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Dokumenten-Nr.:

07121103

Gültig ab:

Zentralstelle der Länder für Gesund- heitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten

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Titel:

Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle

Geltungsbereich:

Inspektorate

Schlüsselwörter:

Qualifizierung; Validierung

Querverweise:

entfällt

Änderungsgrund:

Überarbeitung nach Erprobungsphase

Erstellt durch:

EFG 10

Datum: 22.05.2001

Fachlich geprüft durch:

Dr. Michael Hiob

Datum: 10.07.2001

Formell geprüft durch:

Sabine Atzor

Datum: 10.07.2001

Beschlossen durch:

Humanarzneimittelbereich:

Datum: 12.07.2001

Prof. Dr. Werner Fresenius Vorsitzender AG AATB

Tierarzneimittelbereich:

Datum: 21.12.2001

Dr. Heinrich Bottermann Vorsitzender AG AfAM

Genehmigt durch:

<Oberste Landesbehörde>

Datum:

<N.N.>

In Kraft gesetzt durch:

<Behörde/ Stelle>

Datum:

<N.N.>

Leiter der Organisationseinheit>

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Inhaltsverzeichnis

1

VORWORT

 

4

2

LITERATUR

5

3.

DEFINITIONEN UND ABKÜRZUNGEN

7

3.1

BEGRIFFE

7

3.2

STATISTISCHE

KENNGRÖßEN

10

3.3

ANALYTISCHE KENNGRÖßEN

12

4.

PRINZIPIEN DER QUALIFIZIERUNG / VALIDIERUNG

13

 

4.1

VERANTWORTLICHKEITEN

14

4.1.1 Qualifizierung

 

14

4.1.2 Prozessvalidierung

14

4.2

RISIKOANALYSE (P RODUKT-, ANLAGEN-, VERFAHRENSGRUPPEN )

14

4.2.1 FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis)

14

4.2.2 Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)

14

4.2.3 Ishikawa-Methode (Fischgrätenmodell, Fishbone- Analyse)

15

4.2.4 HACCP-Konzept

 

15

4.3 AKZEPTANZKRITERIEN

16

4.4 METHODE / VORGEHENSWEISE

16

Allgemeiner Ablauf einer Qualifizierung/Validierung

16

4.5

DOKUMENTATION

17

4.5.1 Allgemeines

 

17

4.5.2 Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP)

17

4.5.3 Qualifizierungs-/Validierungsplan

18

4.5.4 Qualifizierungs-/ Validierungsbericht

18

5.

INSPEKTION DER QUALIFIZIERUNG VON RÄUMEN UND ANLAGEN

18

5.1

ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON RÄUMEN

18

5.1.1 Allgemeines

 

18

5.1.2 Produktionsräume

19

5.1.3 Lagerräume

 

20

5.1.4 Räume der Qualitätskontrolle

20

5.1.5 Nebenbereiche

20

5.2

ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON GERÄTEN/ANLAGEN

20

5.2.1 Designqualifizierung (DQ)

20

5.2.2 Installationsqualifizierung (IQ)

21

5.2.3 Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ)

22

5.2.4 Leistungsqualifizierung (Performance Qualification – PQ)

22

5.3

ANFORDERUNGEN AN DIE QUALIFIZIERUNG VON BEREITS BESTEHENDEN RÄUMEN, GERÄTEN

UND ANLAGEN

 

23

6.

INSPEKTION DER PROZESSVALIDIERUNG

23

6.1 GRUNDLAGEN DER PROZESSVALIDIERUNG: PROZESSENTWICKLUNG/-OPTIMIERUNG

23

6.2 RAHMENBEDINGUNGEN

24

6.3 METHODEN /VORGEHENSWEISEN

25

6.3.1 Allgemeines

 

25

6.3.2 Prospektive

Validierung

26

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6.3.3 Begleitende Validierung

26

6.3.4 Retrospektive Validierung

26

6.4

DOKUMENTATION

27

6.4.1 Validierungsplan

27

6.4.2 Validierungsbericht

27

6.5

REVALIDIERUNG

28

7.

INSPEKTION DER REINIGUNGSVALIDIERUNG

28

7.1 ANLA GENDESIGN

28

7.2 REINIGUNGSVERFAHREN

28

7.3 RISIKOANALYSE

29

7.4 AKZEPTANZKRITERIEN

29

7.4.1 Rückstände aus dem Vorprodukt

29

7.4.2 Rückstände der Reinigungsmittel

30

7.4.3 Mikrobiologischer Status

30

7.5

ÜBERPRÜFUNG DES REINIGUNGSERFOLGS: PROBENAHME

30

7.5.1 Direkte Probenahme (Swab-Test)

31

7.5.2 indirekte Probenahme (Rinse-Test)

31

7.6

DOKUMENTATION

31

7.6.1 Validierungsplan

31

7.6.2 Validierungsbericht

32

7.7

REVALIDIERUNG

32

8. INSPEKTION DER VALIDIERUNG ANALYTISCHER METHODEN

32

 

8.1 ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN

32

8.2 AKZEPTANZKRITERIEN

32

8.3 MUSTERZIEHUNG

32

8.4 VALIDIERUNGSUMFANG

33

8.4.1 Tabellarische Übersichten

33

8.4.2 Anforderungen an die analytischen Kenngrössen

34

8.5

DOKUMENTATION

35

8.5.1 Validierungsplan

35

8.5.2 Validierungsbericht

36

9.

INSPEKTION VON ÄNDERUNGSKONTROLLSYSTEM

36

9.1 EINFÜHRUNG

36

9.2 ÄNDERUNGSKONTROLLSYST EME

37

9.3 DOKUMENTATION

37

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1

Vorwort

Qualifizierung und Validierung sind elementare Bestandteile des Qualitätssicherungssystems des pharmazeutischen Herstellers. Sie sollen belegen, dass die zur Herstellung und Qualitätskontrolle eingesetzten Räume, Anlagen und Verfahren für ihre Zwecke geeignet sind und garantieren, dass die hergestellten Arzneimittel die erforderliche Qualität aufweisen.

Qualifizierung und Validierung sind daher grundlegende Faktoren für die Arzneimittelsicherheit.

Die Forderung nach qualifizierten Räumen und Einrichtungen sowie validierten Verfahren findet ihre Grundlage in den arzneimittelrechtlichen Bestimmungen, wie § 14 Abs. 1 Nr. 6 und 6a AMG sowie § 3 Abs. 1, § 5 Abs. 3 und § 6 Abs. 2 PharmBetrV. Sie ist darüber hinaus ein wesentlicher Bestand- teil des GMP-Regelwerkes.

Die nachfolgend zusammengestellten Kapitel

richten sich an die Mitarbeiter der zuständigen Behörden, welche die ordnungsgemäße Um- setzung von Qualifizierung/Validierung beim pharmazeutischen Hersteller zu überwachen haben

sollen der Vereinheitlichung der Anforderungen und Vorgehensweisen zwischen den zu- ständigen Behörden dienen und den verantwortlichen Inspektoren eine Anleitung bei der Be- gutachtung der hier behandelten Themen sein

sollen grundsätzlich auf die Herstellung und Qualitätskontrolle aller pharmazeutischer Darreichungsformen angewandt werden. Spezifische Aspekte der Herstellung von sterilen Darreichungsformen, biotechnologischen Produkten oder Wirkstoffen sowie des Betriebes computergestützter Systeme werden jedoch nicht erschöpfend behandelt.

verpflichten weder die zuständigen Inspektoren noch die überwachten Betriebe dazu, den Anforderungen und Vorgehensweisen stets und unter allen Umständen zu folgen

haben keine rechtliche Bindungswirkung, sondern stellen die aus der Sicht der Experten- fachguppe "Qualifizierung/Validierung" akzeptablen Prinzipien und Vorgehensweisen in Be- zug auf die behandelten Themen dar

können bei Bedarf aktualisiert werden.

Das Anweisungssystem im Bereich "Qualifizierung/Validierung" stellt sich folgendermaßen dar:

Kap.4AllgemeinePinzipien der Validierung/Qualifizierung Kap. 9Inspektionvon Änderungskontrollsystemen Kap. 5.
Kap.4AllgemeinePinzipien
der Validierung/Qualifizierung
Kap. 9Inspektionvon
Änderungskontrollsystemen
Kap. 5. Inspektion der Qualifizierung von
Räumen und Anlagen
(DQ, IQ, OQ, PQ)
Kap. 6Inspektionder
Prozessvalidierung
Kap. 7 Inspektion der
Reinigungsvalidierung
Kap. 8Inspektionder Validierung
analytischer Methoden

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Anmerkungen sind jederzeit erwünscht und sollten an folgende Adresse übersandt werden:

Dr. Michael Hiob Leiter der Expertenfachgruppe 10 „Qualifizierung/ Validierung“ Landesamt für Gesundheit und Arbeitssicherheit des Landes Schleswig-Holstein Adolf-Westphal-Straße 4 24143 Kiel Telefax: 0431/988-5400 E-Post: michael.hiob@lgash-ki.landsh.de

2

Literatur

Referenzen (verwendete Literatur/Regelwerke)

Zu Kapitel 4

(1)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

(2)

FDA-Guideline on general principles of process validation, May 1987

(3)

M. Bruhn; Qualitätsmanagment für Dienstleister: Grundlagen, Konzepte, Methoden, 2. überarb. und erw. Auflage, Springer-Verlag, Heidelberg 1997

(4)

M. Miller u. J.N. Miller; Statistics for Analytical Chemistry, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993

(5)

V. Doerffel; Statistik in der analytischen Chemie, VEB Leipzig, 1990

(6)

M. Hengst; Einführung in die Mathematische Statistik und ihre Anwendung, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim 1967

(7)

R. Kaiser, G. Gottschalk; Elementare Tests zur Beurteilung von Meßdaten, B.I.-Wissen- schaftsverlag, Mannheim 1972

Zu Kapitel 5

(1)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

(2)

Annex 15 zum EU-GMP-Leitfaden

(3)

ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides, Vol 5: Commissioning and Qualification Guide, (2001)

(4) Beuth Verlag ,VDI 2519, Blatt-1, Vorgehensweise bei der Erstellung von Lasten- /Pflichtenheften (1996-09).

Zu Kapitel 6

(1)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

(2)

Guideline on General Principles of Process Validation, FDA, May 1987

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(3)

PIC-Dokument PR 1-99-2; http://www.picscheme.org/docs/pdf/validate.pdf

(1987).

(4)

Annex 15, http://pharmacos.eudra.org/pharmacos/docs/Doc2001/feb/annexe15.pdf

(5)

Note for Guidance on Process Validation, European Agency for the Evaluation of Medicinal

(6)

Products, CPMP/QWP/848/96 (2001) R.G. Kieffer, S. Bureau, A. Borgmann, "Applications of Failure Mode Effect Analysis in the

(7)

Pharmaceutical Industry", Pharmaceutical Technology Europe, S. 36 September 1997. M. Jahnke "Use of the HACCP concept for the risk analysis of pharmaceutical manufactur-

(8)

ing processes", European Journal of Parenteral Sciences, Vol. 2, No. 4, 113 (1997) R.G. Kieffer, "Validation, Risk-Benefit Analysis", PDA Journal of Pharmaceutical Science &

(9)

Technology, Vol 49, No. 5, 249 (1995). WHO-Guidelines on the validation of manufacturing processes, WHO Technical Report Se-

(10)

ries, No. 863, (1996). Guideline on General Principles of Process Validation, Food and Drug Administration, Divi-

sion of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance, Rockville, Maryland

(11)

Ronald F. Tetzlaff, "Validation Documentation Inspection Guide", Food and Drug Administra- tion, Division of Field Investigation (HFC-130) and Division of Manufacturing and Product Qualitiy (HFD-320) (1993)

Zu Kapitel 7

 

(1)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

 

(2)

FDA-Guide to Inspection Validation of Cleaning Processes, 1992

 

(3)

H. Seyfarth et al., Umgebungskontrollen in Produktionsräumen, Pharm.Ind. 58, 1135 (1996)

(4)

H. Seyfarth et al., Mikrobiologische Umgebungskontrollen, Pharm.Ind. 60, 54 (1998)

 

(5)

F. Buscalferri, S. Lorenzen, M. Schmidt, H.-M. Schwarm, E. Anhalt, R. Herzog, R. Ziegler, Bestimmung der Sichtbarkeitsgrenzen von pharmazeutischen Feststoffen auf Edelstahl- oberflächen, Pharm.Ind. 62, 411 (2000)

Zu Kapitel 8

 

(1)

Note for Guidance on Validation of Analytical Procedures: Methodology, ICH, 1997

 

(2)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

 

(3)

Reviewer Guidance; Validation of Chromatographic Methods, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1994

(4)

M. Funk, V. Dammann, G. Donnevert: „Qualitätssicherung in der Analytischen Chemie“, Ver- lag Chemie 1992

(5)

J.C. Miller u. J.N. Miller, „Statistics for Analytical Chemistry“, Ellis Horwood PTR Prentice Hall, New York 1993

(6)

K. Doerffel, „Statistik in der analytischen Chemie“, Leipzig 1990

 

(7)

R.

