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Estabilidades
Concepto.
Las estabilidades de los productos farmacuticos en las diferentes etapas de los productos farmacuticos
se utilizan principalmente para:
A nivel de desarrollo se prueban diferentes variantes de formulaciones posibles las cuales deben ser, una
vez vista su factibilidad de uso, puesta en pruebas de estabilidad acelerada, intermedia y largo plazo con
el fin de verificar cual de las formulaciones factibles cumple con el periodo de vida til deseado.
Mientras que a nivel de comercializacin se verifican que los indicadores de estabilidad se mantenga
durante el periodo de vida til asignado, en Argentina esta estabilidad se llama de estante. Dado que la
misma puede no seguirse en cmaras climticas pero si bajo condiciones controladas de %HR y
temperatura.
Procedimiento de estabilidades.
Las estabilidades siguen las normativas vigentes de los pases en donde sern registradas las
especialidades medicinales en cuestin. Pero existe una normativa global que siguen ciertos pases como
EEUU, Reino Unido, Japn, etc. Las mismas se enmarcan dentro de las normas ICH.
ICH es el concilio de armonizacin internacional, est formado por las 3 principales farmacopeas del
mundo (referencia internacional) que son USP, EP y la JP. El objetivo primordial de ICH es identificar y
eliminar la necesidad de duplicar estudios para satisfacer la demanda de los diferentes entes regulatorios,
logrando un uso eficaz de los recursos. Logrando as que nuevos medicamento lleguen a pacientes de
manera rpida, segura y eficaz. Para ello la ICH ha generado guas con las siguientes categoras:
Q-Quality Guidelines.
E-Efficacy Guidelines.
S-Safety Guidelines.
M-Multidisciplinary Guidelines.
Muchas empresas farmacuticas realizan estas estabilidades dado que registran sus productos en varios
pases simultneamente. Pero otras solamente realizan pruebas de estabilidades aceleradas y de largo
plazo, debido a que su comercializacin solamente ser en nuestro pas o en pases pobremente
regulados.
En nuestro pas la normativa argentina actual FNA VII Ed. (la versin VIII de la misma solamente saldr
como compendio de metodologas analticas) en el punto <1040> Estudios de Estabilidad, cita lo siguiente:
presentacin para el registro aunque deben continuarse hasta cubrir el perodo de vida til propuesto y
quedar a disposicin de la Autoridad Sanitaria. El estudio de estabilidad acelerado y los de condicin
intermedia son optativos, pero pueden emplearse para evaluar el efecto de perodos de no cumplimiento
de las condiciones de almacenamiento fijadas (por ej., durante la distribucin).
Puede ser necesario aplicar consideraciones especiales para los productos que cambien fsica o
qumicamente a bajas temperaturas, por ej., las suspensiones o emulsiones que pueden sedimentar o
separarse, los aceites y las preparaciones semislidas que pueden aumentar su viscosidad. Cuando se
emplean bajas temperaturas, el ensayo acelerado de seis meses deber efectuarse a una temperatura por
lo menos 15C pon encima de la temperatura designada para el estudio de larga duracin, junto con
condiciones apropiadas de humedad relativa para esa temperatura. Por ej., para un producto que debe ser
almacenado bajo refrigeracin, el ensayo acelerado deber realizarse a 252 C/605% HR.
Condiciones de almacenamiento durante el estudio - La duracin del estudio y las condiciones de
almacenamiento deben ser suficientes para cubrir la distribucin, almacenamiento y perodo de uso
subsiguiente (por ej., la reconstitucin o la dilucin segn se indique en el rtulo). En el caso de productos
que deben ser reconstituidos para su administracin, se deben establecer las condiciones de
almacenamiento y las correspondientes fechas de vencimiento para el producto antes y despus de
reconstituido.
El almacenamiento bajo condiciones de humedades relativas altas se aplica particularmente a productos
farmacuticos slidos. Para productos tales como soluciones, suspensiones, etc., contenidos en envases
diseados para proveer una barrera permanente a la prdida de agua, el almacenamiento especfico bajo
condiciones de humedad relativa alta no es necesario, pero debe aplicarse el mismo intervalo de
temperaturas. La humedad relativa baja (por ej., 10 a 20 % HR) puede afectar adversamente a productos
envasados en envases semipermeables (por ej., soluciones en bolsas plsticas, gotas nasales en envases
plsticos pequeos, etc.) y debe considerarse la realizacin del ensayo bajo tales condiciones.
