Introduccin

La diabetes y el cncer son enfermedades frecuentes de enorme impacto sanitario en todo el

mundo. Los datos epidemiolgicos sugieren que hay una asociacin entre la incidencia de cncer y
la diabetes. Las personas con diabetes tienen mayor riesgo de muchas formas de cncer. La
diabetes tipo 2 y el cncer tienen diversos factores de riesgo en comn, pero an no se conocen
bien los posibles vnculos biolgicos entre ambas enfermedades. Frente a esta situacin,
la American Diabetes Association y la American Cancer Society realizaron una conferencia de
consenso en diciembre de 2009. Este artculo fue escrito sobre la base de las presentaciones
efectuadas en esa conferencia a fin de tratar las siguientes preguntas:

1 Hay una asociacin significativa entre la diabetes y la incidencia y el pronstico del cncer?
2 Cules son los factores de riesgo comunes a la diabetes y el cncer?
3 Cules son los posibles vnculos biolgicos entre la diabetes y el riesgo de cncer?
4 Influyen los tratamientos para la diabetes sobre el riesgo de cncer o el pronstico del cncer?
1) Hay una asociacin significativa ebtre la diabetes y la incidencia y elpronstico del
cancer?

Tanto la diabetes como el cncer son enfermedades prevalentes cuya incidencia est en aumento
globalmente. En 2008 se estima que se diagnosticaron 12,4 millones de nuevos casos de cncer. Los
tumores malignos ms frecuentes son los de pulmn y bronquios, mama, colon y recto. De la
poblacin mundial de 20-79 aos, 285 millones, es decir el 6.6%, padecen diabetes. La diabetes tipo
2 es la ms frecuente (aproximadamente el 95% de los casos). En todo el mundo, el cncer es la
segunda causa de muerte y la diabetes es la 12a.

Desde hace ms de 50 aos los mdicos han comunicado la existencia de pacientes con diabetes y
cncer simultneos. Recientemente, un metaanlisis de varios estudios seal que algunos tumores
malignos son ms frecuentes entre pacientes con diabetes (predominantemente tipo 2), mientras
que el cncer de prstata es menos frecuente en hombres con diabetes. Los riesgos relativos
inducidos por la diabetes son mayores (aproximadamente el doble o ms) para el cncer de hgado,
pncreas y endometrio y menores (aproximadamente 1,2-1,5 veces ms) para el cncer de colon y
recto, mama y vejiga. Pocos estudios han explorado los vnculos con la diabetes tipo 1.

Debido a que la insulina es producida por las clulas del pncreas y transportada a travs de la
vena porta hacia el hgado, tanto ste como el pncreas estn expuestos a altas concentraciones de
insulina producida endgenamente. Factores relacionados con la diabetes, como la esteatosis, el
hgado graso no alcohlico y la cirrosis, tambin pueden aumentar la susceptibilidad al cncer
heptico. En cuanto al cncer pancretico, se ha encontrado una asociacin positiva entre la
diabetes y el riesgo de cncer de pncreas en estudios limitados a diabetes aparecida por lo menos
5 aos antes que el cncer.

Como dato favorable la diabetes slo se asocia con menor riesgo de cncer de prstata. Esta
asociacin se observ tanto antes como despus de la aparicin del APE (PSA)

Los resultados de algunos, pero no de todos, los estudios epidemiolgicos sugieren que la diabetes
puede aumentar significativamente la mortalidad entre pacientes con cncer.

Cuestiones no resueltas

Son necesarias nuevas investigaciones para tener ms datos sobre la relacin entre la diabetes y el
pronstico del cncer o la mortalidad especfica por cncer. An no se sabe si la asociacin entre
diabetes y cncer es directa (eg, debido a la hiperglucemia), si la diabetes es un marcador de
factores biolgicos subyacentes que alteran el riesgo de cncer (eg, resistencia a la insulina e
hiperinsulinemia) o si la asociacin entre cncer y diabetes es indirecta y debida a factores de riesgo
comunes, como la obesidad. Otra cuestin compleja es si el riesgo de cncer se relaciona con la
duracin de la diabetes y se puede complicar ms an por el tratamiento con los mltiples frmacos
a menudo necesarios para tratar la diabetes.