Kaiser,

G.

Gottschalk,

„Elementare

Tests

zur

Beurteilung

von

Meßdaten,

B.I.-

Wissenschaftsverlag, Mannheim 1972

 

(8)

Erläuterungen zum Zulassungsformular des BfArM (abgedruckt z.B. in: Kloesel/Cyran, Arz- neimittelrecht-Kommentar, A 2.40)

(9)

USP (United States Pharmacopeia) XXIV

 

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(10)

Guidance for Industry: Analytical Procedures and Methods Validation, Draft Guidance August 2000

(11)

WHO Technical Report Series 823, 32. Report

Zu Kapitel 9

(1)

PIC/S Dokument PR 1/99-1

(2)

Verordnung (EG) Nr. 541/95 der Kommission über die Prüfung von Änderungen einer Zulas-

sung, die von einer zuständigen Behörde eines Mitgliedsstaats erteilt wurde (Amtsblatt Nr. L

055

vom 11.03.95, S 7-14), geändert durch Verordnung (EG) Nr. 1146/98, Amtsblatt Nr. L

159

vom 03.06.98, S. 31-34)

(3)

Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes, Cen- ter for Drug Evaluation and Research (CDER), November 1995, CMC 5

3. Definitionen und Abkürzungen

3.1

Änderung Geplante Abwandlung (Erweiterung, Austausch, Herausnahme, Hinzufügung) im Rahmen einer An- forderung.

Begriffe

Änderungskontrolle (change control) System, durch welches qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche aktuelle oder beab- sichtigte Änderungen auf ihre Auswirkungen hinsichtlich eines spezifizierten Status bewerten. Ziel ist die Vorkehrungen festzulegen, die für den Nachweis und die Dokumentation der Einhaltung des spezifizierten Zustandes erforderlich sind.

Akzeptanzkriterium Festgelegte Anforderung, die erfüllt sein muss, damit eine ÆQualifizierung und/oder ÆValidierung erfolgreich abgeschlossen werden kann.

Anlage Summe miteinander verbundener ÆGeräte mit gemeinsamer Zweckbestimmung.

Challenge Test Qualifizierungs- bzw. Validierungstest unter Æ„worst case“-Bedingungen. Der Challenge-Test wird oft um das Prinzip der bewußten Fehlerprovokation ergänzt, um den Nachweis zu führen, dass Fehler durch vorhandene Maßnahmen entdeckt und beseitigt oder ver- hindert werden können.

CIP (Cleaning in Place):

Integrierte Anlagenreinigung

Concurrent / begleitende Validierung ÆProzessvalidierung, die während der Routineherstellung eines für den Verkauf bestimmten Pro- duktes durchgeführt wird.

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Consistency batches Chargen, die zur Vergrößerung der Chargengröße vom Entwicklungsmaßstab auf Handelsmaß- stab (Scaling up) hergestellt werden.

Designqualifizierung (Design Qualification (DQ)) Dokumentation der Planungsphase einschließlich der Entscheidungsfindung für Räume und ÆGe- räte/ ÆAnlagen.

Funktionsqualifizierung (Operation Qualification (OQ)) Nachweis, dass das ÆGerät/ die ÆAnlage innerhalb der spezifizierten Parameter korrekt funktio- niert.

Gerät Gegenstand, der durch die in ihm ablaufenden technischen Vorgänge charakterisiert ist.

Hersteller Juristische oder natürliche Person, die berechtigt ist, Arzneimittel oder Wirkstoffe herzustellen (vgl. § 4(14) AMG).

Installationsqualifizierung (Installation Qualification (IQ)) Dokumentation der korrekten Umsetzung der im Rahmen der ÆDQ definierten Anforderungen bei der Montage/Aufstellung des ÆGerätes/ der ÆAnlage.

Kalibrierung Arbeitsgänge, durch die unter festgelegten Bedingungen die Beziehungen zwischen den durch ein Meßgerät oder ein Meßsystem angezeigten oder den sich aus einer Materialmessung ergebenden Werten und den entsprechenden bekannten Werten eines Referenzstandards bestimmt werden.

Kritische Faktoren Parameter eines Prozesses oder dessen äußere Einflüsse, deren geringfügige Änderung einen signifikanten Einfluss auf die Prozesssicherheit oder Qualität des zu fertigenden Produktes haben.

OOS (Out of Specification) Ergebnisse, die von der Spezifikation abweichen.

Leistungsqualifizierung (Performance Qualification (PQ)) Bei der Leistungsqualifizierung wird produktbezogen der Nachweis über die Effektivität und Repro- duzierbarkeit des ÆGerätes/ Æder Anlage erbracht. Dieser Schritt beinhaltet sowohl Merkmale der Anlagenqualifizierung als auch der ÆProzessvalidierung. Firmenspezifische Regelungen sind da- her möglich.

Prospektive Validierung ÆProzessvalidierung, die auf Basis eines vorher festgelegten ÆValidierungsplanes durchgeführt wird.

Prozess Satz von in Wechselbeziehungen stehenden Mitteln und Tätigkeiten, die Eingaben in Ergebnisse umgestalten.

Prozesskapazitätsindex (CpK, process capability-Konstante) Maß für die Fähigkeit eines Prozesses, innerhalb eines Vertrauensbereiches von 99,73% die an ihn gestellten Anforderungen zu erfüllen.

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Die Berechnung erfolgt über

CpK

=

x

-

USL

3s

oder

OSL

-

x

3s

x

=

Mittelwert

s

=

Standardabweichung

USL

=

Unteres Spezifikationslimit

OSL

=

Oberes Spezifikationslimit

Prozessvalidierung Dokumentierte Beweisführung, dass ÆVerfahren oder ÆProzesse mit hoher Wahrscheinlichkeit reproduzierbar zu einem spezifikationskonformen Produkt führen.

Qualifizierung Die Qualifizierung ist ein mehrstufiger ÆProzess, der aus folgenden Teilen besteht:

ÆDesignqualifizierung (DQ) ÆInstallation Qualifizierung (IQ) ÆFunktionsqualifizierung (OQ)

Qualifizierungsbericht Dokumentation der Durchführung der ÆQualifizierung auf Grundlage einheitlich gestalteter Form- blätter und nach den Anforderungen eines ÆQualifizierungsplanes.

Qualifizierungsplan Anweisung, welche die Durchführung der ÆQualifizierung beschreibt, Testparameter und deren Akzeptanzkriterien festlegt.

Reinigungsvalidierung Dokumentierte Beweisführung, dass ein Reinigungsverfahren mit hoher Wahrscheinlichkeit repro- duzierbar zu einer den ÆAkzeptanzkriterien entsprechenden sauberen Ausrüstung führt.

Retrospektive Validierung ÆProzessvalidierung, die auf der Basis historischer Daten durchgeführt wird.

Revalidierung Periodischer Nachweis, dass sich ein ÆProzess noch im validierten Zustand befindet und/oder Beweisführung, dass Änderungen des ÆProzesses oder der Prozessumgebung die Produktquali- tät und Prozesssicherheit nicht beeinträchtigen.

Risikoanalyse (vgl. auch Punkt 4. 2) Methodische Vorgehensweise, die ÆAnlagen oder ÆVerfahren hinsichtlich ihrer Parameter charak- terisiert und die kritischen Parameter definiert.

Validierung Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis, dass ÆVerfahren, ÆProzesse, ÆGeräte, ÆAnlagen, Materialien und/oder Systeme tatsächlich zu den erwarteten Ergebnissen führen.

Validierungsbericht

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Der Validierungsbericht protokolliert die Durchführung der ÆValidierung, die ermittelten Daten, e- ventuelle Besonderheiten und die Gesamtbeurteilung und beinhaltet die Freigabe des validierten Verfahrens durch die verantwortliche Person (Herstellungs- oder Kontrolleiter).

Validierungsplan Anweisung, welche die Durchführung der Validierung sowie die ÆAkzeptanzkriterien beschreibt.

Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan (VMP)) Dokument, das Begriffe, Absichten, Verantwortlichkeiten und Vorgehensweisen einer Firma in Be- zug auf die Validierung zusammenfaßt.

Verfahren Festgelegte Art und Weise, eine Tätigkeit auszuführen.

Worst case Ausgewählte Bedingungen, welche die oberen und unteren Grenzen der Prozessparameter und die Umstände in den zugrundeliegenden Verfahrensanweisungen umfassen, bei denen, verglichen mit den Idealbedingungen, fehlerhafte Prozesse oder Produkte mit der größten Wahrscheinlichkeit auf- treten. Diese Bedingungen verursachen nicht zwangsläufig Prozess- oder Produktfehler.

3.2 Statistische Kenngrößen

Es folgt jeweils eine kurze Beschreibung der einzelnen Kenngrößen in logischer Reihenfolge, nähe- re Einzelheiten sind der Fachliteratur zu entnehmen:

Mittelwert ( x ) Der Mittelwert ist das arithmetische Mittel einer Zahlenreihe.

Median Der Median ist die Zahl, die in der Mitte einer Zahlenreihe liegt, d.h. die Hälfte der Zahlen größere Werte als der Median und die Hälfte der Zahlen hat kleinere Werte als der Median. Verwendung bei Zahlenmengen, die keiner Normalverteilung unterliegen.

Mittlere quadratische Abweichung (Streuung) (s) Kenngröße für die Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus einer Gesamtheit.

Standardabweichung (s) Die Standardabweichung ist eine Kenngröße für die Æ Streuung der Einzelwerte, ermittelt aus ei- ner Stichprobe.

Vertrauensbereich Der Vertrauensbereich ist eine Kenngröße für den Æ Streubereich des Æ Mittelwertes

(

Vertrauensbereich

=

t n
t
n

)

Prüfung auf Normalverteilung

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Es wird geprüft, ob die einzelnen Meßwerte im Sinne einer Gaußfunktion streuen. Die Prüfung auf Normalverteilung ist zwar bereits mit annähernd 8-15 Einzelwerten (Näherungsmethode) möglich, aber erst ab etwa 30 Werten hat die Prüfung eine stärkere Aussagekraft. Unterliegt das Zahlenmaterial einer Normalverteilung, so liegen zwischen m - s und m + s jeweils 68,27 % aller Werte, zwischen m - 2 s und m + 2 s jeweils 95,45 % aller Werte und zwischen m - 3 s und m + 3 s jeweils 99,73 % aller Werte (m = arithmetisches Mittel einer statistischen Gesamtheit).

Statistische Sicherheit P Die Angabe erfolgt in Prozent. P = 95 % bedeutet, dass alle Aussagen/Meßwerte „nur“ in 95 von 100 Fällen richtig sind und folglich mit einer Wahrscheinlichkeit von 5 % eine falsche Aussage bzw. falscher Meßwert vorliegt.

F-Test Es wird beurteilt, ob sich die Æ Standardabweichungen aus zwei Meßwertreihen signifikant unter- scheiden. Nur wenn sie sich nicht signifikant unterscheiden, dürfen sie zusammengefaßt werden. Zu berechnen ist die Prüfgröße PF, welche mit den von f = n-1 abhängigen statistischen Faktoren F (aus einer F-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist.

Berechnungsformel:

2 Ê s ˆ PF = Á 1 ˜ 1 Á ˜ s Ë 2
2
Ê s
ˆ
PF
= Á
1 ˜
1
Á ˜
s
Ë 2
¯

t-Test Es wird beurteilt, ob verschiedene Æ Mittelwerte zu einem Gesamtmittelwert zusammengefaßt werden dürfen. Zu berechnen ist die Prüfgröße T, welche mit den von f = n 1 + n 2 - 2 abhängigen statistischen t-Faktoren (aus einer t-Tabelle zu entnehmen) zu vergleichen ist.

Berechnungsformel:

x - x n n 1 2 1 2 T = s n + n
x
-
x
n
n
1
2
1
2
T =
s
n
+ n
d
1
2
2
2
(n
-
1)
s
+
(n
-
1)
s
1
1
2
2
s
=
d
n
+
n
-
2
1
2

Ausreißertest Es wird statistisch geprüft, ob ein stark abweichender Meßwert aus dem zur Verarbeitung anste- henden Zahlenmaterial gestrichen bzw. ersetzt werden darf. In der Literatur werden hierfür ver- schiedene Verfahren beschrieben (z.B. Test nach Grubbs oder Dixon (amtliche Sammlung von Un- tersuchungsverfahren nach § 35 LMBG), Test nach Nalimov).

