis
caracterstica
Normalmente ausente,
pero cuando esta pre-
sente suele aparecer
en la zona 1
Nada
Fibrosis Normalmente nada,
pero puede haber
fibrosis en estadio 1-
2
Normalmente nada,
pero puede haber
fibrosis en estadio
1-2
A veces nada, pero suele
haber fibrosis presente
y a menudo es perisi-
nusoidal en la zona 3
Normalmente presente
como fibrosis periportal
(estadio 1c) o como
puentes de fibrosis
porta-porta (estadio 3)
Mas que en la fibrosis en
estadio 2
NAS (rango tpico) 0-1 1-5 3-8 (definido) o 2-6
(borderline)
2-6 0-3
La Tabla 4 esta adaptada de Kleiner y Brunt
8
.
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la ecografa, la tomografa computerizada o la resonancia
magnetica) ayudan al diagnostico del NAFLD.
Una vez diagnosticada, el siguiente paso es determinar su
gravedad, informacion que resulta necesaria para entender
el pronostico. Las exploraciones clnicas combinadas con
los estudios analticos y de imagenes carecen de sensibilidad
y especificidad para distinguir el el NAFLD del NASH o
para determinar la presencia y el estado de la fibrosis, que
es el principal determinante de la gravedad y progresion de
la enfermedad. Los niveles circulantes de fragmentos de cit-
oqueratina 18 se han evaluado ampliamente como nuevos
biomarcadores de la presencia de esteatohepatitis en
pacientes con NAFLD, pero esta prueba no se recomienda
con caracter rutinario. Recientemente han aparecido otras
pruebas no invasivas, aunque todava no estan listas para su
uso generalizado. La Figura 3 resume el enfoque de las
pruebas diagnosticas en pacientes con sospecha de NAFLD.
La biopsia hepatica sigue siendo el procedimiento mas
fiable para identificar la presencia de esteatohepatitis y
fibrosis en pacientes con NAFLD, pero su uso generalizado
esta limitado por su costo, los errores de muestreo y la mor-
bimortalidad relacionada con el procedimiento. La enferme-
dad avanzada suele asociarse a pacientes mayores, obesidad,
diabetes, hipertension o m ultiples caractersticas de SM. En
un peque~ no subgrupo de pacientes pueden aparecer
FIGURA 1 Cuatro patrones de distribucion de la esteatosis seg un el sis-
tema de puntuacion NASH CRN. Los rectangulos rojos son representaciones
de biopsias hepaticas con areas portales (P) triangulares y venas centrales (V)
redondeadas. Los crculos blancos peque~ nos corresponden a los hepatocitos
con esteatosis. La cantidad de esteatosis es la misma en cada patron y en este
caso, a fines demostrativos, es relativamente leve. (A) Esteatosis de zona 3,
(B) esteatosis de zona 1, (C) esteatosis panacinar y (D) esteatosis sin distrib-
ucion por zonas. La Tabla 3 esta adaptada de Kleiner y Brunt
8
.
FIGURA 2 La resistencia a la insulina es fundamental en la fisiopatologa
de la NAFLD y desempe~ na un importante papel en el desarrollo y progresion
de la enfermedad, seg un indican los principales cambios histologicos. Esto
tambien refleja que la resistencia a la insulina contribuye a la progresion de la
enfermedad, como se observa en un esquema simplificado que ilustra el
espectro de NAFLD y progresion de la fibrosis a cirrosis.
TABLA 5 Entidades asociadas a riesgo de esteatosis hepatica
Resistencia a la insulina
Obesidad
Estilo de vida sedentario
Diabetes mellitus tipo 2
Hipertension
Dislipidemia
Farmacos
Tamoxifeno
Corticosteroides
Amiodarona
Metotrexato
Estrogenos

Acido valproico
Medicamentos antirretrovirales
Exceso de carbohidratos (p. ej., dieta y nutricion parenteral total)
Perdida de peso rapida
Alteracion de la anatoma del intestino delgado
Ciruga para la obesidad (p. ej., derivacion yeyunoileal)
Reseccion pancreaticoduodenal
Intestino corto
Enfermedades metabolicas (que den lugar a una histologa tipo NASH)
Hipobetalipoproteinemia
Abetalipoproteinemia
Enfermedad de Wilson
Lipodistrofias
Enfermedad de Andersen
Sndrome de Weber-Christian
Infecciones
Infeccion cronica por el virus de la hepatitis C, principalmente el
genotipo 3
Virus de la inmunodeficiencia humana y sndrome de inmunodeficiencia
adquirida
Asociaciones emergentes
Sndrome de ovario poliqustico
Hipotiroidismo
Apnea obstructiva del sue~ no
Hipopituitarismo
Hipogonadismo
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estigmas de enfermedad hepatica con sospecha de fibrosis
avanzada o cirrosis. As pues, la realizacion de una biopsia
de hgado basada en el juicio clnico es un paso importante
para el estudio diagnostico de la NAFLD.
>Cuando debe hacerse una biopsia de hgado a los
pacientes con NAFLD? La biopsia de hgado sigue siendo la
referencia para identificar la histologa del hgado en
pacientes con esta enfermedad. Como se ha mencionado
anteriormente, la biopsia debe hacerse a los pacientes que
mas beneficio puedan obtener del diagnostico, las recomen-
daciones terapeuticas y las perspectivas de pronostico (vease
el artculo de Noureddin y Loomba en este n umero de
CLD)
9
. Las recomendaciones para la biopsia de hgado son
las siguientes:
1. Pacientes con un riesgo elevado de esteatohepatitis y
f ibrosis avanzada, en funcion de la presencia de caracters-
ticas de SM y, posiblemente, de una puntuacion de f ibrosis
asociada al NAFLD.
2. Pacientes con sospecha de NAFLD en los que no puedan
excluirse etiologas concurrentes de esteatosis hepatica y
enfermedades hepaticas cronicas concomitantes sin realizar
una biopsia de hgado.
CORRESPONDENCIA
Arun J. Sanyal, M.B.B.S., M.D., Division of Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition, Virginia Commonwealth University, P.O. Box 98034,
Richmond, VA 23298. Correo electronico: asanyal@mcvh-vcu.edu.
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FIGURA 3 Pruebas diagnosticas para la NAFLD: alteracion en las imagenes o los resultados de las pruebas de funcion hepatica, detectados de forma accidental.
Abreviaturas. ALT: alanina aminotransferasa; APRI: ndice aspartato aminotransferasa/plaquetas; AST: aspartato aminotransferasa; BARD, IMC, AST/ALT, DM; TC:
tomografa computerizada; ELF: European Liver Fibrosis; FIB-4: ndice no invasivo para evaluar la fibrosis en funcion de la edad, los niveles de AST y ALT, y el
recuento plaquetario; GGT: gamma-glutamiltransferasa; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; INR: cociente internacional normali-
zado; RM: resonancia magnetica; IRM: imagen por resonancia magnetica.
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