Es esencial examinar otros biomarcadores relacionados con la diabetes (eg, adiponectina,
hiperglucemia), as como caracterizar mejor ciertos aspectos de la enfermedad (duracin,
tratamiento y grado de control de la glucemia) en relacin con el riesgo de cncer.

2) Que factores de riesgo son comunes para el cncer y la diabetes?

Los posibles factores de riesgo comunes para el cncer y la diabetes son la edad, el sexo, la
obesidad, la actividad fsica, la alimentacin, el alcohol y el tabaquismo.

Factores de riesgo no modificables

Edad. Aunque hay excepciones, la incidencia de algunos tumores malignos aumenta con la edad. En
los pases desarrollados, aproximadamente el 78% de los tumores de diagnstico reciente aparecen
en mayores de 55 aos. La diabetes tambin se vuelve ms frecuente con la edad (en los EE. UU. su
prevalencia es del 2,6% en adultos de 20-39 aos, del 10,8% entre 40 y 59 aos y del 23,8% en los
mayores de 60 aos.

Sexo Aunque algunos tumores son especficos para el sexo (eg, cncer cervico-uterino, testicular y
prosttico) o casi (cncer de mama), en general, el cncer es ms frecuente entre los varones.

Raza/Etnia. La incidencia de cncer y diabetes vara significativamente entre diferentes poblaciones.
En los EE. UU. los afroamericanos sufren ms tumores malignos que otros grupos raciales y los de
ascendencia asitica son los que tienen menor incidencia de cncer. Esto se atribuye, en parte, a
diferencias socioeconmicas, pero tambin pueden contribuir factores biolgicos, como las
concentraciones hormonales, que varan segn la raza.

Asimismo, la incidencia de diabetes tipo 2 y sus complicaciones vara segn las diferentes
poblaciones. Se cree que factores genticos, socioeconmicos, hbitos de vida y otros factores
ambientales contribuyen a estas disparidades.

Factores de riesgo modificables

Sobrepeso, obesidad y cambios de peso. Las personas con sobrepeso (ndice de masa corporal
[IMC] > 25 kg/m
2
y < 30 kg/m
2
) u obesas (IMC > 30 kg/m
2
) tienen mayor riesgo de muchos tipos
de cncer en relacin con aqullas con IMC dentro de lo normal (18,5-< 25 kg/m
2
). La obesidad
tambin puede aumentar el riesgo de mortalidad por algunos tumores, como el de prstata.

Estudios demostraron desde hace dcadas la fuerte asociacin entre la obesidad y tanto la
resistencia a la insulina como la incidencia de diabetes tipo 2. El riesgo del comienzo de la diabetes
a edades ms tempranas se vincula directamente con el grado de la obesidad.

La evidencia de que el adelgazamiento disminuye el riego de enfermedad refuerza el argumento de
la relacin causal entre obesidad y enfermedad. En el caso de la diabetes, numerosos estudios
mostraron que el adelgazamiento disminuye la incidencia de diabetes y restablece la euglucemia en
una proporcin significativa de personas con diabetes tipo 2. La asociacin entre el adelgazamiento
y los riesgos ulteriores de cncer no es tan evidente. El adelgazamiento significativo logrado con la
ciruga baritrica tambin puede aclarar esta cuestin. Hasta ahora, los indicios sobre los efectos de
la ciruga baritrica en la incidencia del cncer son limitados.

La ciruga baritrica es un tratamiento muy eficaz para pacientes con diabetes tipo 2. Un
metaanlisis demostr que la diabetes desapareci en el 78% y desapareci o mejor en el 87% de
los pacientes tras la ciruga baritrica.

Alimentacin. Una mayora de estudios sugieren que las dietas bajas en carnes rojas y procesadas
y abundantes en verduras, frutas y granos enteros se asocian con menor riesgo de muchos tipos de
cncer. Las dietas bajas en carnes rojas y procesadas, pero ricas en cidos grasos monoinsaturados,
frutas, verduras, cereales de grano entero y fibras pueden proteger contra la diabetes tipo 2,
posiblemente porque mejoran la sensibilidad a la insulina.

Varios estudios sugieren que las dietas ricas en alimentos con alto ndice o carga glucmica se
asocian con mayor riesgo de diabetes tipo 2. Aunque los datos sobre su asociacin con el riesgo de
cncer no son claros, como este tipo de alimentos contribuye al sobrepeso y la obesidad,
la American Cancer Society, el World Cancer Research Fund y elAmerican Institute for Cancer
Research recomiendan limitar su consumo.

