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O PROCESSO DE LATENCIAO

NO PLANEJAMENTO DE

FRMACOS

HISTRICO
O termo pr-frmaco ou pr-agente foi utilizado
primeiramente por Albert, em 1958
Em 1959, Harper props o termo latenciao de
frmacos para o processo de obteno de prfrmacos
frmaco latente, derivados biorreversveis,
conjugados frmaco-transportador biolbil ou
congneres, foram utilizados como sinonmia
para pr-frmaco.

CONCEITO
Derivado quimico e farmacologicamente inativo da
molcula matriz, que requer transformao no
organismo para liberar o frmaco ativo.

Algums dos problemas que limitam a utilizao do frmaco.

Criterio no planejamento do pr-frmaco


existncia de grupos funcionais na molcula matriz capazes de
sofrer derivatizao;
existncia de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de
bioativar o pr-frmaco;
facilidade e simplicidade da sntese e purificao do prfrmaco;
estabilidade qumica do pr-frmaco;
regenerao, in vivo, da molcula matriz, em quantidades ideais;
toxicidade do transportador e do pr-frmaco.

Pr-frmacos que promovem alteraes na farmacocintica

Estruturas qumicas de 17--estradiol (1) e seu pr-frmaco O-sacarinilmetil-17-


-estradiol (2)

diminuiu metabolizao rpida do frmaco

Pr-frmacos obtidos com o intuito de auxiliar


a farmacotcnica

-tocoferol (vitamina E) (3), praticamente insolvel em gua, alm de ser rapidamente


oxidado pelo oxignio atmosfrico, o que dificulta sua administrao parenteral.

Estruturas qumicas do d--tocoferol (3) e seu ster (4

A levodopa, usada para tratar a sndrome De


Parkinson, um prfrmaco do neurotransmissor
dopamina

Levodopa:
- Mais polar, mas um aminocido;
- Transportada atravs das membranas
celulares pelas
protenas transportadoras aminocidos;
- Descarboxilada nas clulas para formar
a dopamina

Dopamina
- til no tratamento da doena de
Parkinson
- Muito polar para cruzar as membranas

Geralmente, os transportadores so
desprovidos de atividade
teraputica.
Entretanto, quando o transportador
tambm apresenta atividade, a forma
latente resultante denominada
PR-FRMACO RECPROCO

Desenvolvida com o
objetivo de melhorar
a
atividade
da
ampicilina
contra
bactrias
resistentes.

Estrutura qumica da sultamicilina.

Esta foi obtida atravs da ligao


deste antibitico com sulbactam,
inibidor da -lactamase

BIOPRECURSORES
Diferentemente dos pr-frmacos clssicos, esse tipo de forma
latente no apresenta transportador.
Constituem-se em molculas resultantes de modificao molecular
com a formao de um novo composto que deve ser sofrer
metabolizao, geralmente, pelo sistema redox celular para
transformar-se em metablito ativo

PRONTOSIL

necessrio a ciclizao do anel, in


vivo, para formar o derivado benzodiazepnico correspondente
(20)

(19) N-alquilaminobenzofenona

FRMACOS DIRIGIDOS
Os transportadores utilizados nesta forma latente so
capazes de transportar os frmacos seletivamente do
local de administrao at o stio de ao (receptores
especficos)
Objetivo principal do frmaco dirigido minimizar as
reaes adversas provocadas pela ao inespecfica
do frmaco em outros alvos, diminuindo, a toxicidade.

Desenvolvimento de sistema ADEPT


(Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy)

Sistema ADEPT (Antibody-Directed


Enzyme Prodrug Therapy), que
envolve terapia estratgica em duas
etapas.
A
primeira
etapa
compreende a administrao de
conjugado anticorpo-enzima (AEC).

Numa segunda etapa, o pr-frmaco


administrado e sofre a ao da enzima
acoplada ao anticorpo, liberando,
seletivamente, a poro ativa. Dessa
forma, os efeitos txicos dos agentes
antineoplsicos so diminudos

As cefalosporinas
com base na sua capacidade de liberar
grupos substituintes da posio 3,
vm sendo empregadas como
transportadores para AGENTES
ANTITUMORAIS em ADEPT

Cefalosporinas como transportadores em ADEPT.

Ataque pela -lactamase e liberao do agente citotxico no local de ao

Exemplos

cefalosporina

mostarda de fenilenodiamina

cefalosporina- mostarda de fenilenodiamina