Nos referiremos brevemente a la historia y a algunas generalidades que consideramos

importantes de los medicamentos biolgicos

Dividiremos este anlisis en 4 aspectos fundamentales; la definicin de Medicamento
Biolgico, una breve resea histrica, las caractersticas generales ms relevantes y
algunas reflexiones acerca de su monitorizacin.

Definicin de Medicamento Biolgico
Los productos biolgicos estn definidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
como medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos,
cuyos mtodos de fabricacin pueden incluir:

Crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustratos
Empleo de clulas eucariotas
Extraccin de sustancias de tejidos biolgicos, incluidos los humanos, animales y
vegetales
Productos obtenidos por ADN recombinante o hibridomas
La propagacin de microorganismos en embriones o animales, entre otros.
La Agencia Europea de regulacin de los Medicamentos EMEA defini como
medicamento biolgico aquel cuyo principio activo es producido por un organismo vivo
o a partir de l.
Si bien esta definicin es muy general y poco concisa, sta permite a los organismos
reguladores y gobiernos de cada pas a especificar y regular ms consisamente.
Es as que por ejemplo en Espaa el medicamento biolgico se define en el Real
Decreto 1345 del ao 2007 en el que se explicita:

Biofrmaco: Medicamento elaborado con materiales de origen biolgico tales como
los microorganismos, rganos o tejidos de origen vegetal o animal, las clulas o fluidos
(incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseos celulares
biotecnolgicos ( sustratos celulares sean o no recombinantes incluidas las
clulas primarias )
Real Decreto 1345/2007 Jefatura de Estado BOE n 275 de 7/11/2007
Segn la OMS, los medicamentos listados a continuacin son considerados productos
biolgicos:

Vacunas
Alergenos
Antgenos
Hormonas
Citocinas
Enzimas
Derivados de sangre y plasma humano
Sueros inmunes
Inmunoglobulinas
Anticuerpos
Productos de fermentacin (incluyendo los elaborados mediante tecnologa
recombinante)
Reactivos empleados para diagnstico in vitro

De este listado se desprende claramente la necesidad de realizar una clasificacin que
nos facilite el estudio de los Medicamentos Biolgicos.

Es as que surge una primera Clasificacin de los Medicamentos Biolgicos que
los divide segn su uso en:


1. Productos para inmunizacin activa
Vacunas bacterianas
Vacunas elaboradas a partir de Rickettsias
Vacunas virales
Toxoides
2. Productos para inmunizacin pasiva
Anticuerpos monoclonales y policlonales
Antivenenos / Antitoxinas
Globulinas inmunes
3. Agentes utilizados con fines diagnsticos
Toxinas
Tuberculina
4. Sangre humana y derivados sanguneos
5. Alergenos

Existe otra clasificacin ms simple que es la que est siendo ampliamente utilizada
actualmente y los clasifica segn su estructura qumica en:

Protenas o citoquinas recombinantes
Anticuerpos Policlonales o monoclonales
Protenas de fusin
Las protenas o citoquinas recombinantes son copias obtenidas por tcnicas de ADN
reconvinante de protenas humanas. Las protenas recombinantes son aquellas que se
producen mediante la tcnica del ADN recombinante, es decir, expresando un gen de
un organismo en otro organismo distinto. Para que estas protenas sean tiles desde el
punto de vista teraputico tienen que conservar su actividad. Adems, se debe
disminuir su inmunogenicidad para el ser humano.
Los anticuerpos pueden ser monoclonales o policlonales segn la cantidad de
determinantes antignicos o epitopos del antgeno a los que tengan afinidad (uno o
varios respectivamente). Estos pueden ser a su vez quimricos cuando el anticuerpo es
creado de tal manera que incorpora parte animal y parte humana. La parte animal o
hipervariable (30%) es indispensable para que el anticuerpo tenga afinidad por el
antgeno y la parte humana (70%) hace que el sistema inmune del receptor lo pueda
tolerar ms fcilmente. Un anticuerpo monoclonal humanizado significa que contiene
un 90% de material humano, lo que reduce la inmunogenicidad de los anticuerpos, es
decir, el reconocimiento como extrao y posterior rechazo por el sistema inmune del
receptor. La humanizacin es una tcnica que se basa en la estructura terciaria del
sitio de combinacin con el antgeno, el paratopo , donde existen unas regiones
responsables de la unin al antgeno mientras que otras zonas slo sirven de soporte
estructural al paratopo. Por lo tanto las regiones estructurales se obtienen de un
anticuerpo humano mientras que las regiones responsables de la unin al antgeno
proceden del anticuerpo del ratn. Los anticuerpos humanos son aquellos que se
obtienen a partir de cultivos de linfocitos humanos.
Los anticuerpos que se obtienen de animales inmunizados son policlonales ya que
reaccionan contra varios epitopes del antgeno. Los anticuerpos monoclonales son
altamente especficos ya que reaccionan contra un nico epitope del antgeno. Es as
que los anticuerpos monoclonales y los policlonales se diferencian fundamentalmente
por su especificidad.
Las protenas de fusin combinan 2 protenas, la porcin fija de una inmunoglobulina y
un receptor celular. Es una protena elaborada con un gen de fusin, que se crea al
unir partes de dos genes diferentes. Los genes de fusin se pueden presentar de forma
natural en el cuerpo mediante la transferencia de ADN entre los cromosomas. Por
ejemplo, el gen BCR-ABL que se encuentra en algunos tipos de leucemia es un gen de
fusin que elabora la protena de fusin BCR-ABL. Los genes de fusin y las protenas
tambin se pueden producir en el laboratorio al combinar genes o partes de los genes
de un mismo organismo o de organismos diferentes

