BASES NEUROBIOLGICAS DE

LA ESQUIZOFRENIA

Juana Muoz Novillo

R1 Neurologa

Bases neurobiolgicas de la
esquizofrenia

Perspectiva histrica
Gentica
Factores ambientales
Neurotransmisores
Neuroimagen estructural
Alteraciones neurofisiolgicas
Utilidad de biomarcadores

2000 a. C. Libro de los

corazones, parte del
antiguo Papiro de Ebers

Avicena: Junun Mufrit

(locura grave)

Relatos de comportamientos
irracionales, ininteligibles, o
descontrolados

1809. Pinel publica los

primeros casos en
literatura cientfica

1887

Emil Kraepelin:
nueva clasificacin

1853, Morel :demencia precoz

como trastorno mental de adultos
jvenes que conllevaba con el
tiempo a un deterioro del
funcionamiento mental y a la
discapacidad del sujeto

1908 Bleuler: esquizofrenia

como prdida de correspondencia
entre el proceso de formacin de
ideas y la expresin de emociones

1900-1950, se
consider un defecto
hereditario

1970, Revisin de
criterios diagnsticos

GENTICA
Elevada variabilidad
Prevalencia entre la poblacin general
entre o,1 y 1%
Cuanto mayor es el grado de asociacin
familiar mayor es la posibilidad de
desarrollar enfermedad (gentica vs
ambiente)

Aspectos genticos
Estudios de gemelos
Mayor concordancia entre
gemelos monocigticos (Ban,
Kendler, Kringlen, Kallman):
concordancia en
monocigticos del 27 al 69% y
en dicigticos del 5 al 31%

Primer estudio, Heston 1966

En el grupo de los hijos de
esquizofrnicas la prevalencia
de la enfermedad fue de 11% en
los controles no hubo ningn
caso

Estos resultados se han podido

replicar en numerosos estudios
posteriores

Aspectos genticos
Estudios de ligamiento
Marcadores genticos
localizados en la regin donde
se sospecha se localizan genes
responsables de la enfermedad
No existe un gen concreto
Regiones fuertemente
asociadas:
1p, 2q, 3p, 5q, 6p, 8p,
10q,16p (Ng et al., 2009)

Compara la frecuencia de alelos

de un polimorfismo en
individuos no emparentados
afectados por una enfermedad
con la frecuencia de
presentacin en individuos
sanos
Determinar genes candidatos

FACTORES
AMBIENTALES

Factores ambientales
Estacin de nacimiento: riesgo mayor en invierno (Bembenek,
2005)
Infecciones: gripe, rubeola en el primer trimestre(Brown et al.,
2001), polio en el segundo trimestre (Suvisaari et al., 1999),
varicela en el nacimiento (Torrey et al., 1988), herpes virus (Buka
et al., 2008)
Complicaciones perinatales
Edad de los padres: los padres de edad avanzada,
independientemente del sexo, tienen ms riesgo de tener hijos
con Esquizofrenia, este riesgo tambin es mayor en los padres
jvenes menores de 25 aos (Miller et al., 2010)
Cannabis
Residencia urbana
Inmigracin y estrs psicosocial

HIPTESIS DEL
NEURODESARROLLO
Lesin temprana (genes+ ambiente)
que provoca una alteracin en el
neurodesarrollo
Control cortical deficiente de la
actividad dopaminrgica subcortical
Lewis y Levitt ,2002

Neurotransmisin y
circuitos neuronales

Dopamina
Glutamato
GABA
Serotonina

Hiperfuncin

Va Mesolmbica
Sntomas positivos
Regulacin de respuestas emocionales, motivacin, placer y
recompensa: sntomas negativos
Posible relacin con conductas agresivas y hostiles

Hipofuncin

Va Mesocortical
Funciones de regulacin de emociones y afectividad
Alteraciones cognitivas relacionadas con dficit D1
prefrontal(Cropley et al 2006)

Sin
alteracin

Va Nigroestriada
En ausencia de tratamiento esta va se encuentra preservada
(Laruelle et al. 2003)
Va Tuberoinfundibular
Funciones neuroendocrinas

Hiptesis glutamatrgica

Hipoactividad
receptores NMDA
corticoenceflicos

Excesiva neurotransmisin
excitadora

Hiperactividad
dopaminrgica
mesolmbica

Neurodegeneracin

Otros neurotransmisores

Menor sntesis en crtex

prefrontal: Niveles reducidos
de descarboxilasa de cido
glutmico (Lewis et al 2005)
Receptores GABA regulados al
alza como mecanismo
compensatorio ( Jarskog et al,
2007)

Frmacos inhibidores
serotoninrgicos estimulan la
transmisin dopaminrgica
prefrontal mejorando al clnica
negativa

ALTERACIONES
NEUROANATMICAS
Volumen cerebral
Ventrculos laterales
Sstema lmbico
Crtex prefrontal
Tlamo
Ganglios de la base
Hipfisis
Asimetra cerebral

Alteraciones neuroanatmicas

Disminucin asociado al
ensanchamiento de los surcos
corticales
No se han observado
diferencias interhemisfricas
significativas
reas ms afectadas prefrontal
y temporal( Wright et al, 2000)

Aumento del volumen

ventricular( Wright et al, 2000)
Detectado en fases precoces
Astas frontales y temporales

Alteraciones neuroanatmicas
Disminucin del volumen del complejo hipocampo-amgdala y giro
temporal superior (Matsumoto et al, 2001)

