CAPTULO 3

PRUEBA DE DISOLUCIN
1.1 Introduccin
Desde disolucin se sabe que tienen un efecto significativo sobre la biodisponibilidad y el rendimiento
clnico, el anlisis de la disolucin de slidos farmacuticos se ha convertido en una de las pruebas ms
importantes en el desarrollo de medicamentos y su fabricacin, as como en la evaluacin reglamentaria
de la calidad de medicamentos. No slo puede proporcionar pruebas de disolucin informacin sobre la
velocidad y grado de absorcin del frmaco en el cuerpo, tambin puede evaluar los efectos de la
sustancia frmaco propiedades biofarmacuticas y principios de formulacin sobre las propiedades de
liberacin de un producto farmacutico. Sin embargo, a pesar de la amplia utilizacin de las pruebas de
disolucin por la industria farmacutica y los organismos reguladores, los fundamentos y las utilidades
de las pruebas de disolucin an no se entienden completamente. El objetivo de este captulo es
proporcionar una revisin concisa de los mtodos de disolucin que se utilizan para el control de calidad
(QC) y la evaluacin de la biodisponibilidad, las cuestiones que resaltan con respecto a sus utilidades y
limitaciones, y los desafos de revisin de la mejora de algunos de estos mtodos de disolucin
actuales, en particular los que se utilizan para evaluar el rendimiento del medicamentos in vivo. En este
captulo, primero proporcionamos alguna informacin de antecedentes sobre la disolucin, incluyendo la
importancia de la disolucin en la absorcin del frmaco, las teoras de la disolucin, y los factores que
afectan a las pruebas de disolucin. En segundo lugar, examinamos las funciones actuales de las
pruebas de disolucin. En tercer lugar, evaluamos las utilidades y limitaciones de la disolucin como una
herramienta de control de calidad bajo el entorno actual de la industria. Por ltimo, llegamos a la
conclusin de este captulo con una discusin del sistema de clasificacin biofarmacutica (BCS) y los
mtodos de disolucin biorrelevante.
1.2 Importancia de la disolucin en la absorcin del frmaco
La administracin oral de formulaciones slidas ha sido la va ms comn de la administracin desde
hace casi un siglo. Sin embargo, la importancia de los procesos de disolucin en la absorcin del
frmaco por va oral slo fue reconocido hace unos 50 aos, cuando Nelson public su hallazgo que
mostr una relacin entre los niveles sanguneos de sales de teofilina por va oral y su velocidad de
disolucin in vitro (Nelson, 1957). La necesidad de pruebas de disolucin se puede entender fcilmente,
considerando la importancia de la disolucin en la absorcin del frmaco por va oral, que se describe a
continuacin.
Cuando se administra un frmaco de accin sistmica en formas de dosificacin slidas, tales como una
tableta o cpsula, su absorcin en la circulacin sistmica puede ser descrita generalmente por cuatro
etapas consecutivas (Fig. 3.1). El primer paso implica el suministro del frmaco en su sitio de absorcin
a travs de vaciado gstrico y el flujo de trnsito intestinal. Esta es seguida por la segunda etapa en la
que tiene lugar la disolucin en el estmago y / o en el intestino delgado. Cabe sealar que los dos
primeros pasos no tienen que ser secuencial y que la absorcin linftica no se considera. La tercera
etapa se caracteriza por la permeacin del frmaco disuelto a travs de la membrana gastrointestinal
(GI). Por ltimo, el frmaco absorbido pasa a travs del hgado (metabolismo de primer paso) y alcanza
la circulacin sistmica. Aunque esta es una descripcin simplificada del proceso de absorcin del
frmaco, se muestra que el trnsito (vaciado gstrico), disolucin, absorcin a travs de la membrana
intestinal, y el metabolismo constituyen los procesos fundamentales de la absorcin del frmaco oral. Si
el proceso de disolucin es lenta con relacin a los otros tres procesos, que suele ser el caso de
frmacos poco solubles formulados en una forma de dosificacin convencional, la disolucin ser el
paso limitante de la velocidad. Como resultado, la velocidad de disolucin determinar la velocidad
global y la extensin de la absorcin del frmaco en una circulacin sistmica, y por lo tanto la
biodisponibilidad.

1.3 Teoras de la disolucin

Disolucin se define generalmente como un proceso por el cual una sustancia slida se solubiliza en el
solvente para producir una solucin. Este proceso est fundamentalmente controlado por la afinidad
entre la sustancia slida y el solvente y consta de dos pasos consecutivos. El primer paso implica la
liberacin de molculas desde la fase slida a la capa de lquido cerca de la superficie slida (una
reaccin interfacial entre la superficie del slido y el solvente). Esta es seguida por el transporte de
solutos de la interfase slido-lquido en la solucin a granel. La disolucin de sustancia slida es
generalmente modelada en base a la importancia relativa de estos dos pasos de transporte.
El modelo de capa de difusin propuesto originalmente por Nernst y Brunner (Brunner, 1904; Nernst,
1904) es ampliamente utilizado para describir la disolucin de sustancias slidas puras. En este modelo,
se asume que una capa de difusin (o una capa de pelcula lquido estancado) del espesor h se rodea
la superficie de una partcula de disolucin. La reaccin en la interfase slido-lquido se supone que es
instantnea. Por lo tanto, existe un equilibrio en la interfaz, y por lo tanto la concentracin de la
superficie es la solubilidad saturada de la sustancia (Cs). Una vez que las molculas de soluto difunden
a travs de la capa de pelcula y llegan a la interfaz de la pelcula de lquido disolvente, una mezcla
rpida se lleva a cabo, lo que resulta en una concentracin mayor uniforme (C). Sobre la base de esta
descripcin (ver Fig. 3.2a), la velocidad de disolucin se determina completamente por difusin
movimiento browniano de las molculas en la capa de difusin.
Para el modelo del proceso de difusin a travs de la pelcula de lquido, la primera ley de Fick, que se
refiere flujo de un soluto a su gradiente de concentracin, se puede aplicar:

donde J es la cantidad de soluto que pasa a travs de una unidad de superficie perpendicular a la
superficie por unidad de tiempo. D es el coeficiente de difusin, y dC / dx es el gradiente de
concentracin, lo que representa una fuerza motriz para la difusin. En el estado estacionario, (3.1) se
convierte en:

donde C es la concentracin mayor, Cs es la concentracin de saturacin, y h es el espesor de la capa

de difusin estancada. Basado en (3.2), la velocidad de disolucin, que es proporcional al flujo de
solutos a travs de la capa de difusin, puede ser descrita por:

donde S es el rea de superficie total de las partculas, y V es el volumen del medio de disolucin. El
trmino Cs-C representa el gradiente de concentracin dentro de la capa de difusin estancada con
espesor h. Esta ecuacin es conocida como la ecuacin de Nernst-Brunner (Brunner y Tolloczko, 1900;
Nernst, 1904).
Adems de teora de la pelcula, tambin se utilizaron otras dos teoras para describir el proceso de
disolucin. Estas teoras incluyen el modelo de barrera interfacial (Higuchi, 1961) y el modelo
Danckwerts (Danckwerts, 1951). En contraste con el modelo de pelcula, el modelo de barrera interfacial
asume que la reaccin a la superficie slida es significativamente ms lenta que la difusin a travs de
la interfaz. Por lo tanto, no existe un equilibrio en la superficie, y la liberacin de solutos en la interfase
slido-lquido controla la velocidad global del proceso de transporte. Este modelo se ilustra en la Fig.
3.2b. Basndose en este modelo, la velocidad de disolucin est dada por:

donde G es la velocidad de disolucin por unidad de rea, y Ki es el coeficiente de transporte interfacial.

Bajo el supuesto de que la reaccin de la superficie slida es instantnea, el modelo Danckwerts
sugiere que el transporte de soluto se logra mediante los paquetes macroscpicos que llegan a la
superficie slida, absorben solutos en la superficie, y entregarlos a la solucin a granel. Este fenmeno
de transporte se representa en la Fig. 3.2c. La velocidad de disolucin se expresa como:

donde m es la masa de sustancias disueltas y es la tensin interfacial.

Estos tres modelos se han empleado solo o en combinacin para describir el mecanismo de disolucin.
Sin embargo, el modelo de capa de difusin es la ms simple y ms comnmente utilizado para
describir el proceso de disolucin de una sustancia pura entre estos tres modelos.

