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Clase estabilidad de productos farmacuticos.

Estabilidades
Concepto.
Las estabilidades de los productos farmacuticos en las diferentes etapas de los productos farmacuticos
se utilizan principalmente para:

Determinar el periodo de vida til de un producto farmacutico. (Etapa de desarrollo)

Verificar el cumplimiento de la vida til propuesta, ON GOING. (Etapa de comercializacin).

A nivel de desarrollo se prueban diferentes variantes de formulaciones posibles las cuales deben ser, una
vez vista su factibilidad de uso, puesta en pruebas de estabilidad acelerada, intermedia y largo plazo con
el fin de verificar cual de las formulaciones factibles cumple con el periodo de vida til deseado.
Mientras que a nivel de comercializacin se verifican que los indicadores de estabilidad se mantenga
durante el periodo de vida til asignado, en Argentina esta estabilidad se llama de estante. Dado que la
misma puede no seguirse en cmaras climticas pero si bajo condiciones controladas de %HR y
temperatura.

Procedimiento de estabilidades.
Las estabilidades siguen las normativas vigentes de los pases en donde sern registradas las
especialidades medicinales en cuestin. Pero existe una normativa global que siguen ciertos pases como
EEUU, Reino Unido, Japn, etc. Las mismas se enmarcan dentro de las normas ICH.
ICH es el concilio de armonizacin internacional, est formado por las 3 principales farmacopeas del
mundo (referencia internacional) que son USP, EP y la JP. El objetivo primordial de ICH es identificar y
eliminar la necesidad de duplicar estudios para satisfacer la demanda de los diferentes entes regulatorios,
logrando un uso eficaz de los recursos. Logrando as que nuevos medicamento lleguen a pacientes de
manera rpida, segura y eficaz. Para ello la ICH ha generado guas con las siguientes categoras:

Q-Quality Guidelines.

E-Efficacy Guidelines.

S-Safety Guidelines.

M-Multidisciplinary Guidelines.

Muchas empresas farmacuticas realizan estas estabilidades dado que registran sus productos en varios
pases simultneamente. Pero otras solamente realizan pruebas de estabilidades aceleradas y de largo
plazo, debido a que su comercializacin solamente ser en nuestro pas o en pases pobremente
regulados.
En nuestro pas la normativa argentina actual FNA VII Ed. (la versin VIII de la misma solamente saldr
como compendio de metodologas analticas) en el punto <1040> Estudios de Estabilidad, cita lo siguiente:

<1040> Estudios de Estabilidad FNA


Los estudios de estabilidad se efectan para determinar el perodo de tiempo y las condiciones de
almacenamiento en los cuales las materias primas y las preparaciones oficiales se mantienen dentro de
las especificaciones sobre identidad, potencia, calidad y pureza, establecidas en las monografas de esta
Farmacopea.
La estabilidad de los productos farmacuticos, en su envase primario final, debe ser demostrada mediante
el empleo de mtodos apropiados. Los procedimientos analticos empleados deben permitir determinar la
sustancia en presencia de sus productos de degradacin. Deben considerarse los cambios en sus
propiedades fsicas a lo largo del tiempo.
La estabilidad de una sustancia o un producto farmacutico puede verse afectada por las condiciones de
almacenamiento (temperatura, luz, aire y humedad), as como por su interaccin con el envase. Las
condiciones bajo las cuales se ha fijado la fecha de vencimiento deben figurar en el rtulo. Estas
condiciones de almacenamiento deben mantenerse durante la distribucin de la sustancia o producto
farmacutico, es decir desde el momento de la entrega por parte del elaborador hasta la fecha de
vencimiento.
A los fines mundiales, son definidas cuatro zonas climticas. Los estudios de estabilidad deben orientarse
para la regin donde sern destinados considerando la zona climtica estipulada; nuestro pas se
encuentra en Zona III.
Procedimientos y criterios - El diseo del programa de estabilidad para un producto farmacutico debe
hacerse sobre la base de la informacin obtenida durante los estudios de preformulacin y formulacin. Se
deben estimar los cambios que pueden ocurrir durante el almacenamiento y sobre esta base seleccionar
las variables de la formulacin a estudiar durante el ensayo.
La informacin de estabilidad tanto en los estudios de estabilidad acelerado como en los de larga duracin
debe obtenerse sobre tres lotes piloto de la misma formulacin y concentracin en los envases primarios
definitivos. Los lotes del producto terminado deben elaborarse empleando lotes diferentes de sustancia
(MP).
Los ensayos deben cubrir todos los atributos que puedan modificarse durante el almacenamiento y
aqullos que tengan influencia sobre la calidad, seguridad y/o eficacia. Los procedimientos analticos
deben validarse y ser indicadores de la estabilidad. La necesidad y el grado de las repeticiones dependen
de los resultados de los estudios de validacin.
Los ensayos a realizar durante el estudio deben cubrir no solamente la estabilidad qumica y biolgica sino
tambin los cambios en las propiedades fsicas y caractersticas organolpticas, atributos microbiolgicos
y ensayos funcionales. Deben determinarse adems, el mantenimiento de la concentracin y eficacia de
los conservantes mediante ensayos y valoraciones apropiadas.
Especificaciones - Los criterios de aceptacin del perodo de vida til deben determinarse considerando
toda la informacin de estabilidad disponible.
Cuando corresponda, se deben incluir los lmites mximos para los productos de degradacin y para otras
determinaciones, como por ejemplo, lmites mximos o mnimos para tamao de partcula o velocidad de
disolucin.
En la Tabla se indican las condiciones de estudios de larga duracin, acelerados y tiempos mnimos. Los
estudios de larga duracin son obligatorios. Deben tener un mnimo de doce meses de duracin para su

