Introduo

O dengue (substantivo masculino) e a sua forma mais grave, o dengue hemorrgico, so

doenas febris agudas decorrentes da infeco por um dos quatro sorotipos (DEN-1, DEN-2,
DEN-3 e DEN-4) do vrus do dengue. Este vrus pertence famlia Flaviviridae,
gnero Flavivirus, do qual o vrus da febre amarela o prottipo. A infeco por um dos
sorotipos no confere proteo cruzada, de modo que, teoricamente, um indivduo vivendo
em rea endmica pode ter, ao longo de sua vida, at quatro infeces. Admite-se que as
infeces seqenciais por sorotipos diferentes sejam um dos fatores de risco para o
desenvolvimento de dengue hemorrgico, que ocorre em cerca de 0,5% dos casos de
dengue.
26
O dengue a arbovirose mais importante do planeta.
3
Tem como principal vetor
o Ades aegypti(com trema; do grego Ades, "desagradvel", [pronuncia-se a--des], no
deve confundir-se com a palavra latina des, "edifcio, casa" [pronuncia-se -des]), um
mosquito de atividade diurna, extremamente antropoflico, e que se cria noperidomiclio,
em colees artificiais de gua. A infeco no se transmite diretamente de homem a
homem. A estreita convivncia entre o mosquito transmissor e cerca de 2,5 bilhes de
pessoas em todo o planeta torna o dengue um dos mais importantes problemas de sade
pblica na atualidade. Embora tenha sido descrito na sia e na frica um ciclo silvestre
enzotico em macacos
5
, o principal hospedeiro o homem.
A doena endmica nas Amricas, no Sudeste da sia, Pacfico Ocidental, ndia, Paquisto,
Austrlia, frica e partes do Oriente Mdio. As regies mais intensamente acometidas so as
trs primeiras.
4
O dengue existe em mais de 100 pases, 60 ou mais dos quais tm tambm
dengue hemorrgico. As notificaes quintuplicaram nos ltimos vinte anos. Supe-se que 50
a 100 milhes de casos (entre os quais algumas centenas de milhares de casos de dengue
hemorrgico) ocorram a cada ano.
4
Embora a verdadeira incidncia seja desconhecida,
cerca de 250 a 500 mil casos de dengue hemorrgico so notificados oficialmente
Organizao Mundial da Sade (OMS) a cada ano. Quando um novo sorotipo introduzido
numa populao susceptvel, geralmente por um viajante, as taxas de ataque podem
atingir 50 a 70%, o que produz grandes epidemias.
5
Nas reas em que convivem mltiplos
sorotipos, pode haver a emergncia de cepas com maior potencial epidmico e de gravidade
clnica
3
ou, ao contrrio, de cepas que passam a transmitir-se silenciosamente, de forma
clinicamente inaparente.
3, 2
A letalidade varia, conforme o pas, de menos de 0,5% a
3,5%,
4
podendo chegar at 10-15%, nas formas graves.
3
Por motivos ainda no explicados, a
letalidade mais alta no Sudeste da sia e no Pacfico Ocidental.
4

Histria
Disseminao pelos trpicos
A semelhana entre o dengue e outras doenas febris agudas torna confusa a sua histria,
embora a capacidade de apresentar-se sob a forma de grandes epidemias o tenha sempre
distinguido.
36
As primeiras epidemias de dengue mais ou menos bem caracterizadas foram
descritas em 1779-1780 na sia, frica e Amrica do Norte. Ainda assim, provvel que
somente a epidemia americana, ocorrida em Filadlfia e descrita por Benjamin Rush, tenha
se devido realmente ao dengue. Por esta poca o mosquito transmissor e o vrus do dengue
j tinham com certeza sedisseminado pelos trpicos, em virtude dos progressos da
navegao de longo curso e do incremento do comrcio martimo,
3
ocorridos nos sculos
XVIII e XIX. A doena tornou-se ento endmica nos pases tropicais, assolando
especialmente os portos de mar, onde era considerada como de menor importncia, quando
comparada a outras doenas febris mais graves, como a febre amarela e a malria. Nestes
locais, a manuteno da endemia resultava na pronta infeco dos recm-chegados
desprovidos de imunidade, vtimas da chamada "febre quebra-ossos". A esta situao,
superpunha-se, de tempos em tempos (10-40 anos), medida que aumentava o nmero dos
habitantes sem imunidade, uma epidemia de maiores propores.
Hiperendemia na sia
Este estado de coisas, mantido durante todo o sculo XIX e na primeira metade do sculo
XX, comeou a modificar-se no Pacfico, com a II Guerra Mundial. O movimento de tropas e
as alteraes ecolgicas da decorrentes resultaram em uma grande pandemia. O efeito da
doena nas operaes militares japonesas e americanas estimularam as pesquisas sobre o
vrus, que Albert Sabin isolou e identificou 1944, logo percebendo, pela ausncia de
proteo cruzada, a existncia de dois sorotipos distintos.
5
Os outros dois sorotipos seriam
caracterizados por Hammon em 1956.
5

Vrios fatores contriburam para o que ocorreu depois, ou seja, a dramtica emergncia do
dengue como um grande problema mundial de sade pblica. Estes fatores, complexos e no
inteiramente compreendidos, envolvem alteraes evolutivas do prprio vrus e, mais
provavelmente, interaes especiais entre o vrus e o hospedeiro humano, decorrentes de
seguidas infeces por mltiplos sorotipos, numa situao denominada
de hiperendemia.
5
Tal situao tornou-se freqente em decorrncia de uma acelerada
urbanizao, primeiramente no Sudeste da sia e mais tarde, como se ver, nas Amricas.
Para compreender a explosiva disseminao do dengue e o aparecimento do dengue
hemorrgico nos grandes centros urbanos do terceiro mundo, necessrio ter em mente o
aspecto geral destas cidades: em torno a um centro mais ou menos dotado de infra-
estrutura, aglomeram-se milhes de pessoas em moradias precrias, com insuficiente
abastecimento de gua, sem rede de esgotos, sem coleta de lixo,
1
vivendo em meio a
quintais juncados de lixo no biodegradvel, como carcaas de automveis, restos de
geladeiras, pneus usados de automveis, alm de todo o tipo de vasilhames plsticos
descartveis, cujo uso aumentou muitssimo nos ltimos anos.
2
A este quadro de degradao
urbana e social, em tudo propcio proliferao do Ades aegypti e transmisso do vrus a
enormes contingentes humanos, vem somar-se a facilidade de transporte areo, que
acarreta o rpido intercmbio de novos sorotipos ou de novos gentipos entre regies s
vezes muito distantes. Por exemplo, a cepa de dengue 3 reintroduzida na Nicargua em
1994 e que em menos de 7 anos tinha produzido epidemias de dengue e dengue hemorrgico
pelo Caribe e vrios pases sul-americanos, era proveniente do Ceilo e da ndia (veja
abaixo).
4,1
O mesmo ocorreu em Cuba, em 1981, onde a epidemia de dengue hemorrgico, a
primeira e uma das mais graves da Amrica, deveu-se a uma cepa asitica de DEN-2
4
.
As perspectivas de mudana para esta situao so desanimadoras, uma vez que as
condies de vida, especialmente a pobreza, as desigualdades sociais e o analfabetismo, so
o principal problema.
4
As imposies econmicas trazidas pela chamada "globalizao"
(restries aos investimentos estatais e atividade gestora do Estado sobre a economia)
contriburam muito para o colapso dos servios de sade em geral, e das atividades de
vigilncia e controle do vetor, em particular.
1
. O aquecimento climtico global progressivo
traz uma nova preocupao pois, segundo a OMS, a elevao de 1 a 2 ºC na
temperatura do planeta resultaria num aumento da populao sob risco em vrias centenas
de milhes de pessoas, o que resultaria num acrscimo de mais 20 a 30 mil casos, a cada
ano.
4

Todo este processo de urbanizao e de superpopulao deu-se em primeiro lugar na sia,
aps o trmino da II Guerra Mundial. Supe-se que a situao hiperendmica da decorrente
tenha conduzido ao surgimento do dengue hemorrgico sob forma epidmica, cuja
importncia foi reconhecida pela primeira vez nesta ocasio (Manila, nas Filipinas, 1953-
1954
3
), embora haja descries de dengue complicado com hemorragias, choque e morte
em surtos na Austrlia em 1897, na Grcia em 1928 e em Formosa, em 1931.
5
O dengue
hemorrgico tornou-se, a partir de 1954, endmico no Sudeste da sia.
Nos anos 1970, a situao agravou-se em todos os continentes,
17
mas de forma mais intensa
nas ilhas do Pacfico e no Sudeste da sia, com o aparecimento de epidemias de dengue
hemorrgico por vrios sorotipos.
1
Em 1975, o dengue hemorrgico j era a principal causa
de hospitalizao e morte entre crianas em muitos pases do Sudeste da sia,
1
como
Vietn, Tailndia e Indonsia
17

Em 1980 o dengue iniciou uma segunda expanso na sia, voltando a atingir as ilhas do
Pacfico e acometendo tambm a ndia, Ceilo, Ilhas Maldivas, Paquisto, Taiwan e a
Repblica Popular da China.
1
Os sorotipos eram mltiplos e, em alguns casos, as cepas eram
geneticamente diferentes das anteriormente presentes em alguns destes pases, tal como
ocorreu com o DEN-3 na ndia.
1
Nesta ocasio, as epidemias de dengue hemorrgico
tornaram-se mais importantes.
1

Hiperendemia nas Amricas
Nas Amricas, o advento de uma situao semelhante do sudeste da sia sofreu um
retardo cujos motivos so histricos. Com a comprovao, em 1901, de que o Ades
aegypti era o vetor da febre amarela (o que se demonstrou tambm para o dengue em
1906), tiveram incio, no Brasil, as campanhas para a eliminao deste mosquito. Iniciadas
em 1903,
7
adquiriram grande mpeto na dcada de 30, resultando na sua erradicao do
Brasil em 1942,
7
e da maior parte da Amrica Latina em 1958.
7
O mosquito nunca chegou a
ser erradicado do sul dos Estados Unidos, ilhas do Caribe e Venezuela,
8
mas a ausncia do
vetor resultou na total inatividade do dengue na maior parte da Amrica do Sul, neste
perodo. A doena ocorreu de forma espordica em algumas ilhas do Caribe, entre 1950 e
1960. Em 1953-54 isolou-se, pela primeira vez nas Amricas, o DEN-2, a partir de casos
espordicos da doena. A primeira epidemia comprovada laboratorialmente ocorreu no
Caribe e na Venezuela, em 1963-64, e deveu-se ao DEN-3.
13
Em 1970 os Estados Unidos
interromperam os programas de controle, medida logo tomada tambm por outros pases
americanos.
1
Como resultado o mosquito reinfestou todo o continente, tornando possvel o
retorno das grandes epidemias de dengue, e trazendo tambm preocupao quanto volta
da febre amarela urbana.
3