Breve resea histrica
1771 Descubrimiento de la vacuna por el Dr. Edward Jenner
1776 Primera administracin de vacuna contra la viruela en humanos
1906 Se descubre la eritropoyetina Hematopoyetina por el Dr. Paul Carnot
1920 Primera administracin de extracto pancretico a joven diabtico
1928 Descubrimiento de la penicilina
1942 La penicilina empieza a ser producida como frmaco y utilizada en seres
humanos como un antibitico
1950 Reissman asla eritropoyetina
1975 Se producen los primeros anticuerpos monoclonales.
1982 La FDA aprueba la primera insulina humana producida por bacterias
genticamente modificadas
1984 Factor estimulador de colonias macrofgicas
1986 Se produce la primera vacuna recombinante para seres humanos contra la
hepatitis B
1987 Factor estimulador de colonias granulocticas
1997 Primer anticuerpo monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB
2007 Reunin sobre desafos en la regulacin de productos biolgicos
biotecnolgicos. Montevideo, Uruguay
2008 Revisin de la regulacin actual de productos biolgicos biotecnolgicos en
Latino Amrica y el Caribe Washington DC, Estados Unidos

Al analizar las caractersticas de los medicamentos biolgicos sabemos que:

Son sintetizados por organismos vivos
Son molculas muy grandes y complejas
Son compuestos de estructura muy lbil
Presentan complejos procesos de manufacturacin
Existe dificultad en lograr la estabilizacin del preparado
Estn dirigidos a sitios cada vez ms especficos del proceso que se intenta modular




Por definicin son medicamentos sintetizados por organismos vivos que tienen como
caracterstica que presentan estructuras qumicas muy complejas y lbiles lo que
determina que sea muy difcil su estabilizacin para almacenarlo y posteriormente
utilizarlo de forma que se mantenga intacta su estructura cuaternaria y de ese modo
su eficacia biolgica. En la figura mostramos la estructura qumica de la tetraciclina,
para compararla con la del interfern alfa y de un anticuerpo monoclonal IgG. Queda
en evidencia el tamao y la complejidad de su estructura lo que explica que estas
sustancias no se puedan administrar por otra va que la parenteral, que no puedan
atravesar membranas fcilmente y que no se eliminen por los mecanismos clsicos de
metabolizacin y eliminacin.

A continuacin esquematizaremos las principales caractersticas diferenciales
de los medicamentos tradicionales y de los biolgicos:


Medicamentos tradicionales Medicamentos biolgicos
Estructura no muy compleja Estructura MUY COMPLEJA
Bajo peso molecular < 1 kD Alto peso molecular > 50 kD
Sntesis orgnica ( semisintticos) Sntesis a partir de clulas/organismos vivos
Estructura bien caracterizada No bien caracterizados
Pocos pasos crticos en su sntesis Muchos pasos crticos en su sntesis
Homogeneidad en los principios activos Complejas mezclas heterogneas
Dosis mxima tolerada Dosis biolgica ptima
Curva dosis respuesta lineal Curva dosis respuesta no lineal
Mecanismos de accin conocidos Mecanismos de accin no conocidos
Eliminacin por metabolizacin Eliminacin por degradacin



Teniendo en cuenta estas caractersticas, qu es lo que sabemos acerca de su
inter cambiabilidad?