Korrelationskoeffizient Der Korrelationskoeffizient ist ein Maß für die Linearität eines Meßbereiches (Zusammenhang zwi- schen einer unabhängigen Variablen x und einer abhängigen Variablen y). Je mehr sich der Korrela- tionskoeffizient dem Wert 1 nähert, desto straffer ist der Zusammenhang zwischen x und y.

Streubereich (T)

Er besagt, dass P % aller Einzelmessungen, deren Æ Mittelwert x im Resultat angegeben wurde,

im Bereich von x +T und x -T zu erwarten sind.

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Berechnungsformel:

T = s t
T
= s t

(t = Student-Faktor)

3.3 Analytische Kenngrößen

Bestimmungsgrenze (Limit of quantitation, LOQ):

Kleinste Konzentration einer zu messenden Substanz, die mit einer vorgegebenen ÆPräzision (re- lativer Vertrauensbereich) quantitativ bestimmt werden kann, i.d.R. deutlich größer als die ÆNach- weisgrenze.

Genauigkeit (Accuracy):

Das Maß der Annäherung von Istwerten an exakte oder wahre Werte; es wird unterschieden zwi- schen ÆRichtigkeit und ÆPräzision.

Linearer Bereich (Linear range):

Das Intervall zwischen der oberen und der unteren Menge der zu bestimmenden Substanz, für das die Akzeptanz der Werte von ÆLinearität, ÆPräzision und ÆRichtigkeit nachgewiesen wurde.

Linearität (Linearity):

Die Fähigkeit einer Analysenmethode, Messergebnisse zu liefern, welche innerhalb eines definier- ten Bereichs direkt oder indirekt proportional zu den Konzentrationen der zu bestimmenden Sub- stanzen sind.

Nachweisgrenze (Limit of detection, LOD):

Der kleinste Wert des Gehaltes der zu bestimmenden Substanz (Analyt) in einer Probe, für den die betreffende Analysenmethode Signalwerte liefert, die sich mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % von solchen Signalwerten unterscheiden, die der Gehalt „Null“ im gleichen Probenmaterial liefert. Die Nachweisgrenze ist i.d.R. deutlich kleiner als die ÆBestimmungsgrenze.

Präzision (Precision):

Die Übereinstimmung zwischen Ergebnissen, die bei wiederholter Anwendung eines Untersu- chungsverfahrens ermittelt werden. Im Sinne der Präzision wird weiter zwischen ÆWiederholbar- keit und ÆVergleichbarkeit unterschieden.

Richtigkeit (Trueness, Accuracy of the mean):

Ein Maß für die Übereinstimmung von wahrem Wert und Mittelwert aus unablässig wiederholten Messwerten eines vorgegebenen Untersuchungsverfahrens.

Robustheit (Robustness):

Ein Ausdruck dessen, in welchem Umfang Analysenergebnisse nicht durch labortypische Variablen über ein vertretbares Maß hinaus beeinflusst werden. Labortypische Parameter mit einem Einfluss auf die Robustheit sind z.B. Unterschiede in Raumtemperatur, Luftfeuchtigkeit, Lösungsmittel und Reagenzien mit unterschiedlicher Qualität.

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Selektivität (Selectivity):

Die Eignung einer Analysenmethode, die zu messende Komponente in Anwesenheit von Störein- flüssen wie synthetischen Zwischenprodukten, Hilfsstoffen oder Abbauprodukten präzise zu bestimmen. Ziel ist der Nachweis, dass das Bestimmungsverfahren nicht durch Verunreinigun- gen/Begleitstoffe beeinflusst wird. Hinweise auf die Selektivität ergeben sich aus der Messung mit einer zweiten unabhängigen Prüfmethode.

Sensitivität:

Eignung einer Prüfmethode, auch kleinste Konzentrationsänderungen des zu untersuchenden Stof- fes zu erfassen.

Standard:

Eine stoffliche Bezugsgröße von definierter Identität und bekannter Reinheit, die bei der Durchfüh- rung von Prüfungen verwendet wird und den Anforderungen des Prüfverfahrens entspricht.

Ein Primärstandard (primärer Referenzstandard) definiert sich ohne Bezug auf andere Sub-

stanzen; Identität und Gehalt müssen gesichert sein. Der Arbeitsstandard (sekundärer Referenzstandard) leitet sich bezüglich Identität und Gehalt vom Primärstandard ab.

Als Interner Standard wird eine Substanz bezeichnet, von der bekannt ist, dass sie in der Ana- lysenprobe nicht vorkommt und die in definierter Qualität und Menge jeder Kalibrier- und Analy- senprobe zusätzlich zugesetzt und quantitativ mitanalysiert wird.

Als Externer Standard wird eine Substanz von definierter Identität und bekannter Reinheit be- zeichnet, die in der Probe bestimmt werden soll. Aufarbeitungen des externen Standards wer- den separat von der Analysenprobe vermessen. Diese Daten dienen anschließend als Berech- nungsgrundlage für die in der Analysenprobe zu bestimmende Wirkstoffmenge.

Vergleichbarkeit R (Reproducibility):

Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prüfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prüfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prüfmaterial, aber unter verschiedenen Bedingungen (verschiedene Analytiker, verschiedene Geräte, verschiedene Labors und/oder zu verschiedenen Zeiten) erhalten.

Wiederfindungsrate (Recovery):

Beurteilungskriterium für das jeweilige Analysenverfahren bzw. einen einzelnen Verfahrensschritt. Wird bei einer Überprüfung aller Verfahrensschritte eine Wiederfindungsrate von 100 % ermittelt, so ist das betreffende Verfahren frei von konstant-systematischen und proportional-systematischen Abweichungen.

Wiederholbarkeit r (Repeatability):

Derjenige Wert, unterhalb dessen die absolute Differenz zwischen zwei einzelnen Prüfergebnissen mit einer Wahrscheinlichkeit von i.d.R. P = 95 % zu erwarten ist. Dabei werden die Prüfergebnisse mit demselben Verfahren an identischem Prüfmaterial und unter denselben Bedingungen (derselbe Analytiker, dasselbe Gerät, dasselbe Labor, kurze Zeitspanne) erhalten.

4. Prinzipien der Qualifizierung / Validierung

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4.1

Verantwortlichkeiten

4.1.1 Qualifizierung

Die Verantwortung für die Qualifizierung der Räume und Einrichtungen in der Herstellung liegt beim Herstellungsleiter. Werden andere Bereiche an der Qualifizierung beteiligt, so sind die Zuständigkei- ten klar zu definieren. Für die Qualifizierung der Geräte der Qualitätskontrolle ist der Kontrolleiter verantwortlich.

4.1.2 Prozessvalidierung

Die arzneimittelrechtliche Verantwortung für die Prozessvalidierung liegt bei Herstellungs- resp. Kontrolleiter in ihren Verantwortungsbereichen. Der Hersteller trägt die Verantwortung dafür, dass die erforderlichen Ressourcen zur Verfügung stehen. In der Praxis sind mehrere Abteilungen, z.B. Entwicklung, Mikrobiologie, Technik an den Validierungsprojekten beteiligt. Wenn die Durchführung der Prozessvalidierung an andere delegiert wird, müssen die Zuständigkei- ten klar festgelegt sein. Bei Vergabe der Prozessvalidierung an Auftragnehmer wird ein entsprechender Vertrag erwartet, der Aufgaben und Verantwortlichkeiten jeder Seite festhält.

4.2 Risikoanalyse (Produkt-, Anlagen-, Verfahrensgruppen)

Geeignete Methoden sind u.a.:

Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA) Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis) Ishikawa-Methode (Fischgrätenmodell, Fishbone- Analyse) HACCP-Konzept

4.2.1 FMEA (Failure, Mode and Evaluation Analysis)

Im Rahmen dieser Risikoanalyse werden die drei Faktoren A=Auftretenswahrscheinlichkeit, S=Schweregrad (Fehlerart und Fehlerfolgen) und E=Entdeckungswahrscheinlichkeit auf einer Ska- la (z.B. von z.B. 1 bis 5) nach vorher festgelegten Kriterien bestimmt. Die Risikoprioritätszahl (RPZ) ergibt sich aus dem Produkt der drei Faktoren A, S und E und kann bei einer Skala für die Einzelfaktoren von 1 bis 5 von 1 bis 125 variieren. Die Höhe der RPZ ist ein Maß für das relative Risiko und legt die Priorität für die Durchführung der Validierung fest .

RPZ = A S E

Je nach Höhe der Einzelfaktoren können für eine Risikominimierung Maßnahmen zur Verringerung der Fehlerauftrittswahrscheinlichkeit, der Schwere des Fehlers oder seiner Folgen gesucht oder die Wahrscheinlichkeit der rechtzeitigen Fehlerentdeckung erhöht werden. Prozesse, deren potentielle Fehler sich durch diese Maßnahmen nicht auf eine akzeptable RPZ senken lassen, müssen opti- miert bzw. neu entwickelt werden. Anlagen sind entsprechend in ihrem Design zu ändern. Den Zu- sammenhang zwischen der Größe der RPZ und den daraus erforderlichen Maßnahmen muss der Hersteller festlegen.

4.2.2 Fehlerbaum-Analyse (FTA, Fault Tree Analysis)

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Fehl er
Fehl er

Bei der Fehlerbaumanalyse wird das unerwünschte Ereignis (Fehler) vorgegeben und dessen Ur- sachen in Form eines Fehlerbaumes nach unten hinten abgebildet. Dabei wird für jedes uner- wünschte Ereignis auf die Frage "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" eine Antwort=Ursache ge- sucht, die wiederum mit "Warum ist das Ereignis aufgetreten?" hinterfragt wird. Auf diese Weise können Kausalzusammenhänge dargestellt werden.

4.2.3 Ishikawa-Methode (Fischgrätenmodell, Fishbone- Analyse)

Für ein zu lösendes Problem werden alle potentiellen Einflussfaktoren ermittelt und in ein Dia- gramm übertragen. Anhand dieses Diagramms kann eine Bewertung des Einflusses der einzelnen Faktoren in Bezug auf die Sicherheit eines Prozesses oder die Qualität einer Einheit vorgenommen werden. An dieser Art der Risikoanalyse ist ein Team der entsprechenden Fachvertreter zu beteiligen.

Beispiel:

Räume

Organsation

Schnitt-

stellen

Geräte

Wartung

Aufbau
Aufbau
Qualifizierung
Qualifizierung
Ausbildung
Ausbildung

IPK

Hygiene

Geräte Wartung Aufbau Qualifizierung Ausbildung IPK Hygiene Validierung Monitoring Abläufe Spezifikation Material

Validierung

Monitoring

Abläufe

Ausbildung IPK Hygiene Validierung Monitoring Abläufe Spezifikation Material Motivation Personal

Spezifikation

Material

Validierung Monitoring Abläufe Spezifikation Material Motivation Personal Herstellungsprozeß Produkt- qualität

Motivation

Monitoring Abläufe Spezifikation Material Motivation Personal Herstellungsprozeß Produkt- qualität 4.2.4

Personal

Herstellungsprozeß

Produkt-

qualität

4.2.4 HACCP-Konzept

Das HACCP-Konzept wird im Lebensmittel- und Kosmetikbereich vielfach eingesetzt, um hygieni- sche Aspekte von Prozessen zu betrachten. Das HACCP-Konzept wird nach sieben Grundsätzen formal abgearbeitet:

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Grundsatz 1: Gefahrenanalyse (hazard analysis) durchführen Grundsatz 2: Kritische Kontrollpunkte (Critical Control Points, CCP‘s) bestimmen Grundsatz 3: Grenzwert(e) festlegen Grundsatz 4: System zur Überwachung der CCP‘s festlegen (Monitoring) Grundsatz 5: Korrekturmaßnahmen für das Überschreiten von CCP‘S festlegen Grundsatz 6: Verfahren zur Verifizierung des Systems festlegen Grundsatz 7: Dokumentation

4.3 Akzeptanzkriterien

Akzeptanzkriterien sind vor der Durchführung der Qualifizierung/Validierung festzulegen. Sie stellen das Kernelement jedes Qualifizierungs - bzw. Validierungsplanes dar. Bei der Aufstellung von Ak- zeptanzkriterien können z.B. Anforderungen aus Herstellungsanweisungen, Zulassungsdokumenta- tionen oder Risikoanalysen herangezogen werden.

4.4 Methode / Vorgehensweise

Je nach Produktpalette und Art der Produktion ist eine Zusammenfassung in Produkt-, Anlagen- bzw. Verfahrensgruppen ("bracketing") möglich. Diese Art der Einteilung bietet die Möglichkeit, in „worst case“-Situationen zu arbeiten (z.B. das "schwierigste" Produkt, die komplizierteste Anlage, das umfassendste Herstellungsverfahren, die ungünstigste Chargengröße). Die Entscheidung zur Gruppierung sowie die Zuordnung einzelner Produkte/Anlagen/ Verfahren zu einer Gruppe muss begründet werden.