A emergncia do dengue/dengue hemorrgico como um importante problema de Sade
Pblica assumiu nas Amricas, onde a atividade epidmica cresceu em 1970, um carter
mais dramtico.
2
No perodo anterior a 1977, apenas o DEN-2 e o DEN-3 (com distribuio
focal na Colmbia e em Porto Rico) eram transmitidos nas Amricas, e o dengue
hemorrgico era praticamente inexistente.
5
O DEN-1 foi introduzido neste ano, produzindo
em vrios pases diversas epidemias, por um perodo de quinze anos. Em 1981 foi
introduzido o DEN-4. A nova cepa "asitica" (ou "Jamaica") de DEN-2, introduzida na Jamaica
e em Cuba tambm em 1981, produziu a primeira grande epidemia de dengue hemorrgico
nas Amricas, com mais de 350 mil casos notificados e cerca de 100 mil hospitalizaes, 10
mil das quais por choque.
5
O carter explosivo desta epidemia pode ser avaliado pela
notificao, no auge da epidemia, de mais de 10 mil casos por dia.
36
Esta cepa espalhou-se
rapidamente e causou surtos na Venezuela, Colmbia, Brasil, Guiana Francesa, Suriname e
Porto Rico.
Em 1994, aps uma ausncia de 16 anos, o DEN-3 reapareceu sob a forma de uma epidemia
de dengue/dengue hemorrgico na Nicargua.
1
Esta nova cepa foi detectada quase que
simultaneamente no Panam e na Costa Rica, onde, ao contrrio do que ocorreu Nicargua,
causou apenas dengue clssico. O seqenciamento dos gens do envelope mostrou tratar-se
da mesma cepa que tinha causado as epidemias no Ceilo e na ndia em 1980. Esta cepa
espalhou-se rapidamente pela Amrica Central, causando epidemias de dengue e dengue
hemorrgico. Em 1997, iria provocar outra grande epidemia em Cuba,
5
para onde o vetor,
aps um perodo de controle rigoroso, tinha retornado, em virtude das dificuldades
econmicas enfrentadas por este pas. O dengue hemorrgico agora endmico em muitos
pases americanos, inclusive o Brasil. Na verdade, a nica rea dos trpicos onde o dengue
no considerado um grande problema a frica, mas isto ocorre simplesmente porque os
outros problemas de sade neste continente so de muito maior importncia.
3
Desde 1980 o
dengue tem se mostrado ativo, sob a forma endmica e epidmica, em muitos pases da
frica oriental, como as Ilhas Seicheles, Qunia, Moambique, Djibuti, Somlia e tambm na
Arbia Saudita. O dengue hemorrgico ocorre apenas de forma espordica, nestes pases.
1

A situao no Brasil.
As primeiras descries do dengue no Brasil datam do sculo XIX e dos princpios do sculo
XX. Teriam ocorrido epidemias no Rio de Janeiro em 1846, em Curitiba em 1896, no Rio
Grande do Sul em 1917 e em Niteri em 1923. As campanhas contra o Ades
aegypti mantiveram a doena ausente at 1981. Entretanto, o mosquito foi detectado em
Belm em 1967, em Salvador em 1976 e no Rio de Janeiro em 1977.
17
Em junho de 1981 o
dengue reaparece em Boa Vista, Roraima, ocasio em que foram notificados 11 mil casos,
17
,
correspondendo a 1/5 da populao da cidade.
16
. Os sorotipos envolvidos eram DEN-1 e
DEN-4, e no houve casos de dengue hemorrgico.
O DEN-1 ressurgiu cinco anos mais tarde em Nova Iguau, Rio de Janeiro. Houve 95 mil casos
notificados, e estima-se que 3 milhes de infeces. No houve casos de dengue
hemorrgico. A epidemia comeou em maio de 1986, declinou a partir de agosto e voltou a
manifestar-se em novembro e dezembro, atingindo enormes propores nos primeiros meses
do ano de 1987. A partir do Rio de Janeiro, o DEN-1 alastrou-se para Alagoas em junho de
1986 e Cear em setembro de 1986, atingiu So Paulo,
37
Minas Gerais,
37
Pernambuco e
Bahia em 1987
17
e disseminou-se depois para o resto do pas.
26
Mais de 160 mil casos foram
notificados no perodo de 1986 a 1990, e estima-se que, somente no Rio de Janeiro, mais de
um milho de casos tenha ocorrido neste perodo.
37

Em 1990/91, com a introduo do DEN-2 (cepa "Jamaica"), tem incio outra grande epidemia
em Niteri e no Rio de Janeiro. Ocorreram mais de 140 mil casos,
37, 28
dos quais cerca de
300 foram classificados como dengue hemorrgico, e um nmero incerto de bitos. Na
dcada de noventa, DEN-1 e DEN-2 circularam em 24 dos 26 estados do pas, e em pelo
menos 16 deles simultaneamente,
17, 26
provocando epidemias anuais, que somadas,
atingiram mais de um milho e meio de casos.
27
Houve importantes surtos por DEN-2 em
Tocantins, em 1991, em Alagoas neste mesmo ano e em Fortaleza, em 1994.
37
Estima-se que
em Fortaleza houve mais de 25 mil casos, vrios de dengue hemorrgico, com uma quinzena
de bitos.
37
Em 1996 houve um surto por DEN-1 em Belm, com cerca de 35 mil casos
estimados.
37
Em 1998, o Brasil j respondia por 85% dos casos de dengue notificados nas
Amricas.
26

Em agosto de 1998 o DEN-3 foi isolado de um paciente febril proveniente da Nicargua, pas
que tinha sido a porta de entrada deste sorotipo nas Amricas, em 1994. O paciente
retornou ao Brasil dois dias depois de iniciados os sintomas, e o vrus foi isolado numa
amostra de sangue colhida no sexto dia de doena, num claro exemplo de como as viagens
areas podem facilitar a disseminao dos sorotipos e cepas. Somente em janeiro de 2001 o
DEN-3 foi isolado em uma infeco autctone (em uma mulher de 40 anos residente em Nova
Iguau, no Estado do Rio de Janeiro, com dengue clssico) confirmando assim a introduo
deste sorotipo no Brasil.
27

A atividade do novo sorotipo no se fez esperar muito. A partir de janeiro de 2002, o Rio de
Janeiro e Niteri experimentaram uma epidemia de grandes propores, com um total (at
fins de maro) de 129.920 casos, dos quais 1.271 de dengue hemorrgico. Houve (at fins de
maro) 47 bitos (41 na regio metropolitana do Rio de Janeiro). Em um nica semana houve
mais de 7 mil casos.
34
A atividade em So Paulo era de menor importncia, pelo menos at o
final de maro. Houve em 2002 alguma atividade do dengue, no necessariamente ligada ao
DEN-3, em So Paulo, Bahia, Cear, Gois e Amazonas.
Epidemiologia
Transmisso
O dengue transmitido, por diversas espcies de Ades, a primatas inferiores nas florestas
tropicais da sia e da frica, no que se constitui em um ciclo enzotico semelhante ao da
febre amarela silvestre. Esporadicamente, este ciclo d origem a surtos em pequenas
povoaes rurais, que logo se extinguem, em decorrncia da pequena populao e do rpido
esgotamento do nmero de susceptveis. Dependendo da rea geogrfica, certas espcies
de Ades podem agir como vetores nestas situaes (A.
aegypti, A. albopictus, A. polynesiensis e outros membros do grupo A. scutellaris). No
entanto, o ciclo mais importante o dos grandes centros urbanos, mantido pelo A.
aegypti.
2
No h evidncias de ciclo silvestre nas Amricas.
O Ades albopictus foi encontrado pela primeira vez no Brasil em 1996, no Estado de Minas
Gerais.
8
Pode ser um vetor do dengue em situaes de transio entre o ciclo enzotico e
epidmico rural.
2
Embora esteja agora disperso por vrios estados, no parece ter ainda
tido qualquer participao no dengue endmico ou epidmico no Brasil, que se deve
inteiramente atividade do Ades aegypti.
8

O Ades aegypti um mosquito pequeno, que se diferencia a olho nu do Culex, o mosquito
comum, pelas pernas listradas em preto e branco e, com mais dificuldade, pela presena de
um desenho que lembra uma lira, sobre o trax. altamente domesticado, e deposita seus
ovos em reservatrios artificiais no peridomiclio, ou seja, na gua acumulada em vasos de
flores, pneus de automveis, baldes, objetos descartados, lixo em geral, beirais de telhado,
caixas dgua abertas etc.
5
Os ovos resistem dessecao por at um ano, permanecendo
aderidos parede dos recipientes, de modo que no adianta esvazi-los, pois a ecloso
ocorrer assim que forem novamente enchidos, em geral pela chuva. Os Ades preferem
alimentar-se durante o dia, no interior das residncias. So mosquitos de vosilencioso, que
no incomodam, e que os habitantes da casa raramente percebem. A atividade maior nas
duas ou trs horas que se seguem ao nascer do sol, e durante algumas horas antes do
escurecer. No interior das casas, ou nos dias nublados, podem alimentar-se durante todo o
dia. Como ocorre com os mosquitos em geral, somente a fmea hematfaga. assustadia
e interrompe o repasto ao menor movimento do indivduo picado, apenas para reinici-lo na
mesma ou em outra vtima, alguns momentos depois. Por este motivo pica em rpida
sucesso vrias pessoas da mesma famlia, sendo freqentes os surtos domsticos da doena.
A interrupo do repasto numa pessoa virmica, e o seu imediato reincio num indivduo no
infectado, pode acarretar a transmisso mecnica do vrus, sem necessidade de replicao
viral no mosquito. Normalmente, entretanto, ocorre esta replicao, e o mosquito se torna
infectante para o resto da sua vida, que dura mais ou menos 1 a 4 semanas.
5
O tempo
necessrio para o que o mosquito se torne infectante, aps a picada, varia conforme a
temperatura ambiente, em 1 a 2 semanas (perodo de incubao extrnseco). Todas estas
caractersticas explicam porque o Ades aegypti um vetor to eficiente.
2
Embora a
transmisso vertical (transovariana) do vrus tenha sido demostrada no Ades aegypti, o seu
significado para a manuteno das endemias desconhecido.
6
O mosquito muito prolfico
e, em reas endmicas, at 1 em cada 20 casas (5%) pode albergar um ou mais mosquitos
infectados.
5
Estima-se que a transmisso de dengue possa ocorrer sempre que mais de 1%
das casas alberguem criadouros aquticos. Se este ndice predial superior a 5%, pode haver
tambm transmisso de febre amarela.
35, 31
Os casos tendem a aglomerar-se em domiclios
prximos, em decorrncia da limitada autonomia de vo do mosquito, que de mais ou
menos 800 m.
5
O mosquito pode, no entanto, disseminar-se passivamente por grandes
distncias, sob a forma de ovos em recipientes transportados (p. ex., pneumticos usados)
ou sob a forma alada, no interior de avies, navios, trens e carros.
32
A transmisso se
mantm durante todo o ano em pases tropicais, mas se intensifica na estao chuvosa,
porque a elevada umidade aumenta o tempo de vida dos mosquitos e a maior temperatura
acelera o perodo de incubao extrnseco.
5

A infeco por acidente com material biolgico (agulha contendo sangue virmico) j foi
descrita, bem como por doao de medula ssea. A transmisso por transfuso de sangue
possvel mas difcil de comprovar, pois normalmente se d em situaes endmicas, sendo a
doena normalmente atribuda transmisso pelo vetor.
5

O incio de uma infeco primria ou seqencial nos oito dias que antecedem ao parto pode
resultar na transmisso do vrus e em dengue neonatal agudo, caracterizado por febre,
cianose, apnia, mosqueamento da pele, hepatomegalia e intensa plaquetopenia.
5
A
infeco congnita no rara. Num estudo de amostras do sangue do cordo em bebs
nascidos 5 a 9 meses depois de um surto, 4 de 69 tinham IgM especfica, mas todos os bebs
eram normais.
5
A recuperao parece ser a regra na infeco congnita, embora uma morte
por hemorragia cerebral j tenha sido descrita.
5

