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REVISIN

Xeroderma pigmentoso
Paloma Snchez-Pedreo Guillna
y Jos Hilario Martnez-Liarteb
a

Departamento de Dermatologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia.
b
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular B e Inmunologa.
Facultad de Medicina. Universidad de Murcia. Murcia. Espaa.

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El xeroderma pigmentoso (XP) es una dermatosis que

se transmite de forma autosmica recesiva. Se caracteriza por una intensa sensibilidad a la radiacin actnica,
pigmentacin oculocutnea, presencia de mltiples tumores, poiquilodermia y xerosis cutnea. En el 30% de
los casos, los pacientes presentan, adems, alteraciones
neurolgicas1. Est causado por un defecto gentico que
determina la existencia de anomalas en la reparacin
del ADN.
Fue descrito, por primera vez, en 1863 por el dermatlogo hngaro Moritz K. Kaposi, quien utiliz el trmino
xeroderma para designarlo. Algunos aos ms tarde, el
mismo autor, al describir 6 nuevos casos, destac la pigmentacin asociada a la atrofia, razn por la cual pas a
denominarlo xeroderma pigmentosum2. En 1932, De
Sanctis y Cacchione3 observaron la existencia de anomalas neurolgicas asociadas al cuadro de XP. En 1968,
Cleaver4 estableci el origen molecular del XP, al comprobar la existencia de una anomala en los procesos de
reparacin del ADN en cultivos de fibroblastos de pacientes con XP irradiados con luz ultravioleta.
EPIDEMIOLOGA
El XP es un proceso infrecuente que se distribuye por
toda la geografa mundial. No obstante, la incidencia es
distinta segn las regiones. As, se ha descrito que en
Europa y en Norteamrica el proceso afecta aproximadamente a uno de cada 250.000 nacidos. Esta tasa parece ser algo superior en Japn, donde la enfermedad aparece en uno de cada 40.000 nacidos. En otras zonas
tambin se ha descrito un aumento en la frecuencia de
aparicin de casos, como ocurre en el norte de frica
(Tnez, Argelia, Marruecos, Libia y Egipto) y en Oriente
Prximo (Israel y Siria)5.
Se hereda segn un patrn autosmico recesivo. En el
12% de los casos se ha observado la existencia de consanguinidad entre los progenitores6. Asimismo, se ha
comprobado que en el 21% de los casos existe una relaCorrespondencia: Dra. P. Snchez-Pedreo Guilln.
Servicio de Dermatologa.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. 30120 El Palmar. Murcia. Espaa.
Correo electrnico: palomasp@um.es
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cin de primos carnales entre los padres de pacientes

con XP7. Afecta por igual a mujeres y varones. Los padres de los individuos afectados, de genotipo heterocigtico, son habitualmente normales, aunque se ha observado una alta incidencia de cncer cutneo entre
ellos.
Se ha descrito, no obstante, la existencia de una familia escocesa afectada por la enfermedad en la que el patrn hereditario es autosmico dominante8. Quiz pudiera tratarse de una forma diferente de XP.
ETIOLOGA
El ADN celular es un buen cromforo de la radiacin
de baja longitud de onda. As, la radiacin ultravioleta B
(UVB, 280-320 nm) es absorbida por las molculas de
ADN, lo que puede daar su estructura molecular. El ADN
tambin absorbe radiacin ultravioleta de menor longitud de onda, incluso en la regin del ultravioleta lejano
(por debajo de 200 nm).
La luz ultravioleta induce en el ADN una reaccin que
origina fundamentalmente 2 tipos de fotoproductos que
dan lugar a las lesiones caractersticas debidas a la radiacin. Los ms frecuentes son los dmeros de pirimidina
establecidos entre 2 timinas vecinas, conocidos como
dmeros de ciclobutano timina9. Son tambin abundantes los dmeros entre citosina y timina que producen el
denominado fotoproducto 6-410.
La reparacin del dao producido por la luz ultravioleta en el ADN puede efectuarse por diversas vas. En
bacterias, se puede producir la reparacin fotoqumica
directa, con rotura fotoqumica de los dmeros de ciclobutano timina, por accin de una enzima fotorreactiva,
la ADN fotoliasa. Sin embargo, en humanos el proceso
utilizado consiste en la reparacin por escisin de los
nucletidos. Ello determina la eliminacin de la regin
lesionada del ADN.
Se han descrito 2 tipos de sistemas de reparacin por
escisin de nucletidos. El primero, conocido como sistema de reparacin global del genoma, es el utilizado
preferentemente para eliminar los fotoproductos 6-4. El
segundo, conocido como sistema de reparacin acoplado a transcripcin, es el que ms se utiliza para eliminar
los dmeros de ciclobutano timina11,12.
El proceso de escisin de nucletidos consta de los siguientes pasos. En primer lugar, se produce el reconocimiento y localizacin de la lesin. En este proceso se
encuentran implicadas las protenas XPA, XPC y XPE. A
continuacin, se procede al desenrollamiento de la doble hebra del ADN en la regin afectada, tarea llevada a
cabo por la actividad helicasa de protenas como la XPB
y XPD. Posteriormente actan endonucleasas, como las
protenas XPF y XPG, que realizan un corte a ambos lados de la lesin. A continuacin, una exonucleasa escinde la regin daada. Finalmente, una ADN polimerasa,
utilizando como modelo la hebra complementaria de
ADN, sintetiza los nucletidos necesarios para completar la zona escindida. El proceso concluye con la accin
de una ADN ligasa que une por enlace fosfodister el
fragmento sintetizado a la hebra inicial13.
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Cleaver4 describi en 1968 que los fibroblastos de los