presentacin para el registro aunque deben continuarse hasta cubrir el perodo de vida til propuesto y
quedar a disposicin de la Autoridad Sanitaria. El estudio de estabilidad acelerado y los de condicin
intermedia son optativos, pero pueden emplearse para evaluar el efecto de perodos de no cumplimiento
de las condiciones de almacenamiento fijadas (por ej., durante la distribucin).
Puede ser necesario aplicar consideraciones especiales para los productos que cambien fsica o
qumicamente a bajas temperaturas, por ej., las suspensiones o emulsiones que pueden sedimentar o
separarse, los aceites y las preparaciones semislidas que pueden aumentar su viscosidad. Cuando se
emplean bajas temperaturas, el ensayo acelerado de seis meses deber efectuarse a una temperatura por
lo menos 15C pon encima de la temperatura designada para el estudio de larga duracin, junto con
condiciones apropiadas de humedad relativa para esa temperatura. Por ej., para un producto que debe ser
almacenado bajo refrigeracin, el ensayo acelerado deber realizarse a 252 C/605% HR.
Condiciones de almacenamiento durante el estudio - La duracin del estudio y las condiciones de
almacenamiento deben ser suficientes para cubrir la distribucin, almacenamiento y perodo de uso
subsiguiente (por ej., la reconstitucin o la dilucin segn se indique en el rtulo). En el caso de productos
que deben ser reconstituidos para su administracin, se deben establecer las condiciones de
almacenamiento y las correspondientes fechas de vencimiento para el producto antes y despus de
reconstituido.
El almacenamiento bajo condiciones de humedades relativas altas se aplica particularmente a productos
farmacuticos slidos. Para productos tales como soluciones, suspensiones, etc., contenidos en envases
diseados para proveer una barrera permanente a la prdida de agua, el almacenamiento especfico bajo
condiciones de humedad relativa alta no es necesario, pero debe aplicarse el mismo intervalo de
temperaturas. La humedad relativa baja (por ej., 10 a 20 % HR) puede afectar adversamente a productos
envasados en envases semipermeables (por ej., soluciones en bolsas plsticas, gotas nasales en envases
plsticos pequeos, etc.) y debe considerarse la realizacin del ensayo bajo tales condiciones.
Cuando se producen cambios significativos durante el estudio acelerado deben realizarse estudios
adicionales en condiciones intermedias (por ej. 30 2C / 60 5% HR). Un cambio significativo en un
estudio acelerado puede definirse como:
1. una prdida del 5% de potencia del valor inicial de valoracin de un lote;
2. cualquier producto de degradacin que exceda los lmites establecidos;
3. el producto excede sus lmites de pH;
4. los resultados del ensayo de disolucin estn fuera de los lmites especificados;
5. el producto no cumple con las especificaciones de apariencia y propiedades fsicas como color, se
produce separacin de fases, suspendibilidad, dureza, etc.
Frecuencia de los ensayos - La frecuencia de los ensayos debe ser suficiente para establecer las
caractersticas de estabilidad del producto.
Para estudios de larga duracin, se establece un ensayo cada tres meses durante el primer ao, cada seis
meses durante el segundo ao y luego anualmente. Los estudios acelerados deben ensayarse en un
mnimo de tres tiempos, incluyendo los puntos iniciales y finales.
Envases - El estudio debe efectuarse en el envase primario definitivo.

Evaluacin - Debe adoptarse un enfoque sistemtico para la presentacin y la evaluacin de la


informacin de estabilidad que debe cubrir, segn corresponda, caractersticas fsicas, qumicas,
biolgicas y microbiolgicas, incluyendo propiedades particulares del producto farmacutico (por ej.,
velocidad de disolucin para las formas slidas de uso oral).
Tabla. Estudios de Estabilidad
TIPO DE ESTUDIO

TEMPERATURA HUMEDAD

TIEMPOS MINIMOS

Estudios de larga duracin

25 2 C

60 5 %

12 meses

Estudios acelerados

40 2 C

75 5 %

6 meses

Estabilidades segn ICH.