Etiologia
O vrus
A famlia Flaviviridade compreende trs gneros: (1) Flavivirus, cujo prottipo o vrus da
febre amarela (flavus a palavra latina para amarelo); (2) Pestivirus, cujo prottipo o
vrus da diarria bovina, e que tem importncia apenas na medicina veterinria;
5
e
(3) Hepacivirus, cujo prottipo o vrus da hepatite C.
22
Os gneros no guardam relao
antignica entre si, tendo sido agrupados na famlia Flaviviridae por terem a mesma
estrutura genmica e as mesmas caractersticas morfolgicas,
5
sendo provvel que o vrus
da hepatite G venha a ser, pelos mesmos critrios, a includo. Entre os Flavivirus,
entretanto, as reaes cruzadas so a regra, o que prejudica bastante o diagnstico
sorolgico.
O gnero Flavivirus compreende (sem contar sorotipos, subespcies, e espcies provisrias)
cerca de 50 vrus,
22
dos quais uns 30 provocam doenas humanas, a maior parte transmitidas
por artrpodes.
5
O gnero est dividido em 12 complexos antignicos, sete deles
transmitidos por mosquitos, dois por carrapatos, e trs ainda sem vetor conhecido. Um
destes complexos ou grupos, o do dengue, inclui os quatro sorotipos do vrus do dengue e o
vrus Kedougou,
22
isolado de mosquitos do gnero Ades e apenas uma vez do homem, no
Senegal.
10
Cada um dos quatro sorotipos do dengue inclui gentipos silvestres, transmitidos
em macacos, e gentipos endmicos ou epidmicos, transmitidos entre homens pelo Ades
aegypti. Estudos filogenticos mostram que os gentipos humanos de cada sorotipo
evoluram independentemente a partir dos gentipos smios no mesmo sorotipo.
38

O vrus do dengue esfrico, tm 40-50 nm de dimetro, e um capsdeo icosadrico coberto
por um envelope lipdico. O RNA de cadeia simples, de sentido positivo. O genoma tem 11
Kb e codifica 3 protenas estruturais (C, do capsdeo; M, da membrana; e E, a glicoprotena
do envelope), alm de 7 protenas no estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5).
As regies no codificantes 3´ e 5´so importantes para a regulao da
replicao viral. As principais propriedades biolgicas do vrus relacionam-se protena E,
do envelope: a ligao aos receptores, a aglutinao de eritrcitos, a induo de anticorpos
neutralizantes e a resposta imune protetora esto, todas, relacionadas estrutura desta
protena.
4

As propriedades antignicas distinguem entre si os quatro sorotipos do vrus do dengue,
todos capazes de produzir dengue hemorrgico. H, desde a dcada de 70, evidncias
laboratoriais de variao intratpica. Somente com o advento de metodologias moleculares
foi possvel estabelecer a existncia de variantes genticas no mbito de cada sorotipo. A
identificao destes gentipos importante para determinar a origem e a disperso de
epidemias e para esclarecer aspectos relacionados variao da virulncia.
26, 27
Por
exemplo, a introduo no Brasil do gentipo "asitico" ou "Jamaica" do DEN-2 resultou num
aumento das formas graves e em epidemias com maior nmero de casos de dengue
hemorrgico.
27

A interao entre o vrus e o hospedeiro
Dengue clssico
As clulas da linhagem monoctica/macrofgica so o alvo primrio do vrus do dengue.
4,
2
Durante os dois ou trs dias que se seguem inoculao pelo mosquito, o vrus se replica
silenciosamente nos linfonodos, de onde se dissemina depois por via hemtica, no interior
das clulas mononucleares ou livre no plasma.
5
A maior parte dos pacientes est virmica
no momento em que surge a febre.
5
A viremia pode persistir por dois a doze dias,
dependendo da cepa do vrus e da condio imune do indivduo.
2
O vrus j foi isolado ou
detectado em rgos linfides, fgado, bao, rins e crebro.
4
Antgenos virais j foram
detectados nas clulas de Kupffer, macrfagos alveolares, fagcitos mononucleares da pele,
clulas dendrticas de Langerhans, moncitos circulantes
4
e clulas endoteliais.
5
A entrada
nestas clulas muito facilitada quando os vrus formam complexos imunes com anticorpos
antivirais. Como estes anticorpos so neutralizantes, no h replicao viral.
O mal estar e a febre que caracterizam o dengue provavelmente refletem a liberao de
citocinas
5
por parte das clulas mononucleares infectadas.
2
A mialgia, entretanto, uma das
principais manifestaes da doena, parece resultar da infeco dos micitos pelo vrus
18
,
sendo acompanhada de alteraes musculares caracterizadas por infiltrado mononuclear
perivascular e, em alguns casos, alteraes mitocondriais.
5
Pode haver necrose muscular e
elevaes da creatina fosfoquinase.
5
H tambm acometimento da medula ssea, com
supresso da eritropoese, granulocitopoese etrombocitopoese que, em 4 ou 5 dias, se
reflete em citopenias perifricas. Pode haver elevao das aminotransferases
(transaminases) em at 80% dos casos de dengue clssico.
5

A apario de anticorpos neutralizantes pe fim viremia. Surgem tambm linfcitos de
memria CD8 e CD4 capazes de reao cruzada com os outros sorotipos, e at com outros
Flavivirus.
2, 5

Dengue hemorrgico
As formas graves de dengue distinguem-se pelo sbito aumento da permeabilidade vascular,
com extravasamento do plasma para os espaos extravasculares, incluindo as cavidades
pleural e peritonial. Este extravasamento ocorre habitualmente por volta do terceiro ou
quarto dia, por ocasio da primeira defervescncia, mas pode surgir, de forma imprevisvel,
24 horas antes ou 24 horas depois. Ao contrrio do que sugere a expresso "dengue
hemorrgico", a sua principal expresso clnica no so sangramentos, mas hipotenso.
Manifestaes hemorrgicas, embora mais graves e mais freqentes no dengue hemorrgico,
podem estar presentes igualmente no dengue no hemorrgico, ou "dengue clssico".
Segundo a OMS, dengue hemorrgico apenas aquele que se acompanha de plaquetopenia e
hemoconcentrao, independente da gravidade do quadro. A hemoconcentrao atribuda
ao extravasamento do plasma. A origem da plaquetopenia no to clara, sendo atribuda
ao consumo ou destruio das plaquetas, ou reduo da trombocitopoese. O dengue
hemorrgico classifica-se, conforme a gravidade, em quatro graus, como se segue: (1) Grau
I, ausncia de sangramentos espontneos; (2) Grau II, presena de sangramentos
espontneos; (3) Grau III, queda de 20 ou mais mm Hg na presso arterial, sinais de
insuficincia circulatria como pulso fino e extremidades frias, com ou sem sangramentos; e
(4) Grau IV, choque, pulsos impalpveis, presso arterial no detectvel, com ou sem
sangramentos. Em todos os graus h, por definio, plaquetopenia e hemoconcentrao. Os
graus I e II correspondem ao "dengue hemorrgico" propriamente dito, e os graus III e IV
"sndrome do choque do dengue" da literatura estrangeira . Na verdade, trata-se de um
espectro contnuo, que vai do dengue clssico, semplaquetopenia e hemoconcentrao, at
formas graves com choque refratrio.
So mal compreendidos os fatores que, durante uma epidemia, levam ao desenvolvimento
do dengue hemorrgico em apenas alguns dentre milhares de casos de dengue clssico. Do
mesmo modo, so obscuros os motivos pelos quais algumas epidemias tm grande nmero de
casos de dengue hemorrgico, e outras no. A ausncia de um modelo animal onde se possa
estudar a fisiopatologia e, apesar da importncia da doena, a relativa escassez de recursos
financeiros para a pesquisa prejudicam o conhecimento da patognese.
4
De um modo geral,
o consenso atual o de que as infeces seqenciais so o principal fator (embora no o
nico) na gnese do dengue hemorrgico.
4
A recente possibilidade de distino entre cepas
epidmicas por genotipagem, e a possvel relao entre determinados gentipos e a
incidncia de casos graves, ou de certos gentipos a um maior potencial epidmico, tem
conferido importncia cada vez maior s caractersticas intrnsecas das cepas. provvel
que o dengue hemorrgico se deva, na maior parte das vezes, ao conjunta e
complementar destes dois fatores, ou seja, a presena de infees seqenciais e a virulncia
da cepa.
Infeces seqenciais
Durante a infeco primria (a que ocorre em um indivduo nunca infectado) surgem
anticorpos neutralizantes que protegem por toda a vida contra uma nova infeco pelo
mesmo sorotipo. Em algumas pessoas, a proteo pode, durante algum tempo, estender-se
aos outros trs sorotipos. Nas infeces seqenciais ou secundrias (as que se do depois,
por um outro sorotipo), a presena de pequena quantidade de anticorpos neutralizantes,
remanescentes da infeco primria, pode at impedir o aparecimento de viremia ou
doena graves. Entretanto, em um grande nmero de indivduos, a proteo contra os outros
trs sorotipos se desvanece com o passar do tempo, persistindo apenas, por longos perodos,
anticorpos heterotpicos (de reao cruzada com os outros trs sorotipos) no neutralizantes
e, portanto, no protetores. A ausncia de imunidade duradoura contra os outros sorotipos
permite, teoricamente, que ocorram at trs infeces secundrias em um mesmo
indivduo, ao longo de sua vida. No entanto, a doena clinicamente manifesta em um
indivduo anteriormente infectado por dois sorotipos, ou seja, um terceiro episdio de
dengue, rara, sendo provavelmente inexistente aps trs infeces.
5
Existe, pois, alguma
proteo contra novas infeces por outros sorotipos, mais eficaz a partir da segunda
infeco. No obstante, a existncia de anticorposheterotpicos no neutralizantes confere
a esta imunidade residual um carter nefasto. A importncia destes anticorpos est em que,
durante a uma infeco seqencial, formaro complexos imunes com os vrus, sem
neutraliz-los, tornando assim muito mais eficiente e intensa a infeco dos
fagcitos monononucleares (veja acima, em "Dengue clssico"). o que se entende por
"intensificao imunolgica dependente de anticorpos", ou "immunologicalenhancement",
uma concepo proposta por Halstead para explicar a gnese do dengue hemorrgico.
4, 18
A
doena grave surge em 2 a 4% dos indivduos com infeco secundria,
4
mas este risco 100
ou mais vezes superior ao de uma infeco primria.
5
Parece no haver limites para a
durao deste tipo de "sensibilizao". Em Cuba, em 1977 demonstrou-se a ocorrncia de
dengue hemorrgico por DEN-2 aps 16 anos decorridos da infeco primria por DEN-
1.
4
Entretanto, a possibilidade de dengue hemorrgico parece ser maior nos cinco primeiros
anos que se seguem infeco primria.
4
Episdios repetidos de dengue hemorrgico so
muito raros, provavelmente porque os fatores que determinam a intensificao imunolgica
tm a sua ao superada pelas respostas imunes que pem fim infeco.
5

Embora a interrupo da viremia esteja ligada apario de anticorpos, a imunidade ao
dengue envolve tambm uma resposta celular.
5
A reatividade destas clulas, durante uma
infeco seqencial, parece ter tambm importncia na gnese do dengue hemorrgico.
Numa infeco secundria, as clulas T de memria, surgidas durante a infeco primria,
so ativadas pela interao com clulas mononucleares infectadas. Estas clulas T passaro
a ativar outras clulas mononucleares, amplificando a liberao de citocinas. As clulas
mononucleares tambm liberaram citocinas por estmulo viral direto.
4 5