pacientes con XP mostraban una alteracin en la capacidad para reparar el dao del ADN inducido por la radiacin ultravioleta. Poco ms tarde, Epstein et al14 demostraron in vivo la reparacin defectuosa del ADN en el
XP. Estos pacientes tienen un defecto en la reparacin
por escisin de los dmeros de pirimidina. Esta alteracin en la replicacin del ADN se ha demostrado tambin en otras clulas de pacientes afectados de XP
como clulas epidrmicas, linfocitos, clulas conjuntivales, corneales, hepatocitos y clulas de carcinomas basocelulares.
Adems de una respuesta anormal a la radiacin ultravioleta, las clulas de los pacientes con XP muestran
anomalas frente a otros agentes. As, se han observado
muerte celular, anomalas cromosmicas y mutaciones.
Se ha comprobado la existencia de comportamientos
anormales en clulas en cultivo de pacientes afectados de
XP al ser tratadas con ciertos frmacos (mitomicina C, nitrofurantona y clorpromacina) y carcinogenticos qumicos (derivados benzopirnicos y fenantrnicos).
Mediante tcnicas de fusin celular, se demostr que
existen diversos defectos moleculares en los fibroblastos de pacientes con XP15. Al unir fibroblastos de 2 pacientes afectados de XP para formar un heterocarin
(una clula con ncleos de donantes distintos en un citoplasma comn) se observ una correccin mutua o
complementacin del defecto de reparacin del ADN
daado por la luz ultravioleta entre ambas muestras.
Cada clula colaboraba en la reparacin de la otra, lo
que implicaba que cada una mostraba un defecto diferente. Se propuso, entonces, la existencia de distintos
grupos de complementacin, cada uno de ellos con errores caractersticos en la reparacin del ADN. Los primeros grupos de complementacin se denominaron con las
letras A, B, C, D, y E. Posteriormente, se describieron los
grupos F, G, H e I. Despus se observ que los individuos
que fueron asignados a los grupos H e I pertenecan realmente a los grupos D y C, respectivamente16.
CLNICA
Los pacientes pueden presentar la forma clsica de
XP, con anomalas cutneas y oculares exclusivamente,
o bien la forma neurolgica asociada a las anomalas anteriores. La forma clsica es la ms frecuente en Europa
y Estados Unidos.
La piel es normal al nacer, pero entre el sexto mes y
el tercer ao de vida aparecen los primeros sntomas en el
75% de los casos. A veces pueden aparecer incluso de
forma ms temprana. En cualquier caso, la enfermedad
avanza inexorablemente a travs de las sucesivas fases,
aunque el ndice de progresin es impredecible (tabla I).
La fase eritematoescamosa se caracteriza por la presencia de eritema, tipo quemadura solar, despus de una
exposicin al sol breve o moderada. El eritema puede
persistir durante varias semanas. Muchos pacientes presentan un cuadro agudo de sensibilidad solar en la infancia, con eritema en todas las zonas de la piel expuestas a la luz solar (cara, cuello, antebrazos y dorso de las
39

TABLA I. Anomalas cutneas y oculares del xeroderma

pigmentoso
PIEL

Estadio 1 Eritema tipo quemadura

solar, ampollas
Estadio 2 Mculas pigmentadas
y reas acrmicas
en regiones expuestas
Estadio 3 Telangiectasias en reas
expuestas

OJOS

Fotofobia, blefaritis
aguda, conjuntivitis,
iritis, queratitis
Pigmentacin palpebral
y conjuntival

Telangiectasias en
prpados y conjuntiva,
vascularizacin corneal
Estadio 4 Atrofia y xerosis
Atrofia en prpados,
cutneas
xerosis conjuntiva,
opacificacin corneal
Estadio 5 Proliferaciones cutneas: Proliferaciones benignas:
queratosis actnicas,
masas inflamatorias
queratoacantomas
conjuntivales,
simblfaron en
prpados
Estadio 6 Carcinomas basocelulares Carcinomas
y epidermoides,
basocelulares,
melanomas
melanomas

manos). Este cuadro permanece durante toda la vida. Al

mismo tiempo, en los ojos se describe la existencia de
conjuntivitis y fotofobia. Se ha observado, asimismo,
una elevada tendencia a la aparicin de caries en la denticin primaria.
La fase de pigmentacin comienza habitualmente antes de los 2 aos de vida. Inicialmente las mculas son
indistinguibles de las eflides normales. Ms tarde presentan diversas tonalidades desde marrn claro hasta
marrn oscuro, gris o negro. El tamao es diverso, entre
unos milmetros y 1 o 2 cm. Aparecen fundamentalmente en las regiones expuestas, aunque tambin se ubican
en las palmas, las plantas, la mucosa de los labios y en
la lengua. Junto a estas lesiones pigmentadas existen
mltiples mculas acrmicas. Mientras que las reas cubiertas, como los glteos y las axilas, no presentan este
patrn de pigmentacin, la piel de los prpados s muestra los mismos cambios pigmentarios que el resto de las
zonas expuestas.
De forma gradual aparecen lesiones atrficas, con
mltiples telangiectasias y cicatrices que sustituyen a las
reas pigmentadas. En esta fase de progresin de la enfermedad la piel est seca, escamosa y arrugada. Por
ello, la denominacin de xeroderma est absolutamente
justificada. La atrofia y tirantez suelen ser especialmente
marcadas en la regin central de la cara, lo que conduce
a un estrechamiento de la boca y de los orificios nasales.
La atrofia produce ectropin y madarosis de los prpados inferiores con presencia de conjuntivitis y queratitis.
Es posible la aparicin de opacificacin corneal.
Todos estos cambios conducen a que la piel presente
una apariencia de poiquilodermia (fig. 1), cambios que
en los sujetos normales con exposicin solar abundante,
como los marineros o los campesinos, ocurren muchos
aos ms tarde.
En la fase de proliferaciones cutneas, los pacientes
presentan lesiones verrugosas, angiomas y queratosis
actnicas. Aparecen tambin queratoacantomas, cuernos
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Figura 1. Facies poiquilodrmica en paciente con xeroderma pigmentoso.