De las guas generadas en ICH nos quedaremos para este tema con las Q1A, en particular:

ICH - Zonas Climticas.

Referencia

Zona Climtica

Descripcin

Climate Zone I

Temperate

Climate Zone II

Clasificacin Actualizada.
ICH Stability Zones

Mediterranean,
Subtropical

Climate Zone III

Hot, Dry

Climate Zone IV

Hot, Humid

Zone

Type of Climate

Zone I

Temperate zone

Zone II

Mediterranean/subtropical zone

Zone III

Hot dry zone

Zone IV

Hot humid/tropical zone

Zone IVb

ASEAN testing conditions hot/higher humidity

Ensayo de estabilidad segn ICH.


Aplicacin mundial para el registro de especialidades medicinales.

Estabilidad a largo plazo


Duracin

Zona Climtica

Temperatura

Humedad

Duracin min.

Zona I

21C 2C

45% rH 5% rH

12 Meses

24 Meses

Zona II

25C 2C

60% rH 5% rH

12 Meses

24 Meses

Zona III

30C 2C

35% rH 5% rH

12 Meses

24 Meses

Zona IV

30C 2C

65% rH 5% rH

12 Meses

24 Meses

Zona IVb

30C 2C

75% rH 5% rH

12 Meses

24 Meses

Refrigerado

5C 3C

12 Meses

24 Meses

Freezer

-15C 5C

12 Meses

24 Meses

recomendada

Estabilidad Intermedia
Duracin

Duracin

min.

recomendada

65% rH 5% rH

6 Meses

24 Meses

75% rH 5% rH

6 Meses

24 Meses

Duracin

Duracin

min.

recomendada

Zona Climtica

Temperatura

Humedad

Intermedia

30C 2C

Intermedia (IVb)

30C 2C

Estabilidad Acelerada
Zona Climtica

Temperatura

Humedad

Acelerada Ambiente

40C 2C

75% rH 5% rH

6 Meses

24 Meses

Acelerada Refrigerado

25C 2C

60% rH 5% rH

6 Meses

24 Meses

Acelerada Freezer

5C 3C

6 Meses

24 Meses

Protocolo de estabilidad.
Al definirse un protocolo, al igual que un protocolo de validacin, se determinan constantes de ensayo.
Aqu definiremos los puntos a ensayar (indicadores de estabilidad) en los 3 lotes a escala piloto los
cuales como mnimo debern ser del 10% del batch original a emitir. Las temperaturas y humedades a
los que se realizaran el ensayo.

La redaccin y aprobacin de los protocolos de estabilidad debe ser siempre previo a la realizacin de
cualquier ensayo.

Definicin de puntos de muestreo y tiempos de anlisis.

Ejemplos de protocolos de estabilidad.


A continuacin se adjuntan modelos de protocolos de estabilidad, los mismo son a modo informativo y
ustedes podrn realizar el que ms se adecue a sus necesidades y formatos empresariales.

Cmaras climticas
Las cmaras climticas son equipos de laboratorio los cuales generan un ambiente controlado, permiten
llevar un registro de las condiciones a las que fueron expuestas las muestras en el equipo. Genera un
reporte que se deber adjuntar en el cual se observan todas las operaciones realizadas en el equipo, por
ejemplo aperturas de puertas, fallas de funcionamiento, etc.
Las cmaras climticas pueden estar conectadas a un sistema informtico el cual monitorea online el
funcionamiento de las cmaras como as tambin puede enviar alertas de seguridad por mal
funcionamiento.

Algunas imgenes de cmaras climticas:

Una cmara climatica por dentro, junto a su circuito de circulacin de aire y humedad.

Ejemplo de conexin de cmaras climticas a un sistema informtico de control y monitoreo.

Registro de software de cmaras climticas.

Una vez finalizada las estabilidades de los 3 lotes piloto se genera un estudio estadstico que se menciona
en la Q1E, la cual cita las siguientes premisas entre otras a tener en cuenta en la evaluacin de datos:

Ejemplo real de anlisis de tendencia de estabilidad.

Una vez finalizado el estudio estadstico se genera un informe de estabilidad en el cual se describe como
fue verificado el protocolo inicial y si existieron o no desviaciones que impactan o no en el producto en
anlisis.
A continuacin se adjunta un modelo de informe de tabla de estabilidad el cual habitualmente se coloca
junto al formulario REM al momento de la presentacin ante la Autoridad Sanitaria Argentina, registro de
especialidad medicinal.

Tabal de resultados para adjuntar al REM

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