Revista Peruana de Cardiologa : Setiembre - Diciembre 1997

FISIOPATOLOGA, GENTICA, MEDIO AMBIENTE E HISTORIA NATURAL DE LA

HIPERTENSIN ARTERIAL
DR.WALTER CABRERA H.*

R e v. P e r C a rdiol. 1997; XXIII (3): 9-1

La hipertensin arterial es una entidad, que tiene una alta prevalencia la que es mayor con la
edad alcanzando una cifra de hasta 45% despus de los 65 aos. La etiologa no es aun
conocida exactamente debido a la diversa fisiopatologa en la que estn comprometidos
numerosos mecanismos infludos a la vez por factores genticos y ambientales. La hipertensin
arterial compromete fundamentalmente a los vasos sanguneos los cuales experimentan
alteraciones estructurales importantes, todo este proceso le concede un rol protagnico
importante en la ocurrencia de patologa cardiovascular, llmese enfermedad coronara,
hipertrofia ventricular enfermedad cerebrovascular, arteropata perifrica, nefroesclerosis,
retinopata hipertensiva.
En condiciones normales existe un estado de equilibrio entre los sistemas que regulan la presin
arterial normal, y se encuentran tan integrados que si por alguna razn la presin se
incrementa, inmediatamente aparece un mecanismo para corregirla. Cuando la presin arterial
se mantiene alta es porque existe una disfuncin o hay una falla en la interaccin de
mecanismos vasculares, cardiognicos renales o endocrinos, por lo que hace algn tiempo se
denomin "Enfermedad de la regulacin".
El gran avance de los ltimos aos en la biologa molecular y la gentica nos permite conocer
menor a los mecanismos mediadores del control de la presin arterial, lo que redundar en una
teraputica ms objetiva, es as que ha habido un gran desarrollo en el conocimiento del
sistema renina-angiotensina-aldosterona y del rol del endotelio vascular que est considerado
u n rgano complejo y dinmico que interacta con elementos estructurales del vaso y
mediadores que son producidos por el mismo endotelio como la endotelina, el xido ntrico e
influirn en la remodelacin vascular que es el factor fisiopatolgco crucial en la patogenia de
las enfermedades vasculares.
Los estudios epidemiolgicos han mostrado que el mantenimiento de los niveles elevados de la
presin arterial estn determinados por la predisposicin gentica, y a influencia del medio
ambiente, la evolucin de la historia natural de la hipertensin arterial por efecto de las
alteraciones estructurales y hemodinmicas, el dao arterial y la enfermedad vascular se
manifiesta finalmente por eventos clnicos vasculares (Infarto miocrdico, accidente cerebral
vascular, insuficiencia cardaca, insuficiencia renal, etc.).
Existe mucha informacin reciente que trata de explicar la fisiopatologa compleja de esta
enfermedad de gran impacto en salud pblica, el conocer ms acerca de estos aspectos nos
permitir enfocar la teraputica de una manera menos emprica, e influir en la historia natural
de la enfermedad mejorando el pronstico, la calidad y expectativa de vida de nuestros
pacientes.

FISIOPATOLOGA
La presin arterial se produce por el mantenimiento de la circulacin de la sangre que provee el
corazn a todos los lechos vasculares, est influenciado por los hemodinmicos bsicos. El
gasto cardaco y la resistencia vascular perifrica, que son determinantes directos, pero estos
a su vez estn influenciados por una variedad de determinantes indirectos: como la actividad
del sistema nervioso central y autonmico perifrico, el sistema renina angiotensina, el volumen
del lquido extracelular y el manejo del sodio. El hallazgo hemodinmico tpico en la hipertensin
establcida es una resistencia perifrica elevada con un gasto cardaco normal, sin embargo
puede encontrarse un gasto cardaco incrementado en la hipertensin precoz o limtrofe, en el
incremento del volumen fluido (precarga) o en el aumento de contractilidad debida a
estimulacin neurgena del corazn por aumento del tono simptico o disminucin del
parasimptico.
A lgunos factores comprometidos en el control de la
presin arterial que afectan la Ecuacin Gasto Cardaco
por Resistencia Perifrica

MECANISMOS NEUROGNICOS
El sistema nervioso autonmic o juega un rol importante en el control de la presin arterial,
producindose rpidos ajustes frente a una variedad de estmulos como los cambios de
posicin, la presin intratorxica y temperatura, el sistema nervioso controla la presin a
travs de reflejos neurognicos y por el mantenimiento del tono simptico vasomotor. El
c ontrol reflejo se aprecia cuando al adoptar la posicin pie, disminuye inicialmente el retorno
venoso, baja el volumen sanguneo, consecuentemente el gasto cardaco y la presin sistlica,
sta disminucin de la presin es detectada por mecanorreceptores del arco artico y del seno
carotdeo, cesando el envo de impulsos inhibitorios a las reas de control simptico en el
cerebro, resultando en aumento del flujo vasomotor simptico al sistema venoso y arterial
provocando venoconstriccin que estabiliza el retorno venoso, el gasto cardaco y la presin
sistlica. La constriccin arteriolar incrementar la presin diastlica, Shepherd en 1990
postul que una disminucin de la inhibicin del centro vasomotor resultante del desajuste de
los mecanoreceptores pueden ser responsables del incremento del flujo simptico y en la
perpetuacin de la hipertensin.
El control simptico de la circulacin tanto reflejo como del tono vascular, se ejerce a travs
del sistema noradrenrgico neuroefector, los nervios producen y almacenan norepinefrina que
es liberada de las terminaciones nerviosas por impulsos nerviosos. Los hipertensos jvenes
tienden a tener un incremento de los niveles circulantes de catecolaminas. aumentando la
carga simptica en los msculos, la frecuencia cardaca y elevando la reactividad vascular a
norepinefrina y la presin; las catecolaminas estimulan tambin la liberacin de renina que es
otro factor determinante de hipertensin por efecto final de constriccin arteriolar y venosa,
mayor gasto cardaco y alterando la relacin normal presin/volumen.