Entre estas citocinas, o interferon gama (IFN-g ) produzido por linfcitos CD4 tem um papel
fundamental, uma vez que age de modo a aumentar o nmero de receptores para a
frao Fc (cristalizvel) das gamaglobulinas na superfcie dos macrfagos e
moncitos.
4
Isto facilita grandemente a captao dos complexos imunes (vrus + anticorpo)
por estas clulas. Como estes anticorpos so, ou podem ser, heterotpicos no
neutralizantes, este aumento da captao dos complexos resulta em grande intensificao
da replicao viral.
5

Alm do IFN-g , os moncitos e macrfagos infectados pelo vrus do dengue produzem fator
de necrose tumoral alfa (TNF-a ), interleucina 1 (IL-1), IL1b , IL-6, IL-8 e fator de ativao
plaquetria (PAF). A expresso destas linfocinas mais importante quanto maior for o
nmero de clulas infectadas, o qual em geral elevado, por causa do aumento dos
receptores para a frao Fc
. 5
Alm disso, os Flavivirus tm a propriedade de induzir a
expresso de complexos de histocompatibilidade I e II, cujo aumento contribui para ativao
ainda maior dos linfcitos T.
5
Estas citocinas desencadeiam a liberao de uma complexa
rede de outros mediadores, como C3a e C5a (originados tambm pela ativao do
complemento por parte dos complexos imunes) e histamina que, agindo em sinergia,
produzem uma disfuno endotelial vascular temporria, levando ao extravasamento do
plasma.
5

O aumento da permeabilidade vascular se d sem qualquer alterao morfolgica do
endotlio capilar (apenas as junes celulares se abrem).
11
A boa resposta ao tratamento, a
rpida reversibilidade da sndrome em cerca de 48horas e a escassez de achados
histopatolgicos -- habitualmente edema perivascular com diapedese de eritrcitos e
hemorragias focais disseminadas -- sugerem que a resposta inflamatria produz apenas uma
vasculopatia transitria.
Uma protena de 22-25 KDa, human cytotoxic factor (hCF), foi recentemente associada
patognese do dengue hemorrgico. detectada no soro dos pacientes com dengue
hemorrgico em nveis sricos muito maiores que os presentes nos pacientes com dengue
clssico. Nestes ltimos pacientes, o rpido declnio dos nveis est associado ao
aparecimento de auto-anticorpos contra este fator, ausentes nos casos de dengue
hemorrgico. O hCF parece determinar um desvio da resposta imune do tipo Th1 para o tipo
Th2, relativamente ineficaz e com maiores nveis de citocinas pr-inflamatrias. O fator
capaz de, isoladamente, aumentar a permeabilidade capilar em camundongos, animal no
qual reproduz todas as leses patolgicas observadas nos seres humanos.
4, 11, 12

O vrus do dengue pode ativar as clulas endoteliais. J se demonstrou que moncitos
infectados geram grandes quantidades de IL-6 e IL-1b , mediadores solveis capazes de
aumentar no endotlio a expresso de molculas de adeso como VCAM-1 e ICAM-1.
4
O TNF-
a tem tambm papel crtico na leso vascular transitria, e provavelmente inicia os
processos que culminam no extravasamento e hemorragias.
4

Hemorragias
A ditese hemorrgica complexa e no muito bem entendida, refletindo a combinao da
ao de citocinas, vasculopatia, disfuno plaquetria e deficincia do complexo da
protrombina. O desenvolvimento de anticorpos de reao cruzada com o plasminognio
(devido presena, neste ltimo, de uma seqncia de 20 aminocidos muito semelhante
a uma outra, presente na glicoprotena E) pode ter algum papel nas hemorragias do dengue
hemorrgico. A produo reduzida ou a maior destruio das plaquetas resultam
em plaquetopenia. Complexos vrus-anticorpos j foram detectados na superfcie das
plaquetas, o que parece contribuir para a sua destruio imune. A liberao de altos nveis
de PAF pelos moncitos, durante as infeces seqenciais, pode induzir ao consumo de
plaquetas e elevar a adesividade das clulas endoteliais, resultando em trombocitopenia. J
se demonstrou, em casos de dengue hemorrgico, a presena de anticorpos IgM com reao
cruzada para plaquetas. Estes anticorpos seriam capazes de destru-las e poderiam estar
envolvidos na patognese.
4, 5
Em casos graves em que h importante disfuno heptica,
caem os nveis dos fatores vitamina K dependentes, V, VII, IX e X. O tempo parcial de
tromboplastina (PPT) e o tempo de protrombina (PT) esto prolongados na metade e em um
tero dos pacientes, respectivamente.
6

Fatores de risco
As crianas esto sob maior risco de dengue hemorrgico, pelo menos na sia.
4
A boa
nutrio parece aumentar este risco.
5
Nas Amricas, a proporo de casos em adultos bem
maior.
5
As curvas de incidncia de acordo com a idade so bimodais, com um maior nmero
de casos graves aos 7 meses de idade e uma outra moda aos 3-5 anos. A permeabilidade
vascular seria normalmente maior em crianas, o que explicaria a sua propenso ao dengue
hemorrgico.
4
Uma das evidncias a favor do "imunological enhancement" a ocorrncia de
sndrome do choque do dengue e dengue hemorrgico em lactentes com infeco primria
ainda portadores de anticorpos maternosheterotpicos no neutralizantes.
Outros fatores de risco seriam o diabetes e a asma. A raa branca tem maior risco, em
relao negra. J se demonstrou que o DEN-2 se replica, em clulas mononucleares de
indivduos brancos, em concentraes mais altas do que as obtidas em clulas semelhantes
obtidas de indivduos negros.
4
O sexo feminino estaria tambm sob maiorrisco.
36

Caractersticas da cepa
provvel que, alm das caractersticas do hospedeiro, a virulncia do agente tambm
contribua de forma importante para a gnese do dengue hemorrgico.
4
A ocorrncia de
casos isolados de dengue hemorrgico em indivduos com infeco primria fala a favor da
virulncia de certas cepas virais.
5

A virulncia das diferentes cepas pode ter uma expresso clnica (maior gravidade) e
tambm uma expresso epidemiolgica (epidemias maiores). O grau de viremia se
correlaciona com a gravidade da doena e tambm com as taxas de transmisso aos
mosquitos e, assim, com a velocidade de propagao das epidemias. O recente
desenvolvimento de tcnicas de quantificao da carga viral (para estabelecer a intensidade
da viremia) permitir confirmar a existncia de relao entre o nvel de viremia, a
gravidade da doena e o carter mais ou menos explosivo da transmisso epidmica.
4

Embora a infeco seqencial (e mesmo primria) por qualquer um dos sorotipos possa
produzir dengue hemorrgico, h evidncias de maior risco nas infeces seqenciais por
DEN-2 ou DEN-3. A tendncia ao aparecimento de casos mais graves durante surtos
prolongados foi tambm atribuda emergncia de cepas variantes, com maior
virulncia.
5
A epidemia de 1981 em Cuba, considerada uma das epidemias de
dengue hemorrgico mais graves nas Amricas, foi provocada por um DEN-2 semelhante ao
gentipo de origem asitica "Jamaica", pelo menos quanto aos fragmentos estudados do
genoma. Cuba tinha tido um surto por DEN-1 em 1977. No Peru, uma epidemia de DEN-1 em
1990 foi seguida de outra, por DEN-2, em 1995, mas no houve casos de dengue
hemorrgico. Os cepas de DEN-1 que afetaram Cuba em 1977 e o Peru em 1990 eram
similares. Ao contrrio o DEN-2 de Cuba em 1981 era semelhante ao gentipo "Jamaica" e o
DEN-2 do Peru era semelhante ao gentipo americano comum. Isto sugere a existncia de
um fator de virulncia no gentipo "asitico", ausente no "americano".
4

Recentemente, as cepas de DEN-2 da Tailndia foram classificadas em trs subtipos. Os
subtipos I e II ,relacionaram-se, respectivamente, a casos de sndrome de choque por
dengue e dengue hemorrgico, sempre num contexto de respostas humorais do tipo
secundrio. O subtipo III relacionou-se apenas ao dengue clssico, mesmo em casos de
resposta humoral secundria, o que sugere a ausncia de algum fator de virulncia. A
gravidade da doena dependeria assim no s do tipo de resposta humoral do paciente
(primria ou secundria) mas tambm da estrutura molecular do vrus
4
. A relao entre
certos gentipos e a gravidade da doena tambm j foi observada com DEN-3.
4

A relao entre a gravidade da doena ou das epidemias e a variao gentica entre os
gentipos pode estar ligada diferenas na interao vrus-macrfago, que conferiria maior
virulncia a certas cepas. Do mesmo modo, diferenas antignicas sutis afetariam o grau
com que os vrus formam complexos com os anticorpos heterotpicos, facilitando o
surgimento do dengue hemorrgico.
4

Achados histopatolgicos.
Em casos fatais, os achados histopatolgicos lembram os de uma febre amarela leve, com
hipertrofia das clulas de Kupffer, balonizao focal, necrose mdio-zonal dos hepatcitos,
leve degenerao gordurosa e uma escassa resposta de clulas mononucleares
periportais.
5
Os tecidos linfides mostram nas reas B sinais de intensa atividade, com
proliferao de plasmcitos e clulas linfoblastides, e hipertrofia dos centros
germinativos.
6
Estudos in vitro sugerem a induo precoce de apoptose dos hepatcitos,
que se manifesta pela ocasional presena de corpos de Councilman. As complicaes
neurolgicas se devem principalmente ao edema cerebral, alteraes metablicas e
hemorragias intracranianas focais ou, s vezes, macias. H casos de possvel invaso do
Sistema Nervoso Central (SNC), com encefalite. J se detectou em alguns
pacientes IgM intratecal especfica para o vrus, bem como antgenos
ouseqncias genmicas virais nos neurnios, astrcitos, micrglia e clulas endoteliais do
encfalo.
5
Os casos fatais mostram sempre algum grau de hemorragia, mais comumente
encontrada, pela ordem de freqncia, na pele, subcutneo, mucosa gastrointestinal,
corao e fgado.
6
A hemorragia gastrointestinal pode ser grave, mas as hemorragias
subaracnideas e cerebrais so mais raras. Os derrames serosos tm alto teor de protenas
(principalmente albumina). So freqentemente encontrados na pleura e no peritnio, e
menos comumente no pericrdio.
6