1.4 Factores que afectan la disolucin

Varios procesos fisicoqumicos necesitan ser considerados junto con el proceso de disolucin del
frmaco para determinar la velocidad de disolucin de frmacos en general a partir de formas de
dosificacin slidas en condiciones estandarizadas. El proceso de disolucin de una forma de
dosificacin slida (o un medicamento) en solucin comienza con la humectacin y la penetracin del
medio de disolucin en la formulacin slida.
Es generalmente es seguido por la desintegracin y / o desagregacin en grnulos o partculas finas.
Sin embargo, este paso no es un requisito previo para la disolucin. El paso final implica la
solubilizacin (o disolucin) de la sustancia frmaco en el medio de disolucin. Un diagrama
esquemtico que ilustra los procesos involucrados en la disolucin de formas de dosificacin slidas se
muestra en la Fig. 3.3. Cabe sealar que estos pasos tambin pueden ocurrir simultneamente durante
el proceso de disolucin. Para frmacos difcilmente solubles, la disolucin se considera que es la
disolucin controlada, ya que la solubilizacin de las partculas de frmaco es lenta en relacin a la
desintegracin o desagregacin de la forma de dosificacin. Si el paso de la desintegracin o
desagregacin es limitante de la velocidad, la disolucin se considera que es la desintegracin
controlada. Los factores que afectan la velocidad de disolucin de las formas de dosificacin slidas
pueden clasificarse en cuatro categoras principales: (1) los factores relacionados con las propiedades
fsico-qumicas del frmaco, (2) los factores relacionados con las formulaciones demedicamentos, (3)

los factores relacionados con los procesos de fabricacin, y (4) factores relacionados con las
condiciones de ensayo de disolucin.

1.4.1 Los factores relacionados con las propiedades fisicoqumicas de la sustancia

farmacolgica
La importancia de las propiedades fisicoqumicas de la disolucin de una sustancia farmacolgica en el
medio de disolucin se ilustra mejor con (1.4) - (1.6). A pesar de que estas tres ecuaciones se derivan
de diferentes mecanismos de difusin, muestran claramente que la velocidad de disolucin depende de
la solubilidad y el rea superficial de una del frmaco.
1.4.1.1 Solubilidad
A partir de (1.4) - (1.6), es evidente que los compuestos con alta solubilidad generalmente presentan
mayores velocidades de disolucin. La solubilidad de frmacos ionizables, tales como cidos y bases
dbiles, depende tanto del pH del medio y el pKa del compuesto. Por lo tanto, es importante para
determinar la solubilidad acuosa del frmaco a lo largo del intervalo de pH fisiolgicamente relevante de
1-7,5 con el fin de predecir el efecto de la solubilidad en la disolucin. El estudio de Yu et al. muestra
que hay una buena relacin entre la solubilidad y velocidad de disolucin intrnseca de disolucin menos
que se utilice una dosis extremadamente alta o baja. Datos de solubilidad tambin se pueden usar como
un predictor spera para indicar posibles problemas con la absorcin oral. Por ejemplo, cuando la
dosis/solubilidad del frmaco, que proporciona una estimacin del volumen de fluido requerido para
disolver una dosis individual, excede de aproximadamente 1 L, la disolucin in vivo a menudo se
considera problemtico (Yu y Amidon, 1999).
1.4.1.2 Tamao de Partcula
De acuerdo con (1.4) y (1.6), la velocidad de disolucin es directamente proporcional al rea de
superficie del frmaco. La reduccin de tamao de partcula conduce a un aumento en el rea
superficial expuesta al medio de disolucin, resultando en una mayor velocidad de disolucin. Por lo
tanto, la velocidad de disolucin de frmacos poco solubles a menudo puede ser mejorada
notablemente por sometidos a reduccin de tamao (por ejemplo, a travs de micronizacin). Esto se
evidencia en el caso de los comprimidos gliburida (Stavchansky y McGinity, 1989). Sin embargo, la
reduccin del tamao de las partculas no siempre a mejorar la velocidad de disolucin. Esto es en parte
atribuirse a la adsorcin de aire en la superficie de frmacos hidrfobos, que inhibe la humectacin y por
lo tanto reduce el rea de superficie efectiva. Adems, las partculas finas tienden a aglomerarse con el

fin de minimizar la energa de superficie, que tambin conduce a una disminucin en el rea superficial
efectiva para la disolucin.
1.4.1.3 Caractersticas fase slida
Un frmaco puede existir en diferentes formas de estado slido (polimorfismo). Estas diferentes formas
se pueden clasificar en general en tres clases distintas incluyendo (1) fases cristalinas que tienen
diferentes disposiciones y/o conformaciones de las molculas en la red cristalina, (2) los solvatos que
contienen ya sea cantidad estequiomtrica o no estequiomtrica de un disolvente, y (3) fases amorfas
que no poseen una red cristalina distinguible. Las diferencias en las energas de red entre diversas
formas polimrficas pueden dar lugar a diferencias en las solubilidades. A veces, la solubilidad de
diferentes polimorfos del frmaco puede variar significativamente. Por ejemplo, la solubilidad de formas
amorfas puede ser varios cientos de veces mayor que la del estado cristalino correspondiente. Estas
diferencias de solubilidad pueden alterar el medicamento en la disolucin in vivo, afectando por lo tanto
la absorcin del frmaco oral.
1.4.1.4 Efectos de la sal
La formacin de sal se utiliza con frecuencia para aumentar la solubilidad de un cido dbil y base. La
mejora de la solubilidad de una sustancia medicamentosa por formacin de sal est relacionada con
varios factores incluyendo la solvatacin acuosa termodinmicamente favorecida de cationes o aniones
utilizados para crear la sal de la fraccin activa, las diferentes energas de red cristalina de la sal, y la
capacidad de la sal de para alterar el pH resultante. Adems, incluso si la formacin de la sal no tiene
impacto en la solubilidad del frmaco, la velocidad de disolucin de la sal a menudo ser mejorada
debido a la diferencia en el pH de la capa de difusin delgada que rodea las partculas de frmaco
(Stavchansky y McGinity, 1989 ).
1.4.2 Factores relacionados con Drogas Formulacin del producto
Adems de las propiedades fisicoqumicas de un frmaco, ingredientes inactivos (o excipientes) pueden
influir en la disolucin de un producto farmacutico. El efecto de estos excipientes en la velocidad de
disolucin del medicamento depende de la forma de dosificacin. Para formas de dosificacin de
liberacin inmediata, los excipientes se utilizan a menudo para mejorar la liberacin del frmaco desde
la formulacin o la solubilizacin de un frmaco. Por ejemplo, disgregantes tales como almidn a
menudo se utilizan para facilitar la desintegracin de una tableta y promover la desagregacin en
grnulos o partculas despus de la administracin (Peck et al., 1989). Para los medicamentos poco
solubles, la incorporacin de tensioactivos (por ejemplo, polisorbato) en la formulacin puede aumentar
la velocidad de disolucin de estos productos. El mecanismo por el que los tensioactivos mejoran la
velocidad de disolucin es mejorar la solubilidad de la sustancia medicamentosa mediante la promocin
de la humectacin del frmaco, por micelas que forman, y por la disminucin de la tensin superficial de
las partculas de frmaco hidrfobas con el medio de disolucin (Banaker, 1991). Adems,
coprecipitacin con polivinilpirrolidona (PVP) se ha demostrado que influyen significativamente la
disolucin (Corrigan, 1985). Este efecto de mejora en la velocidad de disolucin se puede atribuir a la
formacin de una fase amorfa enrgica o dispersin molecular. Sin embargo, algunos excipientes
pueden tener un efecto adverso sobre la velocidad de disolucin. Por ejemplo, lubricantes tales como
estearatos, que se utilizan para reducir la friccin entre la granulacin y la pared de morir durante la
compresin y eyeccin, son a menudo de naturaleza hidrfoba. Por lo tanto, estos lubricantes
hidrfobos pueden afectar a la capacidad de humectacin de un producto farmacolgico (Pinnamaneni
et al., 2002).
Para los productos farmacuticos de liberacin modificada, se seleccionan excipientes especficos para
controlar la velocidad y grado de liberacin del frmaco desde la matriz de formulacin, y / o para dirigir
la administracin a los sitios selectiva en el tracto GI. Por ejemplo, en formulaciones a base de matriz, el
ingrediente activo est incrustado en una matriz de polmero, que controla la liberacin del frmaco
mediante el uso de mecanismos tales como hinchazn, la difusin, erosin, o combinaciones de