Hiptesis de la patognesis de
la hipertensin primaria

Prueba de la relacin de la actividad del sistema nervioso autnomo en la patognesis de la

hipertensin es el del incremento de la morbi-mortalidad, observado en el ritmo circadiano con
un incremento de eventos vasculares en las primeras horas de la maana, donde existe un
incremento del tono simptico, durante la noche baja la carga simptica a su vez la presin
arterial, el no presentar ste descenso normal de la presin est ms relacionado a
c omplic ac iones, asimismo en los corazones transplantados denervados tanto el pulso como la
presin no disminuyen durante la noche y es frecuente la hipertensin arterial.
El stress repetitivo o una respuesta o una respuesta exagerada al stress activa el sistema
nervioso simptico, se incrementa la actividad de la renina plasmtica, influyendo a su vez en
la captacin de sal elevando la presin en forma persistente.

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

El sistema renina-angiotensina (SRA) cumple un rol fundamental en la homeostasis
cardiovascular y en la fisiopatologa de la hipertensin, su conocimiento se remonta a 1898
cuando Tiegersted y Bergman demostraron que un extracto purificado de corteza renal de
conejo al que denominaron Renina, poda elevar la presin arterial. En 1934 Golciblatt y
colaboradores indujeron hipertensin arterial en perros que le extirpaban un rin y
estenosaban la arteria renal contralateral y tambin la comprobacin de placas de ateroma en
las arterias renales en necropsias de pacientes hipertensos. En 1956 Skggs y colaboradores
presentaron la primera descripcin del SRA, refiriendo que la angiotensina se formaba como una
reac c in de la renina con el angiotensingeno, este pptido inactivo. Angiotensina I (ATI) se
converta en Angiotensina II (ATII) activa por intermedio de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA). Un ao ms tarde fue sintetizada y se sugiri que el SRA regulaba la
secrecin de Aldosterona.

Representacin del Sistema

Renina-A ngiotensina

El eje hormonal del SRAA es un sistema servocontrolado y juega el rol ms importante en la

regulacin a largo tiempo de la presin arterial, del balance del sodio y sodio-potasio, este
sistema opera a travs de la secrecin de renina por el rin para mantener normotensin o
hipertensin va vasoconstriccin de la angiotensina y va angiotensina-aldosterona que induce
la retencin renal de sodio. Normalmente en presencia de presin elevada o aumento de sodio
inmediatamente la renina plasmtica cae a cero. Existe un mecanismo de Feed-back que en
caso de cualquier aumento de la presin arterial inhibe la liberacin de renina por las clulas
yuxtaglomerulares del rin, esto sugiere que cualquier secrecin renal de renina en presin
alta sostenida es anormal.
Cuando se ha valorado una gran poblacin de pacientes hipertensos el 30% tiene renina
plasmtica baja, el 50% tiene renina normal en plasma y slo el 20% tiene renina alta, en los
pacientes en los que no hay una supresin apropiada de renina por hipertensin, existen varios
grados de anormalidad de actividad de renina que causa y mantiene la hipertensin, de
acuerdo a sto su hipertensin puede ser corregida con drogas que reducen la actividad del
sistema renina (beta bloqueadores, inhibidores de ECA, de renina, antagonistas de ATII),
asimismo en estos pacientes la terapia con diurticos es inefectiva porque inducen aun
mayores niveles de renina por la deplecin de volumen, slo en aquellos pacientes con baja
renina que muestran una respuesta renal fisiolgica a su hipertensin, la terapia con diurticos
controlar su hipertensin y aumentar su nivel de renina a lo normal.
De esta manera la hipertensin tiene un espectro de anormalidad de vasoconstriccin-volumen
en relacin al nivel de renina y el volumen de sodio, as hay renina y "secos" por estar
int ensament e vasocontrados. En formas hipovolmicas (p.e. hipertensin renovascular
maligna) estn a un extremo del espectro los que tienen exceso de volumen con formas de
renina baja (p.e hiperaldosteronismo primario, la hipertensin escencial con renina baja). Esta
variedad de presentacin es causada por la llamada "heterogenicidad del nefrn" por una
mixtura en el nivel de isquemia causado por el estrechamiento de la arteriola aferente.
Los pacientes con alta renina se caracterizan por presentar enfermedad severa isqumica,
cerebral y dao renal con presentacin precoz, mientras los que tienen renina baja tienen
mejor perfusin tisular, un pronstico ms benigno respecto a la patologa cardiovascular.
Adems en una larga fraccin (casi la mitad) de los pacientes que desarrollan infarto
miocrdico que no presentan los factores de riesgo tradicionales (colesterol elevado, diabetes,
uso de tabaco) el nivel basal de renina es el ms potente predictor del evento clnico.
Laragh describe a la prorenina plasmtica no slo como un precursor de la renina sino que es
una hormona con un efecto vasodilatador activo, tiene una concentracin 10 veces mayor que
la renina, es producida por rganos reproductivos como las adrenales, la pituitaria, la retina as
como en los riones, donde se produce en mayor cantidad y slo los riones pueden convertir
la prorenina en renina. Altos niveles de prorenina se encuentran en la hipertensin arterial sal
resistente, tumores secretores de renina, gestacin y en diabticos con enfermedad vascular.
Los agonistas de prorenina pueden ser tiles para oponer el efecto vasoconstrictor de la ATII,
mientras que los antagonistas pueden ayudar a prevenir la enfermedad vascular diabtica ya
que su accin vasodilatadora puede ser patognica en la hiperperfucin cardiovascular y el
dao renal caracterstica de la microangiopata diabtica. La angiotensina II se encuentra en la
circulacin, y tambin es producida a nivel local en el endotelio vascular, juega un rol primordial
c omo vasoconstrictor potente, pero tambin tiene un efecto promitognico, estimulando la
liberacin de sustancias que promueven la migracin celular en la formacin de la matriz de
colgeno, estimula la produccin de sustancias vasoconstrictoras.
La angiotensina II adems estimula la secrecin de aldosterona, tiene un efecto modulador de
la actividad simptica local, promueve el crecimiento de clulas musculares lisas vasculares
mediante la produccin de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas PDGF (Platelet Derived
Growth Factor) y el factor de crecimiento transformador beta TG-b (b-Transforming Growth
Factor). La angotensina II y la aldosterona condicionan adems aumento de la sntesis de
colgeno miocrdico lo cual se relaciona con la presencia de complicaciones.
La sntesis y liberacin de renina se produce en las clulas yuxtaglomerulares renales,
localizadas en las arteriolas aferentes, justo antes de la entrada del glomrulo, pero tambin
puede expresarse ARNm especfico para renina en el SNC, fibra muscular lisa vascular, mdula
adrenal, tero, testculo, glndulas salivales, corazn. La liberacin de renina por las clulas
yustaglomerulares se regula por:

a) Baroreceptores de la arteriola aferente (hipovolemia, hemorragia, uso excesivo de diurticos

o estenosis de la arteria renal).
b) Quimioreceptores sensibles a sodio y cloro en la mcula densa, un incremento de estos
iones en el lquido tubular reduce la secrecin de renina y viceversa.
c) Por el tono simptico, la estimulacin beta-1 aumenta la secrecin, los betabloqueadores
beta-adrenrgicos y simpaticolticos centrales la disminuyen.
d) Factores humorales, la angiotensina II, vasopresina y el in potasio reducen la liberacin de
renina.
La renina tiene alta afinidad por el angiotensingeno, el cual se sintetiza fundamentalmente en
el hgado pero tambin en el rin, tejido adiposo y SNC. Tpicamente existe una expresin
gentica para el angiotensingeno que se asocia a ms hipertensin. La renina rompe el enlace
Leucina-Valina del angiotensingeno y libera el decapptido inactivo: Angiotensina I (ATI), por
accin de la ECA se convierte en el octapptido activo la Angiotensina II (ATII). La ECA
humana contiene 1278 aminocidos, alcanza mximas concentraciones en el pulmn, endotelio,
clulas tubulares proximales renales, tero y testculo. Puede formarse ATIII a partir de ATII,
es un heptapptido que acta tambin sobre receptores ATII produciendo vasoconstriccin y
liberacin de aldosterona.
La ATII slo tiene una vida media de 15 a 60 segundos por lo que existen otras vas
metablicas que convierten angiotensingeno en ATI por proteasas independientes de renina o
directamente en ATII, por catepsina G, tonina, activador del plasmingeno tisular y a travs de
enzimas independientes de ECA que convierten ATI en ATII (catepsina G, cimasa cardaca,
quimostatina). Las acciones de ATII se efectan por la interaccin con receptores especficos,
localizados en la membrana de las clulas blanco, denominados receptores angiotensina 1 y 2
(AT1, AT2), adems en el humano existen dos isoformas de AT1 (AT1-A y AT1-B). La
diferenciacin de los receptores de la ATII se produce en base a:
a) Sensibilidad a la ATII, la afinidad a receptores AT1 es ATII = ATIII > ATI. La afinidad por
receptores AT2 es semejante para ATII y ATIII.
b) Por su estructura segn tenga mayor o menor homologa por el receptor, la homologa a AT1
A y B es de 93% y a AT2 de un 34%.
c) Por su distribucin, los receptores AT1-A se localizan en vasos, rin, corazn, cerebro,
tero, adipocitos, ovarios, bazo, pulmn, los AT1-B en adrenales, hipfisis, rin, tero e
hgado. Los receptores AT2 se localizan en tejidos embrionarios disminuyendo su expresin en
la etapa post-natal localizndose en adrenales, SNC y miometrio.
d) Por la transcluccin de la seal celular, datos recientes sugieren que la fosforilacin por
proteicinasas de diversas protenas citoplasmticas transcluctoras y activadoras de seales,
mediaran los efectos de la ATII sobre la expresin de los genes de respuesta inmediata.
e) Por la respuesta frente a bloqueadores selectivos, por el ejemplo el Losartn bloquea los
receptores AT1, los receptores AT2 se bloquean por el ditiotreitol (DTT) y por el PD 123177.
La mayora de las acciones caractersticas de la ATII estn mediados por la estimulacin de
receptores AT1, la estimulacin AT2 reduce la reabsorcin de sodio y agua, dilatacin de la
arteriola cerebral, inhibe la sntesis de colgeno por efecto antiproliferativo de colagenasas,
resultando en reduccin de la fibrosis.

Efectos Mediados a travs de la Estimulacin de

los Receptores A T1

Efectos Renales Mediados a travs de la

Estimulacin de los Receptores A T1

Va soconstriccin Arte riove nosa

- Hipe rte nsin a rte ria l, va soconstriccin
corona ria .
Aum e nto de la contra ctilida d y fre cue ncia
ca rda ca
- Arritm ia s, a um e nto de la s de m a nda s
m ioc rdica s de O 2
Libe ra cin de a ldoste rona
Aum e nto de l tono sim p tico
SNC : Libe ra cin de AC TH, va sopre sina ,
prola ctina y LH
- Fa cilita e l tono sim p tico
- Aum e nto de la se d y e l a pe tito por la sa l
Efe ctos Trficos
- Aum e nta la snte sis prote ica y m ultiplica
(hipe rtrofia , hipe rpla sia , a ngiog ne sis)
- Aum e nto de la m a triz e x tra ce lula r,
prolife ra cin de fibrobla stos
- Ex pre sin de ge ne s de re spue sta
inm e dia ta y ta rda y de fa ctore s de
cre cim ie nto.