Actividad fsica. Estudios epidemiolgicos de observacin sealan que a mayor actividad fsica
menor es el riesgo de cncer de colon, de mama en la posmenopausia y de endometrio. Tambin
se demostr que la actividad fsica tiene una funcin protectora en el metabolismo y la evolucin de
la diabetes. Datos de estudios de observacin y estudios aleatorios sugieren que unos 30 minutos
de actividad fsica de intensidad moderada, como caminar, por lo menos 5 das por semana
disminuye en un 25-36% el riesgo de sufrir diabetes tipo 2.

Tabaquismo. Se estima que en todo el mundo, el tabaquismo es responsable del 71% de los
tumores malignos de trquea, bronquios y pulmn. Otros tumores asociados con el tabaquismo son
los de laringe, tubo digestivo superior, vejiga, rin, pncreas, leucemia, hgado, estmago y cuello
uterino. Estudios sugieren que el tabaquismo es tambin un factor de riesgo independiente para la
aparicin de diabetes.

Alcohol. El consumo de bebidas alcohlicas, an en cantidades moderadas, aumenta el riesgo de
muchos tipos de cncer, como el de la cavidad oral, la faringe, la laringe, el esfago, el hgado, el
colon y recto y la mama en las mujeres. Aunque el consumo de alcohol en exceso es tambin un
factor de riesgo para la diabetes, el consumo moderado se ha asociado con menor incidencia de
diabetes, tanto en mujeres como en varones.

Cuestiones no resueltas

Una pregunta esencial es si la asociacin entre la diabetes y el riesgo de ciertos tumores malignos
se debe a factores de riesgo compartidos (obesidad, mala alimentacin, sedentarismo y
envejecimiento) o si la diabetes en s y sus alteraciones metablicas tpicas (eg, hiperglucemia,
resistencia a la insulina e hiperinsulinemia), aumentan el riesgo de algunos tipos de cncer.

La cuestin de cmo las variables genticas que influyen sobre diversos aspectos de la diabetes (eg,
resistencia a la insulina y agotamiento de las clulas ) afectan el riesgo de cncer puede aclarar la
naturaleza de la asociacin entre la diabetes y el cncer.

3) Cules son los posibles vnculos biolgicos entre las diabetes y el riesgo de cncer?

La carcinognesis es un proceso complejo. La diabetes puede influir sobre el proceso neoplsico
por varios mecanismos, como la hiperinsulinemia (ya sea endgena, debida a resistencia a la
insulina o exgena, debida a la administracin de insulina o secretagogos de la insulina),
hiperglucemia o inflamacin crnica.

El eje insulina/factor de crecimiento tipo insulina

Los receptores de la insulina y del factor de crecimiento tipo insulina (FCTI) forman una red
compleja de receptores de superficie celular, que son mediadores de las respuestas a la insulina y al
FCTI. La mayora de las clulas cancergenas expresan a los receptores de la insulina y el FCTI-1; la
isoforma A del receptor de la insulina se expresa frecuentemente y puede estimular la mitognesis
inducida por la insulina, an en clulas deficientes en receptores FCTI-1. Adems de sus funciones
metablicas, el receptor de la insulina tambin puede estimular la proliferacin de clulas
cancerosas y las metstasis.

Mltiples vas de seales se activan despus que los receptores de insulina o los receptores FCTI-1
interactan con sus ligandos. Una vez activadas, estas vas de seales pueden estimular mltiple
fenotipos para cncer, como la proliferacin, la proteccin de estmulos apoptticos, la invasin y
las metstasis y aumentar as la promocin y la progresin de muchos tipos de clulas cancerosas.
El FCTI-1 tambin puede estimular a las clulas normales que participan en la progresin del cncer.
Hiperglucemia y cncer

Cuando se considera la complejidad de las interacciones entre la diabetes, los tratamientos para la
diabetes y el cncer, se debe recordar que la glucosa es un mediador importante. Muchos tumores
malignos dependen de la energa que proporciona la gluclisis y tienen as grandes necesidades de
glucosa. Esta es la base de la tomografa por emisin de positrones con flor-desoxi-glucosa (FDG)
para los tumores malignos, que detecta los tejidos con alta captacin de glucosa. La posibilidad de
que la hiperglucemia no tratada facilite la proliferacin neoplsica merece por lo tanto
consideracin. Sin embargo, los datos actuales sugieren que la activacin del receptor de insulina
puede ser una variable ms importante que la hiperglucemia para determinar el crecimiento
tumoral.