Cuando se producen cambios significativos durante el estudio acelerado deben realizarse estudios
adicionales en condiciones intermedias (por ej. 30 2C / 60 5% HR). Un cambio significativo en un
estudio acelerado puede definirse como:
1. una prdida del 5% de potencia del valor inicial de valoracin de un lote;
2. cualquier producto de degradacin que exceda los lmites establecidos;
3. el producto excede sus lmites de pH;
4. los resultados del ensayo de disolucin estn fuera de los lmites especificados;
5. el producto no cumple con las especificaciones de apariencia y propiedades fsicas como color, se
produce separacin de fases, suspendibilidad, dureza, etc.
Frecuencia de los ensayos - La frecuencia de los ensayos debe ser suficiente para establecer las
caractersticas de estabilidad del producto.
Para estudios de larga duracin, se establece un ensayo cada tres meses durante el primer ao, cada seis
meses durante el segundo ao y luego anualmente. Los estudios acelerados deben ensayarse en un
mnimo de tres tiempos, incluyendo los puntos iniciales y finales.
Envases - El estudio debe efectuarse en el envase primario definitivo.
TEMPERATURA HUMEDAD
TIEMPOS MINIMOS
25 2 C
60 5 %
12 meses
Estudios acelerados
40 2 C
75 5 %
6 meses
Referencia
Zona Climtica
Descripcin
Climate Zone I
Temperate
Climate Zone II
Clasificacin Actualizada.
ICH Stability Zones
Mediterranean,
Subtropical
Hot, Dry
Climate Zone IV
Hot, Humid
Zone
Type of Climate
Zone I
Temperate zone
Zone II
Mediterranean/subtropical zone
Zone III
Zone IV
Zone IVb
Zona Climtica
Temperatura
Humedad
Duracin min.
Zona I
21C 2C
45% rH 5% rH
12 Meses
24 Meses
Zona II
25C 2C
60% rH 5% rH
12 Meses
24 Meses
Zona III
30C 2C
35% rH 5% rH
12 Meses
24 Meses
Zona IV
30C 2C
65% rH 5% rH
12 Meses
24 Meses
Zona IVb
30C 2C
75% rH 5% rH
12 Meses
24 Meses
Refrigerado
5C 3C
12 Meses
24 Meses
Freezer
-15C 5C
12 Meses
24 Meses
recomendada
Estabilidad Intermedia
Duracin
Duracin
min.
recomendada
65% rH 5% rH
6 Meses
24 Meses
75% rH 5% rH
6 Meses
24 Meses
Duracin
Duracin
min.
recomendada
Zona Climtica
Temperatura
Humedad
Intermedia
30C 2C
Intermedia (IVb)
30C 2C
Estabilidad Acelerada
Zona Climtica
Temperatura
Humedad
Acelerada Ambiente
40C 2C
75% rH 5% rH
6 Meses
24 Meses
Acelerada Refrigerado
25C 2C
60% rH 5% rH
6 Meses
24 Meses
Acelerada Freezer
5C 3C
6 Meses
24 Meses
Protocolo de estabilidad.
Al definirse un protocolo, al igual que un protocolo de validacin, se determinan constantes de ensayo.
Aqu definiremos los puntos a ensayar (indicadores de estabilidad) en los 3 lotes a escala piloto los
cuales como mnimo debern ser del 10% del batch original a emitir. Las temperaturas y humedades a
los que se realizaran el ensayo.
La redaccin y aprobacin de los protocolos de estabilidad debe ser siempre previo a la realizacin de
cualquier ensayo.
Cmaras climticas
Las cmaras climticas son equipos de laboratorio los cuales generan un ambiente controlado, permiten
llevar un registro de las condiciones a las que fueron expuestas las muestras en el equipo. Genera un
reporte que se deber adjuntar en el cual se observan todas las operaciones realizadas en el equipo, por
ejemplo aperturas de puertas, fallas de funcionamiento, etc.
Las cmaras climticas pueden estar conectadas a un sistema informtico el cual monitorea online el
funcionamiento de las cmaras como as tambin puede enviar alertas de seguridad por mal
funcionamiento.
Una cmara climatica por dentro, junto a su circuito de circulacin de aire y humedad.
Una vez finalizada las estabilidades de los 3 lotes piloto se genera un estudio estadstico que se menciona
en la Q1E, la cual cita las siguientes premisas entre otras a tener en cuenta en la evaluacin de datos:
Una vez finalizado el estudio estadstico se genera un informe de estabilidad en el cual se describe como
fue verificado el protocolo inicial y si existieron o no desviaciones que impactan o no en el producto en
anlisis.
A continuacin se adjunta un modelo de informe de tabla de estabilidad el cual habitualmente se coloca
junto al formulario REM al momento de la presentacin ante la Autoridad Sanitaria Argentina, registro de
especialidad medicinal.