1182 Medicine.

2012;11(19):1182-5
Criterios de sospecha de enfermedades
metablicas primarias
M.T. Bergoglio
a
, A. Jover Fernndez
a
, S. Veses Martn
a
y E. Sol Izquierdo
a,b
a
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia. Espaa.
b
Departamento de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. Espaa.
PROTOCOLOS DE PRCTICA ASISTENCIAL
Resumen
Las enfermedades metablicas primarias se deben a una disfuncin o dficit de enzimas o sus co-
factores, lo que produce un aumento patolgico de metabolitos intermedios. Suelen ser heredita-
rias, autosmicas recesivas y se manifiestan con mayor frecuencia en la edad peditrica. Se clasi-
fican segn la va metablica afectada (aminocidos, hidratos de carbono, cidos grasos, mitocon-
drias, lisosomas, etc.). Para el diagnstico se recomienda una evaluacin integral de los pacientes,
realizando una detallada historia clnica, examen fsico y solicitando exploraciones complementa-
rias bsicas y especficas de cada patologa.
En el tratamiento hay dos aspectos a tener en cuenta: el tratamiento inmediato de los sntomas
agudos por un lado, y luego el tratamiento a largo plazo de estos pacientes que se realizar de ma-
nera especfica tras confirmar el diagnstico etiolgico preciso.
Abstract
Criteria suspected of inborn errors of metabolism
The inborn errors of metabolism are metabolic disorders cause by the impairment or absence of an
enzyme or its cofactor that leads to the accumulation of abnormal metabolites. These are
autosomal recessive disorders that often presents at pediatric age. They are classied according
the type of metabolism involved (amino acid disorders, carbohydrate disorders, fatty acid oxidation
disorders, mitochondrial, lysosomal, etc). In the diagnostic approach of an inborn error of
metabolism, it is important to perform a complet history, physical examination and laboratory
evaluation. As regard treatment, there is an inmediate managment of acute symptoms and a long
term treament of the specific disease.
Palabras Clave:
- Enfermedades metablicas
primarias
- Clasificacin
- Tratamiento
Keywords:
- Inborn errors of metabolism
- Classification
- Treatment
Introduccin
La ausencia o disfuncin de las enzimas o sus cofactores que
metabolizan los distintos compuestos del organismo genera
una acumulacin patolgica de metabolitos, dando lugar a
un grupo de patologas conocidas como enfermedades metab-
licas primarias (EMP). Estos trastornos son en su mayora
hereditarios, de carcter autosmico recesivo y se producen
por diferentes tipos de mutaciones genticas.
La edad de presentacin ms frecuente es la peditrica, y
las manifestaciones clnicas son muy variables, dependiendo
de la va metablica afectada (fig. 1).
Actualmente, gracias a los programas de cribado neonatal
para la deteccin precoz de estas enfermedades, el diagnstico
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CRITERIOS DE SOSPECHA DE ENFERMEDADES METABLICAS PRIMARIAS
rrectamente
1
. Los hallazgos bioqumicos son: acidosis meta-
blica, elevacin del amonio, hipoglucemia, disfuncin hep-
tica y cetosis. Para el diagnstico se precisa la medicin
cuantitativa de los AA en plasma y cualitativa en orina
2
.
Alteraciones del ciclo de la urea
Citrulemia, dficit de arginasa, dficit de N-acetil glutamato
sintetasa, etc. son alteraciones del ciclo de urea. El dficit
enzimtico afecta la va metablica que transforma el nitr-
geno en urea para la excrecin.
Alteraciones primarias del metabolismo
de los hidratos de carbono
EMP que se producen por dficits enzimticos que intervie-
nen en el metabolismo del glucgeno (glucogenosis tipo 0; I
enfermedad de Von Gierke, II enfermedad de Pompe,
y el tratamiento son ms precoces y, por lo tanto, el prons-
tico a largo plazo ha mejorado.
Clasificacin
Tradicionalmente se clasifica la EMP en funcin de la va
metablica afectada. Algunas de estas patologas pertenecen
a ms de una categora:
Alteraciones primarias de los aminocidos
Fenilcetonuria, homocistinuria, cistinuria y alcaptonuria, en-
tre otras. EMP causadas por defectos enzimticos en la va
metablica de los aminocidos (AA). Pueden cursar con ami-
noacidemia (acumulacin patolgica de AA en plasma) o
aminoacidurias (acumulacin patolgica de AA en orina).