(Gandhi et al., 1999). En el diseo de estas formulaciones complejas, adems de las caractersticas de
excipientes modificadores de liberacin, las propiedades fisicoqumicas de un frmaco, las interacciones
entre lel frmaco y los excipientes, el tipo del mecanismo de liberacin y el perfil de liberacin de destino
deben ser tomados en consideracin.
1.4.3 Factores relacionados con los procesos de fabricacin
Muchos factores del proceso de fabricacin pueden tener un impacto en las caractersticas de
disolucin de formas de dosificacin slidas. Muy a menudo, se selecciona una operacin de unidad
apropiada para mejorar las velocidades de disolucin de un producto farmacutico. La granulacin en
hmedo, en general, se ha demostrado que mejora la humectabilidad de frmacos poco solubles
mediante la incorporacin de propiedades hidroflicas en la superficie de los grnulos, por lo tanto, lo
que resulta en una mayor velocidad de disolucin (Bandelin, 1990). Sobre la base de la propensin para
las tabletas directamente comprimidas para desagregar en partculas de frmaco ms finas, la
compresin directa puede ser elegido sobre la granulacin para mejorar la disolucin (Shangraw, 1990).
Variables de fabricacin tambin pueden tener efectos tanto positivos como negativos sobre la
disolucin del producto de drogas. En compresin de tabletas, siempre hay dos factores que compiten:
el efecto positivo por el aumento en el rea superficial al romper en partculas ms pequeas, y el efecto
negativo debido a la mejora en la unin de partculas que inhibe la penetracin de disolvente. Por
ejemplo, compresin alta puede reducir la humectabilidad de la tableta, desde la formacin de la capa
de sellado ms firme y eficaz por el lubricante es probable que se produzca bajo la alta presin que
generalmente se acompaa de alta temperatura. Las posibles influencias de la fuerza utilizada para
comprimir una mezcla del frmaco y los excipientes en un comprimido en la velocidad de disolucin se
resumen en la Fig. 3.4.

1.4.4 Factores relacionados con la disolucin de ensayo Condiciones

Los factores externos, tales como la temperatura y la viscosidad del medio de disolucin pueden influir
en la velocidad de disolucin de una sustancia frmaco o un medicamento. Esto es en parte debido a su
efecto sobre la difusividad de una molcula de frmaco. De acuerdo con la ecuacin de Stokes-Einstein,
el coeficiente de difusin de una molcula esfrica en solucin viene dada por:

donde T es la temperatura, r es el radio de una molcula en solucin, es la viscosidad de la solucin, y

k es la constante de Boltzmann. Esta ecuacin indica que la difusin se mejora con el aumento de la
temperatura, pero se reduce con el aumento de la viscosidad.
Hidrodinmica solucin tambin juegan un papel importante en la determinacin de la velocidad de
disolucin. Un posible mecanismo por el cual la hidrodinmica solucin influye en la velocidad de

disolucin es a travs de su efecto sobre la capa de difusin estacionaria alrededor de la molcula de

frmaco, como se muestra en (1,7). Dado que el espesor de esta capa en la superficie del frmaco est
determinada por la fuerza de cizalladura ejercida por el fluido, un incremento en la agitacin (o
agitacin) puede causar tasa h para disminuir, lo que resulta en la mejora de la disolucin del frmaco.
Este efecto hidrodinmico se demuestra en el estudio de disolucin de tabletas de aspirina, que muestra
que la vida media de disolucin de un comprimido de aspirina disminuye al aumentar la intensidad de
agitacin (Levy et al., 1965). Adems, Armenante y Muzzio estudiaron la velocidad y la distribucin de la
tensin / deformacin de corte en el aparato USP II (paletas). Su resultado muestra que la tasa de flujo
y velocidad de cizallamiento varan significativamente en diferentes lugares cerca del fondo del
recipiente del Aparato II, lo que resulta en diferentes velocidades de disolucin (Armenante y MUZZIO,
2005).
1.5 Roles de las pruebas de disolucin
La prueba de disolucin juega muchos papeles clave en el desarrollo y la produccin de formas de
dosificacin slidas. En la etapa temprana de la investigacin y desarrollo de frmacos (Fases 0 y 1),
pruebas de disolucin se utiliza para ingrediente farmacutico activo (API) caracterizacin y deteccin
formulacin. Tambin se emplea para desarrollar y evaluar el rendimiento de las nuevas formulaciones
mediante el examen de la liberacin del frmaco a partir de formas de dosificacin, la evaluacin de la
estabilidad de estas formulaciones, el seguimiento y la evaluacin de la consistencia de la formulacin y
cambios.
Adems de la utilizacin de pruebas de disolucin en la optimizacin de la formulacin, desarrollo de
procesos y ampliar durante las fases II y III, los mtodos de disolucin apropiados son desarrollados
para obtener una correlacin vitro-in vivo (IVIVC) y otra informacin de biorrelevante que guiar
biodisponibilidad y / o la evaluacin de la bioequivalencia de los productos farmacuticos.
Para la liberacin de los productos farmacuticos, las pruebas de disolucin sirve como una herramienta
de control de calidad importante que se utiliza para verificar la fabricacin y la consistencia del producto.
Tambin se emplea para evaluar la calidad del producto durante su vida til, as como para evaluar los
cambios posteriores a la aprobacin y examinar la necesidad de estudios de bioequivalencia (FDA,
1997c).
Debido a las diversas funciones de las pruebas de disolucin el desarrollo de frmacos y fabricacin, a
menudo es preferible desarrollar una sola prueba de disolucin que se puede evaluar la calidad y
consistencia del producto, as como predecir el rendimiento vivo. Sin embargo, el desarrollo de un
mtodo de este tipo de disolucin sigue siendo un reto importante. Bajo la mayora de circunstancias,
este objetivo no se puede lograr ya que las pruebas de disolucin utilizados para control de calidad y en
la evaluacin del rendimiento de los medicamentos in vivo tienen caractersticas muy contrastantes, que
se discute a continuacin. En la configuracin actual de la industria, el diseo de pruebas de disolucin
utilizado para control de calidad se basa principalmente en la seleccin de los medios discriminatorios,
aparatos, y condiciones que se puede utilizar de forma rutinaria para fines de control de calidad. Sin
embargo, hay una demanda creciente para el desarrollo de mtodos de disolucin biorrelevante que
pueden proporcionar algunas estimaciones predictivos de la liberacin del frmaco con respecto al
rendimiento de los medicamentos in vivo. El captulo restante se dedicar a la revisin de los mtodos
de disolucin que se emplean en la actualidad para la evaluacin del control de calidad y
biodisponibilidad, as como la discusin de asuntos cientficos y regulatorios asociados con estos dos
tipos de mtodos de disolucin. Mientras tanto, la importancia de los BCS tambin se pone de relieve en
relacin con su uso en el diseo de las pruebas de biorrelevante.
1.6 En las pruebas de disolucin in vitro como herramienta de control de calidad
El propsito de la prueba de disolucin a menudo dicta la eleccin de los medios de disolucin. En
principio, las pruebas de disolucin deben llevarse a cabo bajo condiciones fisiolgicas, si es posible, lo