Figura 2. Carcinomas basocelulares en adolescente con xeroderma

pigmentoso.

cutneos, angiofibromas, fibromas y neurofibromas. Las

ulceraciones faciales superficiales pueden devenir en cicatrices deformantes o experimentar una transformacin maligna. En la superficie externa de los prpados
aparecen tambin lesiones verrugosas. Las lesiones conjuntivales incluyen masas inflamatorias o elastticas y
lesiones pigmentarias. Puede tambin aparecer simblfaron completo.
Las neoplasias malignas cutneas y oculares asociadas a XP se desarrollan habitualmente en la infancia o
adolescencia. La incidencia es aproximadamente unas
mil veces mayor que en los individuos que no presentan
XP17,18. Las lesiones predominan en las reas de mayor
exposicin solar, como la cara, los ngulos de los ojos,
el borde libre de los prpados, la nariz, el labio inferior, el
limbo esclerocorneal, la superficie de extensin de los
miembros superiores y la regin preesternal. Los carcinomas basocelulares son las lesiones ms frecuentes,
con aparicin de un gran nmero de ellos. En algunas
ocasiones son pigmentados (fig. 2). Se desarrollan tambin carcinomas epidermoides, y se han descrito lesiones en la superficie anterior de la lengua, que es la porcin que puede exponerse a la radiacin actnica19,20. Sin
tratamiento, la mayora de neoplasias crecen de forma
rpida, se ulceran y destruyen localmente los huesos nasales, la rbita, el maxilar y el crneo.
La frecuencia de aparicin del melanoma en el XP oscila entre el 3% de los casos publicados antes de 1967 a
casi el 50% encontrado en una serie estadounidense21.
Aparecen en sus diversas formas: melanoma de extensin superficial, lntigo maligno melanoma, melanoma
nodular o lesiones metastsicas aisladas con melanoma primario sin determinar. El lntigo solar parece ser
el precursor ms frecuente de los melanomas encontrados en los pacientes con XP22. Los melanomas en el XP,
cuando metastatizan, son habitualmente muy agresivos.
Dos terceras partes de los pacientes con XP mueren antes de llegar a la edad adulta debido a las metstasis.
Otras localizaciones de los tumores malignos en el XP
son las mucosas labial y ocular. Los tumores conjuntivales incluyen epiteliomas intraepiteliales, carcinomas epidermoides y angiosarcomas23. Los tumores corneales

pueden ser primarios o secundarios a la invasin del

limbo esclerocorneal, el lugar ms frecuente de presentacin de los tumores oculares. En la crnea, aparecen
carcinomas epidermoides, sarcomas y melanomas.
En la serie de Kraemer et al18 el 70% de los pacientes
presentaban tumores cutneos malignos a una edad media de 8 aos, es decir, 50 aos antes de lo que ocurre en
la poblacin blanca de Estados Unidos sin XP. En el 57%
de los casos se trataba de carcinomas basocelulares o
epidermoides, y en el 22% haban aparecido melanomas.
La frecuencia de aparicin de melanomas, cncer cutneo no melanoma, cncer de polo anterior del ojo y cncer de lengua estaba aumentada 1.000 veces o ms en
los pacientes con XP menores de 20 aos, con respecto
a los individuos sin XP.
Aunque los tumores cutneos y oculares son los ms
frecuentes en el XP, se han descrito casos con neoplasias viscerales como tumores cerebrales, pulmonares, tiroideos, mamarios, renales, testiculares, leucemias y
carcinomas epidermoides de la mucosa bucal y del paladar. Ello supone, aproximadamente, una incidencia entre 10 y 20 veces superior de este tipo de neoplasias con
respecto a la poblacin normal6.

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IMPLICACIONES INMUNOLGICAS
Adems de las lesiones que la radiacin ultravioleta
origina en el ADN, punto de partida del proceso que
puede desencadenar la aparicin de XP y de neoplasias
cutneas, esta radiacin tiene un segundo efecto sobre
el sistema inmunitario. Se ha demostrado que la radiacin ultravioleta ejerce un efecto inmunodepresor, de
modo que la respuesta inmunitaria contra las clulas
premalignizadas y malignizadas de la piel (melanocitos
o queratinocitos) est disminuida considerablemente.
Esta inmunodepresin puede ser inespecfica y local o
sistmica. La inmunodepresin sistmica se desarrolla
mediante la accin de las clulas T supresoras. Se ha demostrado que la radiacin UVB puede inducir la sntesis
de clulas T supresoras, de modo que se le ha adjudicado a este tipo de radiacin ultravioleta la responsabilidad en la aparicin de este estado de inmunodepresin.
En otros casos, con experimentos desarrollados en rato40