Clnicamente cursan con un deterioro metablico agudo que
progresa a encefalopata, coma y muerte si no es tratado co-
Va afectada:
lisosomas
Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
HC, EW,
hemocromatosis
Va afectada:
lisosomas, HC
Va afectada:
AA, ciclo de la
urea
Vmitos
persistentes
Organomegalia Ictericia
Va afectada:
lisosomas,
mitocondrias,
peroxisomas,
oxidacin de
cidos grasos
Pueden estar
presentes en
cualquiera de
las EMP
Va afectada:
lisosomas,
mitocondria,
oxidacin de
cidos grasos,
HC
Descompensacin
metablica aguda
Va afectada: AA,
ciclo de urea, HC,
oxidacin de los
cidos grasos,
mitocondria
Muerte
sbita
Clnica
neurolgica
Sntomas
gastrointestinales
Cardiopatas
Va afectada:
lisosomas,
peroxiomas
Malformaciones
Va afectada:
AA, ciclo de la
urea,
oxidacin de
cidos grasos,
mitocondria
Ataxia y
neuropata
Va afectada:
peroxisomas,
lisisimas,
mitocondria
Miopata Retraso
mental,
retraso del
crecimiento,
convulsiones
Hipotona
EMP
Sntomas y signos
Fig. 1.
Manifestaciones clnicas ms frecuentes de las enfermedades metablicas primarias.
AA: aminocidos; EMP: enfermedades metablicas primarias; EW: enfermedad de Wilson; HC: hidratos de carbono.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS
carboxilasa y epilepsia mioclnica con fibras rojas rasgadas,
entre otros. Analticamente, suelen presentar acidosis meta-
blica, lactato elevado, hipoglucemia, cetonemia y alteracin
de las transaminasas. La biopsia heptica y la resonancia
magntica (RM) ayudan al diagnstico. La confirmacin se
realiza demostrando la ausencia de actividad enzimtica en
clulas perifricas o mediante anlisis de ADN
2
.
Alteracin del metabolismo de purina
y pirimidina
Se afecta la va metablica de estos nuclotidos que forman
parte del ADN, ARN, adenosin trifosfato (ATP), entre otros.
Clnicamente se manifiestan con afectacin neurolgica (re-
traso mental y retardo del crecimiento), anemia hemoltica,
clculos renales, etc. Un ejemplo tpico de esta categora de
EMP es la enfermedad de Lesch-Nyhan.
Enfermedades por depsito lisosomal
Se debe a un dficit enzimtico de la va catablica de los
esfingolpidos (esfingolipidosis), mucopolisacridos (muco-
polisacaridosis), glucoproteinosis y glucosaminoglucanos,
entre otros.
Otras enfermedades metablicas primarias
Incluyen alteraciones en el metabolismo de los metales (he-
mocromatosis, enfermedad de Wilson, acrodermatitis ente-
roptica), alteracin en la va metablica del Hem (porfirias),
etc.
Recomendaciones para la
evaluacin integral de los pacientes
con sospecha de enfermedades
metablicas primarias
Historia clnica
Dentro de los antecedentes familiares, hay que indagar acer-
ca de otros miembros con sntomas similares, historia de
consanguinidad, muerte precoz en la infancia por problemas
cardacos, neurolgicos o hepticos.
La historia del paciente debe comenzar desde la etapa
perinatal. En muchas EMP es normal, ya que las alteraciones
del metabolismo en el feto son compensadas por la madre;
sin embargo, en otras los sntomas pueden manifestarse du-
rante el embarazo, con disminucin del movimiento fetal,
sndrome de HELLP (hemlisis, enzimas hepticas elevadas,
plaquetas bajas-trombopenia) en la madre, entre otros.
Tras el nacimiento, hay que indagar acerca de la edad de
aparicin de los primeros sntomas como vmitos frecuentes,
presencia de letargia o deshidratacin que haya precisado
ingreso hospitalario, hipoglucemias, etc.
5
.
III enfermedad de Cori/Forbes, IV enfermedad de An-
dersen, V enfermedad de McArdle, VI enfermedad de
Hers, VII enfermedad de Tarui) galactosa (galactosemia)
y fructuosa (intolerancia hereditaria a la fructuosa). Los ni-
os afectados suelen comenzar con letargia, encefalopata e
hipoglucemia, ms evidente durante el ayuno
1
. Tambin aso-
cian dolores musculares e intolerancia al ejercicio. En los
hallazgos analticos destacan acidosis metablica, mioglobi-
nuria, hipoglucemia y alteracin de las transaminasas. El
diagnstico se hace con la demostracin de ausencia de acti-
vidad enzimtica en fibroblastos o clulas de sangre perif-
rica
2
.