Va soconstriccin e fe re nte > a fe re nte

- Dism inuye e l flujo cortica l re na l
C ontra ccin y prolife ra cin m e sa ngia l
- Dism inuye n k f y VFG
R e duccin de la re a bsorcin tubula r de Na
- Accin tubula r dire cta , libe ra cin de
a ldoste rona
- R e te ncin hidrosa lina
Aum e nto de la snte sis de
prosta gla ndina s
Estim ula cin de la snte sis prote ica y e l
cre cim ie nto ce lula r
Inhibicin de la se cre cin de re nina
VFG: Ve locida d de filtra cin glom e rula r
Kf: consta nte de filtra cin

FACTORES HUMORALES
Varias sustancias han demostrado tener efecto vasoconstrictor o vasodilatador. Las
catecolaminas circulantes se encuentran en cantidades sustanciales en la sangre, la epinefrina
es predominantemente liberada por la mdula adrenal y acta como una hormona circulante y
la norepinefrina es liberada a la circulacin de las terminaciones noradrenrgicas y tambin de
la mdula adrenal. Las catecolaminas actan en los receptores alfa 1 adrenrgicos de las
c lu la s musculares lisas e inducen vasoconstriccin, pero tambin pueden producir
vasodilatacin a travs de los receptores adrenrgicos beta 2 en lechos vasculares de msculo
esqueltico e hgado. El resultado del incremento de niveles de catecolaminas en plasma es el
aumento del tono vascular sistmico y elevacin de la presin arterial. La respuesta
neurohumoral activa el sistema renina-angiotensina circulante.
La vasopresina es un pptido pequeo que es sintetizado en los ncleos suprapticos y
paraventricular en el hipotlamo y sobretodo en las terminaciones nerviosas de la glndula
pituitaria su secrecin se encuentra estimulada ante el aumento de la presin osmtica del
plasma y por disminucin del volumen del lquido extracelular. La angiotensina II potencia su
e f e c t o en la hipovolemia, tiene efecto antidiurtico y cuando es administrado en vivo
inc rementa la presin arterial pero el rol fisiopatolgico en la hipertensin arterial aun no est
bien establecido. Existe evidencia que sugiere que la vasopresina es parte de un sistema
neurohumoral altamente integrado, donde las hormonas presoras y las neuronas autonmicas
influyen una en la accin de la otra. De acuerdo a esto el mayor rol de la vasopresina es el de
un factor hipertensivo que acta como un neuromodulador a travs de receptores del SNC en
neuronas vasopresinrgicas y catecolaminrgicas que alteran la sensibilidad barorefleja y el
flujo simptico.
Los pptidos natriurticos son la contraparte del sistema renina-angiotensina y participan en el
control perifrico y control del tono vascular. Adems del pptido natriurtico atrial tambin
existe el PN cerebral, los dos pueden encontrarse en el corazn, el PN atrial es secretado por
l a aurcula, cuando hay estiramiento miocrdico inducido por la expansin de volumen. Su
efecto natriurtico lo hace a travs de un incremento de la tasa de filtracin gomerular, puede
inhibir la secrecin de renina en las clulas yuxtaglomerulares y suprime la produccin de
aldosterona.

FACTORES DERIVADOS DEL ENDOTELIO

Hace algunos aos se reconoce al endotelio vascular que ms que servir como una capa pasiva
del conducto vascular, como a un rgano complejo que constantemente est produciendo
mediadores que guardan relacin con las clulas musculares lisas subyacentes, estos
mediadores son producidos en respuesta a las flierzas de rozamiento (shear stress), la presin
intravasc ular, hormonas circulantes, factores plaquetarios, que influyen en la relajacin,
contraccin y en el crecimiento celular. Las alteraciones en la produccin de estos mediadores
inducir la persistencia de la hipertensin arterial, cabe sealar que el desarrollo de la
ateroesclerosis en relacin a los lpidos plasmticos tambin est vinculada a estos factores.
En 1980 Furchgott reporta que el endotelio intacto requera de acetilcolina para inducir
vasodilatacin posteriormente Palmer en 1987 identifica el factor relajante derivado del
endotelio (EDRF) como el xido ntrico desde all se atribuye a este gas el efecto vasodilatador
que regula la presin arterial. La inhibicin de la sntesis de xido ntrico con el inhibidor de ON
sintetaza, Nitro-L-arginina desarrolla hipertensin.

fectos de la Hipertensin en la
ntima A rterial

El endotelio produce una variedad de sustancias vasoactivas que regulan el tono vascular
sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras en un estado de equilibrio fisiolgico, una
alteracin de este balance contribuye a la patogenia de las enfermedades cardiovasculares
incluyendo la hipertensin arterial.