Disminucin de volumen

Aumento de volumen (Pariante

et al, 2004)

Aumento de caudado, putamen

y plido
Relacin con antipsicticos:
Tpicos: Caudado (Scheepers et
al, 2001)

Alteracin

Curso de la
enfermedad

Medicacin

Clnicafisiolgica

Especificidad
diagnstica

-Vol cerebral
+Vol ventricular

Puede progresar

Presente en
paciente no
tratados

Posible dao
neuronal
progresivo

T. Bipolar
Depresin mayor

- Materia gris en
hipocampal

Alteracin
precoz,
progresiva

Presente en
paciente no
tratados

Asociado con
estrs crnico

T. afectivos

Alteraciones en
sustancia blanca

No conocido

No conocido

Asociado con
polimorfismos
genticos
relaciones con la
mielina

T. Bipolar

Alteraciones en
la asimetra
cerebral

Relacionado con
inicio precoz

No relacionado

Riesgo gentico

Esquizofrenia

A. tpicos

No especificado

Depresin mayor

+ Vol ganglios de No presente en

la base
el primer
episodio

Asimetra cerebral

Broca: lenguaje
Asimetra como fenmeno de
todo o nada

Esquizofrenia como consecuencia de anormalidad en la

lateralizacin del lenguaje
Se han sugerido que las alteraciones en el desarrollo de la asimetra cerebral y
anomalas en dominancia cerebral son fundamentales en la etiopatogenia de
esquizofrenia (Crow et al, 1989;. DeLisi et al, 1994.)
El habla se deteriora a menudo en pacientes con esquizofrenia (Kraepelin) :habla
mascullada con la prdida de cadencia, las oraciones mutiladas, neologismos,
mutismo.
Poblacin sana: mayor tamao en cisura de Silvio y regin temporal en H.
izquierdo
Anormalidad en la porcin posterior de la circunvolucin temporal superior:
descritas de forma temprana en la historia de la esquizofrenia por Southard
Circunvolucin temporal superior izquierda ms pequea y torcida
que su contraparte en el hemisferio derecho
La morfologa le sugiri un fenmeno displsico ms que un proceso
atrfico.

ALTERACIONES
FUNCIONALES
Neuroimagen funcional
Pruebas neurofisiolgicas

Neuroimagen funcional
Falta de activacin del crtex prefrontal cuando se
somete al paciente a tareas cognitivas
Presente al inicio de la enfermedad
Puede variar con la medicacin antipsictica
Variaciones en genes relacionados con COMT y receptores
metabotrpicos de glutamato (Tan et al 2007)

Patrones de activacin anormal en regiones

temporales (hiper e hipoactivacin)

Alteraciones neurofisiolgicas
P50 (componente positivos 50ms despus de estmulo
auditivo)
Dficit en la atenuacin para un segundo estmulo separado del
primero 500ms
Controversia sobre si el dficit de atenuacin en el segundo
estmulo es causado por un defecto de activacin en el primero
Se ha relacionado con alteraciones de DA, Ach, NMDA y 5HT3
Alterado por el tratamiento con clozapina

Alteraciones neurofisiolgicas
P300 (deflexin positiva con una latencia de 300ms)
La presencia, magnitud, topografa y duracin de esta
seal se utiliza a veces en la medicin de la funcin
cognitiva de los procesos de toma de decisiones
Esquizofrenia se relaciona con una disminucin de
amplitud
Puede progresar con la enfermedad
Regiones implicadas

Circunvolucin temporal superior

Lbulo parietal inferior
Lbulo frontal
Hipocampo y Tlamo

Alteraciones neurofisiolgicas
PPI (un estmulo dbil (prepulso) inhibe la reaccin a
un estmulo posterior ms fuerte)
Disminucin de esta inhibicin
Modelos animales asociado a lesiones del hipocampo
ventral y con agonistas de dopamina y antagonistas
NMDA
Puede ser reversible con tratamiento
Presente en Enfermedad de Huntington

Alteraciones neurofisiolgicas
Potencial de disparidad de amplitud reducida
Potencial evocado auditivo endgeno que se obtiene
cuando se escuchan pasivamente estmulos sonoros de
baja probabilidad entremezclados aleatoriamente en
una secuencia de estmulos repetitivos
No depende de la atencin
Especfico en Esquizofrenia
Lateralizacin que puede relacionarse con alteraciones
del lenguaje
Relacionado con disfuncin de receptores de NMDA

UTILIDAD DE
BIOMARCADORES
Asociado con la enfermedad
Presente tanto durante perodos
de enfermedad como de ausencia
de la misma
Agregacin familiar

Utilidad de Biomarcadores
Diagnstico
Diagnstico basado en la clnica
Tener en cuenta en prximas
DSM neuroimagen y
neurofisiologa

Pronstico
Alteraciones en el cortex
temporal medial
Respuesta a tratamiento
basada en farmacogentica

Tratamiento
Identificar nuevas dianas
Modelos neuroqumicos
Modelos animales

CONSIDERACIONES FINALES
La investigacin en neurobiologa en
las pasadas dos dcadas ha apuntado
hacia una alteracin estructural,
funcional y neuroqumica
Incorporacin futura de medidas
objetivas a la DSM
Una mejor integracin de la
neuroimagen , neuroqumica y datos
electrofisiolgicos permitirn una
mejor delimitacin de marcadores y
genes de susceptibilidad que
favorecern un mejor diagnstico,
pronstico y tratamiento

Bibliografa

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