Alteraciones primarias de la oxidacin de los
cidos grasos
La oxidacin de los cidos grasos en la mitocondria es una
importante fuente de energa en situacin de ayuno. Los pa-
cientes suelen presentar deterioro del nivel de consciencia y
encefalopata en los momentos de ayuno que coincide a nivel
bioqumico con hipoglucemia, acidosis metablica, ausencia
inapropiada de cetosis y disfuncin heptica. El diagnstico
se realiza con la deteccin de la mutacin y la demostracin
de ausencia de actividad enzimtica
2
.
Alteraciones de los peroxisomas
EMP que cursan con una disfuncin enzimtica que afecta la
actividad catablica ( oxidacin de cidos grasos de cadena
muy larga, degradacin del perxido de hidrgeno por la ca-
talasa, entre otros) y anablica (sntesis de cidos biliares)
que ocurre en los peroxisomas. Algunas patologas que inte-
gran esta categora son: adrenoleucodistrofia, enfermedad de
Refsum, sndrome de Zellweger, acatalasemia, etc. Los snto-
mas ms frecuentes son: microcefalia, compromiso neurol-
gico, hipotona, rasgos faciales toscos o dismrficos y afecta-
cin heptica. El diagnstico se sospecha cuando hay una
elevacin de cidos grasos de cadena muy larga y la confir-
macin se realiza con pruebas especficas.
Alteraciones mitocondriales
Ocurre por un dficit enzimtico en la va metablica del
ciclo de Krebs, con la consecuente disminucin en la sntesis
de adenosin trifosfato (ATP)
3,4
. Los principales rganos afec-
tados (aunque no los nicos) son aquellos que consumen ms
energa como el cerebro y el msculo, por lo que las mani-
festaciones clnicas son variables. Habitualmente presentan
anormalidades esquelticas, miopata, fallo heptico, afecta-
cin del sistema nervioso (convulsiones, retardo del creci-
miento, coreoatetosis), dificultad para la alimentacin y v-
mitos frecuentes, ceguera, sordera, sndrome de Fanconi, etc.
Algunos de los sndromes ms frecuentes son: sndrome de
MELAS (mioencefalopata, acidosis lctica, stroke-ictus),
ataxia de Freidrich, sndrome de Pearson, dficit de citocro-
mo C oxidasa, sndrome de Kearns-Sayre, dficit de piruvato
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CRITERIOS DE SOSPECHA DE ENFERMEDADES METABLICAS PRIMARIAS
Manejo inmediato
Controlar y tratar los sntomas agudos que pueden poner en
peligro la vida del nio o dejar secuelas irreversibles (hipo-
glucemia, hiperamoniemia, deshidratacin y acidosis meta-
blica, entre otros).
Tratamiento a largo plazo
Tras haber confirmado la sospecha diagnstica de EMP se
proceder al tratamiento especfico de la enfermedad si hay
uno disponible.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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lism in the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2001;84(3):F205-10.
Hay que valorar si el nio aqueja dolor abdominal fre-
cuente (muy caractersticos de las porfirias y la enfermedad
de Fabry), intolerancia al ejercicio por calambres musculares,
diarrea, retraso del crecimiento, fotofobia, dificultad para el
aprendizaje y retraso mental, entre otros.
Un aspecto muy importante es evaluar si los padres reco-
nocen algn factor desencadenante de los sntomas como
ingesta de determinados tipos de azcares presentes en los
cereales, zumos de frutas, etc. (nos orienta a EMP de los hi-
dratos de carbono [HC]), protenas (EMP de los AA, defec-
tos en el ciclo de la urea entre otros), infecciones, ayuno,
anestesia o frmacos.
Exploraciones complementarias
Bsicas
Bioqumica con funcin renal y heptica, iones, glucemia,
cido rico, lactato y amonio. Gasometra arterial, hemogra-
ma y sedimento urinario.
Especficas
Medicin cuantitativa de AA en plasma, medicin cualitativa
de cidos orgnicos en orina, acilcarnitina.
Otras tcnicas que orientarn al diagnstico son: fondo
de ojo (mancha rojo cereza), ecocardiograma, biopsia muscu-
lar o heptica, puncin lumbar, cetonemia, etc.
6,7
.
La deteccin de este tipo de patologa requiere de una
elevada sospecha clnica, la presencia de pruebas comple-
mentarias patolgicas y la confirmacin final mediante las
pruebas especficas de cada patologa.
Tratamiento
En el tratamiento de las EMP podemos considerar 2 aspec-
tos que analizamos a continuacin.
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