Allgemeiner Ablauf einer Qualifizierung/Validierung

Design- Qualifizierung qualifizierung DQ Installations- qualifizierung IQ Funktions- qualifizierung OQ
Design-
Qualifizierung
qualifizierung
DQ
Installations-
qualifizierung
IQ
Funktions-
qualifizierung
OQ
Leistungs-
qualifizierung
PQ (optional)
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Validierung

Herstell

-

Reinigungs- Analytische

prozesse

verfahren

Methoden

4.5 Dokumentation

4.5.1 Allgemeines

Für die Gestaltung und Erstellung von Dokumenten gelten generell die GMP-Richtlinien zur Doku- mentation. Die Autorisierung der Pläne auf allen Stufen von Qualifizerung/Validierung muss durch den Herstellungs- bzw. Kontrolleiter sowie durch die Qualitätssicherung erfolgen. Die Dokumentation sollte nach der Stillegung des Gerätes, der Anlage bzw. der Aufgabe des Ver- fahrens oder des Prozesses noch fünf Jahre aufbewahrt werden. § 15 PharmBetrV gilt analog.

4.5.2 Validierungsrahmenplan (Validierungsmasterplan, VMP)

Der Validierungsrahmenplan beinhaltet die Qualifizierungs- und Validierungsprojekte des Herstel- lers. Er gibt dem GMP-Inspektor die Möglichkeit, das Herangehen des Unternehmens an Qualifizie- rung und Validierung, die Festlegung und die Organisation der erforderlichen Aktivitäten zu verste- hen. Der Hersteller soll die erforderlichen Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten individuell festlegen und diese in einem VMP beschreiben. Bestandteile des Validierungsrahmenplans sollen sein:

Einleitung

Validierungspolitik des Unternehmens

Definition

Organisation

Verantwortlichkeiten für VMP

Autorisierung der Pläne und Berichte auf allen Stufen von Qualifizierung/Validierung

Erforderliche Schulung

Unternehmens- / Verfahrens- / Produktbeschreibung

Querverweise auf bestehende Dokumente

Grundsätzliche Beschreibung der Durchführung von Risikoanalysen, Aufstellung von Akzep- tanzkriterien, Bildung von Produkt- und Prozessgruppen

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Dokumentationsformat für Pläne und Berichte

Liste der erforderlichen Anweisungen zur Durchführung von Qualifizierung und Validierung

Abteilungsübergreifende Planung des Personalbedarfs, der Ausrüstungsgegenstände und anderer Erfordernisse im Rahmen von Qualifizierung und Validierung

Auflistung der einzelnen Validierungsobjekte und Zeitplan für deren Abarbeitung (Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, den VMP regelmäßig zu aktualisieren.)

Generelle Verpflichtung der Überprüfung von Änderungen

Querverweise auf existierende Dokumente sind zulässig.

4.5.3

Qualifizierungs-/Validierungsplan

Die Durchführung von Qualifizierungen und Validierungen ist in Anweisungen (Qualifizierungs-/ Va- lidierungspläne) festzulegen und durch verantwortliche Personen zu autorisieren. Die Pläne sollen mindestens folgende Punkte berücksichtigen:

Identifikation der betreffenden Räume und Anlagen bzw. der durch den Prozess herzustel- lenden Produkte sowie der verwendeten Reinigungsmittel

Identifikation der zu validierenden/qualifizierenden Prozesse/Räume und Einrichtungen

Abschätzung der erforderlichen Ressourcen (Personal, Ausrüstung, Material, Arbeitszeit)

Beschreibung der Durchführung der erforderlichen Qualifizierungs- /Validierungsuntersuchungen einschließlich Risikoanalyse, Auflistung der kritischen Verfah- renschritte und Akzeptanzkriterien (Testablauf)

Anweisungen zur Aus- und Bewertung der Untersuchungsergebnisse

4.5.4

Qualifizierungs-/ Validierungsbericht

Der Validierungsbericht ist entsprechend den Vorgaben des Qualifizierungs-/Validierungsplans zu erstellen. Nachträgliche Abweichungen vom Qualifizierungs-/Validierungsplan, insbesondere Ände- rungen der Akzeptanzkriterien oder des Testablaufes, müssen begründet und formell genehmigt werden. Für den Fall, dass die Validierungschargen in den Verkehr gebracht werden sollen, finden die §§ 13 und 21 AMG sowie §§ 5 bis7 PharmBetrV entsprechende Anwendung.

5. Inspektion der Qualifizierung von Räumen und Anlagen

5.1 Anforderungen an die Qualifizierung von Räumen

5.1.1 Allgemeines

Art und Umfang der Qualifizierungserfordernisse hängen davon ab, welche konkreten Arbeitsgänge in den jeweiligen Räumlichkeiten durchgeführt werden sollen. Dazu ist es erforderlich, die Herstellungsschritte eindeutig den Räumlichkeiten zuzuordnen. Grundsätzlich gilt, dass die Geeignetheit der Räume vor Aufnahme der Routineherstellung belegt sein muss. Die Räumlichkeiten und die mit ihnen verbundenen Einrichtungen zur Medienversorgung (z.B. Luft, Wasser, Energie) und -entsorgung müssen für die jeweils vorgesehenen Arbeitsgänge geeignet sein. Ihre Lage, Fläche und Konstruktion sollen die Durchführung der vorgesehenen Herstellungs- schritte, die Wartung sowie die Reinigung ohne Einschränkungen ermöglichen.

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Beleuchtung, Temperatur, Feuchtigkeit und Belüftung müssen dem jeweiligen Produktionsschritt angemessen sein und dürfen weder die Qualität der Produkte noch die Funktionsfähigkeit von An- lagen und Ausrüstung nachteilig beeinflussen. Die Räumlichkeiten sind so anzuordnen, dass die Produktion entsprechend dem Ablauf der Ar- beitsschritte erfolgen kann.

5.1.2 Produktionsräume

Die Innenflächen der Produktionsräume (Wände, Fußböden, Decken) müssen glatt und frei von Rissen und Fugen sein. Sie sollen keine Partikel abgeben und sich leicht und gründlich reinigen und, wenn nötig, desinfizieren lassen. Die Verträglichkeit der auf Fußböden und Wände sowie die übrige Einrichtung einwirkenden Stoffe (durch Herstellung, Reinigung und Desinfektion) ist nach- zuweisen. Vorhandene Fenster sollen sich nicht öffnen lassen. Elektrostatische Aufladungen müssen vermieden werden. Die sonstigen Anforderungen an die Beschaffenheit von Innenflächen, Beleuchtungs-einrichtungen, Belüftungssystemen sowie sonstigen Ver- und Entsorgungsanlagen müssen sich an den jeweils geltenden GMP-Leitlinien orientieren. Eine besondere Bedeutung kommt der Beleuchtung dort zu, wo produktionsbegleitend visuelle Kontrollen durchgeführt werden. Entscheidend für die Qualität der hergestellten Arzneimittel ist ein ausreichender, von dem Herstel- ler festzulegender Hygienestandard in diesen Räumen. Der Hygienestandard kann u.a. über Grenzwerte bezüglich der Luft- und Oberflächenkeimzahl festgelegt werden. Durch entsprechende Kontrollen muss nachgewiesen werden, dass dieser Standard dauerhaft eingehalten wird. Richtwerte der Expertenfachgruppe “Qualifizierung/Validierung” an die mikrobiologische Luftqualität in Produktionsräumen zur Herstellung nicht-steriler Arzneimittel sind in der folgenden Tabelle zu- sammengefasst:

Bereich

Grenzwerte im

Grenzwerte im

Untersuchungsfrequenz

Betriebszustand

Ruhezustand

 

Warnlimit (KBE 1 /m³)

Aktionslimit

 

(KBE/m³)

(KBE/m³)

Herstellung nicht steriler halbfester und flüssiger Darreichungsformen

2

250

500

100

quartalsweise

Herstellung von Tabletten, Kapseln und Dragees³

     

quartalsweise

500

800

400

bis jährlich

1 : Koloniebildende Einheit ²: in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als E-Zone klassifiziert werden. ³: in Analogie zum Annex 1 des GMP-Leitfadens kann dieser Bereich auch als F-Zone klassifiziert werden.

Der Produktion hochwirksamer Pharmaka (z.B. ß-Lactamantibiotika, Hormone, Zytostatika) ist be- sondere Beachtung zu schenken. Durch geeignete Maßnahmen, wie getrennte Herstellungsberei- che, separate Belüftungssysteme oder die Kampagnenfertigung ist in diesen Fällen sicherzustel- len, dass es zu keiner Kreuzkontamination kommen kann. Inprozesskontrollen sind räumlich getrennt von der Produktion durchzuführen. Ist dies nicht mög- lich, muss durch geeignete Maßnahmen eine gegenseitige Beeinflussung ausgeschlossen werden.

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5.1.3 Lagerräume

Die Lagerräume sollen über ausreichende Fläche verfügen, damit die unterschiedlichen Kategorien von Materialien und Produkten ordnungsgemäß aufbewahrt werden können. Diese Räume müssen sauber und trocken sein sowie die Lagerung in dem jeweils angemessenen Temperatur- und Feuchtigkeitsbereich gewährleisten. Einrichtungen zur Schädlingsbekämpfung müssen vorhanden sein.

In den Annahme- und Versandbereichen sollen die Materialien und Produkte vor äußeren Einflüssen geschützt sein. Zurückgewiesene, zurückgerufene oder noch nicht freigegebene Materialien und Produkte müssen in gesonderten Bereichen gelagert werden. Auf die getrennte Lagerung kann verzichtet werden, wenn der generelle Zugriff auf diese Materialien und Produkte durch andere geeignete Maßnahmen (z.B. Datenverarbeitungssystem) verhindert wird.

5.1.4 Räume der Qualitätskontrolle

Kontrolllaboratorien sollen von den Produktionsräumen abgetrennt sein, um Fremdeinflüsse aus- zuschließen. Eine adäquate Lagerung von Proben und Dokumenten ist sicherzustellen.

5.1.5 Nebenbereiche

Aufenthaltsräume sind von anderen Bereichen zu trennen. Umkleide- und Waschräume sowie Toiletten sollen der Benutzerzahl angemessen sein. Toiletten dürfen nicht in direkter Verbindung mit Produktionsräumen stehen. Räume, in denen Tiere gehalten werden, müssen von anderen Bereichen abgetrennt sein und über einen eigenen Zugang sowie über eine eigene Belüftungsanlage verfügen.

5.2 Anforderungen an die Qualifizierung von Geräten/Anlagen

5.2.1 Designqualifizierung (DQ)

Die DQ als erstes Element der Qualifizierung von Geräten und Anlagen umfasst die Dokumentation der Planungsphase einschließlich der Entscheidungsfindung für ein Gerät/eine Anlage. Die Anfor- derungen an das geplante Gerät bzw. die geplante Anlage sollen definiert werden. Schon dabei muss dokumentiert nachgewiesen werden, dass diese Anforderungen den zu beachtenden GMP- Erfordernissen entsprechen. Für bereits vorhandene Geräte/Anlagen kann eine DQ insoweit durchgeführt werden, als die das Design beschreibenden Dokumente nachträglich zusammen gestellt werden.

In den Dokumenten zur DQ sind die Anforderungen des Auftraggebers zum Liefer- und Leistungs- umfang (Lastenheft) bzw. die Übereinkunft mit dem Auftragnehmer zur Realisierung und Abwic k- lung des Projektes (Pflichtenheft) zu beschreiben. Das Lastenheft bzw. Pflichtenheft beinhaltet Akzeptanzkriterien u.a. über

Zweck des Gerätes/der Anlage,

technische Daten,

Konstruktion und Verarbeitung/Zubehör, verwendete Materialien,

Steuerung und Regelung,

Wartung,

Reinigung und Pflege,

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Nachweis zur Funktionsweise des Gerätes/der Anlage, z.B. Protokolle über Probeläufe beim Hersteller der Anlage,

Unterlagen zur Schulung und Einweisung der Mitarbeiter,

Abnahmeunterlagen,

Ergänzend dazu können erforderlich sein:

Informationen zum Kundendienst.

Dokumente zu Anpassungen nach Auftragsvergabe,

Terminplan zur Umsetzung beim Auftraggeber.

5.2.2 Installationsqualifizierung (IQ)

Die IQ dokumentiert die korrekte Umsetzung der zuvor definierten Anforderungen bei der Monta- ge/Aufstellung der Anlage/des Gerätes. Die Überprüfung der Installation erfolgt im wesentlichen auf Grundlage der Unterlagen, die zuvor im Rahmen der Designqualifizierung erarbeitet wurden.