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nes, se ha comprobado que la radiacin ultravioleta puede originar una disminucin del nmero de clulas citolticas (natural killer)24. Se ha detectado adems una reduccin en la produccin de citocinas en fibroblastos de
pacientes afectados de XP25.
Por todo ello, la radiacin ultravioleta no slo va a originar la lesin que el sistema de reparacin del paciente
con XP es incapaz de eliminar, sino que tambin, debido
a su efecto sobre el sistema inmunitario, va a potenciar
la conversin de clulas premalignizadas en clulas cancergenas. La implicacin del sistema inmunitario en el
desarrollo de las neoplasias puede quedar ilustrada en
el hecho de que los pacientes de XP del grupo de complementacin D y los afectados de tricotiodistrofia (TTD)
presentan distinto fenotipo inmunolgico tras la irradiacin con luz ultravioleta. Este distinto fenotipo se correlaciona con el diferente riesgo de aparicin de cncer de
piel que presentan los pacientes de estas enfermedades26.
FORMA NEUROLGICA
De Sanctis y Cacchione3 describieron en 1932 un sndrome en el que se asociaban anomalas neurolgicas al
cuadro cutneo y ocular del XP. Este proceso consista
en la presencia de microcefalia con deterioro mental
progresivo, baja inteligencia, hipodesarrollo gonadal,
enanismo, sordera neurosensorial, coreoatetosis, ataxia,
cuadriparexia y acortamiento del tendn de Aquiles.
Adems, exista una historia de elevado nmero de
abortos en la familia de los afectados. En determinados
pacientes apareca asimismo un cuadro epilptico.
Son pocos los casos descritos con el sndrome completo, aunque muchos de los pacientes con XP tienen
una o ms de sus alteraciones neurolgicas27. La incidencia de las alteraciones neurolgicas en pacientes de
XP se encuentra en torno al 30%7,28. Otros autores la sitan ente el 14 y el 40%29. Por otro lado, Robbins et al21
describan anomalas neurolgicas en 6 de 15 pacientes.
Las formas ms graves del sndrome de De Sanctis-Cacchione presentan sntomas neurolgicos desde la infancia. Los sntomas pueden retrasarse hasta la segunda
dcada en los pacientes con afectacin menos grave.
El mecanismo de aparicin de las alteraciones neurolgicas no est aclarado. Para algunos autores, stas no
dependeran del efecto de la radiacin ultravioleta sobre
el ADN, pero para otros la degeneracin neurolgica sera una manifestacin ms del dao producido por los
rayos ultravioleta sobre el ADN, que llevara a la degeneracin y lisis de las neuronas30,31. Este hecho ha sido
comprobado, puesto que en las autopsias realizadas a
pacientes con sndrome de De Sanctis-Cacchione se ha
observado que existe prdida o ausencia de neuronas,
sobre todo en el crtex cerebral y el cerebelo. Existe
adems una correlacin directa entre la gravedad de la
afectacin neurolgica y la sensibilidad de los fibroblastos del paciente con XP a la radiacin ultravioleta21.
Asimismo, las necropsias han confirmado la presencia
de atrofia olivopontocerebelosa32 y los estudios electromiogrficos realizados a sus pacientes por Thrush et al33
43

demostraron la presencia de denervacin crnica y neuropata perifrica mixta.

La incidencia de tumores en el sistema nervioso central
en los pacientes de XP es 10 veces mayor que en la poblacin normal. Entre ellos se encuentran astrocitomas, meduloblastomas, glioblastomas y schwannomas malignos34.
OTRAS FORMAS DE XERODERMA PIGMENTOSO
Adems de la forma clsica de XP, se han descrito
otras formas de XP en un pequeo nmero de casos. Entre ellas cabe destacar las siguientes:
Forma dominante. Esta variedad de la enfermedad
fue descrita en una familia escocesa que present XP
con un curso clnico leve. La enfermedad se transmite
segn un patrn hereditario autosmico dominante8.
Xerodermoide pigmentado. Se trata de una alteracin
de aparicin tarda, en torno a la tercera o cuarta dcadas de la vida. En ella se producen cambios pigmentarios y neoplasias como consecuencia de la exposicin
solar. La reparacin del ADN tras la exposicin solar es
normal en este grupo de pacientes, pero en ellos existe
una disminucin casi total de la sntesis del ADN35.
Xeroderma pigmentoso y lupus eritematoso sistmico.
Esta asociacin se describi en una paciente de 18 aos
de edad, afectada de XP con microcefalia, que present
artritis, anemia y una elevacin de anticuerpos antinucleares36. Perteneca al grupo de complementacin C.
367

GRUPOS DE COMPLEMENTACIN
Como se ha sealado en el apartado de etiologa, el
XP puede clasificarse, desde el punto de vista gentico,
en diferentes grupos de complementacin. Genticamente, el XP es una enfermedad muy heterognea, lo
que determina que existan 7 grupos de complementacin
y una variante de XP37. Un grupo de complementacin implica que, tras la fusin de las clulas in vitro de 2 pacientes que formen parte de ese grupo, la lesin en el
ADN se mantiene. Si los 2 pacientes presentaran distinto defecto, las clulas de uno corregiran las del otro recprocamente y el dao en el ADN de ambos tipos de clulas quedara reparado.
El grupo de complementacin A (XP-A), que incluye a
pacientes con clnica variada, constituye habitualmente
la forma ms grave de la enfermedad. Comprende desde
pacientes con anomalas neurolgicas graves como el
sndrome de De Sanctis-Cacchione a otros con anomalas
neurolgicas mnimas y otros casos sin trastornos neurolgicos. Es el grupo de complementacin ms frecuente en Japn y es raro en Estados Unidos y en Europa. Aproximadamente un 25% del total de los pacientes
de XP pertenecen a este grupo. El gen mutado responsable (XPA) se encuentra en la banda cromosmica 9q22.3
(tabla II). La protena producto (XPA) est implicada en
el reconocimiento del dao en el ADN durante el proceso de reparacin (tabla III). Es el grupo de complementacin en el que se encuentra ms disminuida la capacidad de reparacin del ADN38.
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TABLA II. Genes implicados y localizacin cromosmica

en los grupos de complementacin del xeroderma
pigmentoso (XP)
GRUPO DE
COMPLEMENTACIN

GEN IMPLICADO

LOCALIZACIN
CROMOSMICA

XP-A
XP-B
XP-C
XP-D
XP-E
XP-F
XP-G
XP-V (variante)

XPA
XPB (ERCC3)
XPC
XPD (ERCC2)
XPE
XPF (ERCC4)
XPG (ERCC5)
POLH

9q22.3
2q21
3p25
19q13.2; 19q13.3
11p11; 11p12
16p13.3
13q33
6p12; 6p21

TABLA III. Funcin o actividad enzimtica alterada

en la reparacin del ADN, segn el grupo
de complementacin del xeroderma pigmentoso (XP)
GRUPO DE COMPLEMENTACIN

XP-A
XP-B
XP-C
XP-D
XP-E
XP-F
XP-G
XP-V (variante)

368

FUNCIN ALTERADA

Reconocimiento de la lesin
Helicasa
Reconocimiento de la lesin
Helicasa
Reconocimiento de la lesin
Endonucleasa 5
Endonucleasa 3
ADN polimerasa