que permite la interpretacin de los datos de disolucin con respecto a la actuacin en vivo de un
producto farmacutico.
Sin embargo, la adhesin estricta al entorno GI no es necesario para las pruebas de disolucin de
rutina. De hecho, como se mencion anteriormente, en virtud de la configuracin actual de la industria
farmacutica, el desarrollo de mtodos de disolucin para control de calidad se centra ms en la
capacidad discriminatoria, robustez y estabilidad. Particularmente, como un control de calidad y la
herramienta de prueba, es fundamental para desarrollar un mtodo de disolucin, que puede entregar
constantemente un resultado de ensayo fiable y tambin evaluar los atributos de calidad del
medicamento (por ejemplo, tamao de partcula, forma polimrfica, o excipientes) que son sensibles a la
formulacin de y cambios de fabricacin.
Para control de calidad, pruebas de disolucin se desarrollan y optimizan para orientar y evaluar los
atributos del producto mediante el control de su efecto sobre la velocidad y extensin a la que se libera
el frmaco de la formulacin. El diseo de un ensayo de disolucin utilizado para control de calidad est
por lo tanto a menudo dictada por las propiedades fsico-qumicas (en particular de solubilidad) de un
frmaco y su formulacin. Los detalles con respecto a las pruebas de control de calidad de disolucin de
dos formas de dosificacin slidas, formas de dosificacin de liberacin inmediata y formas de
dosificacin de liberacin modificada se discuten a continuacin. En general, para fines de control de
calidad, se prefiere el uso del medio de disolucin ms simple siempre que sea posible,
independientemente de la forma de dosificacin.
1.6.1 Mtodo de Disolucin para el Control de Calidad de las formas de dosificacin de liberacin
inmediata
1.6.1.1 Disolucin de Medios
Medios de ensayo acuosas son generalmente preferidos (USP, 2004; FDA, 1997b). Aunque el diseo de
un ensayo de disolucin utilizado para control de calidad se basa principalmente en las propiedades
fisicoqumicas de la sustancia farmacolgica y las caractersticas de la forma de dosificacin, es
importante seleccionar medios de disolucin de al menos reflejar el efecto del pH en el entorno GI. Por
esta razn, el pH de estos medios debe estar dentro del intervalo de pH fisiolgico de 1.2 a 6.8, donde
el pH 1.2 y pH 6.8 representan los valores de pH gstrico y bajo la condiciones intestinales,
respectivamente (FDA, 1997a). El cido clorhdrico, acetato, o tampn de fosfato el rango de pH
fisiolgico se utiliza comnmente y son aceptados como medio de disolucin para control de calidad. El
uso de agua pura en las pruebas de disolucin por lo general no se recomienda principalmente debido a
su capacidad de amortiguacin limitada. El volumen de estos medios de disolucin debe basarse en la
solubilidad del frmaco, pero es generalmente 500, 900, o 1.000 ml (FDA, 1997a). Condiciones de
inmersin se recomiendan a menudo, ya que las pruebas de disolucin utilizadas para control de
calidad tienen por objeto proporcionar las condiciones bajo las cuales la mayora del frmaco (90%)
puede ser puesto en libertad.
Para algunos frmacos poco solubles que no puede disolver adecuadamente en soluciones acuosas
dentro de la gama de pH fisiolgico, los tensioactivos pueden ser obligados a proporcionar condiciones
de inmersin y lograr una disolucin completa del frmaco en un tiempo razonable. Los agentes
tensioactivos, tales como lauril sulfato sdico (SLS) y Tween, se pueden utilizar para mejorar la
velocidad de disolucin al actuar como un agente humectante y / o el aumento de la solubilidad de los
compuestos poco solubles mediante la reduccin de la tensin interfacial y la induccin de la formacin
micelar (Shah et al., 1989; Sievert y Siewert, 1998). Tambin pueden ser utilizados para mejorar la
correlacin entre los datos de disolucin in vitro e in vivo rendimiento de los medicamentos (Brown et
al., 2004), como se explicar a continuacin. La capacidad y el nivel de solubilizacin de un agente
tensioactivo son crticos para control de calidad. Cuando el nivel y / o la capacidad de solubilizacin del
agente tensioactivo es demasiado alta, los medios de disolucin no pueden ser capaces de discriminar
adecuadamente las diferencias entre las formulaciones, tales como cambios en la forma o tamao de

partcula polimrfica, como se sugiere en ICH Q6A. Para cpsulas de gelatina duras y blandas as como
comprimidos recubiertos de gelatina, una cantidad especfica de la enzima (s) se puede aadir al medio
de disolucin para evitar la formacin de pelcula.
1.6.2 Mtodo de Disolucin para el Control de Calidad de formad de dosificacin de liberacin
modificada
1.6.2.1 Disolucin de Medios
Los medios utilizados para formas de dosificacin de liberacin modificada son generalmente los
mismos que los utilizados para las formas de dosificacin de liberacin inmediata. Sin embargo, a
diferencia de la prueba de disolucin utilizado para los productos de liberacin inmediata que siempre
utiliza un pH, ms de un medio de disolucin con diferentes valores de pH se pueden emplear para las
pruebas de formas de dosificacin de liberacin extendida para simular el cambio en el pH a lo largo del
tracto GI.
1.6.2.2 Aparatos y Condiciones de la prueba
Los tipos ms comunes de los aparatos utilizados para las pruebas de rutina de la calidad de los
productos de liberacin prolongada son los mtodos de la cesta y de paleta. El cilindro de movimiento
alternativo se puede utilizar en particular para formas de dosificacin con recubrimiento entrico o de
liberacin prolongada, cuando el pH del medio debe ser cambiado con el fin de imitar los cambios de pH
en el tracto GI. Las condiciones de funcionamiento de los mtodos de la cesta y paleta son muy
similares a los utilizados para las formas de dosificacin de liberacin inmediata, con una excepcin de
la duracin de la prueba, que puede ser tan largo como 12 h para los productos de liberacin
prolongada.
1.6.3 Limitaciones de los ensayos de disolucin de Control de Calidad
Hay algunas cuestiones en relacin con el uso actual de los ensayos de disolucin que se desarrollaron
para control de calidad. Debido a que se desarrollan estas pruebas de disolucin para proporcionar una
potencia mxima discriminatoria para evaluar cualquier cambio de formulacin y las desviaciones del
proceso de fabricacin, a menudo son demasiado exigentes, lo que significa que las diferencias
detectadas por estas pruebas de disolucin pueden no tener ninguna importancia clnica.
Por ejemplo, en los estudios patrocinados por la FDA de metoprolol (Rekhi et al., 1997), aunque las
tabletas de disolucin lenta de metoprolol fallaron el ensayo de disolucin USP, los estudios
farmacocinticos in vivo mostraron que todos los comprimidos de metoprolol fueron bioequivalentes con
sus correspondientes formulaciones independientemente de sus velocidades de disolucin in vitro. Por
lo tanto, estas diferencias clnicamente insignificantes detectadas por la prueba de disolucin
excesivamente exigente a menudo conducen al rechazo de lotes que pueden tener un rendimiento
clnico aceptable. Adems, las especificaciones de disolucin, que se establecen en base a lotes clnica,
biodisponibilidad fundamental, y / o bioequivalencia aceptables utilizando estas pruebas de disolucin
excesivamente exigentes, no pueden reflejar realmente la actuacin en vivo de un producto
farmacutico.
Como consecuencia de ello, sin un conocimiento detallado de cmo afecta la disolucin la
biodisponibilidad del medicamento, estas especificaciones se establecen por lo general a ser muy
estrecho para asegurar la calidad y consistencia del producto mediante la identificacin de los posibles
cambios sutiles en el producto antes de atributos en el rendimiento in vivo es afectado. Estas
deficiencias facilitan an ms la necesidad de que el desarrollo de las pruebas de disolucin
biorrelevante.
Los ensayos de disolucin utilizados para control de calidad tambin pueden ser sometidos a la
limitacin de no ser exigente. Esta limitacin se hace evidente si las condiciones de ensayo no se
seleccionan apropiadamente (por ejemplo, la velocidad de agitacin o el nivel de tensioactivo). Esta