Eine IQ soll folgendermaßen durchgeführt werden:

Identifizierung sowie Kontrolle des gesamten Lieferumfanges und Bestätigung, dass die gelie- ferten Komponenten den vorgegebenen Anforderungen entsprechen (z.B. Kontrolle der ver- wendeten Materialien),

Kontrolle auf Vollständigkeit der mitgelieferten Dokumentation,

Katalogisierung der vorhandenen Handbücher,

Überprüfung von Aufstellung und Montage ,

Erstellung einer Übersicht der vorliegenden Versorgungs- und Entsorgungsanschlüsse,

Festlegung der qualitätsrelevanten Messstellen,

Durchführung und Dokumentation der Erstkalibrierung (ggf. Eichung) (inkl. Prüfmittel und - bereich),

Erstellung einer Übersicht derjenigen Teile der Anlage/des Gerätes, die mit Produkten oder Me- dien in Berührung kommen (z.B. Oberflächen),

Angaben über die Durchführung und Dokumentation der Erstreinigung,

Erstellung der erforderlichen Verfahrensanweisungen (z.B. Reinigung/Desinfektion, Wartung, Kalibrierung),

Erstellung eines Logbuches für das Gerät/die Anlage,

Schulung/Bedienereinweisung.

Die Durchführung der einzelnen Arbeitsschritte soll auf Grundlage einheitlich gestalteter Dokumen- te und auf der Basis der mit der DQ festgelegten Akzeptanzkriterien vorgenommen werden. Sämtliche Abweichungen oder Änderungen, die im Rahmen der IQ festgestellt wurden, müssen dokumentiert werden. Auf dieser Grundlage ist zu prüfen, inwieweit die Erstellung einer Mängelliste (mit Angabe der Verantwortlichkeiten und Termine) für die Mängelbeseitigung erforderlich ist. Im Abschlußbericht werden die Ergebnisse in geeigneter Form aufgeführt und nochmals insgesamt geprüft.

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Die IQ ist durch die Unterschrift der Verantwortlichen zu genehmigen.

5.2.3 Funktionsqualifizierung (Operational Qualification - OQ)

Die Funktionsqualifizierung dient dem Nachweis, dass das Gerät/die Anlage auf der Basis festzule- gender Parameter und innerhalb definierter Grenzen funktioniert. Sie folgt der Installationsqualifizie- rung. Die OQ ist ein Prüfprozess, deshalb müssen die anzuwendenden Testverfahren sowie die Akzeptanzkriterien im voraus definiert und festgelegt sein.

Grundlage bei der Durchführung der OQ ist eine Risikoanalyse, welche die kritischen Parameter des Gerätes sowie seine Umgebungsbedingungen betrachtet. Danach sind in einer praktischen Testphase das Gerät/die Anlage zu justieren und die Funktionen im Detail zu prüfen. Geräte- oder anlagenabhängig kann auch eine Überprüfung der Umgebungs- bedingungen erforderlich sein. Die Durchführung von Reinigung/Desinfektion sowie der Wartungs- arbeiten sollen in diesem Zusammenhang ebenfalls überprüft werden. Es ist anzustreben, diese Testphase möglichst realitätsnah, d.h. unter den Routinebedingungen der Herstellung, durchzuführen. Bei diesem Probelauf soll bereits das Personal an der Anlage/dem Gerät tätig sein, das auch die später für die Bedienung verantwortlich ist.

Zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit sind geeignete Testläufe in ausreichender Zahl auf der Grundlage vorher festgelegter Qualifizierungspläne für die OQ durchzuführen und zu dokumentie- ren. Der Qualifizierungsplan für die Funktionsqualifizierung soll beinhalten:

Funktion des Gerätes/der Anlage mit Querverweisen auf erforderliche Bedienungsanleitungen bzw. firmeninterne Arbeitsanweisungen,

Risikoanalyse,

zu überprüfende Parameter und deren Akzeptanzkriterien,

Anweisungen zur Testdurchführung und -auswertung inkl. der erforderlichen Ressourcen.

Die Ergebnisse der durchgeführten OQ werden in einem Qualifizierungsbericht dokumentiert, der folgende Punkte beinhalten soll:

Ergebnisse der durchgeführten Qualifizierungstests,

zusammenfassende Aus- und Bewertung (mit Verweisen auf die zugrundeliegenden Rohda- ten),

Hinweise auf Abweichungen,

Freigabe des Gerätes/der Anlage nach erfolgreicher Qualifizierung, wenn sich nicht noch als weitere Phase eine Leistungsqualifizierung anschließt.

5.2.4 Leistungsqualifizierung (Performance Qualification – PQ)

Eine Leistungsqualifizierung schließt sich an den erfolgreichen Abschluss der Funktionsqualifizie- rung an. Obwohl die Leistungsqualifizierung als gesonderte Qualifizierungsphase beschrieben wird, kann es in manchen Fällen sinnvoll sein, die Funktionsqualifizierung zusammen mit der Leistungs- qualifizierung durchzuführen. Im Rahmen der Leistungsqualifizierung soll produktbezogen der dokumentierte Nachweis erbracht werden, dass ein Gerät oder eine Anlage unter den vorgesehenen (realen) Produktionsbedingungen die angestrebten Leistungsparameter auch tatsächlich erreicht (mehr als ein kurzer Probelauf). Auch in den Fällen, in denen bereits qualifizierte Anlagen/Geräte zu einem System verbunden wer- den, soll eine Leistungsqualifizierung des Systems durchgeführt werden.

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Die Leistungsqualifizierung beinhaltet deshalb sowohl Elemente der Qualifizierung als auch der Va- lidierung und kann somit durchaus Teil der Funktionsqualifizierung oder der Prozessvalidierung sein. Allerdings ist es in der Regel nicht möglich, durch eine Leistungsqualifizierung allein die Pro- zessvalidierung zu ersetzen.

Auch die Leistungsqualifizierung soll auf Grundlage eines entsprechenden Qualifizierungsplanes durchgeführt werden. Wesentlicher Inhalt der PQ sind Leistungsläufe des Gerätes/der Anlage mit allen Produktionsmate- rialen (Produkten), die auch später im Routinebetrieb verarbeitet werden sollen. Dabei ist insbe- sondere zu beobachten, ob bestimmte Materialien aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften die Leistungsparameter des Gerätes/der Anlage beeinflussen. Werden für die Durchführung der Leistungsqualifizierung die in Frage kommenden Produkteigen- schaften nachgestaltet (“simuliertes Produkt”), müssen alle möglichen Produktkategorien berüc k- sichtigt werden. Im Ergebnis sollen für alle zu verarbeitenden Materialien, bezogen auf die jeweils zu beachtenden Parameter (z.B. Pressdruck, Temperatur) obere und untere Grenzwerte für die Herstellung auf dem Gerät/der Anlage festgelegt werden.

Die Durchführung der PQ wird in einem Bericht dokumentiert. Dieser Bericht kann Teil der Doku- mentation der Funktionsqualifizierung oder der Dokumentation der Prozessvalidierung bzw. ein ei- genständiger Teil der Dokumentation sein, konkrete Vorgaben hierzu existieren nicht. Auf Grundlage dieses Berichtes müssen eindeutige Aussagen darüber möglich sein, welche Mate- rialien unter welchen Bedingungen auf dem Gerät/der Anlage verarbeitet werden können. Wie schon bei der Funktionsqualifizierung ist es auch bei der Leistungsqualifizierung erforderlich, Ab- weichungen von den erwarteten Resultaten und die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen (z.B. nochmalige Prüfung von Art und Umfang der Ver- und Entsorgungsanschlüsse) genau zu vermerken. Erst wenn im Rahmen der PQ aufgetretene Fragen und Probleme nach Einschätzung der verant- wortlichen Personen zufriedenstellend geklärt sind, kann der Übergang zur Prozessvalidierung er- folgen.

5.3 Anforderungen an die Qualifizierung von bereits bestehenden Räumen,

Geräten und Anlagen

Für bestehende Anlagen/Geräte sollen Nachweise für die Funktion kritischer Bauteile vorhanden sein, die belegen, dass die kritischen Parameter innerhalb festgelegter Akzeptanzgrenzen eingehal- ten werden. Eine entsprechende Überprüfung kann z.B. auf Grundlage der vorliegenden Arbeits-, Prüf-, Reinigungs- und Instandhaltungsanweisungen sowie der Logbücher und Herstellungsdoku- mentation erfolgen.

6. Inspektion der Prozessvalidierung

6.1 Grundlagen der Prozessvalidierung: Prozessentwicklung/-optimierung

Die Prozessvalidierung muss die kritischen Parameter, die die Produktqualität bzw. Prozesssi- cherheit beeinflussen können, betrachten. Die Ermittlung kritischer Parameter ist bereits Bestand-

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teil der Entwicklungs- und Optimierungsphasen 1 des Prozesses. In diesen Phasen soll die Herstel- lungsmethode begründet werden und überprüft werden, welche Inprozesskontrollen erforderlich sind. Eine erste Überprüfung der Geeignetheit des Verfahrens und seiner Inprozesskontrollen soll in früher Entwicklungsphase durch die Herstellung von Chargen im Labormaßstab (Einhundertstel bis Eintausendstel der späteren Handelsgröße) erfolgen. Im Rahmen der Prozessoptimierungsphase werden dann sogenannte Pilotchargen hergestellt, die mindestens 10% des Umfanges der späte- ren Handelschargen betragen sollen. Der Übergang vom Labormaßstab über die Pilotchargengrö- ße zum Handelsmaßstab (scale-up) soll belegen, dass eine Vergrößerung des Chargenumfanges ohne Beeinträchtigung der Produktqualität möglich ist. Die hier gewonnenen Daten fließen mit in die Prozessvalidierung ein und sind dann ebenfalls Ge- genstand der behördlichen Inspektion. Daher ist es erforderlich, dass die Entwicklung und Optimie- rung inkl. aller während dieser Phasen vollzogenen Änderungen sorgfältig dokumentiert werden, damit die Erstellung des Prozessdesigns retrospektiv nachvollziehbar ist

.2

6.2

Rahmenbedingungen

Grundsätzlich wird erwartet, dass der Hersteller alle relevanten Herstellungsverfahren vor dem erstmaligen Inverkehrbringen eines Produktes validiert hat. Der erforderliche Aufwand für die Pro- zessvalidierung hängt von der Art des Herstellungsverfahrens und der Natur der Produkte ab. E- benso ist nach dem Verwendungszweck zu unterscheiden, z.B. ob die Daten für die Zulassung ei- nes Arzneimittels mit neuem oder bekanntem Wirkstoff, für die Bestätigung einer durchgeführten Änderung oder für eine routinemäßigen Revalidierung erhoben werden sollen. Prozessvalidierung ist integrierter Bestandteil des Qualitätssicherungssystems des Herstellers. Ei- ne erfolgreiche Prozessvalidierung setzt die für den Prozess notwendigen qualifizierten Räume und Einrichtungen und die relevanten Anweisungen, wie Wartungs- und Reinigungspläne, voraus. Der Prozess und, soweit zutreffend, die Spezifikationen der Produkte müssen vor Validierungsbeginn klar beschrieben sein (z.B. als Herstellungsanweisung). Die Prozessvalidierung soll so realitätsnah (Herstellung unter Routinebedingungen) wie möglich erfolgen, d.h.:

Verwendung unterschiedlicher Chargen von Ausgangsstofflieferanten, wenn dies auf die Pro-

duktqualität Einfluss hat

Herstellung der Validierungschargen an unterschiedlichen Tagen bzw. in unterschiedlichen Ar-

beitsschichten

Verwendung der Routineproduktionsausrüstung

Herstellung von Validierungschargen im Handelsmaßstab durch Produktionsmitarbeiter (nicht

Mitarbeiter der Entwicklungs- oder Technikabteilung!)

1 Während in der Entwicklungsphase die Auswahl des Herstellungsverfahrens zu begründen ist, soll die Optimierungsphase die Grenzen des Verfahrens ausloten und Chargenkonsistenz gewährleisten.

2 Die Prozessvalidierung darf nicht zum Ausgleich einer fehlenden oder unzureichenden Prozessentwicklung und -optimierung miss- braucht werden. Es ist Aufgabe der Prozessvalidierung, die Geeignetheit des Prozessdesigns zu belegen, nicht das Design zu erstellen oder zu verbessern. Häufig setzt die Prozessvalidierung bereits beim "Upscaling", d.h. der Vergrößerung der Chargengröße vom Entwicklungsmaßstab auf Handelmaßstab, an. Bei der Herstellung dieser Validierungschargen, den sogenannten "consistency batches", sind erfahrungsgemäß immer noch Änderungen an den Prozessparametern notwendig, insbesondere bei neuen Produkten oder Herstellungsverfahren. In solchen Fällen darf mit der Validierung erst begonnen werden, wenn das "Upscaling" erfolgreich be- endet ist bzw. das Design des Prozesses feststeht. Auf ein funktionierendes Änderungskontrollverfahren ist zu achten.