El grupo de complementacin B (XP-B) es muy infrecuente. En l se incluye a un paciente diagnosticado en

Estados Unidos y a 2 de una familia europea que tienen
XP y sndrome de Cockayne asociado. Asimismo se ha
encontrado en 2 gemelos que presentan TTD39. La mutacin se localiza en la banda cromosmica 2q21. La protena producto (XPB) acta como una helicasa; desenrolla la doble hebra del ADN en la regin daada y expone
as la lesin para la posterior accin correctora. Esta
protena forma parte, a su vez, del factor de transcripcin TFIIH. Los anlisis de ADN de las clulas de XP-B
muestran una mutacin por sustitucin de una sola base
en el gen XPB (ERCC3).
En el grupo de complementacin C (XP-C) se incluye
a la mayora de pacientes con la forma clsica de XP. Estos pacientes presentan anomalas cutneas y oculares
sin clnica neurolgica. Es el grupo de complementacin
ms frecuente en Estados Unidos y Europa, pero es raro
en Japn. Como ocurre en el XP-A, aproximadamente
un 25% del total de pacientes con XP pertenece a este
grupo. Constituye el grupo de complementacin que retiene mayor capacidad de reparacin de ADN. El gen
responsable, XPC, se encuentra en la banda cromosmica 3p25. La protena XPC est implicada en el reconocimiento de las regiones daadas en el ADN40,41.
El grupo de complementacin D (XP-D) engloba a la
mayora de los pacientes que presentan generalmente alteraciones neurolgicas, aunque stas pueden aparecer
en la segunda dcada y no se acompaan de enanismo ni
inmadurez sexual. Constituye aproximadamente el 15%
del total de los casos descritos. El gen responsable se ha
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localizado en las bandas cromosmicas 19q13.2 y 19q13.3.

La protena XPD, al igual que ocurra en XPB, acta
como una helicasa desenrollando la doble hebra de ADN
en la regin afectada y forma parte del factor de transcripcin TFIIH. El gen XPD (ERCC2) puede experimentar diferentes sustituciones de bases, lo que determina
polimorfismo y heterogeneidad, que queda expresada en
los diferentes fenotipos clnicos de los pacientes con XPD. As, se han descrito pacientes con XP, pacientes con
XP y alteraciones neurolgicas, pacientes con XP y sndrome de Cockayne, pacientes con TTD, pacientes con
XP y TTD, y pacientes con sndrome cerebrooculofacial
(sndrome COFS o sndrome de Pena-Shokeir, tipo II)42,43.
El grupo de complementacin E (XP-E) muestra sntomas cutneos leves sin alteraciones neurolgicas. Es
poco frecuente. En algunos casos se ha observado aumento de la sensibilidad lumnica con la edad44. Las mutaciones se producen en la subunidad DDB2 del gen
mutado XPE. Este gen se encuentra en las bandas cromosmicas 11p11 y 11p12. La protena DDB2 est implicada en el reconocimiento de la regin del ADN daada.
El grupo de complementacin F (XP-F) se encontr
en 3 familias japonesas sin anomalas neurolgicas. Sin
embargo, se ha descrito un paciente en este grupo con
graves manifestaciones cutneas y neurolgicas45. Aproximadamente el 6% de los pacientes de XP pertenecen a
este grupo. El gen implicado, XPF (ERCC4), se encuentra en la banda cromosmica 16p13.3. La protena XPF
acta como una endonucleasa 5 para realizar la escisin en la hebra del ADN afectada.
El grupo de complementacin G (XP-G) se encontr en
5 pacientes con clnica cutnea grave. Dos de ellos presentaban estigmas del sndrome de Cockayne asociado a
manifestaciones neurolgicas1. Aproximadamente el 6%
de los pacientes de XP forman parte de este grupo. El gen
implicado, XPG (ERCC5), se encuentra en la banda cromosmica 13q33. La protena XPG acta como una endonucleasa 3 para realizar la escisin en la hebra del ADN
afectada. En pacientes con XP y sndrome de Cockayne,
las mutaciones del gen XPG originan protenas truncadas,
mientras que en pacientes sin alteraciones neurolgicas
se han encontrado mutaciones sin sentido, que permiten
al paciente mantener cierta actividad correctora46.
Los pacientes con la forma variante de XP (XP-V) presentan anomalas cutneas y oculares indistinguibles de
las de los pacientes del grupo C con la forma clsica. Sin
embargo, la reparacin de los dmeros de pirimidina y
de los fotopoductos 6-4 es normal en esta forma variante. Las clulas de estos pacientes muestran una reduccin de la sntesis de ADN despus de la irradiacin ultravioleta, lo que da lugar a molculas de ADN de peso
molecular reducido. En muchas ocasiones, las manifestaciones clnicas no aparecen hasta la tercera dcada de
la vida. Hay evidencia de una gran heterogeneidad dentro de este grupo47. Constituye aproximadamente un
21% del total de casos diagnosticados de XP48. El gen implicado, POLH (pol eta), se encuentra en las bandas
cromosmicas 6p12 y 6p21. La protena codificada acta
como una ADN polimerasa49.
44