Interaccin entre mediadores endoteliales y

clula muscular lisa vascular

FACTORES RELAJANTES DERIVADOS DEL ENDOTELIO

Oxido Ntrico
Existen numerosos factores que pueden causar relajacin dependiente del endotelio como la
acetilcolina, bradicinina, serotonina, histamina, ATP, shear stress, acortamiento del endotelio e
hipoxia, el mediador de este fenmeno es el Factor Relajante Derivado de Endotelio,
identificado como xido ntrico, el cual es producido no slo por endotelio sino tambin por
clulas musculares lisas, macrfagos, plaquetas y algunas neuronas. El ON influye adems en la
inhibicin de la agregacin plaquetaria, inhibicin de la proliferacin de celdas musculares lisas
vasculares y modula la reaccin inmunolgica. En el cerebro el ON cumple un rol importante en
varias funciones neurolgicas como la memoria y la percepcin. La produccin de ON es
competitivamente inhibida por algunos anlogos de la Larginina como la N-monometil-L-arginina
(L-NMMA).
Compleja interaccin entre
sustancias biolgicas y procesos
que regulan la presin

Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio (EDHF)

Descrito por Flavahan en 1992, junto con la produccin de ON varios agonistas como la
acetilcolina, bradicinina e histamina causan hiperpolarizacin de las clulas musculares lisas,
efecto que no es mediado por ON, se efecta por la apertura de los canales de K+, el mediador
es el EDHF pero an no es identificada la sustancia exacta. En algunos vasos la EDHF media la
relajacin del endotelio que no es inhibida por los anlogos de la L-arginina (L-NMMA).
Los otros vasodilatadores son producidos por las clulas endoteliales a partir del cido
araquidnico, va ciclooxigenasa, la prostaciclina tambin inhibe la agregacin plaquetaria e
induce vasodilatacin, se une a su receptor en las clulas musculares lisas y conlleva a la
activacin de la adenilciclasa, el incremento de AMPc tambin causa relajacin del msculo liso
vascular.

FACTORES CONSTRICTORES DERIVADOS DE ENDOTELIO

La Endotelina
La endotelina (ET) es el ms potente vasoconstrictor entre todas las sustancias vasoactivas.
Descubierta por Yanagisawa en 1988, es un pptido de 21 amiocidos, existen 3 isopptidos
ET1, ET2 y ET3 y slo la ET1 es producida principalmente por las clulas endoteliales, tiene
efecto proliferativo estimulando la liberacin de hormonas y modula la actividad del sistema
nervioso central. Acta de forma autocrina, estimulando la liberacin de ON y prostaciclina.
La produccin de ET1 est principalmente regulada al nivel de la expresin gentica que es
inducida por varios factores como las clulas musculares lisas, ciertas sustancias derivadas de
plaquetas. As como la produccin de ON la ET1 est interrelacionada y regulada en una
manera complicada a travs de mecanismos autocrinos y paracrinos.
El compromiso de la ET1 en la hipertensin est sugerida por estudios de ET1 en plasma, la
misma que se encuentra incrementada en pacientes hipertensos, como la demostracin de
hipertensin en un paciente con tumor secretor de endotelina, por Yokokawa en 1991. Sin
embargo tambin pueden encontrarse valores normales en algunos pacientes, por lo que an se
requiere de mayor informacin para aclarar el rol de la regulacin fisiolgica de la presin
arterial y en la fisiopatologa de la hipertensin arterial esencial.

Otros Vasoconstrictores
El tromboxano A2 producido principalmente por las plaquetas, promueve la agregacin
plaquetaria y vasoconstriccin, tambin tiene efecto vasoconstrictor la Prostaglandina H2, el

anin superxido y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Es importante a su vez

considerar los efectos agudos de la EDCF mediados por la vasoconstriccin y los efectos
crnicos sobre el remodelamiento vascular y la regulacin de la proliferacin celular y la
aceleracin de la ateroesclerosis. Se encuentra elevacin de los factores de contraccin
derivados del endotelio, adems de la hipertensin arterial, en la insuficiencia renal crnica, en
la insuficiencia cardaca congestiva, toxicidad por ciclosporina, infarto miocrdico.
Mecanismo Regulatorio del xido
Ntrico y la Produccin de Endotelina
1, en la Clula Vascular Endotelial

ASOCIACIN DE HIPERINSULINEMIA EN HIPERTENSIN

La hipertensin arterial primaria se vincula a numerosas alteraciones metablicas, se asocia a
resistencia a la insulina, consecuentemente a hiperinsulinemia, esta asociacin ha sido
reconocida por muchos aos, especialmente con presencia de obesidad, pero tambin en no
obesos en casi el 50%. Hace algunos aos se plante la "hiptesis de la insulina", atribuyendo
e l desarrollo de la hipertensin arterial a los efectos de la hiperinsulinemia (Reaven 1991).
Ultimamente se propone una secuencia inversa, es decir el desarrollo de la hipertensin arterial
conlleva a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Se cree que la hiperinsulinemia de la
hipertensin arterial es causada por el aumento compensatorio de la secrecin de clulas beta
del pncreas en respuesta a la menor utilizacin perifrica de la glucosa mediada por la insulina
(Resistencia a la insulina). Se describe una menor actividad insulnica en los hipertensos, una
explicacin alternativa de la hiperinsulinemia es la disminucin de la depuracin de insulina que
elevara y prolongara los niveles plasmticos de insulina. Esto puede resultar en un defecto en
el usual efecto vasodilatador de la insulina, mediado a travs de la sntesis de xido ntrico, el
cual controla los mltiples efectos presores de la insulina, en adicin a la activacin simptica,
incluye una accin trfica sobre hipertrofia vascular y un incremento de la reabsorcin renal de
sodio.
El defecto de vasodilatacin que antagoniza los mltiples efectos presores de la insulina
condiciona un aumento de la presin arterial pudiendo ser una causa primaria o un potenciador
secundario de hipertensin.
Adems la resistencia a la insulina est asociada al sndrome plurimetablico descrito por
Reaven que incluye obesidad, dislipidemia, hiperinsulinemia e hipertensin arterial, sta
asociacin presenta un riesgo incrementado de enfermedad coronara prematura.
Mecanismo propuesto que relaciona
Hiperinsulinemia e Hipertensin
A rterial/A ccin de la insulina en normales
e hipertensos