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6.3

Methoden/Vorgehensweisen

6.3.1 Allgemeines

Jede Validierung basiert auf einer statistischen Auswertung eines repräsentativen Datenbestandes. Der Inspektor soll die der Validierung zugrunde gelegten Daten verifizieren, d.h. sich von ihrer Voll- ständigkeit, Richtigkeit und Übereinstimmung mit den Akzeptanzkriterien überzeugen. Es soll über- prüft werden, ob der Hersteller aus den gewonnenen Daten die richtigen Schlussfolgerungen gezo- gen hat. Diese Überprüfung sollte immer bei den Rohdaten beginnen, wobei alle Weiterverarbeitun- gen und Übertragungen der Daten zu verfolgen sind. 3 Unbefriedigende Validierungsergebnisse werden oft erhalten, weil die Variabilität der Prozesspara- meter zu groß ist oder aufgetretene Fehler die Prozesssicherheit beeinträchtigen und damit die Qualität des Produktes gefährden. Die Ursachen dafür liegen in einer mangelhaften Optimierung des Prozesses bzw. in einem schlechten Prozessdesign selbst. Die bei der Prozessvalidierung angewandten Methoden müssen sich daher mit der statistischen Darstellung der Varianz des Pro- zesses und möglicher Fehler befassen. Die grundsätzliche Vorgehensweise bei der Prozessvalidierung ist:

A) Definiere das Ziel der Untersuchung inkl. der damit verbundenen Akzeptanzkriterien und lege fest, wie die Untersuchung durchzuführen ist (Validierungsplan, validation protocol).

B) Gewinne ausreichende (statistisch signifikante!) und verlässliche (mit Hilfe justierter/kalibrierter Instrumente gewonnene!) Daten zum Nachweis, dass das Untersuchungsziel erreicht wurde.

C) Bewerte die Ergebnisse und weise nach, dass sie auf die Routinebedingungen der Produktion übertragbar sind. (Validierungsbericht, validation report).

Art und Umfang der Validierungsuntersuchungen sollen durch eine nachvollziehbare Risikoanalyse begründet werden. Anwendungen der Fehlermöglichkeits- und -einflussanalyse (FMEA-Analysen) sowie der HACCP-Analyse für diesen Zweck sind in der Literatur beschrieben. Die Prozessvaldierung sollte sich nicht allein auf den Nachweis der Einhaltung von Produktspezifi- kationen beschränken. Wichtig ist auch der Nachweis der Geeignetheit von Probenahmeverfah- ren 4 und Inprozesskontrollen 5 in Bezug auf deren Aussagekraft für die Prozesssicherheit. Über die Validierungsuntersuchungen muss der Beweis geführt werden, dass die kritischen Pa- rameter innerhalb festgelegter Grenzen beherrscht werden. Diese Beweisführung kann u.a. durch statistische Untersuchung der relevanten Prozessparameter auf der Basis von Herstellungsdaten, z.B. durch die Bestimmung des Prozesskapazitätsindexes (CpK) erfolgen. Die Berechnung des CpK setzt voraus, dass die zugrunde gelegten Daten einer Gaußschen Normalverteilung fol- gen und randomisiert gewonnen wurden.

6

3 Zur Vermeidung von Übertragungs- und Rechenfehlern sollte der Hersteller die Dokumentation immer von einer zweiten Person

(Vier-Augen-Prinzip) kontrollieren lassen. Der Umgang des Herstellers mit abweichenden Ergebnissen (OOS) soll besonders über-

prüft werden, z.B. wenn von fünf Validierungschargen nur drei in die abschließende Dokumentation übernommen werden, weil zwei

Chargen nicht spezifikationskonform waren.

4 Art und Anzahl der Proben müssen eine für den Prozess bzw. das Produkt repräsentative Aussage ermöglichen. So lässt sich z.B. aus einem bestandenen Sterilitätstest nach DAB nicht folgern, dass alle hergestellten Einheiten tatsächlich steril sind oder bei der Her stellung aseptische Bedingungen herrschten. Hierzu ist der Stichprobenumfang zu gering bzw. müssten die Ergebnisse der Um- gebungskontrollen herangezogen werden.

5 Die Durchführung von Inprozesskontrollen setzt kalibrierte Meßsysteme voraus, deren Standardmessabweichung ¼ der erlaubten Standardabweichung des zu messenden Parameters nicht überschreiten soll, um ein statistisch signifikantes Messergebnis zu erhal- ten.

6 Beispiele: Für ein kritisches Qualitätskriterium wie der Sterilität wäre ein CpK > 1,67 (Fehlerwahrscheinlichkeit < 1ppm) zu fordern,

wohingegen bezüglich des Füllvolumens eines Hustensaftes ein CpK von 1,0 - 1,33 ausreichend sein dürfte. Für die meisten Produk-

te kann ein CpK > 1,33 (Wirkstoffgehalt) vorausgesetzt werden.

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Die Durchführung von Challenge-Tests 7 im Rahmen der Prozessvaldierung dient dem Nachweis, dass Fehler durch vorhandene (Kontroll)maßnahmen entdeckt und beseitigt oder verhindert wer- den. Es geht bei diesen Challengetests nicht darum, Fehlergrenzen (proven- acceptablerange, PAR) zu ermitteln. Die Ermittlung der Fehlergrenzen ist Gegenstand der Entwicklungsphase. Die Validierung wird aber unter Standardbedingungen durchgeführt, nicht unter Extrembedingungen, die nicht der Realität entsprechen. Challengetests unter Worst-case-Bedingungen bedeuten nicht, dass eine Anzahl Validierungschargen unter Berücksichtigung aller möglicher Kombinationen kriti- scher Parameter hergestellt werden müssen. (Bei nur fünf Parametern mit jeweils drei Testwerten bedeutet das die Herstellung von 3 5 =243 Validierungschargen im Handelsmaßstab!). Es ist damit gemeint, dass als Ergebnis einer Risikobetrachtung die Standardbedingungen gewählt werden, die unter Berücksichtigung aller Umstände die ungünstigsten für Prozess und Produkt darstellen.

Jede Prozessvalidierung muss vollständig und nachvollziehbar dokumentiert werden. Änderungen oder Abweichungen im Testablauf müssen kommentiert werden. Gleiches gilt für Chargen, deren Daten nicht berücksichtigt wurden.

Es wird grundsätzlich vorausgesetzt, dass die Prozessvalidierung vor der Herstellung des Arznei- mittels abgeschlossen ist (Prospektive Validierung). In Ausnahmefällen kann es erforderlich sein, den Prozess während der Routineherstellung zu validieren (Begleitende Validierung). Auch bereits bestehende Prozesse müssen validiert werden (Retrospektive Validierung).

6.3.2 Prospektive Validierung

Zur Bestätigung einer ordnungsgemäßen prospektiven Validierung wird die Herstellung von drei aufeinanderfolgenden spezifikationskonformen Chargen erwartet. Die Chargengröße soll dem spä- teren Handelsmaßstab entsprechen. Die Untersuchung an kleineren Validierungschargen 8 muss der Hersteller begründen und gleichzeitig nachweisen, dass die Ergebnisse auf den Handelsmaß- stab übertragbar sind. Während der Herstellung der Chargen sollen auf unterschiedlichen Herstel- lungsstufen intensive Qualitätskontrollen des Produktes durchgeführt werden. Die prospektive Vali- dierung ist durch einen Validierungsplan und einen Validierungsbericht zu dokumentieren (vgl. 3.5 Dokumentation).

6.3.3 Begleitende Validierung

Die Validierung soll vor Beginn der Routineherstellung abgeschlossen sein. Von diesem Prinzip soll nur in begründeten Ausnahmefällen abgewichen werden. Für die Durchführung und Dokumentation der begleitenden Validierung gelten die gleichen Anforderungen wie für die prospektive Validierung.

6.3.4 Retrospektive Validierung

Bereits bestehende Prozesse, die noch nicht prospektiv oder begleitend validiert wurden, können auf der Basis historischer Herstellungsdaten retrospektiv validiert werden. Diese Daten müssen ei- ne Auswertung in Bezug auf die Prozesssicherheit innerhalb festzulegender Akzeptanzkriterien ermöglichen. Als Quellen kommen u.a. in Betracht:

Herstellungsprotokolle inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen

Gerätelogbücher (Maschineneinstellungen!)

Ergebnisse der Qualitätskontrolle

Stabilitätsdaten

7 z.B. Füllmengenkontrolle von Dragees in Tiefziehblistern über Kameras: Das System wird mit absichtlich unter- und überfüllten Blistern konfrontiert und muss diese erkennen.

8 z.B. bei sehr kostspieligen Ausgangsstoffen

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Trendanalysen

Die retrospektive Validierung ist nur dann akzeptabel, wenn der zugrunde gelegte Datensatz aus- reichend groß (10-30 Chargen) ist und im betrachteten Zeitraum keine Änderungen am Prozess, der Produktzusammensetzung oder der Ausrüstung vorgenommen wurden. Für die Dokumentation der retrospektiven Prozessvalidierung sind analog der prospektiven Pro- zessvalidierung Validierungsplan und Validierungsbericht zu erstellen.

Ergebnisse der Umgebungskontrollen

6.4

Dokumentation

6.4.1 Validierungsplan

Vor Beginn der Prozessvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der mindestens folgende Punkte berücksichtigen soll:

A)

Angaben zum Produkt

Spezifikationen des zu untersuchenden Produktes

zu untersuchende Produkteigenschaften inkl. der analytischen Methoden

Angaben zur Verpackung

B)

Angaben zum Prozess

Beschreibung des Prozesses (Herstellungsanweisung) inkl. Fließschema

Risikoanalyse und zu untersuchende kritische Parameter

C)

Angaben zu Räumen und Einrichtungen

Zuordnung zu den Räumen und Einrichtungen, die verwendet werden sollen

Status der Kalibrierung (Verweis auf entsprechende Dokumentation)

Hygienestatus

D)

Angaben zur Prozessvalidierung

Beschreibung durchzuführender Tests

Angaben zum Probenzug (Art, Ort, Zeitpunkt, Anzahl)

Akzeptanzkriterien

Verantwortlichkeiten

Angaben zur Aufzeichnung und Auswertung der Ergebnisse inkl. der anzuwendenden statistischen Methoden

Zeitplan

6.4.2 Validierungsbericht

Die Prozessvalidierung ist in einem Validierungsbericht vollständig zu dokumentieren, der min- destens folgende Punkte beinhaltet:

Ergebnisse der durchgeführten Validierungstests inkl. festgestellter Abweichungen

Aus- und Bewertung der Validierung inkl. Schlussfolgerungen für die Routineherstellung, die

Herstellungsprotokoll inkl. der Ergebnisse der Inprozesskontrollen

Änderungskontrolle und die Revalidierung

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6.5 Revalidierung

Der Hersteller soll über den Validierungsrahmenplan (VMP) sicherstellen, dass Prozesse in regel- mäßigen Abständen revalidiert werden. Er hat im Rahmen seines Änderungskontrollsystems ei- genverantwortlich alle Änderungen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Produktqualität oder Pro- zesssicherheit zu bewerten und ggf. eine Revalidierung durchzuführen. Prozesse sollten periodisch bewertet werden, ob sie sich noch in einem validierten Status befin- den. Wenn in einem betrachteten Zeitraum keine kritischen Änderungen an einem Prozess durch- geführt wurden, kann eine Aus- und Bewertung von Prozess- und Produktdaten dieses Zeitraumes als Revalidierung des Prozesses akzeptiert werden.

Darüber hinaus kann eine Revalidierung z.B. nach folgenden Änderungen erforderlich sein:

Änderungen der Produktzusammensetzung

Änderung des Verpackungsmaterials (z.B. Glas gegen Kunststoff)

Änderungen in der Herkunft der Ausgangsstoffe

Änderungen des Prozessablaufs

Erweiterung der Akzeptanzkriterien kritischer Prozessparameter

Änderungen der Ausrüstung und Versorgungssysteme

Wechsel der Herstellungsstätte

Diese Aufzählung ist nicht abschließend.

7. Inspektion der Reinigungsvalidierung

7.1 Anlagendesign

Bereits in der Planung der Produktionsanlagen ist zu berücksichtigen, dass eine effektive Reinigung möglich sein muss. Eine Anlage muss so konstruiert sein, dass die produktberührenden Teile für das Reinigungsmittel angemessen zugänglich und nach Reinigung leicht zu trocknen sind. Hierbei sind die speziellen Anforderungen abzuwägen, die sich aus Produkt (z.B. chemisch- physikalische Eigenschaften) und Anlagen (Aufbau: z.B. Rohrleitungssysteme, Ansatzbehälter, Rundläufer, Siebe, Pressen, Dichtungen, Eigenschaften: z.B. Rauhigkeit) ergeben.