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En cuanto a la incidencia de los grupos de complementacin, y a modo de resumen, se puede afirmar que
los grupos ms frecuentes son el A, C y V (tabla IV). En
Japn, el grupo ms frecuente es el A50, mientras que en
Europa y Estados Unidos el grupo con mayor tasa de incidencia es el C51. Las alteraciones neurolgicas son
ms frecuentes en los grupos A y D. En lo que se refiere
a las neoplasias asociadas, los grupos A y C suelen presentar con ms frecuencia carcinomas de clulas escamosas. Los pacientes del grupo E y los que presentan la
forma variante, XP-V, presentan con mayor frecuencia
carcinomas de clulas basales. En cambio, el melanoma
es la neoplasia ms frecuentemente asociada a pacientes del grupo D29.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En los casos totalmente desarrollados el diagnstico
es inconfundible. En otros casos, la fase aguda eritematosa puede simular una quemadura solar, fotosensibilidad inducida por frmacos, protoporfiria eritropoytica,
erupcin polimorfa lumnica, porfiria congnita, sndrome de Rothmund-Thomson, de Bloom o enfermedad de
Hartnup. Pacientes con el sndrome del nevo basocelular pueden presentar tambin cncer cutneo en la infancia. La pigmentacin puede ser semejante a la observada en casos de radiodermitis, poiquilodermia atrfica,
urticaria pigmentosa, esclerodermia, disqueratosis congnita y en las eflides.
Existen varias enfermedades genticas que se manifiestan con fotosensibilidad extrema causada por deficiencias en el sistema de reparacin por escisin. Entre
ellas destacan, principalmente, el sndrome de Cockayne (SC) y la TTD. Ambas enfermedades coinciden con el
XP en la elevada sensibilidad a la radiacin lumnica y
en el tipo de patrn hereditario autosmico recesivo.
Se han descrito distintas formas de SC. Bajo ese nombre se agrupan los siguientes cuadros patolgicos: el SC
tipo I, que es la forma clsica; el SC tipo II, que es una
forma ms grave con sntomas ya presentes en el nacimiento (tambin se le conoce como sndrome cerebrooculofacial o, tambin, sndrome de Pena-Shokeir de
tipo II); el SC tipo III, que es una forma leve; la forma
de SC asociada a XP, y la forma de SC asociada a TTD.
El SC tipo I est causado por mutaciones en uno de
estos 2 genes: CSA (ERCC8) y CSB (ERCC6)13. Ello determina que el SC pueda clasificarse en 2 grupos de
complementacin (CSA y CSB). Desde el punto de vista
clnico, las alteraciones neurolgicas constituyen una de
sus caractersticas tpicas. Entre ellas se incluyen ataxia, retraso mental, prdida de visin y sordera28. Aparecen, adems, otros signos clnicos como caquexia, miopatas, calcificacin de ganglios basales, disminucin
del tamao corporal, etc. En gran parte de los casos, la
muerte suele sobrevenir en la primera o segunda dcadas de la vida.
Los pacientes del sndrome de Pena-Shokeir52 tipo II
(sndrome cerebrooculofacial esqueltico) presentan alteraciones neurolgicas progresivas, con microcefalia,
calcificaciones intracraneales y falta de crecimiento.
45

TABLA IV. Frecuencia de los grupos de complementacin

de xeroderma pigmentoso
GRUPO DE COMPLEMENTACIN

XP-A
XP-B
XP-C
XP-D
XP-E
XP-F
XP-G
XP-V (variante)

FRECUENCIA (%)

25
Infrecuente
25
15
Infrecuente
6
6
21

Asimismo pueden presentar cataratas y atrofia ptica.

En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los
genes XPD y XPG de XP y tambin en el CSB del SC
tipo I53,54.
La TTD se caracteriza fundamentalmente por ictiosis,
enanismo y pelo corto y quebradizo. Estos 2 ltimos sntomas vienen determinados por la escasez de azufre en
el cabello, lo que origina una reduccin de las concentraciones de cistena y cistina en las protenas capilares,
como la queratina55. Bajo la luz polarizada, los pelos
muestran una apariencia caracterstica conocida como
cola de tigre. Otros sntomas tpicos de la TTD son el
retraso mental, la infertilidad, la micrognatia y la protrusin de orejas.
La TTD est causada por ciertas mutaciones en los genes XPB y XPD del XP. Se ha descrito tambin la existencia de otro gen TTD-A, cuya mutacin originara la
aparicin de TTD. La TTD se clasifica en 3 grupos de
complementacin (TTD-A, XP-B y XP-D)43,56. Se ha podido discriminar entre XP y TTD a travs de la observacin de defectos en el proceso de transcripcin57.
Aunque los defectos genticos del SC y de la TTD afectan a protenas de reparacin implicadas en los grupos
de complementacin B y D de XP, el riesgo de los pacientes de SC y TTD de experimentar un proceso carcinognico no es superior al de la poblacin sana. Este hecho
parece indicar que la elevada incidencia de neoplasias en
los pacientes con XP no sera slo debida a los defectos
en los sistemas de reparacin del ADN, sino que otros
factores, an desconocidos, podran estar implicados58.
Como norma general, ante casos dudosos deberan
llevarse siempre a cabo distintas pruebas de laboratorio.
De esta manera se podra confirmar o descartar el diagnstico clnico de estas enfermedades relacionadas que
presentan sntomas similares. Estas pruebas diagnsticas se han desarrollado en los ltimos aos y quedan detalladas en el siguiente apartado.
PRUEBAS DIAGNSTICAS
Los anlisis habituales no permiten detectar la existencia de XP. No existe evidencia de que alguno de los
parmetros cuantificados habitualmente en estos tipos
de anlisis presente una alteracin tpica que permita
identificar al paciente de XP. Por ello, con el afn de detectar la presencia de la enfermedad y confirmar el diagnstico clnico, se han desarrollado algunos ensayos de
laboratorio que se describen a continuacin.
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Hipersensibilidad celular a la radiacin

ultravioleta
La capacidad del sistema enzimtico de reparacin de
lesiones del ADN para eliminar el dao producido por la
radiacin ultravioleta puede determinarse con la elaboracin de una curva de supervivencia celular, tras exposicin de un cultivo de clulas a una dosis de radiacin
ultravioleta. Esta tcnica se ha llevado a cabo utilizando
fibroblastos de la piel59,60.
Como es lgico, las clulas de los pacientes con XP,
que presentan un deficiente sistema de reparacin de
nucletidos por escisin, mueren en proporciones mucho ms elevadas que las clulas de pacientes sanos.
Las clulas de pacientes con XP-V pueden presentar una
supervivencia casi normal tras la irradiacin ultravioleta. Sin embargo, esta supervivencia de las clulas XP-V
se encuentra disminuida por la adicin de cafena al medio de cultivo. La adicin de cafena no afecta a la viabilidad de las clulas normales.