GENTICA
En la mayora de los casos en hipertensin no puede una alteracin anatmica, metablica o
endocrina y la enfermedad est determinada genticamente. Gracias a la biologa molecular, a
los grandes avances en la ingeniera gentica, y con el advenimiento de la tecnologa de la
rec ombinac in del ADN y su aplicacin en los anlisis moleculares se ha podido conocer algo
ms acerca de la etiopatogenia de la hipertensin arterial. La HTA no es una enfermedad u
homognea, es de tipo polignica, porque interactuan varios genes, presentando fenotipos
varriables. En idnticas alteraciones ambientales, alterando un gen en particular pueden haber
efectos marcadamente diferentes, en distintos individuos, modulndose cualitativa y
cuantitativamente. Estamos acostumbrados a afrontar una cifra arbitraria, para el diagnstico
de un desorden excesivamente complicado.
La evidencia de heredabilidad de la hipertensin arterial en humanos resulta de los grandes
estudios epidemiolgicos que muestran un patrn familiar de agregacin. Los estudios en
gemelos, muestran mayor enfermedad en gemelos monocigotos que dicigotos. En algunas
formas de hiperplasia adrenal congnita en un pequeo segmento de la poblacin de
hipertensos se encuentra una mutacin simple con transmisin mendeliana autosmica
dominante, en el sndrorne de aldosteronismo glucocorticoide-tratable, excepto en stas raras

formas niendelianas simples, la hipertension es multifactorial.

Las herramientas analticas sofisticadas han logrado determinar los marcadores genticos, la
principal ayuda en la investigacin gentica molecular son las etiquetas (Tags), basados en las
caractersticas secuenciales del ADN, que identifica genes particulares o locus dentro del
genoma, permitiendo la distincin de un individuo a otro. Es difcil dicernir un claro patrn de
herenc ia cuando existen marcadores polignicos, con los anlisis de ligazn o asociacin
clsicamente usados en la investigacin gentica, sin embargo se puede conceptuar el
fenotipo que representa la influencia aditiva o multiplicativa de varios genes. Para ste
propsito la gentica se ha valido de exmenes experimentales, creando modelos genticos de
hipertensin en varias especies: (ratas. perros, conejos, pavos, ratones) en stos se permite
un mejor control de los factores ambientales, produciendo cepas hbridas de una deteriminada
constelacin gentica y llevar a cabo anlisis en relativamente cortos tiempos generacionales.
El paradigma de los modelos genticos de hipertensin son las ratas espontneamente
hipertensas (SHR) sta cepa ha sido desarrollada ya hace ms de 30 aos, se han realizado
estudios de segregacin detectando polimorfismos en una poblacin intercruzada y se han
podido codificar a genes para renina, pptido natriurtico atrial, ECA, hidroxilasa, Kalicrena,
fosfolipasa y el gen designado SA. De varios genes candidatos escogidos casi exclusivamente
del sistema renina-angiotensina, slo el gen que codifica para angiotensingeno es el ms
importante en la patogenia de hipertensin en humanos, el cual tambin estar influido por el
sexo.
El gen para la ECA ha sido localizado en el genoma del brazo largo del cromosoma 17, unido a
otro grupo de marcadores como hormona de crecimiento y el receptor para factor de
crecimiento del nervio. El mapeo de cromosomas ha deteminado el locus gentico asociado con
la regulacin de la presin en ratas SHR en el cromosoma X, el alelo WKY cursa con
hipertensin y el alelo SHRSP confiere rangos de presin baja. El fenotipo de la presin
resultar finalmente del efecto neto de un nmero de genes.
Entre las formas monognicas de hipertensin se encuentran:
El Aldosteronismo tratable con Glucocorticoides, alteracin autosmica dominante con
fenotipo de hipertensin arterial moderada a grave que aparece desde el nacimiento, est
generada por un aldosteronismo constitucional, requilado por ACTH. El anlisis gentico ha
determinado dos genes en el cromosoma 8 que intervienen en la biosntesis esteroides adrenal.
L o s pacientes con copias normales no presentan la enfermedad. Los afectados presentan
duplicados quimricos que se generan por entrecruzamientos desiguales.
El Sndrome de exceso aparente de Mineralocorticoide, es de tipo autosmico recesivo,
se desarrolla hipertensin arterial en forma temprana, los portadores tienen una deficiencia de
11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que metaboliza el cortisol a cortisona, la cual puede
activar a los receptores de mineralocorticoides, el mecanismo de hipertensin es semejante al
encontrado en el sndrome de Cushing.
El Sndrome Liddle, debutan con hipertensin arterial grave, precoz con incremento de la
reabsorcin renal de sodio y agua. Se encontr en un pequeo segmento del cromosoma 19,
ste defecto intrnseco del rin provoca un marcado aumento de la corriente de, sodio e
hipertensin arterial.
Presenca del Gen de ECA en el
Cromosoma 17 Humano

MEDIO AMBIENTE
Los factores ambientales influyen en la aparicin de niveles de presin arterial, basados
principalmente por efectos de la dieta as tambin por los rasgos psicolgicos y nivel de estrs
los que han sido mencionados al referirnos a factores neurohumorales de la hipertensin, un
factor ambiental que se relaciona con hipertensin arterial y se presenta precozmente es el
bajo peso al nacer como consecuencia de una desnutricin fetal y correlaciona con mayor
incidencia de hipertensin en el adulto. Brener y Chertow sugieren que existe una disminucin
d e l nmero de nefrones, la cual condicionara un defecto permanente e irreparable, la
hipertensin puede iniciarse por retencin renal de sodio, inducida por una disminucin del rea
de superficie de filtracin.
Adems de las influencias genticas el efecto de bajo peso al nacer comienza en el tero,
particularmente en relacin al tamao incrementado de la placenta. Esta exposicin temprana
es tambin importante en el eventual desarrollo de enfermedades crnicas en la vida adulta
con un incremento del riesgo para enfermedad cardiovascular como diabetes mellitus, EPOC,
etc. Esta relacin tambin ha sido encontrada en mujeres en el estudio de enfermeras de
Estados Unidos (Nurses Health Study) en ms de 160 000 participantes.