situacin se ilustra mejor con el caso de mebendazol (Swanepoel et al., 2003). Mebendazol, que es un
frmaco antihelmntico de amplio espectro, existe en tres formas polimrficas (A, B, C) que muestran
solubilidad y diferencias teraputicas. Entre estas tres formas, polimorfo C es teraputicamente
favorecido. A pesar de estas diferencias, los tres polimorfos producen perfiles de disolucin similares
utilizando un mtodo de disolucin que emplea HCl 0,1N con 1% de SLS. Especficamente, todos estos
perfiles de disolucin cumplen la especificacin en la que el 75% del frmaco disuelto dentro de los 120
min. Se ha entendido que el uso de una gran cantidad de SLS en el medio de disolucin elimina las
diferencias en las velocidades de disolucin de polimorfos mebendazol.
La precisin y exactitud de las pruebas de disolucin son a menudo muy sensibles a varios controles
operacionales sutiles. Estos incluyen, pero no se limitan a la excentricidad del elemento de agitacin,
vibracin, agitacin elemento de alineacin, velocidad de agitacin, la posicin de la forma de
dosificacin posicin forma, el muestreo de las sondas, la posicin, y los filtros se agitaba. Estos
factores pueden tener un efecto significativo en la medicin de disolucin si no se controlan
adecuadamente. Por ejemplo, el estudio de la no desintegracin dobles comprimidos estratificados que
contienen cido saliclico indica que la velocidad y la colocacin de la cesta de agitar influyen en la
disolucin del frmaco en el aparato de cesta (Howard et al, 1979;. Mauger et al., 1979). Adems, la
hidrodinmica en el aparato de paletas han demostrado ser muy complejos y varan con el sitio en el
recipiente (McCarthy et al., 2004). Por lo tanto, el lugar exacto donde se coloca la tableta despus de
que se deja caer en el recipiente puede tener una influencia considerable en el perfil de velocidad
alrededor de la tableta y de ah su comportamiento de disolucin.
3.7 biorrelevante pruebas de disolucin A fin de lograr una estimacin adecuada del comportamiento de
liberacin in vivo para formas de dosificacin slidas, las condiciones fisiolgicas pertinentes, adems
de las propiedades fisicoqumicas de una sustancia frmaco y su formulacin, debe tenerse en
consideracin seria durante el desarrollo de un sistema de ensayo de disolucin biorrelevante.
Especficamente, el mtodo de disolucin biorrelevante debe ser capaz de simular el ambiente in vivo
donde la mayora del frmaco se libera de la formulacin. En principio, el diseo de un sistema de este
tipo debera, como mnimo, tener en cuenta los siguientes factores para reflejar las condiciones
fisiolgicas en el tracto gastrointestinal:
1. condiciones de pH
2. Los aspectos clave de la composicin de los contenidos gastrointestinales (por ejemplo, la
osmolaridad, la fuerza inica, la tensin superficial, sales biliares y fosfolpidos)
3. Volumen de los contenidos gastrointestinales
4. Los tiempos de trnsito
5. Patrn de Motilidad
6. Condiciones de dosificacin (por ejemplo, se administra con alimentos)
Para reflejar el efecto de estos factores sobre la liberacin del frmaco, es importante para utilizar los
medios de disolucin que imitan las condiciones en el tracto GI y el aparato que pueden simular el
entorno dinmico que la forma de dosificacin pueda experimentar en el tracto GI. As, en comparacin
con los mtodos de disolucin utilizados para control de calidad, que mejor simulan los efectos del pH
y / o la osmolalidad en la liberacin del frmaco en condiciones in vivo, medios de disolucin
biorrelevante son generalmente ms complejos y, a menudo no son adecuados para el propsito de
control de calidad.
Antes de la discusin de los mtodos de disolucin biorrelevante, es importante revisar primero el
concepto y la aplicacin de correlacin in vitro-in vivo y la importancia de la BCS en el desarrollo de
pruebas de disolucin biorrelevante. Las condiciones de medio de disolucin, y aparatos de prueba
biorrelevante sern discutidos con nfasis en su relevancia a los factores fisiolgicos, incluyendo el pH,
la composicin de los fluidos gastrointestinales, el volumen, la hidrodinmica GI / motilidad y efecto de

los alimentos. Los retos pendientes en relacin con el futuro desarrollo de las pruebas de disolucin
biorrelevante tambin se resaltarn.
1.7.1 Las correlaciones in Vivo-In Vitro
El objetivo principal de la utilizacin de mtodos de disolucin biorrelevante es establecer en la
correlacin in vivo-in vitro (IVIVC) de modo que los datos in vitro de disolucin se puede utilizar para
predecir la biodisponibilidad. El trmino en la correlacin in vivo-in vitro se define como un modelo
matemtico predictivo describir la relacin entre una propiedad in vitro de una forma de dosificacin y
una relevante en respuesta in vivo. En general, la propiedad fisicoqumica o en propiedades in vitro de
una forma de dosificacin es el perfil de disolucin in vitro. La propiedad biolgica o en respuesta in vivo
es el perfil de concentracin plasmtica. Cuatro niveles de correlacin se definen en la orientacin de la
FDA (FDA, 1997b), como se describe a continuacin:
1. Nivel A: una relacin de punto a punto entre la velocidad de disolucin in vitro y velocidad de entrada
in vivo del frmaco desde la forma de dosificacin.
2. Nivel B: una comparacin de la media en el tiempo de disolucin in vitro a el tiempo de residencia in
vivo o la mediaen el tiempo de disolucin in vivo.
3. Nivel C: un nico punto de relacin entre un parmetro de disolucin (% t50, t90%, etc.).
4.-nivel mltiple C: una correlacin que relaciona uno o varios parmetros farmacocinticos de inters a
la cantidad de frmaco disuelto en varios puntos de tiempo del perfil de disolucin.
Entre todos los niveles de correlacin, Nivel A es el ms significativo para los propsitos predecir, ya que
proporciona una relacin que vincula directamente en la absorcin del frmaco in vivo a la disolucin in
vitro. Este nivel de correlacin debera ser vlido para una razonablemente amplia gama de valores de
parmetros de formulacin y de fabricacin que son esenciales para las caractersticas de liberacin de
frmacos. Este nivel puede ser utilizado como un sustituto para el rendimiento in vivo de un producto
farmacutico. Por lo tanto, en los datos de disolucin in vitro, sin ningn adicional en datos in vivo, se
pueden emplear para justificar un cambio realizado en sitios de fabricacin, suministro de materias
primas, modificaciones de la formulacin de menor importancia, la fuerza de una forma de dosificacin,
etc. Sin embargo, los niveles ms bajos de correlacin (B y C) por lo general no son muy tiles para
fines de regulacin, y se utilizan principalmente para el desarrollo de procedimientos de formulacin o
de procesamiento.
1.7.2 La importancia de BCS en las pruebas de disolucin biorrelevante
El BCS, que fue propuesto por Amidon et al. (1995), hace hincapi en la contribucin de tres factores
fundamentales, la disolucin, la solubilidad y la permeabilidad intestinal, a la velocidad y grado de
absorcin del frmaco para formas de dosificacin orales slidas. El BCS identifica tres nmeros sin
dimensiones como parmetros clave, como el nmero de absorcin (An), nmero de disolucin (Dn), y
el nmero de dosis (Do) para representar los efectos de la disolucin, la solubilidad y la permeabilidad
intestinal en el proceso de absorcin. Estos tres nmeros adimensionales se definen como:

donde Peff es la permeabilidad efectiva, r0 es el radio de partcula inicial, tres es el tiempo medio de
residencia para el medicamento en el segmento intestinal ( R2L / Qflow, donde R es el radio, L es la
longitud del segmento, y es Qflow la tasa de flujo de fluido en el intestino delgado), D es el coeficiente
de difusin, es la densidad, V0 es el volumen gstrico inicial, y M0 es la cantidad de frmaco que se
administra, y Cs es la solubilidad saturada.
Segn las BCS, compuestos de frmacos se clasifican en base a su solubilidad y la permeabilidad
descrita como sigue:
Clase I: de alta permeabilidad, alta solubilidad
Clase II: alta permeabilidad, baja solubilidad
Clase III: Baja permeabilidad, alta solubilidad
Clase IV: Baja permeabilidad, baja solubilidad
En este sistema, un compuesto se considera altamente soluble cuando la intensidad de dosis ms alta
es soluble en agua 250mL en un intervalo de pH 1,0 a 7,5. Para una sustancia de frmaco altamente
permeable, el grado de absorcin en seres humanos es 90% de una dosis administrada, basado en
balance de masas o en comparacin con una dosis de referencia intravenosa. Cuando 85% de la
cantidad de etiquetas de sustancia de frmaco se disuelve dentro del aparato USP I utilizando 30 min
(100 rpm) o II (50 rpm) en un volumen de 900 ml en cada uno de los siguientes medios: (1) 0,1 N HCl o
USP fluido gstrico simulado (SGF) sin enzimas, (2) un tampn de pH 4,5, y (3) un tampn de pH 6,8
USP o fluido intestinal simulado (SIF) sin enzimas, un producto correspondiente frmaco se considera
que se disuelve rpidamente.
A pesar de que la BCS ha sido desarrollado principalmente para los solicitantes de regulacin y en
particular para los productos farmacuticos de liberacin inmediata por va oral, que tiene implicaciones
importantes en el gobierno del diseo de la prueba de disolucin durante el desarrollo de frmacos. Lo
ms importante, proporciona una gua general para la determinacin de las condiciones en las que se
espera IVIVC, que se resumen en la Tabla 3.1 (Amidon et al., 1995). En otras palabras, el BCS pueden
proporcionar una visin anticipada de si es posible desarrollar un mtodo de disolucin capaz de
predecir la absorcin del frmaco en vivo para los productos de liberacin inmediata, basada
principalmente en los datos de solubilidad, permeabilidad, y la disolucin.