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Sntesis no planificada de ADN (unscheduled DNA

synthesis, UDS)
Este ensayo mide la accin combinada de endonucleasa, exonucleasa y polimerasa del sistema de reparacin de
nucletidos por escisin. Las clulas son irradiadas con
radiacin ultravioleta y posteriormente incubadas en un
medio que contiene timidina marcada radiactivamente13.
En la reparacin de la escisin de los nucletidos, el
paso mediado por la polimerasa requiere la sntesis de
nuevo ADN por la clula, que puede detectarse mediante la incorporacin de timidina marcada. La sntesis de
ADN de las clulas en replicacin est limitada a la fase
S del ciclo celular. Por tanto, la sntesis de ADN que no
ocurre en la fase S, denominado ADN no planificado,
se puede utilizar como marcador de la reparacin de la
escisin. Ese ADN es el fragmento que se sintetiza para
completar la hebra tras la escisin de la regin daada.
En las clulas normales (fibroblastos en cultivo), tras
la exposicin a la radiacin ultravioleta aumenta considerablemente la incorporacin de timidina marcada, lo
que implica que se detecte un incremento en la seal radiactiva en fases del ciclo celular distintas de la S. En
los fibroblastos de pacientes con XP, la reparacin es
defectuosa, con lo que se incorpora muy poca timidina
marcada en las fases del ciclo celular distintas de la S.
Reactivacin celular en el husped
Los virus ADN y los plsmidos carecen de capacidad
para reparar las lesiones de su ADN, por lo que dependen de la maquinaria de las clulas que infectan. Es lgico pensar que estos virus ADN o plsmidos presentarn
mayor crecimiento en las clulas con los sistemas de reparacin en perfecto estado que en aquellas que presenten deficiencias en la reparacin de lesiones.
En este ensayo se utiliza un plsmido no replicativo
que contenga un gen cuya correcta expresin sea fcil
de detectar (el gen de la luciferasa, por ejemplo). El
plsmido, irradiado y daado con radiacin ultravioleta,
se transfecta en la clula humana cuya capacidad de rePiel 2004;19(7):364-73

paracin se pretende determinar. Si los sistemas de reparacin de la clula funcionan adecuadamente, las enzimas celulares reparan el plsmido. La expresin del
gen depender de la capacidad del sistema de reparacin celular. En las clulas de pacientes con XP la expresin del gen es mucho menor que en clulas de individuos sanos46,61.
Esta tcnica se utiliza tambin para determinar el grupo de complementacin del paciente. Para ello se transfecta el plsmido tratado con radiacin ultravioleta y
otro plsmido que exprese el ADNc de XP de los diferentes grupos de complementacin.
Una vez que un paciente es asignado a uno de los grupos de complementacin, se puede llevar a cabo un anlisis directo del ADN (estudio de secuencia, anlisis de
mutaciones, etc.) para detectar la alteracin gentica
asociada. Asimismo, se puede llevar a cabo el diagnstico prenatal utilizando el lquido amnitico. Esta prctica
es recomendable en el caso de mujeres embarazadas
con antecedentes familiares de XP o con hijos previos
afectados de XP.
TRATAMIENTO
El diagnstico precoz y la proteccin frente a la radiacin ultravioleta son los factores imprescindibles en el
tratamiento de los pacientes afectados de XP. No existe
profilaxis para las anomalas neurolgicas, pero la proteccin frente a la radiacin actnica reduce de forma
importante las manifestaciones cutneas y oculares de
la enfermedad.
Es necesario educar al paciente para evitar la exposicin a la radiacin ultravioleta mediante el uso de gafas,
vestidos, peinado adecuado (pelo largo), fotoprotectores tpicos, etc. No obstante, estas medidas son habitualmente difciles de realizar y los pacientes se ven
obligados a cambiar radicalmente sus hbitos de vida.
Se debe, incluso, medir la cantidad de radiacin ultravioleta que existe en el entorno del paciente (hogar, trabajo, colegio, etc.), debido a la presencia de lmparas halgenas, lmparas germicidas, lmparas artificiales de luz
ultravioleta y tubos fluorescentes. Este tipo de fuentes
emisoras deberan identificarse cuanto antes y eliminarse
en la medida de lo posible de las cercanas del paciente,
por lo que el uso del medidor de radiacin ultravioleta debera convertirse en una prctica habitual en estos pacientes para la deteccin de posibles emisores.
Una vez que se han desarrollado los tumores cutneos
slo es posible efectuar tratamiento quirrgico. Las lesiones premalignas, como las queratosis actnicas, pueden tratarse con las mismas medidas teraputicas que en
pacientes sin XP. Algunos autores han efectuado tambin
peeling qumico con cido tricloroactico asociado a
dermoabrasin62. La dermoabrasin permite un cierto rejuvenecimiento de la piel, con desaparicin concomitante de las lesiones tpicas de XP en las reas tratadas63.
La administracin de derivados del cido retinoico
(isotretinono, acitretino) parece ser efectiva en la prevencin de los tumores cutneos, aunque estos frmacos actan exclusivamente durante el tiempo de admi46