Existe una definicin de Medicamento BIOSIMILAR que fue el resultado de una reunin
de trabajo sobre desafos en la regulacin de productos biolgicos biotecnolgicos de la
entonces EMEA en el 2006 y que lo define como:
Medicamento similar a otro medicamento biolgico autorizado y que ha vencido su
patente.
El biosimilar se utiliza para las mismas indicaciones aprobadas para el medicamento
biolgico original, a las mismas dosis y por la misma va

Hasta ahora hay consenso entre todos los organismos reguladores
internacionales de solicitar estudios de Comparabilidad para considerar a un
producto como biosimilar.
Los requisitos solicitados para demostrar que 2 productos biolgicos tienen el mismo
perfil de calidad, seguridad y eficacia son:
Estudios de Caracterizacin

Composicin dependiente de procesos
Validacin del proceso de fabricacin
Datos de liberacin
Datos de estabilidad
Estudios preclnicos y clnicos
Todos estos requisitos son muy exigentes en comparacin con el estudio de
Bioequivalencia que se solicita para determinar que un preparado farmacolgico de un
medicamento tradicional es intercambiable con el original.
Estos requisitos son tan exigentes que recientemente en febrero de 2012 la FDA, el
Departamento de Salud y Servicios Humanos, el Centro para Evaluacin de Frmacos e
Investigacin y el Centro para Evaluacin de Biolgicos e Investigacin de EEUU
publicaron unas Guas para la Industria con consideraciones cientficas en la
demostracin de la biosimilaridad de un producto referenciado.
Para demostrar la Biosimilaridad se deben realizar:
A. Anlisis estructurales
B. Anlisis funcionales
C. Informacin animal Estudios de toxicidad animal
Estudios que determinen variables FC y FD en animales
Estudios de inmunogenicidad en animales
D. Estudios Clnicos Informacin de parmetros FD y FC en humanos
Seguimiento clnico de Inmunogenicidad
Informacin de Eficacia y seguridad clnica
Consideraciones especiales del diseo de los estudios clnicos
Extrapolacin de la evidencia clnica entre distintas indicaciones