BCS compuestos de Clase I (por ejemplo, metoprolol) tienen un nmero alto de absorcin (An) y un
nmero alto de disolucin (Dn), lo que indica que la tasa de paso para la determinacin de la absorcin
del frmaco es probable que sea la disolucin o el vaciado gstrico. Esta clase de medicamentos
generalmente se absorbe bien si el frmaco es estable o no sufre metabolismo de primer paso. Para los
productos de liberacin inmediata de los compuestos de la clase I, la tasa de absorcin es
probablemente dominado por el tiempo de vaciado gstrico, y no se espera una correlacin directa entre
los datos in vivo y en datos de disolucin in vitro. Por lo tanto, los ensayos de disolucin para tales
productos drogas IR deben estar diseados principalmente para confirmar que el frmaco se libera
rpidamente de la forma de dosificacin en las condiciones de ensayo descritas anteriormente. Una
especificacin de disolucin para que el 85% de frmaco contenido en la forma de dosificacin IR se
disuelve en menos de 15 minutos puede ser suficiente para asegurar la biodisponibilidad, puesto que el
medio gstrico tiempo medio de vaciado es de 15-20 min (Amidon et al., 1995; CDER / FDA, 1997).
Para los medicamentos BCS Clase I, que estn formulados en formas de dosificacin de liberacin
prolongada y tienen permeabilidad que es sitio independiente, la disolucin se hace ms importante y
(por ejemplo, nivel A) se puede esperar IVIVC.
Frmacos de la clase II (por ejemplo, fenitona) tienen un nmero alto de absorcin (An) y un nmero
bajo de disolucin (Dn). La disolucin es el paso limitante para la absorcin del frmaco. La influencia
de disolucin sobre la absorcin de frmacos BCS Clase II se pueden clasificar en dos escenarios: la
absorcin de solubilidad limitada en disolucin o absorcin limitada (Yu, 1999). Estos dos escenarios se
ilustran mejor por grisefulvin y digoxina. En el caso de la absorcin de solubilidad limitada, grisefulvin
presenta una serie de dosis alta (Do) y un nmero bajo de disolucin (Dn). Aunque, en teora, la
absorcin de grisefulvin se puede mejorar mediante la adopcin de ms agua con la dosis administrada
(disminuyendo Do), este enfoque no es prctico debido a la limitacin en la capacidad fisiolgica y
anatmica del estmago para el agua. Por lo tanto, la nica forma prctica para mejorar la absorcin de
grisefulvin es disminuir Do y aumentar Dn mediante la mejora de su solubilidad a travs de enfoques de
formulaciones apropiadas, tales como dispersin slida. Por otro lado, en el caso de la absorcin de
disolucin limitada, digoxina tiene un nmero de dosis baja (Do) y un nmero bajo de disolucin (Dn). A
pesar del pequeo volumen (21 mL) de lquidos necesarios para disolver una dosis tpica de digoxina
(0,5 mg), este frmaco se disuelve con demasiada lentitud para la absorcin tenga lugar en el sitio (s)
de captacin. Sin embargo, su velocidad de disolucin puede mejorarse simplemente aumentando Dn a
travs de la reduccin de tamao de partcula. Por lo tanto, para los medicamentos de BCS clase II, una
fuerte correlacin entre los datos de disolucin in vitro y en el rendimiento in vivo (por ejemplo, Nivel A)

es probable que se establezcan. Cuando un frmaco BCS Clase II se formula como un producto de
liberacin prolongada, tambin se puede esperar un IVIVC.
Para los medicamentos BCS clase III (por ejemplo, cimetidina), la permeabilidad es probable que sea un
factor dominante en la determinacin de la velocidad y grado de absorcin del frmaco. Por lo tanto, el
desarrollo de un ensayo de disolucin que puede predecir el rendimiento in vivo de los productos que
contienen estos compuestos generalmente no es posible. Puesto que las drogas BCS clase IV, que son
bajos en tanto la solubilidad y permeabilidad, presentan problemas significativos para la administracin
oral eficaz, esta clase de frmacos es generalmente ms difcil de desarrollar en comparacin con BCS
frmacos Clase I, II, III.
A pesar de su utilidad en el desarrollo de productos de drogas y recomendaciones reglamentarias en
materia bioexenciones para estudios in vivo de bioequivalencia, la BCS tambin tiene sus limitaciones.
Inestabilidad de Drogas en el tracto gastrointestinal, el metabolismo de primer paso, y los fenmenos de
complejacin de drogas con el contenido GI puede tener una influencia significativa en la
biodisponibilidad, pero no estn contemplados en la BCS. Adems, la BCS se considera a menudo ser
una medida conservadora con respecto a las drogas altamente solubles, ya que se requieren para
mostrar una alta solubilidad en toda la gama de pH 1,2 a 7,5. Es importante tener en cuenta que la
solubilidad de un cido dbil y base dbil depende del pH. La solubilidad de bases dbiles es
generalmente ms alta en el estmago que en el intestino delgado. Por lo tanto, una baja solubilidad a
pH alto no puede inhibir la absorcin de bases dbiles como la absorcin ya puede ser completa antes
de entrar en la baja solubilidad, la regin GI pH alto. En contraste, la baja solubilidad a pH bajo puede
no presentar un problema para la absorcin de cidos dbiles desde alta solubilidad y alta
permeabilidad en el intestino delgado son suficientes para su completa absorcin.
3.7.3 Mtodos de disolucin biorrelevante
A diferencia de los mtodos utilizados para el control de calidad de disolucin en la que su diseo se
basa principalmente en la sustancia de drogas propiedades fsico-qumicas y los principios de
formulacin, mtodos de disolucin biorrelevante estn diseados para simular estrechamente las
condiciones fisiolgicas en el tracto GI. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las propiedades
fisicoqumicas de la sustancia de frmaco (por ejemplo, solubilidad) y su formulacin (por ejemplo,
formas de dosificacin inmediata o de liberacin prolongada) juegan un papel clave en la seleccin de
un tipo apropiado de medio de disolucin biorrelevante (por ejemplo, medio gstrico o intestinal), el
aparato (por ejemplo, un nico recipiente o mltiples vasos), y las condiciones de ensayo (por ejemplo,
velocidad de agitacin y la duracin de un ensayo de disolucin), ya que estas caractersticas de la
sustancia y de formulacin de frmacos impacto en el lugar donde la disolucin del frmaco se lleva a
cabo en el tracto GI. Por ejemplo, los cidos dbiles que no son solubles en el estmago (pH bajo) son
generalmente muy solubles en el intestino delgado (alto pH).
Adems, para frmacos que son inestables en un mtodo de cido, una formulacin de liberacin
retardada puede ser empleado para garantizar que la liberacin del frmaco se produce slo en la
regin GI pH alto (intestino delgado).
3.7.3.1 biorrelevante Disolucin Medios de condiciones gstricas
Para los medicamentos BCS Clase I que se formulan en formas de dosificacin de liberacin inmediata
o cualquiera de los productos que se disuelven rpida y completamente en un medio cido, es lgico
que se utilice un medio de disolucin que refleja las condiciones gstricas. Los parmetros fisiolgicos
mnimos que necesitan ser considerados aqu incluyen pH, tensioactivos, y las enzimas. Efectos de los
alimentos tambin pueden ser considerados si se observan efectos significativos de alimentos in vivo.
Cabe sealar que los medios de disolucin biorrelevante o mtodos estn diseados principalmente
para imitar las condiciones GI en sujetos sanos bajo el estado de ayuno y alimentados, ya que en los
estudios de bioequivalencia in vivo se llevan a cabo generalmente utilizando estos sujetos sanos.
El pH en el estmago tiene una influencia significativa en la velocidad de disolucin debido a su efecto
sobre la solubilidad de una sustancia frmaco. En el estado de ayuno de sujetos jvenes sanos, los