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nistracin, requieren a veces dosis altas y no estn exentos de efectos secundarios64,65. Estos retinoides regulan
la diferenciacin de los queratinocitos y disminuyen la
cohesin de los queratinocitos anormales con elevado
grado de proliferacin. Suponen una ayuda en el difcil
tratamiento de este proceso sin llegar a ser la teraputica definitiva.
Yarosh et al66 han ensayado un nuevo tratamiento consistente en la aplicacin tpica de liposomas con la enzima fotorreactivante, la ADN fotoliasa, especfica de la
reparacin del ADN en bacterias. Con ello se intenta eliminar los dmeros de pirimidina de forma directa para
as tratar de compensar la incapacidad del sistema de
escisin de nucletidos de estos pacientes. La aplicacin tpica de estos liposomas sobre zonas de la piel
irradiadas con radiacin UVB, y la posterior exposicin
de estas reas a luz fotorreactivante, produca una disminucin del nmero de dmeros en torno a un 40-45%67.
En los ltimos aos se ha probado con cierto xito la
aplicacin tpica de liposomas que contienen alguna enzima necesaria para el proceso de reparacin del ADN.
As, se han utilizado liposomas con endonucleasas de
origen bacteriano (endonucleasa V del bacterifago T4)
con capacidad de eliminar los dmeros de ciclobutano
pirimidina. Segn los datos obtenidos, este tratamiento
permiti disminuir en un 30% la incidencia de cncer de
piel en pacientes de XP y la incidencia de lesiones precancerosas en un 68%68.
El imiquimod, un modificador de la respuesta inmunolgica, se ha introducido recientemente en el tratamiento
de carcinomas basocelulares no agresivos en localizaciones de bajo riesgo como el tronco y la espalda. Su mecanismo de accin consiste en la produccin de interfern
alfa en cultivos de clulas sanguneas humanas, as como
interleucina 12, interfern gamma y factor de necrosis tumoral alfa. Se cree que la produccin de citocinas, especialmente del factor de necrosis tumoral alfa, es en parte
responsable de la actividad viral y antitumoral in vivo de
este frmaco69. Weisberg y Varghese70 han tratado a
2 hermanos afectados de XP con distintas pautas de aplicacin por la aparicin de fenmenos inflamatorios locales. El varn toler la aplicacin de imiquimod cada 12 h
en toda la cara, mientras que a su hermana slo pudo
aplicrsele 3 veces a la semana. Los autores realizaron
biopsias antes y despus del tratamiento en 2 tumores
representativos, con resolucin clnica e histolgica de
ambos. Se redujo la aparicin de nuevas lesiones, en el
caso del varn, a un ritmo de una al mes, y aparecieron
reas hipopigmentadas en las zonas tratadas. Como en el
primer paciente descrito por Weisberg y Varghese70, el
caso de Nagore et al71 ha mostrado una excelente respuesta teraputica (desaparicin de pequeos tumores y
aclaramiento de las lentigines presentes), sin la aparicin de efectos inflamatorios importantes (fig. 3). La administracin de imiquimod podra corregir de alguna forma las anomalas en la respuesta inmunitaria descritas
en el XP, lo que explicara la buena respuesta teraputica
obtenida. Es probable que este frmaco represente un
avance importante en el tratamiento de esta afeccin.
47

Figura 3. Hipopigmentacin y desaparicin de pequeos basocelulares en la paciente de la figura 1 con aplicacin de imiquimod.

Como en tantas otras alteraciones patolgicas, el tratamiento del XP en el futuro debera ir unido a la terapia
gnica, a fin de permitir que los genes defectuosos de
las protenas implicadas en la reparacin puedan ser
reemplazados por el gen adecuado72.
En cualquier caso, los pacientes con XP necesitan
apoyo social importante as como una atencin mdica
especializada muy cuidadosa. El cuidado ha de comenzar desde la propia familia. Los pacientes deberan ser
examinados con frecuencia por un familiar al que se
haya instruido en la deteccin de neoplasias cutneas.
Adems, el enfermo debe visitar al mdico a intervalos
frecuentes, con una periodicidad de entre 3 y 6 meses,
segn el grado de gravedad de la enfermedad. Aparte
del examen cutneo, el paciente debe someterse a exploraciones neurolgicas de control, tales como audiometras y chequeo de reflejos.
Habida cuenta de la predisposicin de los pacientes a
desarrollar neoplasias y la especial hipersensibilidad que
presentan sus clulas ante agentes mutagnicos, se ha de
insistir en que los afectados adopten, con mayor celo si
cabe que el resto de poblacin, las medidas cautelares y
preventivas para evitar la exposicin a estos posibles
carcingenos (p. ej., evitar el humo del tabaco).
Debemos tener siempre presente que la causa ms
frecuente de muerte en el XP son los tumores cutneos
o viscerales y las complicaciones secundarias a las anomalas neurolgicas presentes. Y en todos los casos, la
expectativa de vida se ve reducida aproximadamente en
unos 30 aos.
CONCLUSIONES
El XP es una dermatosis que se transmite de forma
autosmica recesiva y se caracteriza por sensibilidad a
la radiacin solar, pigmentacin oculocutnea, mltiples
tumores, poiquilodermia y xerosis drmica.
La radiacin ultravioleta produce en el ADN lesiones tales como la aparicin de dmeros de timina (ciclobutano timina) y dmeros de citosina y timina (fotoproducto 6-4). En el XP existe incapacidad para eliminarlas
puesto que el sistema de reparacin no funciona correctamente.
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El XP es una enfermedad muy heterognea genticamente en la que se han descrito 7 grupos de complementacin (XP-A a XP-G) y la forma variante de XP (XP-V).
En Europa y Estados Unidos predomina el grupo de
complementacin XP-C.
El diagnstico diferencial debe efectuarse para distinguir el XP de otros procesos que cursan con fotosensibilidad, en especial el SC y TTD.
La hipersensibilidad celular a la radiacin ultravioleta, la sntesis no planificada de ADN y la reactivacin
celular en el husped son las pruebas diagnsticas ms
habituales para la deteccin de XP.
El tratamiento del XP debe incluir la educacin en la
prevencin del paciente y de sus familiares, as como
la aplicacin de medidas fotoprotectoras efectivas (ropas, gafas, fotoproteccin tpica, etc.), con el objeto de
evitar la aparicin de lesiones tumorales malignas.
La administracin conjunta de retinoides orales e
imiquimod tpico puede ser eficaz en el control de la enfermedad pero, una vez establecidas las lesiones tumorales, se ha de proceder a su extirpacin con las mismas
medidas quirrgicas que en pacientes sin XP.

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