7.2 Reinigungsverfahren

Für alle Anlagen sollen Reinigungsverfahren festgelegt werden. Dabei sind mindestens folgende Punkte schriftlich zu regeln:

Verantwortlichkeiten für die Durchführung und Überwachung der Reinigung,

zu reinigende Anlagenteile,

Anwendungsbereiche des Reinigungsverfahrens: z.B. wasser- oder nicht wasserlösliche Produktrückstände, Reinigung zwischen gleichartigen oder verschiedenen Produkten,

Reinigungsmittel und Hilfsmittel (z.B. Bürsten, Vliese, Pumpen),

Reinigungs- und Einwirkzeiten,

Art und Zeitdauer der Trocknung nach der Reinigung,

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Schutz vor äußeren Einflüssen nach der Reinigung (z.B. Abdecken durch Hauben),

maximal zulässige Standzeiten: Produktionsende-Reinigungsbeginn bzw. Reinigungsende- Produktionsbeginn,

Hinweise zur eventuellen Nachreinigung,

Dokumentation der Reinigung.

Für automatisierte Reinigungsverfahren (z.B. CIP-Systeme) sind die Verfahrensparameter festzu- legen. Die verantwortlichen Mitarbeiter sind über die Reinigungsanweisungen zu schulen. Die Anweisun- gen müssen vor Ort zur Verfügung stehen.

7.3 Risikoanalyse

Voraussetzung für die Risikoanalyse ist ein festgelegtes Reinigungsverfahren mit definiertem Rei- nigungsziel (Akzeptanzkriterien). Sie soll den Einfluss von produkt-, anlagen- und Prozessbezoge- nen Parametern auf das Reinigungsziel bewerten:

produktbezogene Parameter

Löslichkeiten von Inhaltsstoffen (inkl. Abbauprodukten aus der Herstellung)

Neigung des Produktes zur Bildung von Verkrustungen

Farbe

anlagenbezogene Parameter

Zugänglichkeit produktberührender Oberflächen (Abwesenheit von Totstellen)

Adsorptions- und Absorptionsphänomene an Oberflächen

Parameter des Reinigungsverfahrens

CIP-Verfahrensparameter (z.B. Temperatur, Sprühdruck, Zeit)

Variablen manueller Reinigungsverfahren (z.B. Reinigungsdruck, Geschwindigkeit, Reihen- folgen) Diese Aufzählung ist nicht abschließend. Als Ergebnis der Risikoanalyse ist es zulässig, Anlagen mit vergleichbarem Design und Produkte mit vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften jeweils in Gruppen zusammenzufas- sen und nach dem worst-case-Prinzip einen Vertreter je Gruppe als Validierungsobjekt zu bestim- men. Diese Auswahl ist zu begründen und zu dokumentieren.

7.4 Akzeptanzkriterien

Vor Beginn der Validierung sind Akzeptanzkriterien zu definieren. Dabei müssen für folgende Pa- rameter Grenzwerte festgelegt werden:

Rückstände aus dem Vorprodukt

Rückstände der Reinigungsmittel

Mikrobiologischer Status

7.4.1

Rückstände aus dem Vorprodukt

Akzeptanzkriterien für die Rückstandsmenge aus dem Vorprodukt können mit verschiedenen Me- thoden festgelegt werden.

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zeltagesdosis des Vorproduktes als Rückstand in der maximalen therapeutischen Einzeltagesdo-

sis des Folgeproduktes zu finden sein.

Folgeprodukt enthalten sein.

der Reinigung sichtbar sauber sein. Feststoffe auf Oberflächen sind bis zu einer gewissen flächen-

bezogenen Konzentration [µg/cm²] erkennbar. Die Festlegung des Grenzwertes durch den Herstel-

ler muss nachvollziehbar sein.

Es werden Werte nach allen drei Methoden ermittelt. Der niedrigste Wert wird als Akzeptanzkriteri- um ausgewählt.

Dosiskriterium: Es darf nicht mehr als ein Tausendstel (1/1000) der therapeutischen Ein-

Mengenkriterium: Es dürfen nicht mehr als 10 ppm des Wirkstoffs des Vorproduktes im

Sichtbare Reinheit (Visually Clean-Kriterium): Die Oberfläche der Anlage muss nach

7.4.2 Rückstände der Reinigungsmittel

Akzeptanzkriterium ist die maximal tolerierbare Verschleppung (maximal acceptable carry over, MACO) eines definierten Tensids in die Charge des Folgeprodukts:

Häufig ist die genaue Zusammensetzung des Reinigungsmittels dem Anwender nicht bekannt, da diese vom Hersteller des Reinigungsmittels geheim gehalten wird. In diesen Fällen soll der Inhalts- stoff mit der höchsten Toxizität als Leitsubstanz inkl. seines LD 50 -Wertes [mg/kg Körpergewicht] benannt werden. Man geht davon aus, dass bei 5 / 10000 der LD 50 -Dosis/Tag toxische Effekte nicht mehr zu beobachten sind. Aus der LD 50 läßt sich demnach ein NOEL (no observed effect level) ableiten:

NOEL = LD 50 x 0,0005 [mg Tensid/kg Körpergewicht/Tag]

Die maximal tolerierbare tägliche Einnahmemenge (acceptable daily intake, ADI) in peroralen Zube- reitungen beträgt aus Sicherheitsgründen um 1 / 1000 des NOEL-Wertes:

ADI = 0,001 x NOEL [mg Tensid/kg Körpergewicht/Tag]

Der ADI-Wert bestimmt die Höhe der MACO des Tensides in die Charge des Folgeproduktes:

MACO =

ADI x Chargengrö ße des Folgeproduktes

maximale Tagesdosis des Folgeproduktes

[mg]

7.4.3 Mikrobiologischer Status

Für die produktberührenden Oberflächen sind Herstellerseits Grenzwerte [KBE/cm² Oberfläche] festzulegen.

7.5 Überprüfung des Reinigungserfolgs: Probenahme

Zwei Methoden der Probenahme sind je nach Anlage und Produkt üblich:

Die direkte Probenahme (Swab-Test) und

die indirekte Probenahme (Rinse-Test).

Neben der Methode der Probenahme ist auch ihr Zeitpunkt von erheblicher Bedeutung für ihre Aus- sagekraft. Dies gilt insbesondere für solche Reinigungsverfahren, die in mehreren Stufen durchge- führt werden. Die Probenahme soll sicherstellen, dass die Effektivität jeder Reinigungsstufe nach- gewiesen wird.

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Nach ungenügenden Trocknungsvorgängen kann es zu vermehrtem Keimwachstum auf der Anla- ge kommen. Auch hierbei ist der Zeitpunkt der Probenahme für die Bestimmung der Oberflächen- keimzahl entscheidend. Die nach der Probenahme durchzuführende quantitative Bestimmung der Rückstände setzt vali- dierte analytische Methoden voraus. Die Produktion einer Placebo-Charge zum Nachweis von Rückständen im Folgeprodukt ist als ausschließliche Methode nicht akzeptabel:

Es ist nicht gewährleistet, dass alle Rückstände von der Anlagenoberfläche auf die Placebo- Charge übertragen werden.

Rückstände verteilen sich im allgemeinen nicht gleichmäßig auf die Charge.

Die Verdünnung der Rückstände in der Placebo-Charge kann zu analytischen Problemen führen.

7.5.1

Direkte Probenahme (Swab-Test)

Diese Methode ist generell geeignet, wenn die Anlagenteile wie Rührwerke, Abstreifer, Stempel etc. zugänglich sind. Mit einem geeigneten Material (z.B. Watte, Filtermaterial, Verbandstoff) wird eine definierte Oberfläche (z.B. 10 x 10 [cm²]), mit einem für die nachzuweisende Substanz geeigneten Lösungsmittel abgerieben. Nach Extraktion kann der Rückstand, bezogen auf eine bestimmte O- berfläche, berechnet werden. Der Vorteil der Methode ist, dass auch schwerlösliche Rückstände, wie Verkrustungen, erfasst werden. Die Nachteile liegen in ihrer geringen Reproduzierbarkeit. Das die Probenahme durchfüh- rende Personal muss gut in die Technik eingewiesen werden, um die individuellen Einflussmöglich- keiten auf die Methode zu minimieren. Das Verfahren ist in einer Anweisung exakt zu beschreiben.

7.5.2 indirekte Probenahme (Rinse-Test)

Diese Methode ist besonders geeignet für nicht gut zugängliche Oberflächen, z. B. Ventile oder lange Leitungen. Voraussetzungen sind, dass sich das Produkt im Spülmedium gut löst (Löslich- keitsuntersuchungen!) und die Anlagenoberfläche mit dem Spülmedium vollständig benetzbar ist. Wenn nicht oder nicht ausreichend benetzbare Oberflächen (z.B. Flansche, Gewinde, Schweiß- nähte und Totstellen) nicht auszuschließen sind, kann aus der Abwesenheit von Rückständen im letzten Spülmedium nicht zwingend geschlossen werden, dass die Anlagenoberfläche frei von Pro- duktresten ist.

7.6

Dokumentation

7.6.1 Validierungsplan

Vor jeder Reinigungsvalidierung ist ein Validierungsplan zu erstellen, der mindestens folgende Punkte enthalten soll:

Beschreibung des Reinigungsverfahrens oder entsprechender Querverweis

Validierungsumfang (z.B. Produkt- und Anlagengruppen)

Akzeptanzkriterien

Probenahmeverfahren

Überprüfung von Zeitparametern (z.B. Standzeiten, Einwirkzeiten, Trocknungszeiten)

Zeitplan für die Validierung

Festlegung des erforderlichen Aufwandes (z.B. Personal, Material)

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mitgeltende Anweisungen

Anforderungen an die Dokumentation

7.6.2 Validierungsbericht

Die Ergebnisse der Reinigungsvalidierung sind in einem Validierungsbericht zu dokumentieren. Der Bericht soll mindestens enthalten:

Ergebnisse der durchgeführten Validierungsuntersuchungen

Bewertung der Untersuchungsergebnisse

Konsequenzen aus der Bewertung

bei erfolgreicher Validierung: formelle Freigabe des Reinigungsverfahrens durch den Ver- antwortlichen

7.7 Revalidierung

Revalidierungen sind regelmäßig durchzuführen. Änderungen des Reinigungsverfahrens (z.B. Zu- sammensetzung des Reinigungsmittels) sowie der zu reinigenden Anlagen sind hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den Validierungsstatus zu bewerten. Ggf. ist eine erneute Validierung durchzu- führen.

8. Inspektion der Validierung analytischer Methoden

8.1 Allgemeine Anforderungen

Prüfverfahren müssen dem Stand der Technik entsprechen. Sie sind genau zu beschreiben und müssen vor der vorgesehenen Anwendung validiert sein. Ein im Arzneibuch beschriebenes Prüfverfahren für eine Substanz darf durch ein anderes Prüfver- fahren ersetzt werden. Es ist jedoch sicherzustellen, dass auch mit dem neuen Prüfverfahren ein- deutig entschieden werden kann, ob die Substanz den Anforderungen des Arzneibuchs entspre- chen würde, wenn die offiziellen Methoden angewendet würden. Gefordert werden ein Validierungsplan und ein Validierungsbericht für jedes Verfahren.

8.2 Akzeptanzkriterien

Aufgrund der unterschiedlichen Problemstellungen (Matrix, Aufarbeitung, Wirkstoffgehalt) gelten die nachfolgend genannten Anforderungen an Kenngrössen analytischer Methoden als Richtwerte. Bei Prüfmethoden von zugelassenen Fertigarzneimitteln ist als Akzeptanzkriterium die Spezifikati- on, welche die zuständige Behörde im Rahmen des Zulassungsverfahrens akzeptiert hat, zugrun- dezulegen.

8.3 Musterziehung

Die Entnahme von Prüfmustern muss nach einer schriftlichen Anweisung erfolgen. Hierin ist die Art der Musterziehung sowie die Menge des Probenmaterials festzulegen. Zu beachten ist bei der Mus- terziehung:

Die Probenmenge muss in einem repräsentativen Verhältnis zur Chargengrösse stehen.

Die Art des Probenmaterials (mögliche Inhomogenität) muss berücksichtigt werden.

Die Menge der Probe muss für die Analytik ausreichend sein.

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Bei der Probenziehung muss eine Kontaminationsgefahr möglichst ausgeschlossen werden

(gilt sowohl für die Probe als auch für das Gebinde, das bei der Probenahme verletzt wurde).

Gebinde, aus denen Proben entnommen wurden, müssen entsprechend gekennzeichnet wer-

8.4

den.