Citocinas inflamatorias, diabetes y riesgo de cncer

Adems de los efectos directos de la insulina, la diabetes tipo 2 o la obesidad relacionada con ella
podran actuar sobre otras vas y producir la progresin tumoral. El tejido adiposo es un rgano
endocrino activo, que produce cidos grasos libres, interleucina-6 (IL-6), factor quimiotctico de
monocitos, inhibidor-1 del activador del plasmingeno (PAI-1), adiponectina, leptina y factor de
necrosis tumoral-a. Cada uno de estos factores podra tener una funcin en la etiologa tumoral, al
regular la transformacin maligna o la progresin del cncer.

Cuestiones no resueltas

Cada vez hay ms datos epidemiolgicos que avalan el vnculo entre la diabetes y la incidencia o el
pronstico de algunos tumores malignos. La asociacin quizs no sea causal; la diabetes y el cncer
pueden estar vinculados porque comparten factores de riesgo, como la obesidad. Sin embargo, hay
varios mecanismos biolgicos posibles para este vnculo, como los efectos de la hiperglucemia, la
hiperinsulinemia y la inflamacin sobre la etiologa y la progresin del cncer. Es necesario
continuar estudiando los mecanismos de interaccin de estos factores con el riesgo de cncer.

El riesgo de la exposicin prolongada a concentraciones altas de insulina no est an muy
estudiado.

4) Influyen los tratamientos para la diabetes sobre el riesgo de cncer o el pronstico del
cncer?

El control ptimo de la glucemia sigue siendo uno de los objetivos centrales del tratamiento de la
diabetes, a fin de reducir al mnimo la morbimortalidad al disminuir el riesgo de complicaciones
asociadas con la diabetes. Entre los diversos factores que mdicos y pacientes tienen en cuenta al
elegir los tratamientos para la diabetes, slo recientemente se ha considerado la cuestin del riesgo
de cncer con los tratamientos antidiabticos.

Las personas con diabetes tipo 1 representan aproximadamente el 5% de la poblacin diabtica en
el mundo. La destruccin autoinmunitaria de las clulas pancreticas genera la prdida de la
produccin de insulina y la necesidad de tratamiento con insulina por el resto de la vida. La diabetes
tipo 2 en cambio, representa aproximadamente el 95% de la poblacin diabtica y avanza desde el
estado prediabtico caracterizado por resistencia a la insulina (hiperinsulinemia) a la diabetes franca
con resistencia a la insulina sostenida acompaada por la reduccin progresiva en la secrecin de
insulina. La hiperglucemia de la diabetes tipo 2 es progresiva y necesita con el tiempo el empleo
creciente de agentes farmacolgicos y tratamiento permanente con insulina en aproximadamente la
mitad de los pacientes.

Metaformina
La metformina es el tratamiento ms frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2 y a menudo se
la receta como frmaco inicial. Los resultados de un nmero creciente de estudios de observacin
sugieren que el tratamiento con metformina (en relacin con otros hipoglucemiantes) se asocia con
disminucin del riesgo de cncer o de la mortalidad por cncer

Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas (TZD) disponibles son la pioglitazona y la rosiglitazona. An no hay datos
definitivos en seres humanos sobre el riesgo de cncer asociado con las TZD. Los resultados de un
metaanlisis reciente de estudios clnicos sobre la rosiglitazona, no demostraron el aumento o la
disminucin estadsticamente significativos en el riesgo de cncer. Slo se estudi la exposicin
breve, debido a la introduccin relativamente reciente de estos frmacos.

Secretagogos de la insulina
Los secretagogos que se emplean son las sulfonilureas y las glinidas. Unos pocos estudios de
observacin hallaron mayor riesgo de cncer o de muerte por cncer entre las personas con
diabetes que reciban tratamiento con sulfonilureas en relacin con aqullas tratadas con
metformina u otros frmacos antidiabticos.