Quadro clnico
Doena inespecfica
A maior parte das infeces resulta em doena muito leve ou assintomtica. A gravidade da
doena tende a variar com a idade. Em lactentes e crianas pequenas, 80% dos casos so
assintomticos.
5
Febre, mal estar, irritabilidade, hiperemia da orofaringe, sintomas
respiratrios altos com ou sem exantema compem um quadro difcil de distinguir de outras
doenas da infncia.
5
As crianas maiores podem desenvolver doena mais semelhante dos
adultos.
Dengue clssico
O perodo de incubao pode variar de 2 a 14 dias,
5
mas est em geral compreendido entre
4 e 7 dias.
2
As manifestaes clnicas podem ser as de uma doena febril leve, de carter
totalmente inespecfico, ou as de um dengue mais bem caracterizado, com febre alta de
incio sbito, calafrios, prostrao e dores musculares generalizadas, mais intensas na regio
lombar e nos membros inferiores. H tambm artralgias e grave cefalia com dor retro
orbitria, que piora com a movimentao dos olhos. Muitos doentes tm congesto facial e,
s vezes, das conjuntivas.
2
A congesto facial pode estender-se para toda a pele e assumir
um carter mosqueado, ou tomar o aspecto de um exantema macular (exantema inicial).
2, 4,
5
H hiperestesia cutnea, edema das mos e prurido. Pode haver anorexia, nuseas,
vmitos, alterao do paladar e leve dor de garganta. A palpao do abdome pode ser
dolorosa e revelar hepatomegalia,
2, 5
sendo a dor abdominal difusa e espontnea
mais freqente em crianas.
15
A linfadenopatia comum.
2
A diarria e os sintomas
respiratrios so raros.
2
So s vezes descritos tonteiras, vertigens, zumbidos e viso
turva.
15
O pulso tende a ser lento, para o grau de febre (sinal de Faget).
Muitos pacientes se curam em dois a quatro dias. Entretanto, a febre pode ceder neste
ponto da evoluo, apenas para retornar 12 a 24 horas depois, conferindo doena um
aspecto bifsico. Neste momento pode surgir novo exantema (exantema tardio), em geral
mais pronunciado, de carter maculopapular ou escarlatiniforme, comeando habitualmente
no tronco e disseminando-se para a face e membros.
2
H, s vezes, intenso eritema, com
ilhas de pele normal de permeio. Dura 2 ou 3 dias e, com a defervescncia definitiva, aos 5
ou 7 dias de doena, d lugar a petquias dispersas ou aglomeradas, geralmente aparentes
sobre as superfcies extensoras dos membros.
2
Podem ento ocorrer intenso prurido e
hiperestesia cutnea, com descamao das palmas e solas.
2

O dengue doena incapacitante, mas com prognstico favorvel.
4
A convalescena pode
prolongar-se por um ms ou mais, evoluindo com inquietao, fadiga fcil, desnimo e, por
vezes, depresso, especialmente em adultos.
2, 5
No h seqelas.
2

As manifestaes hemorrgicas no dengue clssico resumem-se, na maior parte das vezes,
presena de petquias, embora possam surgir leses purpricas, sangramento gengival,
epistaxe, hemoptises, hipermenorria e hemorragia gastrointestinal. A hemorragia uterina
pode resultar em abortamento espontneo.
5
Sangramentos graves ps partotambm j
foram descritos.
5
A hematria infreqente.
2
Pacientes com lcera pptica podem ter
sangramentos gastrointestinais incontrolveis.
5
A presena de sangramentos, no importa de
que gravidade, no caracteriza o dengue hemorrgico.
H controvrsias sobre se, no dengue clssico, o vrus produz leso do SNC por invaso
direta, tal como ocorre em outras flaviviroses (como, por exemplo, a encefalite japonesa e
a encefalite de St. Louis) ou como uma complicao no especfica (encefalite ps
infecciosa). O fato que h descries de acometimento neurolgico no dengue
clssico.
21
Os sintomas neurolgicos variam de irritao e depresso at
paralisias mononeurais e encefalites, com convulses e morte.
4
Em alguns casos, o vrus
detectado por PCR no liquor, embora no se possa descartar contaminao com sangue, seja
por hemorragias, seja por acidente na puno, seja ainda por simples ruptura da barreira
hematoenceflica.
4
A presena intratecal de IgM especfica e
evidncias imunohistoqumicas de infeco do SNC sugerem ambas a possibilidade de
encefalite por dengue.
5
Seja como for, os casos de encefalite so muito raros, mesmo em
epidemias atingindo centenas de milhares de indivduos.
21

Pode haver hepatite, com ictercia, mas isto no freqente.
Dengue hemorrgico
Ao contrrio do dengue clssico, o dengue hemorrgico , na sia e no Pacfico, uma doena
de crianas. Somente nas Amricas todas as faixas etrias so acometidas.
4

Os achados clnicos iniciais no distinguem o dengue hemorrgico do dengue clssico.
Somente a partir do terceiro ou quarto dias, no momento correspondente primeira
defervescncia que s vezes ocorre no dengue clssico, que podem surgir, de modo quase
sempre imprevisvel, sinais de perfuso reduzida e choque, como congesto cutnea,
cianose perioral, inquietao, sudorese e extremidades frias e pegajosas.
5
A presso arterial
de difcil ou impossvel obteno caracterizam a sndrome do choque do dengue.
2
O choque
se desenvolve em cerca de 1/3 dos pacientes com dengue hemorrgico.
6
Nos casos
incipientes, a presso e o pulso podem estar ainda preservados.
2
Estes pacientes podem se
recuperar espontaneamente, ou aps hidratao. Sem tratamento, no entanto, o pulso se
tornar, na maioria dos casos, rpido e fraco, e os pacientes inicialmente letrgicos e em
seguida agitados, caminhando depois para o choque franco. A maior parte dos pacientes com
dengue hemorrgico permanece lcida at o estgio final.
6
Os pacientes com alteraes
circulatrias esto em risco de vida, a menos que sejam correta e rapidamente tratados.
2
A
evoluo rpida: os pacientes morrem em 12 ou 24 horas, ou se recuperam rapidamente,
com hidratao venosa.
6

A imprevisibilidade e a gravidade potencial do dengue hemorrgico conferem especial
importncia aos sinais premonitrios, ou seja, queles sinais que podem alertar o mdico
sobre a iminente instalao do quadro. A dor abdominal aguda com freqncia uma queixa
imediatamente anterior ao aparecimento do choque e, portanto, til.
5, 2
A hepatomegalia
dolorosa tambm tida como um arauto do dengue hemorrgico. O fgado palpvel em
75% dos pacientes com dengue hemorrgico, sendo os percentuais de esplenomegalia
variveis
2
. Entretanto, num contexto de dor muscular generalizada nos adultos, e de dor
abdominal difusa em crianas, pode ser difcil verificar a presena de hepatomegalia
dolorosa. Alis, a prpria dor abdominal, quando contnua e intensa, tambm tida como
um sinal ominoso. Os outros sinais de alarme descritos so, na verdade, decorrentes de um
quadro j instalado, com extravasamento de plasma: derrames cavitrios, hipotenso
postural, presso arterial convergente (diferena entre a presso mxima e mnima menor
que 20 mm Hg) e oligria. Para fins prticos, a sua presena tem, quanto ao risco de vida, o
mesmo significado da hipotenso.
Um sinal clnico capaz de prever a possibilidade ou a iminncia de instalao do choque no
dengue hemorrgico teria grande utilidade. A prova do lao (teste do torniquete, Rumpell-
Leede) carece de especificidade, uma vez que pode estar positivo no s no dengue
clssico, como tambm em diversas outras doenas que compem o diagnstico diferencial.
A confirmao laboratorial da presena de plaquetopenia e hemoconcentrao tambm no
um bom preditor, uma vez que a maior parte destes pacientes permanecer nos graus I e II
do dengue hemorrgico. Entretanto, estes parmetros so teis para distinguir os pacientes
que merecem acompanhamento mais rigoroso. Nos casos de dengue hemorrgico com
choque, a plaquetopenia antecede a queda do hematcrito, e esta precede as alteraes
circulatrias.
16

Tal como no dengue clssico, o paciente pode ser vtima de sangramentos de grande
intensidade. Os sangramentos so em geral mais importantes no dengue hemorrgico.
Podem surgir no terceiro ou quarto dias, simultaneamente aos sinais de insuficincia
circulatria, sob a forma de petquias disseminadas e equimoses espontneas, ou como
sangramentos das membranas mucosas, trato gastrointestinal e dos stios de venopuno.
Entretanto, os sangramentos mais intensos e freqentes tendem a surgir nos quadros finais,
aps algum tempo decorrido da instalao do choque. Estes sangramentos so em geral
decorrentes de coagulao intravascular disseminada (CIVD), decorrente do choque
prolongado. A sndrome da angstia respiratria dos adultos pode seguir-se ao
extravasamento de plasma para o interior dos alvolos.
5

Ao contrrio do dengue clssico, em que o envolvimento nervoso pode dever-se invaso
viral direta, ou reao imunolgica da decorrente (encefalite ps-infecciosa), os
problemas neurolgicos no dengue hemorrgico refletem em geral leses cerebrais por
choque prolongado, acidose metablica, distrbios hidroeletrolticos, anxia, edema,
hemorragias ou tromboses intracranianas, ou encefalopatia devida insuficincia heptica
ou renal.
4, 21
Os achados patolgicos observados no crebro correspondem a edema cerebral
e hemorragias, em geral sem evidncias de encefalite, mostrando a raridade da invaso
direta. No entanto, o vrus j foi detectado por imunoperoxidase nos tecidos cerebrais de
alguns casos fatais.
4

A medida que o dengue hemorrgico se tornou mais comum, um nmero crescente de casos
passou a exibir manifestaes atpicas, geralmente fenmenos relacionados ao SNC, como
convulses, espasticidades, alteraes da conscincia e paresias transitrias.
6

No so raras as infeces concomitantes ou secundrias por bactrias, parasitas e outros
vrus, resultando no prolongamento da febre e da hospitalizao. A reativao do herpes-
vrus 6 foi descrita em dois teros dos casos, em uma srie de crianas com dengue
hemorrgico.
5

A evoluo do dengue na gestao no muito bem estudada. H relatos espordicos sobre
abortamentos espontneos e sobre uma diversidade de defeitos congnitos. Numa
investigao em situao ps-epidmica, constatou-se um aumento, em toda a populao,
dos defeitos relacionados ao desenvolvimento do tubo neural, mas este achado nunca foi
confirmado.
5

Em pacientes no tratados, a hipoperfuso, disfuno cardaca e reduo da frao de
ejeo resulta em acidose metablica e insuficincia orgnica. Com o tratamento de
suporte, a resoluo espontnea da vasculopatia e da insuficincia circulatria esperada
dentro de um ou dois dias, com recuperao completa. A durao da doena de sete a dez
dias na maior parte dos casos. Conforme a qualidade do atendimento, a letalidade pode
variar de 50% a menos de 1%.
5
No ha seqelas.
Achados de laboratrio
A necessidade de prever a instalao do choque confere importncia aos exames
laboratoriais. O prprio diagnstico de dengue hemorrgico implica em confirmar a presena
de trombocitopenia e hemoconcentrao, reveladas, respectivamente, pela contagem de
plaquetas e pela mensurao do hematcrito. Estes exames devem ser portantosolicitados
nos casos moderados a graves, bem como nos pacientes com doena crnica prvia ou com
menos de um ou mais de 65 anos de idade.
9

O hemograma mostra leucopenia, que por vezes pode ser muito intensa, com contagens
inferiores a dois mil leuccitos. H tambm neutropenia, de modo que estes leuccitos so,
em grande parte, linfcitos, entre os quais alguns ou numerosos linfcitos atpicos.
Plaquetas abaixo de 100 mil na vigncia de hematcritos 20% superiores aos valores prvios
configuram dengue hemorrgico. A trombocitopenia abaixo de 100 mil muito comum
sendo, s vezes, ainda mais importante, mesmo nos casos em que no se pode caracterizar o
dengue hemorrgico. Como freqentemente difcil obter os valores prvios do
hematcrito, estipula-se como normais em crianas, mulheres e homens adultos os valores
de 38%, 40% e 45%, respectivamente.
9