SAL E HIPERTENSIN

Desde hace mucho tiempo, en forma emprica se recomienda disminuir la ingesta de sal para el
tratamiento de la hipertensin arterial, sin embargo se conoce poco acerca de los mecanismos
en los que est involucrada la sal para el aumento de la presin arterial.
Existen evidencias epidemiolgicas que explican esta relacin y es que por ejemplo en
poblaciones con poca ingesta de sal (Indios Yanomanos, esquimales) tienen poca prevalencia
de hipertensin y si ellos consumen ms sal, se incrementa la presin arterial.
En mltiples poblaciones el incremento de la presin arterial con la edad est directamente
correlacionada con mayores niveles del consumo de sal. Asimismo a los que se les da alta
carga de sal si estn genticamente predispuestos desarrollan incremento de la resistencia
perifrica y de la presin arterial. El 60% de los hipertensos son sal sensibles y stas
variaciones se deben a la heterogenicidad. Existe incremento de las concentraciones de sodio,
presente en el tejido vascular y clulas sanguneas de la mayora de los hipertensos. La
restriccin de sal a 60-90 mgr/da puede reducir la presin arterial en la mayora de la gente.
El incremento del calcio intracelular aumenta la contraccin del msculo liso y tambin la
proliferacin celular. Se ha descrito la relacin entre calcio intracelular y niveles de presin
arterial, el aumento del calcio intracelular es secundario al aumento del sodio intracelular, el
mecanismo por el cual el calcio intracelular aumenta acompaando al incremento del sodio,
debido al intercambio sodio/calcio.
La disminucin de la actividad de la bomba Na/K ATPasa, disminuye la gradiente de sodio en el
intra y extracelular que normalmente es 10/1 y el intercambiador de Na/Ca, trabaja ms
lentamente aumentando el calcio intracelular este efecto estara regulado por una sustancia
semejante a la Ouabana a travs de receptores de volumen y el aumento de receptores en el
hipot lamo y glndulas suprarrenales. Los mecanismos patognicos se encuentran an en
debate y no se conoce el origen exacto del problema.

HISTORIA NATURAL DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

Al evaluar la historia natural de la hipertensin arterial debemos evaluar el curso de enfermedad
que no es tratada, lo cual ahora ya no es tico debido a que muchos ensayos clnicos ya
describieron, la forma en que la hipertensin arterial conlleva al dao cardiovascular prematuro
y como se expresa clnicamente este dao. En la hipertensin arterial no tratada, en la fase de
prehipertensin los factores hereditarios y ambientales condicionarn una perturbacin
repetitiva de la homeostasis cardiovascular, en la fase de hipertensin precoz se inicia la
cascada de presin elevada, si se adoptan cambios en el estilo de vida puede retornarse a la
normotensin, sin embargo en la mayora progresan a la fase de hipertensin sostenida o
establecida, al persistir sta puede inducir una variedad de complicaciones, las que se
identifican como dao o enfermedad de rgano blanco.
En algunos pacientes con presin arterial elevada, no tratados, no desarrollarn
complicaciones, sin embargo la mayora tendr un curso acelerado, presentndose mayor
morbimortalidad a mayor presin, durante ms tiempo. No existe duda que la presin arterial se
eleva de acuerdo a la edad, pero la tasa de elevacin es diferente entre unos pacientes y
otros, a cualquier edad la presin depender de su herencia polignica, a mayor presin en la
familia existe mayor presin a cualquier edad. La hipertensin arterial tiene mejor pronstico en
la mujer y con menor incidencia de enfermedad coronara, lo que le confiere mayor expectativa
de vida.
Estudios como el cooperativo de la administracin de veteranos (1967), Smith (1977), Oslo
(1980) estudio teraputico australiano, donde se evalan poblaciones de hipertensos no
tratados (placebo) cerca del 40% de pacientes que inicialmente no tenan dao de rgano
blanco, con presiones diastlicas de ms de 100 mm Hg, desarrollan complicaciones en menos
de tres aos. En los estadios tempranos la hipertensin arterial es asintomtica, en el curso de
la fase sostenida ocurren alteraciones cardiovasculares prematuras o muerte.
La evolucin de la historia natural de la hipertensin arterial condiciona cambios estructurales
en las arteriolas de resistencia propiciando fenmenos de remodelacin e hipertrofia y
arteriosclerosis de los pequeos vasos, que es responsable del dao de rgano blanco, al
mismo tiempo que se acelera la ateroesclerosis en los grandes vasos.
La esclerosis arterial y arteriolar es atribuble a la hipertensin sistlica y diastlica y es el
mecanismo para la hipertensin sistlica en el anciano. La historia natural de la enfermedad
hipertensiva y la ateroesclerosis son independientes cada una, pero las dos interactun,
facilitando o exacerbando la cardiopata isqumica.
Las placas ateroesclerticas aparecen comnmente en arterias de mediano y gran calibre que
se someten a gran presin como la aorta abdominal, cerca de las bifurcaciones, no as en las
arterias de baja presin como la arteria pulmonar. Se plantean tres mecanismos para producir
el dao arterial, el flujo pulstil, los cambios endoteliales y el remodelamiento con crecimiento
de clulas musculares lisas. El flujo pulstil condiciona el stress cclico en las paredes arteriales
por el sostenido incremento de la post carga del ventrculo izquierdo que conllevan a cambios
degenerativos tanto en el ventrculo como en los vasos que en la hipertensin establecida
progresan ms rpidamente.
Los cambios endoteliales han sido descritos en la fisiopatologa, fundamentalmente se produce
cambios en el grosor de la ntima, disfuncin del endotelio con una disminucin de la liberacin
de xido ntrico, factor primordial para mantener el tono de relajacin del endotelio,
predisponindose asimismo a la ateroesclerosis.