Aunque es posible que la asociacin entre las sulfonilureas y el riesgo de cncer sea genuina, es
difcil determinar si estos datos reflejan ms cncer entre los que reciben secretagogos o menor
riesgo entre los que reciben otros frmacos, entre ellos metaformina. No hay datos publicados que
muestren la asociacin entre las glinidas y el riesgo de cncer, quizs porque son frmacos ms
nuevos y su empleo es menos frecuente.
Incretinas

Las incretinas, como el exenatide y el liraglutide son frmacos y la experiencia es insuficiente para
poder evaluar sus efectos sobre el riesgo de cncer.
Insulina y anlogos de la insulina

La insulina es necesaria para todos los pacientes con diabetes tipo 1. Es tambin necesaria para
muchos pacientes con diabetes tipo 2, a fin de tratar la hiperglucemia, en parte debido a la prdida
progresiva de la funcin de las clulas con el tiempo. Existen varias formas farmacuticas de la
insulina: insulina humana regular de accin rpida, insulina protamina humana de accin intermedia
Hagedorn (NPH) y anlogos de la insulina humana, tanto de accin rpida como lenta. La inyeccin
subcutnea de insulina produce concentraciones de insulina en la circulacin sistmica mayores que
la secrecin de insulina endgena y por ello posiblemente ampla los vnculos entre
hiperinsulinemia y riesgo de cncer.

Recientemente, una serie de anlisis epidemiolgicos examin la posible asociacin entre el empleo
del anlogo de insulina, la glargina, de accin lenta, y el aumento del riesgo de cncer. Sin
embargo, la insulina se receta ms frecuentemente para pacientes con diabetes tipo 2 de ms larga
data y para aqullos con una o varias enfermedades asociadas que contraindican el empleo de
medicamentos para comparacin de sus efectos.
Un estudio clnico de 5 aos de insulina glargina versus insulina NPH no hall datos de mayor
riesgo de cncer en la rama de insulina glargina.
Posibles mecanismos del vnculo entre la insulina exgena, los anlogos de la insulina y el
cncer

La administracin de insulina o anlogos de la insulina podra influir sobre las neoplasias por
mecanismos directos e indirectos. Los mecanismos directos comprenden las interacciones de los
ligandos administrados (o sus metabolitos) con las clulas cancerosas, las clulas parcialmente
transformadas o las que estn en riesgo de transformacin. En este sentido, la insulina glargina
tiene mucho mayor afinidad con el receptor IGF-I y mayor potencia mitgena que la insulina
humana u otros anlogos. Los mecanismos indirectos seran las interacciones de molculas de
seales (eg, glucagn, adiponectina o IGFBP) cuyas concentraciones o actividad se alteran por la
administracin de insulina en esas clulas blanco.
El tratamiento con insulina humana subcutnea produce exposiciones transitorias a concentraciones
de insulina muy altas, mientras que la administracin subcutnea de algunas insulinas sintticas
produce exposiciones a concentraciones mayores de insulina durante mayor tiempo. Tambin se
debe considerar que las clulas cancerosas en pacientes con diabetes tipo 2 pueden estar expuestas
a concentraciones anormalmente altas de insulina endgena durante muchos aos antes de la
administracin de insulina exgena.

Cuestiones a resolver

La mayora de los estudios tienen poder limitado para detectar asociaciones modestas,
especialmente para los tumores en localizaciones especficas. Otra limitacin de los estudios de
observacin es la naturaleza progresiva de la diabetes tipo 2, que exige cambios en la
farmacoterapia con el tiempo y aade complejidad a los estudios de resultados alejados, como la
incidencia del cncer.
Los factores de confusin derivados de no determinar o determinar incompletamente los factores
de riesgo pueden explicar al menos en parte las asociaciones comunicadas entre ciertos
medicamentos y el cncer. Pocos estudios examinaron el riesgo asociado con la dosis, la duracin o
el tiempo de empleo de la medicacin, que podra informar acerca de la verosimilitud biolgica de
las asociaciones observadas.

Muchos frmacos que afectan la carcinognesis tienen tiempos de latencia prolongados o exigen
un mnimo nivel de exposicin y el riesgo asociado con algunos puede volver a la situacin previa a
la una vez finalizada la exposicin.

Algunos medicamentos para la diabetes son de aparicin reciente (eg, las TZDs, los anlogos de la
insulina y los tratamientos con incretina y por lo tanto, los estudios de estos frmacos slo
evaluarn el riesgo de cncer asociado con el empleo por un tiempo relativamente corto.