As dosagens bioqumicas podem mostrar alterao das protenas, bilirrubinas e das
aminotransferases. Estas ltimas se elevam geralmente at quatro vezes o valor normal
(transaminases "tocadas"). Ocasionalmente, h elevao mais importante (at vinte ou mais
vezes o normal), configurando um quadro de hepatite por dengue.
2 5
O acometimento
heptico grave no guarda relao com o dengue hemorrgico, e parece decorrer da
virulncia da cepa, variando de epidemia para epidemia. Foi, aparentemente, mais comum
na epidemia de 2002, em Niteri e no Rio de Janeiro, do que nas anteriores. Pode haver,
raramente, ictercia, que em geral discreta. Mortes por insuficincia heptica j foram
descritas.
5
A hipoproteinemia freqente. H s vezes elevao da amilase.
Uma radiografia em decbito lateral detectar mais de 80% dos derrames pleurais.
5
O ultra-
som , no entanto, mais sensvel para o derrame pleural, evidenciando tambm ascite,
edema da vescula biliar, derrames para e perirrenais, pericrdicos e subcapsulares
hepticos e esplnicos. Evidncias ultra-sonogrficas de aumento do pncreas so
encontradas em 40% dos pacientes.
5

Diagnstico
Diagnstico diferencial
difcil diferenciar o dengue de outras doenas febris agudas, e o diagnstico de certeza s
possvel com a confirmao laboratorial. claro que num contexto de epidemia, com a
ocorrncia explosiva de milhares de casos, esta confirmao nem sempre possvel, ou
necessria. Entretanto, o diagnstico diferencial das doenas febris agudas milgicas
amplo, e o dengue inclui-se tambm entre as doenas exantemticas, das quais necessrio
distingui-lo. provvel que uma das grandes "complicaes" do dengue seja, durante as
epidemias, o diagnstico errneo de dengue aplicado a doenas como leptospirose,
pneumonia e at meningococemia. Por este motivo entendemos que o dengue um
diagnstico de excluso, isto , um diagnstico a que se pode recorrer, em tempos de
epidemia, aps cuidadosos exame fsico e histria, fazendo sempre a reviso dos sintomas
no sentido de excluir outras causas de doena febril aguda ou exantemtica. No caso de
restarem dvidas o hemograma e a contagem de plaquetas podero ajudar a dirimi-las. A
prova do lao no faz distino entre o dengue e outras doenas febris agudas que cursam
com fragilidade capilar.
5

A leptospirose pode ser indistinguvel do dengue, uma vez que a maior parte dos casos
assume a forma anictrica. No hemograma comum, ao contrrio do dengue, a neutrofilia
com desvio esquerda. A leptospirose pode acompanhar-se de importante insuficincia
renal e ictercia acentuada, que no ocorrem no dengue. Note-se que a leptospirose pode
cursar com plaquetopenia, hemoconcentrao e prova do lao positiva.
24

As sndromes gripais virais, cujo prottipo a influenza, caracterizam-se por febre alta de
incio sbito, calafrios, mialgias e artralgias, o que pode fazer pensar em dengue, ou
leptospirose. O diagnstico diferencial feito pela presena de sintomas respiratrios
(coriza, dor de garganta, tosse) que, entretanto, podem aparecer algo tardiamente, e
estarem obscurecidos pelos outros sintomas. As sndromes gripais virais so de ocorrncia
mais freqente no inverno. Coriza, espirros, tosse, dor de garganta so, na ausncia de
febre, sintomas de resfriado comum (rinossinusite epidmica) e no devem ser tomados
como sndrome gripal.
24

As pneumonias podem ser erroneamente tomadas como dengue, pela presena de febre alta
de incio sbito, com mialgias difusas e calafrios. As dores mais intensas no trax, a tosse e
a expectorao devem chamar a ateno para a possibilidade de pneumonia. O hemograma
mostra neutrofilia e desvio esquerda. A ausculta cuidadosa fundamental, com realizao
de radiografias sempre que houver dvidas.
24

O sarampo , dentre as doenas exantemticas, a mais facilmente diagnosticada em bases
clnicas, as intensas manifestaes respiratrias da fase pr-exantemtica (que no ocorrem
no dengue), bem como a presena do sinal de Koplik, orientando em direo ao diagnstico
correto.
24
O sarampo est, nos dias que correm, virtualmente controlado, sendo por este
motivo um diagnstico improvvel.
O diagnstico diferencial clnico entre dengue e as outras doenas exantemticas pode ser
difcil. A rubola tem um carter mais brando que o dengue. O dengue pode, tal como a
rubola e a infeco por parvovrus B19, produzir artralgias em mulheres jovens, geralmente
no contexto de uma doena exantemtica. A distino entre dengue e estas duas outras
viroses importante na gestante, uma vez que ambas podem trazer problemas graves
e freqentes para o feto, o que no ocorre com o dengue.
24

Febre, dor de garganta, artralgias e exantema maculopapular de instalao mais ou menos
aguda podem ser manifestaes da sfilis secundria. A histria epidemiolgica deve abordar
esta possibilidade e um VDRL solicitado sempre que houver dvidas. Neste mesmo contexto,
sndromes gripais podem ser manifestaes da primo-infeo pelo HIV. O quadro mais
arrastado, tende a cursar com adenopatias e/ou manifestaes neurolgicas. O diagnstico
sorolgico da infeco por HIV pode no ser possvel nas primeiras semanas, mas, se
persistirem as dvidas, deve ser realizado o mais cedo possvel posteriormente, tendo em
vista suas bvias implicaes epidemiolgicas.
24

A malria e a febre amarela devem ser, nas reas no endmicas, excludas pela histria, a
ausncia de viagem falando contra o diagnstico. Ambas podem produzir quadros clnicos
iniciais idnticos ao do dengue, e rapidamente evoluir para formas graves. Casos de viagem
recente a reas endmicas implicam na necessidade de seu diagnstico laboratorial. O
perodo de incubao da febre amarela raramente excede 6 dias, o que pode ajudar a
excluir este diagnstico quando a viagem se seu h mais tempo. O diagnstico sorolgico da
febre amarela pode estar prejudicado pela reao cruzada com anticorpos contra o dengue,
o que torna o isolamento do vrus importante para a confirmao do diagnstico. Na maior
parte dos casos, a malria pode ser diagnosticada pela observao cuidadosa das lminas
coradas comuns do hemograma, no sendo necessria a confeco de gotas espessas, nem o
uso de corantes especiais. Deixar de questionar um paciente febril sobre viagens recentes
erro grosseiro, uma vez que esta a informao importante no diagnstico de malria e
febre amarela. O diagnstico de malria no afasta o de febre amarela, nem o de febre
amarela o de malria, uma vez que o paciente que retorna de rea endmica pode estar
acometido de ambas as doenas.
24

As meningites so doenas febris agudas milgicas. Obviamente, a cefalia est fora de
proporo com as dores musculares, e h alterao do sensrio, mas isso nem sempre
acontece, sendo comum a apresentao com dores lombares, ou nos membros inferiores, em
um paciente febril e lcido. A doena meningoccica cursa com prova do lao
positiva, plaquetopenia, e leses petequiais, o que pode causar confuso. A puno lombar
em indivduosplaquetopnicos um procedimento arriscado. Nos casos em que h dvidas,
a antibioterapia deve ser rapidamente iniciada. No infreqente o diagnstico de dengue
hemorrgico em pacientes chocados acometidos de doena meningoccica. Deve-se notar,
no entanto, que o choque na doena meningoccica precoce, ocorrendo em horas a partir
do incio do quadro, e raramente depois de dois dias, ao passo que, no dengue, o
comprometimento circulatrio tardio, surgindo aps trs ou quatro dias.
24

As sepses bacterianas fazem tambm parte do diagnstico diferencial, na sua qualidade de
doenas febris agudas de origem comunitria. As crianas devem ter sua pele esquadrinhada
procura de leses ou cicatrizes de furnculo ou impetigo, portas de entrada comuns da
sepse estafiloccica. A presena de leses cutneas purulentas, ou de abscessos e celulites
fala a favor de sepse bacteriana. No incomum o aparecimento de insuficincia
respiratria, com a presena de infiltrados radiogrficos difusos, mesmo quando a porta de
entrada no se relaciona com os pulmes. O hemograma cursa s vezes com leucopenia,
como o do dengue, mas a contagem diferencial mostra neutrofilia com desvio, e granulaes
txicas.
24
A antibioterapia deve ser iniciada, em caso de dvida.
A doena febril acompanhada de elevao ocasionalmente importante das aminotransferases
pode fazer pensar emhepatite. O dengue pode cursar com ictercia, em geral discreta. No
caso de dvida, os marcadores de hepatite devem ser solicitados.
Em reas endmicas (ndia, Sudeste da sia, Filipinas, frica), a febre Chikungunya pode ser
indistinguvel dos casos de dengue. A febre Chikungunya, entretanto, raramente produz
choque, embora possa causar hemorragias de pouca intensidade.
6, 30

Diagnstico laboratorial
Deteco de anticorpos.
Os anticorpos que surgem em resposta infeco por um sorotipo apresentam, em maior ou
menor grau, reao cruzada com os outros sorotipos do vrus do dengue. Embora nas
infeces primrias a resposta humoral tenda a ser relativamente monotpica, nas
infeces seqenciais nenhum exame sorolgico permite o diagnstico do sorotipo
infectante. Esta inespecificidade ocorre com anticorpos IgM, algo mais pronunciada para
os anticorpos IgA
19
, e muito intensa com os anticorpos IgG, que podem apresentar reao
cruzada at mesmo com outros Flavivirus. Os anticorpos so, alm disso, de surgimento
relativamente tardio, numa doena de instalao sbita e de rpida evoluo como o
dengue. Por este motivo, o diagnstico sorolgico contribui muito pouco para a conduta
clnica, embora tenha enorme importncia na vigilncia epidemiolgica.
Na infeco primria, os anticorpos IgM surgem aps 5 a 6 dias, logo seguidos de anticorpos
IgG, que surgem em 7-10 dias aps o incio do quadro, em ttulos relativamente baixos (por
exemplo, <40 por G-ELISA).
4, 27
Os anticorposIgM permanecem detectveis por MAC-ELISA
por cerca de dois meses,
5
desaparecendo depois. Os anticorpos IgGsobem muito durante a
convalescena (por exemplo, para ttulos de 1/2560 ou maiores, por G-ELISA),
27
voltam a
cair e persistem em ttulos baixos por toda a vida. Nas infeces primrias, se a resposta
humoral for monotpica (mais intensa para um determinado sorotipo) possvel, com testes
como os de fixao de complemento (FC) e neutralizao (TN), apontar com alguma
segurana o sorotipo infectante.
2

Na infeco secundria ocorre uma imediata resposta anamnstica, com elevao dos
anticorpos IgG que j intensa durante a fase aguda e que se acentua ainda mais nos quinze
dias que se seguem. Os anticorpos IgM, tal como na infeco primria, surgem tambm em 5
a 7 dias e desaparecem em dois meses, mas tm ttulos mais baixos, podendo estar ausentes
em um pequeno percentual das infeces secundrias
2, 4
. Havendo ou no IgM, a presena
de altos ttulos de IgG numa amostra de soro obtida na fase aguda fala a favor de infeco
secundria.
4
Nas infeces secundrias os anticorpos so, em sua maioria, heterotpicos,
no sendo possvel, com nenhum teste sorolgico atualmente disponvel, determinar qual o
sorotipo infectante.
2
So causas de respostas humorais secundrias a infeco prvia por
qualquer outro Flavivirus, ou a vacinao contra febre amarela, encefalite japonesa ou
encefalite por carrapatos.
6