En la remodelacin y crecimiento de las clulas musculares lisas estn comprometidos una serie
de estmulos condicionantes de proliferacin, pudiendo provenir de la circulacin como las
plaquetas, del endotelio, o de las mismas clulas musculares lisas.
La hipertensin arterial no tratada condiciona lesiones arteriales que pueden resultar en ruptura
u oclusin e isquemia o infarto de los tejidos que irrigan. En general cuando la hipertensin es
ms severa la muerte puede deberse a un ataque cerebral, en caso de HTA moderada las
muertes se producen derivadas de complicaciones de la enfermedad cardaca isqumica. El
tratamiento de la hipertensin modifica la historia natural de la enfermedad, fundamentalmente
en la insuficiencia cardaca congestiva, lo cual no sucede necesariamente en igual forma en la
enfermedad coronaria, la que mantiene cierta prevalencia, quizs debido a una mayor sobrevida
de los pacientes hipertensos. En general las complicaciones de la HTA pueden ser hipertensivas
o ateroesclerticas pudiendo afectar al corazn, los grandes vasos y los vasos cerebrales.
Historia Natural de la Hipertensin
A rterial

COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Se reconoce a la HVI como un poderoso indicador de dao de rgano blanco y un factor de
riesgo independiente para muerte sbita, enfermedad coronaria e insuficiencia cardaca. El
proceso patolgico incluye hipertrofia muscular, fibrosis intersticial y remodelacin, en
respuesta al incremento de la post carga por aumento de la resistencia vascular perifrica, que
en un inicio es un mecanismo compensatorio o protector, la carga de volumen es un
determinante independiente e importante de la HVI, asimismo participan el incremento de la
masa corporal, de la viscocidad de la sangre, del tono simptico y de la actividad del sistema
renina angiotensina.
Los pacientes que logran reversin de la HVI presentan mejor pronstico independientemente
de la presin arterial alcanzada, una incompleta reversin de los cambios estructurales podra
explicar los resultados subptimos respecto a los eventos coronarios, observados en la terapia
antihipertensiva comn. Se desarrolla HVI hasta en el 50% de los hipertensos no tratados
segn estudios ecocardiogrficos. El inicio y mantenimiento de la hipertrofia miocrdica incluye
una serie de factores de crecimiento, existen evidencias experimentales que sostienen que
bloquear el SRA sistmico y local promueve la regresin de la HVI, ya que el SRA es un
poderoso promotor de crecimiento, su bloqueo revierte la fibrosis intersticial patolgica, de
gran impacto en la funcin diastlica/sistlica, el flujo coronario y la conduccin del impulso
miocrdico. Los efectos de los factores de crecimiento son transmitidos por la va de un
receptor alfa-1 adrenrgico que activa protenas transductoras intracelulares y factores de
transcripcin ARN. La aldosterona tambin se asocia a fibrosis miocrdica. Mukhergee y
colaboradores ha propuesto (1993) un factor soluble, identificado en corazones hipertrficos,
llamado Miotrofina.
La disfuncin diastlica inducida por la HVI y la fibrosis, es causante del 40% de las
insuficiencias cardiacas. La HTA es cuantitativamente un factor de riesgo mayor para la
enfermedad coronaria, la mortalidad se incrementa progresivamente respecto a la presin
arterial como ha sido demostrado en grandes estudios epidemiolgicos como Framinghan o MR
FIT. La HTA acelera el proceso ateroesclertico estrechando las arterias coronarias, debido
adems a la HVI, el engrosamiento de las arterias y a la mayor presin intracavitaria, se
incrementa
la resistencia microvascular, limitando la reserva coronara (capacidad de
vasodilatacin de las coronaras) condicionando la isquemia sintomtica o silente.
La HTA preexistente casi no es reconocida despus del primer infarto miocrdico ya que al
inicio del evento existe una pequea elevacin de la presin y posteriormente desciende no
retornando al nivel inicial en la mayora de los casos. Una vez que ocurre infarto miocrdico la
mortalidad en el primer ao es mayor en los que tuvieron HTA, existiendo asimismo una mayor
tasa de reinfarto. Existe un incremento de la mortalidad en los pacientes en los que cae la
presin como reflejo de una pobre funcin ventricular.
La hipertensin arterial produce enfermedad renal por dao estructural y funcional, aun en
elevaciones mnimas. Se produce hialinizacin y esclerosis de las paredes arteriolares aferentes
nefroesc lerosis arteriolar, el compromiso es casi siempre asintomtico. La manifestacin ms
temprana de hipertensin intraglomerular es la microalbuminuria, la elevacin del cido rico
tambin puede reflejar nefroesclerosis.
La HTA tambin es un factor de riesgo para enfermedad vascular perifrica y patologa de
grandes vasos como aneurisma artico abdominal. Alrededor del 9% de hipertensos mayores de
60 aos tienen aneurisma artico por ecografa. La diseccin artica se asocia a HTA en el
80% de los casos, debido a la onda pulstil y ateroesclerosis acelerada. La mortalidad por
accidente cerebro vascular ha disminuido pero su incidencia se ha incrementado debido a
mejores diagnsticos y mayor longevidad. La hipertensin es la mayor causa de ACV, esta
relacin se incrementa si se agregan otros factores de riesgo como diabetes mellitus, tabaco,
fibrilacin auricular, aumento de la viscosidad de la sangre y del hematocrito.

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