valores de pH gstrico son en general entre 1,4 y 2,1 (Dressman et al., 1990). Sin embargo, los valores
de estado de ayuno de pH gstrico se encontraron a ser mayor en los sujetos que son o bien ms de 65
aos de edad o que reciben tratamiento bloqueador de cido gstrico (Russell et al., 1993; Christiansen,
1968). Los valores de pH gstrico tambin aumentan inmediatamente despus de la ingestin de la
comida (pH 3-7) (Dressman et al., 1998). El pH gstrico reanuda los valores de estado de ayuno en
aproximadamente 2-3 h, dependiendo del tamao y el contenido de la comida (Dressman et al., 1998).
La tensin superficial del fluido gstrico es menor que la del agua, y se midi en el intervalo 35-50mN
m-1 (Finholt y Solvang, 1968;. Finholt et al, 1978; Efentakis y Dressman, 1998). Aunque la disminucin
de la tensin superficial sugiere la presencia de tensioactivos en el estmago, las sustancias que
reducen la tensin superficial in vivo no han sido identificados de forma inequvoca. La enzima, pepsina,
tambin se encontr que en el fluido gstrico. La presencia de esta enzima en el estmago provoca un
problema importante para la protena y polipptido Adems de la estabilidad en la acidez del medio
gstrico.
Basndose en los factores fisiolgicos descritos anteriormente, para simular las condiciones gstricas
en el estado de ayuno, los valores de pH de un medio de disolucin gstrica deben estar en el rango de
pH de 1.5 a 2.5. Adems, tensioactivos, tales como SLS, deben aadirse en el medio para reducir su
tensin superficial cerca de los valores in vivo. Como se mencion anteriormente, para algunas
cpsulas, una enzima (pepsina) se puede aadir al medio para asegurar la disolucin oportuna de la
cscara mediante la prevencin de pelcula composicin de la muestra formation.A para SGF en el
estado de ayuno se muestra en la Tabla 3.2 (Dressman, 2000) . Debido a su simplicidad, este medio
tambin se puede utilizar para pruebas de disolucin QC.
Para simular el estado de alimentacin en el estmago, el uso de la leche (Macheras et al., 1987) y
Garantizar la R? (Ashby et al., 1989) puede ser apropiado, ya que estos medios ofrecen relaciones
apropiadas de grasa a la protena y la grasa de hidratos de carbono. Sin embargo, estos dos medios no
son adecuados para las pruebas de rutina de garanta de calidad debido a las dificultades en el filtrado y
separacin de la sustancia frmaco desde el medio para su anlisis.

3.7.3.2 Aparatos y Condiciones de ensayo para la simulacin del Estmago

Los mtodos de la cesta y paddle se utilizan con frecuencia, conjuntamente con medios para
biorrelevante condiciones gstricas, para simular la liberacin del frmaco en el estmago en
condiciones de ayuno y de alimentacin. Dado que estos dos dispositivos consisten en un solo
recipiente para cada forma de dosificacin y son operados con un volumen fijo de un solo medio, que
son los ms adecuados para los productos de drogas en el que la mayora de la liberacin del frmaco
se produce en la misma seccin del tracto GI. Aunque la relacin entre la hidrodinmica o la motilidad in
vivo y la velocidad de rotacin todava no se entiende bien, la gama de 50-100 rpm, que se establece
empricamente, parece dar los datos que se puede utilizar para establecer IVIVC.
En comparacin con los mtodos de la cesta y de pdel, el cilindro de vaivn

(USP Apparatus 3) y la clula de flujo a travs (Aparato USP 4) pueden ofrecer algunas ventajas en
cuanto a la simulacin de las condiciones gstricas. Aparato 3, que se origina en el probador oficial de
desintegracin (Borst et al., 1997), se puede utilizar para mejorar el estudio de los efectos de los
alimentos en el estmago mediante la simulacin de cambios en la composicin y la motilidad con el
tiempo debido a la secrecin gstrica y la digestin usando una serie de diferentes velocidades de los
medios de comunicacin y agitacin en los vasos. Del mismo modo, Aparato 4 tambin proporciona la
posibilidad de cambiar la composicin de un tipo de medio y el flujo durante la prueba.
En cuanto al volumen de estos medios gstrico, que depende del volumen de
fluidos administrados y de la secrecin endgena. Por ejemplo, en el estado de ayuno, la secrecin de
jugo gstrico es generalmente baja. Por lo tanto, teniendo en cuenta la cantidad de fluido que se ingiere
con la forma de dosificacin, el volumen del medio debe estar en el orden de 200-300 mL. La duracin
de un ensayo de disolucin debe reflejar el tiempo disponible para la disolucin en el estmago que es
una funcin del patrn de vaciado, que puede variar considerablemente dependiendo del tamao de las
partculas slidas, as
como el tamao y el contenido de la comida (Meyer et al., 1988;. Moore et al, 1981).
Si un frmaco formulado en una forma de dosificacin de liberacin inmediata se administra en estado
de ayuno y se absorbe bien en el intestino delgado superior, es apropiado para ejecutar el ensayo de
disolucin con SGF durante 15-30 min. No obstante, todava hay discrepancias en varios farmacopea
en cuanto a la duracin de un ensayo de disolucin para los productos farmacuticos de liberacin
inmediata (por ejemplo, 30-120 min).
3.7.3.3 biorrelevante Disolucin de Medios para intestinales Condiciones
Para los medicamentos poco solubles (por ejemplo, las drogas de Clase II BCS que son cidos neutros
o dbiles), puede ser ms apropiado utilizar un medio de disolucin que imita las condiciones
intestinales. La disolucin de productos farmacuticos en el intestino delgado est influenciada por
factores fisiolgicos, incluyendo pero sin limitarse a pH, secreciones endgenas del pncreas y la
vescula biliar (por ejemplo, sales biliares, enzimas lecitina, y la digestin), y los efectos de los
alimentos. Los aspectos fisiolgicos relacionados con la absorcin del frmaco en el colon no se
tratarn aqu y se pueden encontrar en otro lugar (Dressman et al., 1997).
Los valores de pH de las condiciones intestinales son considerablemente ms altos que los de las
condiciones gstricas, y se midieron para estar en el rango de 5,5-6,0 para el duodeno, 6,5 en el
yeyuno, 7 en el proximal, y 7,5 en el leon distal (Dressman et . al, 1998). Los valores altos de pH en el
intestino delgado se atribuyen al efecto de neutralizacin de ion bicarbonato secretada por el pncreas.
Cabe sealar que los valores de pH incrementan gradualmente desde el duodeno hasta el leon, lo que
resulta en un gradiente de pH en el intestino delgado. En el estado alimentado, los valores de pH en el
duodeno (4.2 a 6.1), yeyuno (5.2 a 6.2), y el leon (6.8 a 7.8) son generalmente ms bajos que aquellos
en el estado de ayuno (Dressman et al., 1990; Ovesen et al, 1986;. Fordtran y Locklear, 1966).
En el intestino delgado, la secrecin de la bilis de la vescula biliar en el duodeno
conduce a una alta concentracin de sales biliares y fosfolpidos (lecitina), resultando en la formacin de
micelas mixtas, incluso en el estado de ayuno. Estas sales biliares y lecitina pueden tener un efecto
potenciador significativo sobre la velocidad de disolucin de frmacos poco solubles mediante la mejora
de la humectabilidad de los slidos y el aumento de la solubilidad de una sustancia frmaco en micelas
mezcladas (Mithani et al., 1996). en cuanto a
la secrecin gstrica, la tasa de secrecin de la bilis tambin depende en gran medida del estado
prandial, en el que la concentracin de sales biliares y lecitina nuevos aumentos de la presencia de
alimentos. Dado que la mayora de las sales biliares (> 90%) es reabsorbido por el mecanismo de
transporte activo (Davenport, 1982), un gradiente decreciente de las sales biliares se observa a lo largo
del intestino delgado. Las enzimas de digestin, tales como lipasas, peptidasas, amilasas y proteasas,
tambin son secretados por el pncreas en el intestino delgado en respuesta a la ingestin de

alimentos. Las lipasas y peptidasas presentan un problema de estabilidad de algunos medicamentos y

por lo tanto pueden influir en el proceso de disolucin.
Un medio comnmente utilizado para la simulacin de condiciones de ayuno en el intestino delgado
proximal se ayun fluido intestinal simulado del estado (FaSSIF). Como queda de manifiesto en la
discusin anterior, una diferencia aparente entre el SGF y FaSSIF es que este medio intestinal simulado
contiene sales biliares y lecitina. Por lo tanto, la velocidad de disolucin de frmacos lipfilos, poco
solubles se puede mejorar en gran medida en este medio en comparacin con la velocidad de
disolucin observada en soluciones acuosas simples. La composicin de este medio se da en la Tabla
3.3 (Dressman, 2000) y se basa en los datos experimentales en perros y humanos para la
concentracin de los componentes biliares, pH, capacidad de amortiguacin, y la osmolaridad
(Greenwood, 1994).