Validierungsumfang

8.4.1 Tabellarische Übersichten

Nachstehende Tabellen 1 u. 2 geben an, welche analytischen Kenngrössen in Abhängigkeit der A- nalysenmethode (Tabelle 1) sowie des Probenmaterials u. Untersuchungsziels (Tabelle 2) bei den einzelnen Prüfmethoden relevant sind. Werden bei der Validierung einer Prüfmethode weniger analytische Kenngrössen spezifiziert, muss dies angemessen begründet werden.

Tabelle 1; analytische Kenngrössen in Abhängigkeit von Analysenmethoden

 

Kenngrösse

HPLC

GC bzw.

DC

Kapillarelek-

UV-

AAS

Titri-

GC/MS

trophorese

Spek-

metr.

(CE)

tro-

Verf.

skopie

Linearität

ja

ja

ggf.

ja

ggf.

ja

ja

Lin. Bereich

ja

ja

ggf.

ja

ja

ja

ja

Nachweisgrenze

ggf.

ggf.

ja

ggf.

ggf.

ggf.

nein

Präzision

ja

ja

ggf.

ja

ja

ja

ja

Richtigkeit

ja

ja

ggf.

ja

ja

ja

ja

Robustheit

ja

ja

ja

ja

ja

ja

ja

Selektivität

ja

ja

ja

ja

ja

ja

ja

Vergleichbarkeit

ja

ja

nein

ja

ja

ja

ja

Vertrauensbe-

ja

ja

nein

ja

ja

ja

ja

reich

Wiederfindung

ja

ja

ggf.

ja

ja

ja

ja

Wiederholbarkeit

ja

ja

ggf.

ja

ja

ja

ja

Tabelle 2; analytische Kenngrössen in Abhängigkeit von Ausgangsmaterial und Untersuchungsziel

Kenngrösse

Klasse A

Klasse B

Klasse B

Klasse C

Klasse D

quantitativ

Limitgren-

ze

Bestimmungsgrenze

nein

ja

nein

nein

nein

Genauigkeit

nein

ja

nein

ja

ja

Linearität / linearer Bereich

nein

ja

nein

ja

ja

Präzision

nein

ja

nein

ja

ja

Nachweisgrenze

ja

nein

ja

nein

nein

Robustheit

ja

ja

ja

ja

ja

Selektivität

ja

ja

ja

ja

ja

Klasse A:

von Endprodukten. Klasse B: Methoden zum Nachweis bzw. zur Quantifizierung von Verunreinigungen in Bulkware oder Endprodukten.

Testverfahren zur Absicherung der Identität von Bulkware oder einzelnen Bestandteilen

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Klasse C: Methoden zur quantitativen Bestimmung eines Hauptbestandteils in Bulkware oder End- produkten. Klasse D: Methoden zur Untersuchung charakteristischer Eigenschaften von Endprodukten, wie z.B. Wirkstofffreisetzung.

8.4.2 Anforderungen an die analytischen Kenngrössen

Die Linearität eines Analysenverfahrens wird durch Messung einer Reihe von Standards mit

wenigstens 5 unterschiedlichen Konzentrationen bestimmt. Die Messergebnisse müssen linear

zu den Konzentrationen der Standards sein (Korrelationskoeffizient i.d.R. > 0,99). Die Kalibrier-

gerade vom Typ y = a 1 · x + a o wird durch lineare Regression mit dem y-Achsenabschnitt a o

und der Steigung a 1 berechnet.

Der lineare Bereich muss die Spanne abdecken, in der ein Messwert erwartet wird; bei der

üblichen Gehaltsbestimmung wird ein Bereich von wenigstens 80 - 120% des Sollwertes, bei

der Bestimmung der Gleichförmigkeit des Gehaltes ein Bereich von 70 - 130% erwartet (bei

manchen Darreichungsformen, z.B. Dosieraerosolen, ist ein noch grösserer Bereich erforder-

lich).

Die Ermittlung der Nachweisgrenze ist sinnvoll, wenn Verunreinigungen / Abbauprodukte

quantifiziert werden. Es muss vorab geklärt werden, welche Verunreinigungen zu erwarten sind

und welches Analysenverfahren zur spezifischen Erfassung dieser Stoffe (neben den anderen

Inhaltsstoffen) geeignet ist.

Dient ein Prüfverfahren lediglich zur Gehaltsbestimmung der (hoch dosierten) wirksamen Be-

standteile, so kann auf die Ermittlung der Nachweisgrenze verzichtet werden.

Zur Bestimmung der Präzision ist ausgehend von derselben homogenen Probe (z.B. Misch-

muster) mindestens die Wiederholpräzision des gesamten Analysenvorganges (Probenaufar-

beitung und Messung) durch Mehrfachbestimmung (n > 6) zu belegen. Die alleinige Ermittlung

der „Gerätepräzision“ (wiederholte Messung der aufgearbeiteten Probe bzw. eines Standards)

ist zur Bestimmung der Präzision nicht ausreichend (Referenz (8)).

Aus der Dokumentation muss mindestens ersichtlich sein: Zahl der Messungen, Mittelwert, Ver-

trauensbereich des Mittelwertes, Standardabweichung, Variationskoeffizient.

Die Richtigkeit bei Gehaltsbestimmungen soll bei +/- 2% liegen (bei GC und

Kapillarelektrophorese (CE) z.B. unter Verwendung eines internen Standards). Die Überprüfung

der Richtigkeit erfolgt durch Messung mit einer zweiten unabhängigen Prüfmethode (mit be-

kannter Richtigkeit). Für die mit beiden Prüfverfahren ermittelten Analysenserien

(n = mindestens 6) ist zu belegen, dass diese sich statistisch nicht signifikant unterscheiden

(F-Test und t-Test; P = 95 %).

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Zur Prüfung der Robustheit empfehlen sich z.B. die Verwendung von Chromatographie-Säulen

unterschiedlichen Alters oder Änderung von Variablen wie der Temperatur, des pH-Wertes der

mobilen Phase (HPLC) und der Flussrate.

Die Stabilität des Analyten über die Messzeit sowie der Ausschluss von Absorptions- und Ad-

sorptionseffekten an Filtern, Gefässwänden, Leitungen usw. sind zu belegen.

Auch die Probenaufarbeitung muss auf Robustheit hin untersucht werden (z.B. Temperatur-

und Zeiteinfluss bei Extraktions- oder Lösungsvorgängen).

Zum Nachweis der Selektivität des Verfahrens ist der Zusatz von bekannten Verunreinigungen

oder Begleitstoffen akzeptabel. Sind Verunreinigungen bzw. Begleitstoffe nicht bekannt, muss

die Selektivität durch Stresstests (z.B. Einwirkung von Temperatur, Licht, Feuchtigkeit, Säu-

re/Base und Sauerstoff etc. auf die zu prüfende Probe) oder das Zumischen von Synthesevor-

stufen nachgewiesen werden.

Die Wiederfindung wird durch Aufstockversuche ermittelt („Spiked-Placebo-Methode“). Dabei

ist die Dotierung (Zusatz von Standard) vor den kritischen Schritten der Probenaufarbeitung

(z.B. Extraktionsverfahren, Belastung durch Temperatur, pH-Einfluss) zu fordern. Erwartet wird

eine Wiederfindung zwischen 90 u. 110 %, Ausnahmen sind zu begründen.

Zur Bestimmung der Wiederholbarkeit werden wenigstens zehn Einzelmessungen mit einer

Standardabweichung von unter 1% gefordert. Bei sehr niedrigen Wirkstoffgehalten kann auch

eine grössere Standardabweichung akzeptiert werden; diese ist zu begründen.

8.5

Dokumentation

8.5.1 Validierungsplan

Der Validierungsplan soll folgende Punkte enthalten:

Beschreibung des Probenmaterials (z.B. Matrix, sonstige Bestandteile), welches zur Validie-

Beschreibung der zu validierenden analytischen Kenngrössen

rung der Methode herangezogen wird

Angabe der Spezifikation des Standards

Auflistung der benötigten Chemikalien und Reagenzien (ggf. Spezifikation und Angaben zur

Herstellung und Haltbarkeit)

Auflistung der benötigten Geräte (u.a. auch zur Probenvorbereitung) und Beschreibung der An-

forderungen bezüglich Qualifizierung/Kalibrierung. Es müssen die Anforderungen der gültigen

Arzneibücher an die entsprechenden Geräte erfüllt sein.

Beschreibung des Verfahrens der Probenaufarbeitung inkl. Zeitparameter

Beschreibung des Messprinzips, Angaben zur Berechnung, ggf. Beispiel für eine Messung

(Chromatogramm, Spektrum usw.)

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Festlegung der Akzeptanzkriterien der Prüfmethode

Vorgaben zu Art und Umfang des Validierungsberichts.

8.5.2 Validierungsbericht

Der Validierungsbericht soll mindestens folgende Angaben enthalten:

Datum und ggf. Zeitintervall der Messung (separate Zeitangabe für die Probenaufarbeitung,

Namen der beteiligen Laboranten/Analytiker

wenn dies einen Einfluss auf das Ergebnis hat)

alle für das Ergebnis relevanten Rohdaten

genauer Berechnungsmodus für das Endergebnis

Angabe des Endergebnisses

Genehmigung durch die verantwortliche Person.

9. Inspektion von Änderungskontrollsystem

9.1

Einführung

Die für den Bereich der pharmazeutischen Industrie geltenden Anforderungen (Gesetze, Richtli- nien, Normen, Spezifikationen etc.) dienen der Sicherstellung einer ordnungsgemäßen und repro- duzierbaren Arzneimittelqualität. Die Verantwortlichen sollen daher alle Änderungen kritisch daraufhin überprüfen, ob eine geltende Anforderung betroffen ist bzw. die Arzneimittelqualität beeinflusst wird und welche Maßnahmen zum Erhalt der Arzneimittelqualität erforderlich sind. Qualitätsrelevante Anforderungen können aus unterschiedlichen Bereichen resultieren:

Zulassung: Produktmerkmale (z.B. Zusammensetzung, Verpackung)

Qualifizierung: Anforderungen bezüglich Räumen und Einrichtungen (z.B. Material und De- sign)

Validierung: Prozessmerkmale (z.B. Ablauf und Parameter)

Qualitätssicherung:

Dokumentation (z.B. Format, Inhalt, Genehmigungsverfahren)

Organisation (z.B. Zuständigkeiten, Abläufe, Befugnisse).

Diese Aufzählung möglicher Änderungen ist nicht abschließend. Sie soll dazu dienen, die Au fmerk- samkeit auf bestimmte charakteristische Erscheinungsformen von Änderungen hinzulenken, um auf diese Weise den Umfang des Betrachtungsfeldes zu verdeutlichen. Änderungen sollen erst nach gründlicher Planung umgesetzt werden. Zur Verhinderung negativer Auswirkungen der Änderungen auf Produktqualität oder Prozesssicherheit ist eine vorherige Bewer- tung und Festlegung notwendiger Maßnahmen erforderlich. Es ist sicherzustellen, dass ungeplant vollzogene Änderungen als Abweichungen nach einem Maßnahmenplan behandelt werden, auch wenn diese u.U. später in geplante Änderungen überführt werden. Ein entsprechendes Fehlermanagementsystem soll installiert sein.

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9.2 Änderungskontrollsysteme

Da qualitätsrelevante Änderungen unterschiedliche Bereiche eines Betriebes betreffen können (z.B. Verfahrensentwicklung, Zulassung, Herstellung, Technik), ist ihre Kontrolle eine betriebsübergrei- fende Aufgabe. Sie setzt ein formalisiertes, schriftlich festgelegtes Verfahren (Änderungskontrollsystem) voraus, das mindestens folgende Punkte regeln soll:

Art der Meldung/Beantragung von geplanten Änderungen

Einstufung/Bewertung der Änderung

Festlegung der für die Durchführung der Änderung erforderlichen Maßnahmen

Art und Umfang der Dokumentation

Genehmigung der Änderung

Art und Umfang eines Änderungskontrollsystems müssen sich nach den individuellen betrieblichen Anforderungen richten. Je nach Betrachtungsfeld (z.B. Zulassungskonformität oder Validierungsstatus) kann es notwendig sein, unterschiedliche Einstufungskriterien und Änderungsabläufe zugrunde zu legen. In diesen Fällen sind die bestehenden Abläufe auf der Basis der zugrunde gelegten Kriterien sorgfältig aufeinander abzustimmen.

9.3 Dokumentation

Alle qualitätsrelevanten Änderungen sind vollständig und nachvollziehbar zu dokumentieren. Die Dokumentation soll mindestens umfassen:

Antragsteller der Änderung

Art der Einstufung/Bewertung der Änderung

für die Einstufung/Bewertung verantwortliche Person(en)

Zeitrahmen und Maßnahmen zur Durchführung der Änderung

Dokumentation der Durchführung

Genehmigungsvermerk der verantwortlichen Person

Für die Aufbewahrung der Dokumentation gilt § 15 PharmBetrV analog.

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