Diversas tcnicas so empregadas para o diagnstico sorolgico do dengue. A inibio de
hemaglutinao (IH) e a FC so as mais antigas. A IH uma reao simples, sensvel, de fcil
realizao, que no exige qualquer aparelhagem sofisticada, sendo muito confivel quando
bem feita.
2
largamente utilizada em pases pobres.
5
Os anticorpos que detecta surgem em
5 a 6 dias de doena. Nas infeces primrias, o ttulo no soro da convalescena est, com
poucas excees, abaixo de 1/640. Nas infeces secundrias, em virtude da resposta
anamnstica, os ttulos iniciais so quase sempre maiores que 1/1.280, e os da
convalescena em geral muito altos, alcanando 1/5.120 ou 1/10.240. Os anticorpos IH
duram por toda a vida, mas geralmente mantm-se em ttulos inferiores a 1/1.280. A subida
significativa dos ttulos diagnstica, mas o teste no tem qualquer capacidade de distino
entre os sorotipos.
2

Os anticorpos detectados pela FC so relativamente especficos, e permitem distinguir entre
os complexos antignicos dos Flavivirus (veja Etiologia). Se numa infeco primria a
resposta for monotpica, pode apontar, com alguma segurana, o sorotipo infectante.
Elevam-se em 4 a 6 semanas aps o incio do quadro e declinam em seguida, com uma meia
vida de 3 anos. Podem assim servir para o diagnstico de uma infeco relativamente
recente, mesmo aps a desapario dos anticorpos IgM,
5, 2
ou quando os ttulos de IgG
detectados por G-ELISA ou HI j esto estveis.
2
Os anticorpos que detecta so
transitrios.
2
No um teste muito empregado, pois de difcil execuo, e exige pessoal
treinado.
2

O TN o mais especfico e sensvel. Em geral, os anticorpos neutralizantes elevam-se com
algum retardo em relao aos anticorpos detectados por ELISA ou HI, e algo mais
rapidamente que os anticorpos detectados por FC. Os anticorpos detectados pela IH e pelo
TN so muito duradouros, sendo s vezes o TN o nico teste ainda positivo aps muitas
dcadas decorridas da infeco. Nas infeces primrias, o TN pode determinar o sorotipo,
quando a resposta fortemente monotpica.
2
um teste caro, demorado, de difcil
realizao e portanto no muito utilizado.
2, 5

O exame mais empregado o MAC-ELISA. Sua grande vantagem exigir uma nica amostra
de soro para um diagnstico relativamente seguro de infeco aguda, pela deteco de
anticorpos IgM. Em soros obtidos entre 7 e 10 dias a sensibilidade de 95 a 97%, em
comparao com o padro ouro, que a IH. As reaes falso positivas podem chegar a 2%, e
ocorrem com infeces por herpes-vrus e com o vrus da hepatite B.
4, 19
Nas infeces
secundrias, uma combinao do MAC-ELISA com o G-ELISA tem sensibilidade de 100% aps 4
ou 5 dias depois do incio do quadro.
5
O MAC-ELISA torna-se negativo dois meses aps a
infeo por dengue, mas pode persistir positivo mais tempo em
outras flaviviroses,
5
como nas encefalite por carrapatos, Nilo Ocidental, e St. Louis. Isto
pode causar problemas para o diagnstico em pases onde vrios Flavivirus circulam, pois a
presena de anticorpos contra outrosFlavivirus prejudica muito o diagnstico sorolgico do
dengue,
5
especialmente quando so empregados testes como o IH e G-ELISA. Mesmo com o
MAC-ELISA, a soroconverso ou a subida significativa dos ttulos (elevao de duas ou mais
diluies, ou de quatro ou mais vezes o ttulo) so necessrias para a confirmao do
diagnstico. Embora valiosa sob o ponto de vista da vigilncia epidemiolgica, a positividade
de uma amostra de soro isolada para anticorpos IgMdeve ser encarada com cautela sob o
ponto de vista clnico, pois pode resultar da uma alta incidncia da infeco na populao
nos ltimos dois meses, sem ter qualquer relao com o quadro febril agudo apresentado
pelo paciente.
2
O MAC-ELISA pode ser realizado no LCR, nos casos de comprometimento
neurolgico.
5
Existem tambm tcnicas de deteco de IgM e IgG por imunofluorescncia
indireta.
5
A imunofluorescncia indireta tambm pode ser usada para a deteco de
anticorposIgA, que tm a mesma cintica dos IgM, constituindo-se numa alternativa mais
barata que o MAC-ELISA.
19

H vrias abordagens destinadas a baratear ou tornar mais prtico o diagnstico sorolgico.
Testes imunocromatogrficos rpidos, para aplicao em campo, foram concebidos para a
deteco de IgM e IgG de dengue. A sensibilidade e especificidade seriam de 100% e 90%,
respectivamente. Aguardam estudos adicionais para a sua validao, embora j estejam
sendo usados na Austrlia.
2, 5
O MAC-ELISA mostrou 82% de positividade na saliva colhida
aps o quinto dia, e 91,7% de positividade na saliva colhida aps dez dias, com
especificidade sempre de 100% em relao ao MAC-ELISA realizado no soro.
29
A realizao
de testes sorolgicos na saliva tem especial importncia nas crianas, cujos pais so as vezes
relutantes em permitir a coleta das amostras sangneas.
Deteco de antgenos
Mais importante na confirmao de infeco nos casos de bito, onde, normalmente, apenas
uma ou nenhuma amostra de soro foi obtida. A imuno-histoqumica com anticorpos
(monoclonais ou policlonais) especficos substituiu a imunofluorescncia direta e permitiu a
deteno de antgenos virais no fgado, bao, pulmes e linfonodos, em casos fatais.
4, 2
Os
relatos de deteco de antgeno no soro so espordicos, provavelmente por que o vrus,
especialmente nas infeces secundrias, existe sob a forma de complexos imunes de difcil
deteco, por estes mtodo.
4

Deteco do genoma
As tcnicas de seqenciamento e amplificao do genoma dos vrus RNA desenvolvidas
recentemente, prometem revolucionar a epidemiologia e o diagnstico clnico do dengue.
So um poderoso instrumento para a caracterizao das cepas, e portanto, para a vigilncia
epidemiolgica em bases moleculares. A amplificao do genoma por RT-PCR (reverse
transcriptase - polymerase chain reaction) fornece rapidamente o diagnstico do sorotipo e,
combinada com tcnicas de seqenciamento, ou o estudo dos produtos de amplificao por
enzimas de restrio, identifica o gentipo (Veja Etiologia). Foram descritos vrios
protocolos de RT-PCR para a deteco do vrus do dengue, que variam quanto ao mtodo de
extrao, posio dos "primers" no genoma, especificidade, sensibilidade, mtodo de
deteco dos produtos e modo de determinar o sorotipo.
4
Na tcnica descrita por Lanciotti,
um primeiro PCR feito utilizando "primers" comuns, que se fixam nos gens C e pr-M. Um
segundo PCR feito ento com "primers" sorotipo especficos. Conforme o
sorotipo, amplicons de diferentes tamanhos so obtidos.
4
A RT-PCR um mtodo rpido,
sensvel, simples, reprodutvel e pode ser empregado para detectar o RNA viral em amostras
clnicas, material de necropsia, culturas de tecido e mosquitos adultos ou larvas. A
sensibilidade igual do isolamento viral em clulas C6/36, mas nem o manuseio e
armazenamento inadequados, nem a presena de anticorpos, influenciam os resultados.
2

Isolamento e identificao do vrus
At o stimo dia de doena, pode-se tentar o isolamento do vrus no soro,
24
sendo este o
nico mtodo capaz de identificar com segurana o sorotipo. O nvel de viremia mximo
no perodo imediatamente anterior febre. Esta identificao tem maior importncia para
fins de sade pblica, sendo pouco relevante para a conduta clnica. Em geral, o isolamento
do sangue fica mais difcil depois que surgem os anticorpos IgM, por volta dos quatro ou
cinco dias de doena.
2
O sucesso do isolamento depende do manuseio da amostra. A
atividade viral inibida pelo calor, por alteraes de pH e por vrios produtos qumicos. O
sangue obtido com esta inteno deve ser colhido em frasco estril e colocado na geladeira
logo aps ter coagulado. Aps a retrao do cogulo, o material pode ser enviado
conservado em gelo, no sendo necessria a separao do cogulo.
24
Em casos fatais,
fragmentos de vsceras conservados em gelo podem ser enviados, para isolamento viral, ou
tecidos formolizados enviados para a deteco de antgenos, por imunofluorescncia.
24

H quatro sistemas para isolamento do vrus. O primeiro deles a inoculao intracerebral
em camundongos de 1 a 3 dias. Apesar de ter sido o mtodo empregado para isolar
originalmente os quatro sorotipos do vrus do dengue, demorado, trabalhoso, caro e tem
baixa sensibilidade, no sendo capaz de isolar muitas cepas endmicas. Algumas destas
cepas requerem mltiplas passagens at se adaptarem ao camundongo. Este mtodo de
isolamento foi praticamente abandonado. Uma outra tcnica de isolamento o emprego de
culturas de clulas de mamferos (principalmente LLC-MK
2
). As culturas de clulas de
mamfero tm as mesmas desvantagens da inoculao em camundongos, e no so
recomendadas.
2

O mtodo mais sensvel o da inoculao intratorcica em mosquitos. A sensibilidade chega
a 100% em casossorologicamente confirmados de dengue. o nico mtodo suficientemente
sensvel para a confirmao virolgica de rotina em casos fatais. Quatro espcies de
mosquito so empregadas: Ades
aegypti, A. albopictus, Toxorrhynchitesamboinensis e T. splendens. Machos e fmeas do
mosquito so igualmente susceptveis. O vrus se replica em vrios tecidos do mosquito,
inclusive o crebro, atingindo altos ttulos (10
6
a 10
7
MID
50
) em quatro ou cinco dias,
dependendo da temperatura em que so mantidos os mosquitos. Muitas cepas endmicas
podem ser isoladas apenas por este mtodo. tcnica trabalhosa e requer a manuteno de
um insetrio. Se houver falha de segurana, os mosquitos inoculados podem infectar o
pessoal de laboratrio. Este perigo minimizado pela inoculao exclusiva de mosquitos
machos, que no picam.
2
Ao final de 14 dias,
4
os vrus so detectados nos mosquitos pelo
emprego de imunofluorescncia indireta (IFI) ou direta (IFD).
O mtodo mais recentemente introduzido o da cultura de clulas de mosquito. Vrias
linhagens celulares podem ser empregadas. A mais antiga e a mais usada C6/36, um clone
de clulas de A. albopictus. Outra linhagem muito utilizada a AP-61, um clone de clulas
de A. pseudoscutellaris.
4
um mtodo rpido, sensvel e econmico para a isolamento do
vrus. Muitos espcimens de soro podem ser semeados simultaneamente, o que muito til
na vigilncia epidemiolgica de rotina. , no entanto, um mtodo menos sensvel que a
inoculao intratorcica em mosquitos (a sensibilidade est entre 50% a 90%). Aps sete a
dez dias,
4
os vrus podem ser detectados nas culturas por IFI ou IFD, ou simplesmente pelo
efeito citoptico, como em clulas AP-61, mas isto diminui ainda mais a sensibilidade.
O mtodo escolhido depende da experincia do laboratrio, e do objetivo do exame. Para a
confirmao dos casos fatais, inoculao intratorcica preferida, ao passo que para a
vigilncia epidemiolgica de rotina, empregam-se culturas de clulas de mosquito, pela
maior facilidade na realizao de mltiplos exames.
Os vrus obtidos em cultura ou pela inoculao intratorcica em mosquitos so identificados
por diversas modalidades de imunofluorescncia direta ou indireta, usando anticorpos
policlonais ou monoclonais com especificidade paraFlavivirus, para o grupo do dengue,
ou para o sorotipo. Uma IFI com anticorpos monoclonais sorotipo especficos pode ser
empregada tambm para detectar vrus em tecidos, mesmo fixados em formalina ou em
parafina, em lminas para exame histopatolgico. um mtodo simples, e o mais rpido.
Pode detectar a infeco simultnea por mais de um sorotipo.
Tratamento
Medidas gerais
No h tratamento especfico para o dengue. O paciente deve manter repouso relativo no
domiclio, at cessarem a febre e as mialgias. No se indica qualquer dieta, mas o doente
dever aumentar o mais possvel a ingesto de lquidos, como gua, suco de frutas, gua de
coco, refrescos, mate ou ch.
15
As crianas devem ser instrudas no sentido de evitarem os
refrigerantes de qualquer tipo, pelo perigo de desencadearem diarria osmtica.
24