El valor de pH fue elegido para ser 6.5, que se parece mucho a los valores medidos desde el duodeno
hasta el leon mediados proximal. Taurocolato de sodio se utiliza a menudo como una sal biliar
representante ya que el cido clico es una de las sales biliares ms comunes en la bilis humana
(Carey y Small, 1972). Adems, debido a que el pKa de conjugado taurina es muy baja, la precipitacin
y una alteracin en el tamao micelar con pequeas variaciones en los valores de pH son poco
probable que ocurra dentro del intervalo de pH en el intestino delgado proximal (pH 4,2-7). La
proporcin de fosfolpidos a las sales biliares empleados en estos medios es de aproximadamente 1: 3,
que refleja la relacin in vivo que se encuentra generalmente para ser entre 1: 2 y 1: 5 (. Dressman et al,
1998).
En comparacin con el estado de ayuno, un medio de disolucin que simule las condiciones intestinales
en el estado alimentado debera asumir un valor pH ms bajo, mayor capacidad de tampn, y la
osmolaridad (Greenwood, 1994). Adems, como se describi anteriormente, los lpidos en los alimentos
simulan an ms la liberacin de sales biliares y fosfolpidos, que ciertamente tienen efectos
importantes sobre la velocidad de disolucin del frmaco. La mayora de estos factores deben tenerse

en cuenta durante el desarrollo de un medio de disolucin para la simulacin de las pequeas

afecciones intestinales proximales en el estado alimentado. La composicin de la muestra del estado
alimentado simulando fluido intestinal (FeSSIF) se da en la Tabla 3.4 (Dressman, 2000). Cabe sealar
en la Tabla 3.4 que un tampn actico se utiliza aqu en lugar del tampn fosfato para lograr el mayor
capacidad y osmolaridad mientras se mantiene el valor de pH inferior, y que taurocolato y lecitina estn
presentes en concentraciones considerablemente ms altos que aquellos en el estado de ayuno medio.
3.7.3.4 Aparatos y Condiciones de ensayo para la simulacin del intestino delgado
El uso de medios biorrelevante que imitan las condiciones intestinales (por ejemplo, FaSSIF y FeSSIF),
los mtodos de la cesta y paddle tambin se pueden emplear para estudiar la liberacin del frmaco en
el intestino delgado. Las ventajas y desventajas de estos dos aparatos utilizados para la simulacin de
condiciones intestinales son similares a los utilizados para la simulacin de las condiciones gstricas.
Dado que la relacin entre la hidrodinmica en vivo (o la motilidad) y velocidad de rotacin no se
conoce, la tasa de agitacin (50-100 rpm) se determina empricamente una vez ms para dar los datos
que proporcionan la mejor IVIVC.
Con la posibilidad de variar la composicin de los medios y la velocidad de agitacin (o la tasa de flujo),
tanto el cilindro de movimiento alternativo y el flujo a travs de sistemas de clulas puede ser utilizado
para simular los cambios de pH y la composicin desde el duodeno hasta el leon. Adems, el sistema
de clulas de flujo continuo puede ser operado como un sistema abierto, lo que permite la eliminacin
de los frmacos disueltos y por lo tanto proporcionar condiciones de inmersin para el mal frmacos
solubles para imitar las condiciones en el intestino delgado. Sin embargo, el modo de sistema abierto
requiere una gran cantidad de medios de comunicacin. Por lo tanto, su uso prctico es muy limitado
para el desarrollo de productos, sobre todo cuando se utilizan los medios de comunicacin
biorrelevante.
Con respecto al volumen del medio intestinal simulado estado de ayuno, los estudios farmacocinticos
en el estado de ayuno muestran que por la ingestin de 200-250mL de agua con la forma de
dosificacin, un volumen total de 300-500 ml estar disponible en el intestino delgado proximal. En base
a esta evidencia, se recomienda un volumen de 500 ml para la FaSSIF. El volumen total del medio
intestinal simulado estado alimentado debera tomar en consideracin el volumen de fluido
coadministrado, el volumen de fluido ingerido comida, y las secreciones del estmago, el pncreas, y la
bilis (Fordtran y Locklear, 1966). Como resultado, en comparacin con FeSSIF, un volumen mayor (de
hasta 1 L) se requiere generalmente para pruebas de disolucin usando FeSSIF.
3.7.3.5 Mtodos biorrelevante de Extended Release-Dosage Forms
Para los productos farmacuticos de liberacin prolongada, el mtodo de disolucin debe captar, como
mnimo, los cambios en la composicin, pH y tiempos de residencia a lo largo del tracto GI, dado que la
absorcin de estas formas de dosificacin se lleva a cabo a lo largo de todo el intestino.
Por lo tanto, el cilindro de movimiento alternativo y el flujo a travs de sistemas de clulas pueden
utilizarse, en conjuncin con diferentes medios de disolucin biorrelevante, para evaluar el
comportamiento de liberacin in vivo de formas de dosificacin de liberacin prolongada.
3.7.3.6 Desafos pendientes
Actualmente, similar a la prueba de disolucin utilizado para control de calidad, el mtodo de disolucin
biorrelevante es generalmente producto farmacolgico especfico. En otras palabras, no hay mtodos
biorrelevante universales se han ideado. Si el mismo medicamento est formulado de manera diferente,
incluso una sutil diferencia en la formulacin puede requerir el desarrollo de diferente en la metodologa
de disolucin in vitro con el fin de obtener una IVIVC. Aunque se han hecho algunos progresos en la
comprensin del medio ambiente del tracto gastrointestinal (por ejemplo, el pH, la composicin y
volumen), el establecimiento de IVIVC todava se basa principalmente en un enfoque de prueba y error

(Zhang y Yu, 2004). Adems, ninguno de los medios de disolucin, aparatos, y condiciones de ensayo
descritas anteriormente para condiciones gstricas e intestinales refleja todos los parmetros
fisiolgicos que son importantes para determinar los efectos de la composicin, la comida, los patrones
de motilidad, y los tiempos de trnsito en la liberacin del frmaco en el estmago y el intestino
intestino. Adems, los cambios transitorios en la composicin, la motilidad, y el volumen, tanto en los
estados de ayuno y alimentados no estn plenamente reflejados en los mtodos actuales de disolucin
biorrelevante.
Por lo tanto, el desarrollo de mtodos biorrelevante que realmente capturan el comportamiento de
liberacin del frmaco en condiciones in vivo sigue siendo un gran desafo, ya que el entorno fisiolgico
del tracto GI todava no se entiende completamente. Por ejemplo, a pesar del hecho de que la
hidrodinmica en el tracto GI se sabe que juegan un papel importante en la disolucin, no han sido
estudiados en detalle. Por lo tanto, para elaborar este tipo de mtodos de disolucin, hay que buscar
una comprensin completa de cmo todos los factores clave, tales como la composicin, la
hidrodinmica, el volumen y los tiempos de trnsito afectan a la disolucin de los frmacos en el tracto
GI. Entonces podemos utilizar este conocimiento en el diseo de pruebas de disolucin biorrelevante.

3.8 Conclusiones
La prueba de disolucin es crtica para el desarrollo de productos y la produccin de drogas. Se utiliza
de forma rutinaria en control de calidad, as como la investigacin y el desarrollo. El objetivo de las
pruebas de disolucin en QC es asegurar homogeneidad de los lotes y detectar las desviaciones de
fabricacin. En la investigacin y el desarrollo, las pruebas de disolucin se utiliza para evaluar el
rendimiento de las nuevas formulaciones mediante la medicin de la tasa de liberacin del frmaco a
partir de formas de dosificacin, el examen de la estabilidad de estas formulaciones, y la evaluacin de
cambios en la formulacin. Ms importante an, se emplea la prueba de disolucin para proporcionar
algunos clculos predictivos de la liberacin del frmaco en condiciones fisiolgicas, estableciendo
IVIVCs. Para control de calidad, pruebas de disolucin se desarrollan y optimizan para orientar y evaluar
las propiedades especficas de productos (por ejemplo, tamao de partcula y la composicin de
excipiente) mediante el control de sus efectos sobre la velocidad y el grado al cual el frmaco se libera a
partir de la formulacin. El diseo de un ensayo de disolucin utilizado para control de calidad es, por lo
tanto, depende de las propiedades fisicoqumicas de sustancias frmaco (por ejemplo, solubilidad) y
principios de formulacin (por ejemplo, formas de dosificacin de liberacin prolongada). Por otra parte,
adems de las propiedades fisicoqumicas de las caractersticas de la sustancia y de formulacin de
frmacos, factores fisiolgicos desempean tambin un papel importante en el diseo de mtodos de
disolucin biorrelevante, ya que estos mtodos se desarrollan principalmente para simular las
condiciones pertinentes donde se libera el frmaco de la formulacin en el tracto GI. Aunque se ha
avanzado en el desarrollo de medios de disolucin que reflejar gstrico (por ejemplo, SGF) y las
condiciones intestinales (por ejemplo, FaSSIF), el desarrollo de mtodos de disolucin, que reflejan
todos los parmetros fisiolgicos (por ejemplo, el patrn de la motilidad y los tiempos de trnsito) que
pueden influir en la liberacin del frmaco comportamiento en el tracto gastrointestinal, se mantiene
como un desafo significativo.