Por ltimo nos referiremos a la Monitorizacin teraputica de los MB
La monitorizacn teraputica de los MB tiene los mismos objetivos que en la
teraputica tradicional. Es decir debemos monitorizar el efecto buscado para ver si se
logr modificar efectivamente esa funcin que modulamos. Por otro lado debemos
monitorizar que el logro del efecto buscado se logre con el mnimo de efectos adversos
y en caso de presentar un efecto adverso moderado o grave se debe actuar
rpidamente para disminuir su impacto.
Con la monitorizacin teraputica de los MB tambin depender de varias variables y al
igual que pasa con los medicamentos tradicionales utilizaremos parmetros clnicos y
paraclnicos. Depender del sitio de accin, no es lo mismo monitorizar el efecto de la
insulina que el efecto de un anticuerpo que tiene su accin en un tumor dentro de un
rgano determinado o de anticuerpos que tengan su efecto en los linfocitos circulantes.
Depender adems de variables tales como absorcin distribucin eliminacin y an
conocindolas no monitorizaremos la concentracin plasmtica del medicamento en
sangre por que sta en la mayora de los casos no nos traduce una buena correlacin
con el efecto en el sitio de accin ni con la posibilidad de toxicidad. La monitorizacin
depender de cada medicamento en particular.
Por ejemplo si queremos monitorizar el efecto de la insulina es muy fcil y accesible ya
que el efector directo es la glicemia. Es as que la monitorizacin de la eficacia de la
insulina es uno de los ejemplos ms fciles y ampliamente utilizados en la clnica a
diario. Pero la glicemia tambin la utilizamos para monitorizar su seguridad ya que el
evento adverso ms frecuente y grave es la hipoglicemia. Otros aspectos de su
seguridad estn vinculados a su composicin, la insulina que administramos
actualmente es humana y se obtiene por tcnicas de ADN reconvinante. Esto ha
determinado que la incidencia de eventos adversos vinculados a su inmunogenicidad
ha disminuido notablemente, aunque no ha desaparecido completamente.
Otro ejemplo es la utilizacin de un anticuerpo para inducir inmunosupresin para el
trasplante de rganos slidos. El objetivo de la inmunosupresin en trasplante de
rganos slidos es lograr la tolerancia del injerto; es decir lograr que el organismo no
rechaze al injerto con la mnima incidencia de infecciones, cncer y eventos
cardiovasculares. Todos los frmacos biolgicos y tradicionales estn dirigidos a inhibir
la activacin y proliferacin de los linfocitos T.
Al utilizar como ejemplo de induccin inmunosupresora un anticuerpo monoclonal anti
receptor de la interleuquina 2 o anti CD25, este anticuerpo se une a su nico epitope
que es el receptor CD25 linfocitario impidiendo que la IL-2 lo active. Para monitorizar
su efecto slo podemos utilizar parmetros tardos de rechazo como ser parmetros
funcionales o morfolgicos (biopsia). Hasta hoy no tenemos disponibles en la prctica
clnica diaria tcnicas que valoren la alorespuesta celular en forma dinmica.
En otro ejemplo cuando utilizamos con el mismo fin un anticuerpo policlonal anti
linfocitario, se genera una deplecin muy importante de los linfocitos circulantes; esto
lo podemos medir y utilizar como monitorizacin del efecto. Pero en realidad esta
deplecin se mantiene a lo largo de das y semanas y con las dosis acumuladas, de
meses. Si nosotros queremos valorar cmo esta deplecin linfocitaria se traduce en
menor activacin y proliferacin linfocitaria y queremos valorar en forma dinmica el
estado de la alorespuesta en el injerto debemos utilizar tcnicas que actualmente por
su costo estn disponibles slo para investigacin. Estas tcnicas son el Elispot que
determina los linfocitos activados; la citometra de flujo intra y extracelular, los ARN m
microarrays PCR y la medicin de citoquinas y factores activadores. Hay actualmente
proyectos en nuestro medio que intentan valorar en forma conjunta la alorespuesta
celular y humoral para as poder individualizar la inmunosupresin segn los
requerimientos de cada persona.
Como surge de todos los ejemplos mencionados la monitorizacin de los
medicamentos biolgicos mantiene las mismas premisas de la monitorizacin de los
medicamentos tradicionales con la gran diferencia que por su mayor especificidad y
segn su sitio de accin; la monitorizacin de su efecto puede complejizarse.

A modo de resumen final podemos concluir entonces que las principales
caractersticas y problemas actuales del uso de los medicamentos biolgicos
son:

Origen biolgico
Estructura compleja
Dificultad en protocolizar control de calidad
Dificultad en determinar biosimilaridad
An no hay criterios consensuados para su intercambiabilidad
Variabilidad de criterios de aprovacin de MB por organismos reguladores