Os antipirticos podem ser utilizados para aliviar as dores ou reduzir a febre, mas a aspirina
e os antiinflamatrios no hormonais esto contra-indicados, por causa das complicaes
hemorrgicas.
5, 24
A aspirina pode acentuar a acidose e causa irritao gstrica, o que
facilita hemorragias gastrointestinais.
16
Por este motivo ser empregado o paracetamol
(acetaminofeno), isoladamente ou em associao com codena, conforme a intensidade da
dor,
15
ou ainda a dipirona. As doses de paracetamol devem ser rigorosamente controladas,
pelo perigo de hepatotoxicidade.
Antiemticos como a metoclopramida podem ser empregados por via oral ou parenteral. Seu
uso deve ser evitado em crianas pequenas, pelo maior risco de manifestaes
extrapiramidais nesta faixa etria. Nas dores epigstricas, esto indicados os anticidos
como o hidrxido de alumnio.
16

O prurido pode ser aliviado por banhos frios ou mornos, ou pelo emprego de anti-
histamnicos, como adextroclorofeniramina.
15, 16

Hidratao venosa
As perdas lquidas devidas aos vmitos e febre podem ser, como em qualquer doena,
repostas com hidratao oral ou parenteral.
5
A hidratao, nestes casos, ser feita
conforme o habitual, tendo como base a perda de peso estimada. No dengue, a estas
perdas, semelhantes s que ocorrem em qualquer doena febril, vem se somar, de modo
sbito e imprevisvel, uma queda da volemia, devida no perda de lquido, mas ao seu
extravasamento para o interstcio. Por este motivo a perda de peso, habitualmente usada
para estimar as necessidades de reposio, no reflete, no dengue, a totalidade da queda no
volume intravascular. Pelo mesmo motivo, a diminuio da turgncia da pele no serve
como parmetro, pois, ao contrrio do que ocorre nas diarrias, o deslocamento do lquido
para o interstcio tende a manter a elasticidade dos tecidos.
24

Os parmetros a serem monitorizado nos pacientes com dengue hemorrgico so pois o
hematcrito, a amplitude do pulso, e a presso arterial. O hematcrito deve ser medido
diariamente nos casos de dengue, desde o terceiro dia de doena, perodo em que
mais freqentemente se instala o choque, at a defervescncia.
6
Um aumento de mais de
20% no valor do hematcrito, p. ex., de 35% para 42%, indica significativa perda de lquido e
indica hidratao venosa urgente.
5
Soro fisiolgico ou soluo glicofisiolgica so ento
administrados para manter a volemia, sob contnuamonitorizao, tendo em vista a
possibilidade de instalar-se o choque. Esta monitorizao clnica cuidadosa, nos casos em
que h suspeita de dengue hemorrgico ou de sndrome do choque do dengue, e a
administrao antecipada dos cuidados de suporte podem reduzir a letalidade em 50 ou 100
vezes.
5
Nos pacientes sob hidratao venosa, a circulao e o extravasamento vascular so
monitorizados a cada duas horas pela verificao do pulso, presso arterial, perfuso
cutnea e dbito urinrio.
5

A supervenincia de choque implica em hidratao rpida com solues isotnicas
de cristalides, ou, se necessrio,dextran, plasma ou sangue fresco.
5
Nos casos de
hipotenso ou choque, o importante a reposio inicialmente rpida da volemia, sempre
com ateno capacidade cardaca dos pacientes, seguida de uma hidratao de
manuteno, durante a qual deve-se apenas evitar a hiper-hidratao. No h rigor absoluto
quanto s quantidades a serem infundidas, admitindo-se pequenos erros para mais ou para
menos.
24
O choque prolongado pode evoluir para a CIVD, o que, na maior parte das vezes,
torna o quadro irreversvel e desencadeia hemorragias incoercveis. A precocidade da
hidratao ajuda a evitar esta situao.
16
Por este motivo, a responsabilidade de iniciar a
hidratao da unidade que realizou o atendimento, isto , havendo necessidade de
transferir o paciente, isto no dever ser feito antes que se inicie a hidratao.
24
A
hidratao feita por escalpe em veia perifrica, ou por disseco venosa, devendo evitar-
se a puno de veias profundas, pelo perigo de hemorragia.
15

A transfuso de plaquetas geralmente indicada quando a contagem inferior a 20
mil/mm
3
. No caso do dengue, entretanto, ela ser na maior parte das vezes intil, e no
far subir a contagem de plaquetas, no tendo, por esta razo, indicao
15a
. No entanto,
sangue total, plaquetas e plasma fresco congelado podem ser necessrios em casos de
hemorragia significativa, especialmente quando h evidncias de hemorragia cerebral.
5
O
objetivo no fazer subir as contagens, mas combater as hemorragias significativas, quando
presentes
15a
.
A integridade vascular restaurada espontaneamente em cerca de 48 horas. Os critrios
para a interrupo da hidratao parenteral so o retorno do hematcrito para nveis em
torno de 40%, acompanhado de diurese satisfatria, pulso amplo, e nveis tensionais
adequados e estabilizados. Isto pode se dar mais ou menos em 8 a 24 horas. O lquido
extravasado comea ento a ser rapidamente reabsorvido. Caso a hidratao venosa seja
mantida, o acmulo do lquido infundido ao reabsorvido pode levar insuficincia cardaca
por hipervolemia,
24
comconseqente edema pulmonar no cardiognico. Neste caso, a
ventilao mecnica com presso positiva expiratria final (PEEP) pode ser necessria. O
dengue a principal causa de edema pulmonar no cardiognico em crianas hospitalizadas
no sudeste da sia.
5
A funo cardaca deve ser cuidadosamente monitorizada, nesta
fase.
15
So tambm descritos casos de intoxicao pela gua, de origem iatrognica.
6

A queda do hematcrito produzida pela reabsoro do lquido extravasado no deve ser
confundida com a que resulta de hemorragias. Na reabsoro, o pulso est cheio, a presso
normal e h diurese.
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J a queda do hematcrito sem melhora clnica fala a favor de
hemorragia.
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Infeces secundrias e concorrentes devem ser investigadas e tratadas.
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Preveno
Controle do vetor e Vigilncia Epidemiolgica
Para o combate ao dengue, necessrio que os dados obtidos pelas vigilncias
epidemiolgica e entomolgica sejam empregados na elaborao de medidas de controle do
vetor, j que no existe vacina para a doena. Embora sejam notrias as dificuldades da
vigilncia entomolgica, os braos aferentes deste processo parecem funcionar bem no
Brasil. De um modo ou de outro, as amostras de soro, obtidas em postos de sade e hospitais
sentinela, so processadas em laboratrios de referncia capazes de isolar o vrus e
diagnosticar as infeces pela deteco da resposta sorolgica. Um sistema de vigilncia
ativo tem como base as provas laboratoriais, que o tornam capaz de detectar as epidemias
no seu incio e alertar a populao e os mdicos.
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O problema parece residir no brao
eferente do sistema, isto , no controle do vetor. Os programas de controle que tiveram
enorme sucesso no passado tinham estrutura altamente centralizada e hierarquizada, mas
eram caros, e exigiam o emprego de grande quantidade de mo de obra. Por este motivo, e
apesar do seu sucesso, so reputados ineficientes e tambm antidemocrticos, pelo seu
carter verticalizado e paramilitar, embora, objetivamente, o problema esteja no seu custo.
Assim, novas abordagens foram concebidas, assumindo, na maior parte das vezes, a forma
de campanhas publicitrias com o objetivo de obter a colaborao gratuita das comunidades
no combate "auto-sustentvel" ao Ades aegypti. Este processo de conscientizao tem
como principal desvantagem a sua lentido. Alm disso, nas grandes cidades brasileiras, a
populao de mdia e baixa renda tem muitas outras prementes prioridades (p. ex., a
violncia urbana), que tendem a colocar a questo do Ades aegypti em plano secundrio.
O verdadeiro impacto do dengue ocorre durante as epidemias. De uma forma geral, estas
so reconhecidas apenas quando a transmisso j se aproxima do auge. A partir deste ponto,
o dengue passa a ser o diagnstico de qualquer doena febril aguda, os jornais comeam a
falar "na dengue hemorrgica" [ateno revisor, manter no feminino], reiniciam-se as
discusses sobre se o Ades aegypti um "problema municipal, estadual ou federal", e as
medidas mais visveis (mas no as mais eficazes) de controle do vetor so iniciadas, num
momento em que pouco podem influenciar no curso da epidemia, por tardias, insuficientes
ou ineficientes, como o caso da asperso de inseticida em ultra baixo volume, o chamado
"fuma", completamente ineficaz no controle do A. aegypti, a no ser quando feito dentro
de casa. H inclusive evidncias de que os Ades aegypti esto se tornando crescentemente
resistentes aos inseticidas empregados no Brasil. Estas medidas geram uma falsa sensao de
segurana, por parte da populao, que, tal como o governo, nada faz para controlar o
mosquito (no limpa os quintais e no reduz os criadouros peridomicialiares). Onde no h
critrios claros para a distino entre dengue e dengue hemorrgico ocorre a sobrecarga dos
hospitais com pacientes acometidos de dengue clssico, tratamento inadequado dos casos
de dengue hemorrgico, com aumento da letalidade e a conseqente atemorizao da
populao: quem perde um parente com dengue hemorrgico no esquece a rapidez com
que a doena evolui. As epidemias de dengue tm um grande impacto econmico, difcil de
medir. Alguns estudos mostram que este impacto semelhante ao de doenas como a
malria, tuberculose, hepatite e meningite bacteriana. Os fundos destinados ao combate ao
dengue so, em mbito mundial, 16 vezes menores que os destinados malria.
Vacinas
Uma vacina eficaz para o dengue deveria conferir imunidade simultnea e duradoura para os
quatro sorotipos, de modo a minimizar a possibilidade de "immunological enhancement",
mesmo aps muitos anos decorridos da sua aplicao. Com a impossibilidade de erradicar o
mosquito vetor a curto prazo, e tambm porque h interesses financeiros em jogo, h vrias
linhas de pesquisa sobre a vacinao contra o dengue. A mais avanada uma combinao
tetravalente de cepas de dengue atenuadas, desenvolvida na Tailndia, que j est em
avaliao clnica em fase II.
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A eficcia em campo ainda est por ser demonstrada. So
vrias as estratgias para a produo de novas vacinas: (1) Convencional (vrus atenuado, ou
inativado); (2) Componentes virais no recombinantes (protenas estruturais e no
estruturais purificadas, peptdeos sintticos); (3) Componentes virais obtidos por tecnologia
recombinantes (em E. coli, baculovrus, fungos); (4) Vetores virais recombinantes; e (5)
vacinas de DNA. At que se possa obter uma vacina, o controle do vetor continua sendo a
principal medida de preveno.
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Supe-se que uma vacina eficaz no estar disponvel
antes de dez anos.
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