Qu son los agentes biolgicos o modificadores de la respuesta biolgica (MRB)?
Estos agentes biolgicos atacan a los componentes especficos de la respuesta del
sistema inmunolgico que contribuyen a la enfermedad mientras que preservan las
funciones inmunolgicas necesarias dejndolas intactas.
Se han usado modificadores de la respuesta biolgica para el tratamiento del cncer, el
SIDA y la esclerosis mltiple.
El Etanercept (Enbrel), un modificador de la respuesta biolgica, interfiere con la accin
de un factor qumico llamado factor de necrosis tumoral (FNT), que juega un papel en el
proceso inflamatorio. La inflamacin es el mecanismo de defensa del sistema inmunolgico
(ver El Sistema Inmunolgico). Se ha aprobado el Etanercept para el tratamiento de la
artritis reumatoide (AR), la artritis idioptica juvenil (AIJ), y la artritis psorisica.
El Infliximab (Remicade) tambin bloquea la accin del FNT para reducir la inflamacin.
Se usa frecuentemente con el metotrexato cuando ste no resulta eficaz. Se ha aprobado
para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y para la AR.
El Anakinra (Kineret) acta bloqueando la accin de una citoquina inflamatoria, la
interleucina-1 (o IL-1). Se administra a travs de inyecciones diarias con un dispositivo
especial. Se ha aprobado el Anakinra para el tratamiento de la AR.
El Adalimumab (Humira) se indica para reducir la sintomatologa e inhibir el progreso del
dno articular en adultos con AR moderado o severa que tienen una respuesta inadecuada
a otros medicamentos. Se puede usar slo o con otros agentes biolgicos. Se administra
cada dos semanas por medio de inyecciones en el muslo o abdomen. Debe refrigerarase.
El Abatacept (Orencia) bloquea la activacin de linfocitos T en personas con AR. Se
suministra por va intravenosa en dosis que vara de 500 a 1000 mg a 0, 2 y 4 semanas y
luego mensualmente.
El Rituximab (Rituxan), es para personas con AR moderada a severa que no responden
adecuadamente a la terapia con uno o ms antagonistas del FNT (factor de necrosis
tumoral). Ataca selectivamente los linfocitos B, involucrados en la inflamacin. Ha mostrado
buenos resultados en combinacin con metotrexato.
El Golimumab (Simponi), es un rmaco que inhibe al FNT-a, seal qumica de la
inflamacin. Se administra subcutneamente una vez al mes. Puede emplearse solo o en
combinacin con metotrexato para tres condiciones: casos de AR moderada a severa o
bien junto con metotrexato casos de artritis psorisica o espondilitis anquilosante
activas.Como otros medicamentos de esta clase, hay un mayor riesgo de tuberculosis e
infecciones micticas invasivas asociadas con su uso.
El Tocilizumab (Actemra) es nueva clase de agente biolgico aprobado por la FDA
(Administracin de Frmacos y Alimentos) para tratar a pacientes con AR moderada o
severa que no ha sido bien controlada con otros frmacos. En 2011 se aprob su uso en
nios mayores de dos aos con artritis idioptica juvenil (AIJ) sistmica. El Tocilizumab es
el primer medicamento en inhibir una protena llamada interleucina 6 (IL-6), que se produce
en exceso en las articulaciones de quienes presentan AR.
El canakinumab (Ilaris) es un inhibidor de la interleucina 1 beta (IL-1beta). Funciona
bloqueando una protena del sistema inmunolgico que desempea una funcin clave en
algunos trastornos inflamatorios y es el segundo medicamento en su tipo aprobado para la
AIJ sistmica.
El ustekinumab (Stelara) recibi aprobacin de FDA en 2013 para su uso en adultos con
artritis psorisica activa. Se administra por inyeccin. Ustekinumab inhibe las interleucinas
12 y 23 (IL-12 e IL-23) que aparentemente desempean un papel en el desarrollo de la
enfermedad. Se haba aprobado previamente en 2009 para el tratamiento de psoriasis.
Debido a los riesgos de los medicamentos nuevos en el mercado, la FDA los recomienda a
pacientes cuyas terapias aprobadas, tales como con los medicamentos bloqueadores del FNT
etanercept (Enbrel) o infliximab (Remicade) han fallado.
Denosumab (Prolia), para la osteoporosis: la FDA ha aprobado el medicamento
denosumab, siendo as el primer agente biolgico en tratar prdida sea originada por la
osteoporosis. Ms enMedicamentos para la osteoporosis / Enfermedad de Paget
Belimumab (Benlysta) es el primer agente biolgico aprobado por la FDA para el lupus.
Administrado como infusin intravenosa, tiene como objetivo inhibir el nmero de linfocitos
B que parecen estar hiperactivos en los pacientes de lupus. Ms informacin
Certolizumab pegol (Cimzia), previamente aprobado para el tratamiento de la
enfermedad de Crohn, ha sido aceptado para tratar la artritis reumatoide moderada a
severa. El certolizumab pegol se puede emplear solo o junto con el metotrexato para la
artritis reumatoide. El frmaco pertenece a la clase de medicamentos que bloquean el
factor de necrosis tumoral alfa, o FNT-alfa, que esuna seal qumica de la inflamacin.En
pruebas clnicas, los efectos secundarios ms comunes asociados al medicamento fueron
infecciones de las vas respiratorias superiores y urinarias, as como salpullidos
cutneos.Este medicamento estar disponible en jeringas que han sido rediseadas para
ser usadas por pacientes de artritis. Estas jeringas han obtenido el selloproductos fciles
de usar de la Arthritis Foundation.
Biolgicos aprobados para el tratamiento para la AIJ
La FDA aprob los medicamentos adalimumab (Humira) y abatacept (Orencia) para el
tratamiento de los sntomas de la artritis juvenil moderada a severa (AIJ) en pacientes de 4 o
ms aos de edad.
Canakinumab (Ilaris) es el segundo medicamento en su tipo en ser aprobado para la AIJ
sistmica. El frmaco Tocilizumab (Actemra), se aprob para la artritis juvenil severa en el
2011 (la FDA extendi recientemente las indicaciones de tocilizumab para incluir otra forma de
AIJ).