Patogenia y control de las enfermedades virales

Patogenia y control
de las enfermedades virales
Patricia Jimnez Lpez

PRINCIPIOS Y CONCEPTOS BSICOS

EN LAS INFECCIONES VIRALES
La patognesis viral puede definirse como el mtodo por el cual los virus producen
enfermedad al organismo que infectan. En la infeccin viral, los eventos que se desencadenan en la clula hospedera estn determinados, fundamentalmente, por la expresin del ciclo
replicativo (parcial o completo) del virus en la misma. Muchos de los conocimientos que hoy
se tienen acerca de la patogenia viral estn basados en estudios experimentales usando
modelos animales de infecciones naturales humanas.
Es esencial reconocer que la produccin de enfermedad es un hecho relativamente
inusual en la infeccin por virus. La respuesta celular a esta infeccin puede variar desde una
citopatologa con muerte celular, o hiperplasia, o transformacin, hasta una ausencia de
efecto aparente. De ah el concepto de iceberg de la infeccin que no es ms que la correlacin de los efectos celulares de la infeccin viral con las manifestaciones clnicas que los
mismos producen a nivel del organismo hospedero. En el pice del iceberg se incluirn solo
aquellas respuestas celulares al dao causado por el virus tales que se traduzcan en enfermedad grave y muerte del organismo infectado.
La enfermedad consiste en una asociacin de sntomas y signos en el husped que
llegan a conformar uno o ms sndromes clnicos. Cuando la infeccin viral no lleva a la
produccin de sntomas se dice que es inaparente o subclnica.
Existen ms de 300 virus que infectan al ser humano y son ms de 50 los sndromes
clnicos que producen.
Los siguientes principios son de vital importancia para el estudio de las enfermedades
virales:
1. La mayora de las infecciones virales son subclnicas.
2. Un mismo virus puede producir varias enfermedades.
3. Una misma enfermedad puede ser producida por varios virus.
4. La enfermedad que se produce no guarda relacin con la morfologa del virus infectante.
5. El resultado de la infeccin estar determinado en cada caso por las condiciones genticas
particulares del husped y del virus.

27

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

La capacidad de un virus, comparada con la de otros cercanamente relacionados con

este, de producir enfermedad en el organismo hospedero se conoce como virulencia. As,
una cepa de determinado virus ser ms virulenta que otra si desencadena una enfermedad
ms grave en un husped para el cual ambas cepas son patgenas. La virulencia en un
organismo animal no debe confundirse con la citopatogenicidad en clulas de cultivo, pues
hay virus altamente citocidas in vitro que son totalmente inofensivos in vivo y viceversa.
Desde el punto de vista clnico se citan dos categoras generales de enfermedad viral
aguda: local y sistmica, cuya comparacin se muestra en el Cuadro 55.1.
Cuadro 55. 1.

Categoras de la infeccin viral aguda y sus principales caractersticas

Infeccin local

Ejemplo de enfermedad
Sitio de la patologa

Perodo de incubacin
Viremia
Duracin de la inmunidad
Importancia de los Acs IgA
en la resistencia a la infeccin

Infeccin sistmica

IRA alta
(virus parainfluenza)
A nivel de la puerta de entrada

Relativamente breve
Ausente
Variable
(puede ser breve)
Alta

Poliomielitis
(poliovirus)
Distante de la puerta de
entrada y del ciclo de replicacin primaria
Relativamente prolongado
Presente
Generalmente para toda la vida
Variable

PATOGNESIS DE LAS ENFERMEDADES VIRALES

La secuencia de eventos por los cuales los virus causan enfermedad, va desde el contacto de estos con clulas susceptibles hasta el deterioro de las funciones celulares por las
alteraciones que entraa la replicacin viral.
Se trata de un fenmeno complejo a nivel molecular, sobre lo que an se ignoran muchos
detalles, pero estudios genticos y bioqumicos se dirigen constantemente para ayudar a
entender la patogenia viral de modo que llegue a disponerse de estrategias antivirales ms
eficaces y especficas.

FASES DE LA INFECCIN VIRAL

No obstante la gran variabilidad de tipos de virus y hospederos susceptibles, hay
aspectos y estrategias comunes que conforman lo que ha sido convenientemente considerado como fases o etapas de la interaccin virus-husped (Cuadro 55.2). A continuacin nos
referiremos fundamentalmente a la secuencia de eventos que se producen en el organismo
infectado por un virus, por cuanto los procesos que a nivel celular entraa esta interaccin
fueron tratados en el Captulo 54.
Cuadro 55.2.

28

Etapas de la interaccin virus-husped

Animal

Clula

Entrada al hospedero
Replicacin primaria
Propagacin viral
Tropismo celular y tisular
Respuesta inmune
Replicacin secundaria
Dao celular
Persistencia

Unin
Penetracin
Prdida de la cpside
Transcripcin
Traduccin
Replicacin
Ensamblaje
Liberacin

Patogenia y control de las enfermedades virales

ENTRADA Y REPLICACIN PRIMARIA

Se inicia con el contacto del virus con el husped en algunas de las superficies corporales:
piel, mucosas de los aparatos respiratorios, gastrointestinal, y urogenital, o conjuntiva.
Algunos virus (Fig 55. 1) son introducidos directamente al torrente sanguneo por
inyeccin (agujas infectadas, transfusin de sangre o hemoderivados, picaduras de insectos o mordeduras), transplacentariamente, o por transplante de rganos (Cuadro 55.3).
Generalmente, los virus se replican en el sitio primario de entrada y de ellos, algunos
producen enfermedad localizada a ese nivel sin necesidad de diseminacin sistmica adicional.
Para que un virus infecte un tejido, deben estar presentes los receptores (ms o menos
especficos) de la superficie celular capaces de interactuar con uno o ms elementos de la
superficie viral que garanticen la unin virus-clula y que determinarn la penetracin de la
partcula viral al citoplasma y el inicio del ciclo replicativo del virus con mayor o menor
participacin de la maquinaria celular en funcin de este proceso (Cuadro 55. 4).

PROPAGACIN VIRAL Y TROPISMO CELULAR

Muchos virus producen enfermedad en sitios distantes del punto de entrada,
diseminndose dentro del husped por distintos mecanismos, pero las rutas de propagacin
ms comunes son la sangunea y la linftica (Fig. 55. 2).
La presencia de virus en la sangre se denomina viremia. Los viriones pueden permanecer libres en el plasma (por ejemplo: enterovirus, togavirus) o estar asociados a algn tipo
particular de clula, la cual puede tambin resultar infectada. En muchas infecciones virales
la fase virmica es breve.
En algunos virus como los de la rabia, el herpes simple y la polio, ocurren diseminacin
neuronal hasta alcanzar estructuras nerviosas centrales donde provocarn enfermedad o
iniciarn una infeccin latente.

Figura 55.1. Principales puertas de entrada y salida en la infeccin viral.

29

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

Cuadro 55. 3.

Principales vas de transmisin en las infecciones virales

Puerta de entrada

Grupo de virus

Vas
respiratorias

Adenovirus
Herpesvirus
Poxvirus
Picornavirus
Togavirus
Ortomixovirus
Paramixovirus

Piel

Traumatismo leve
Inyeccin

Vas
digestivas

Coronavirus
Papovavirus
Herpesvirus
Poxvirus
Herpesvirus
Hepadnavirus
Flavivirus
No clasificado
(Deltavirus)
Retrovirus
Adenovirus
Herpesvirus
Picornavirus
Reovirus
Calicivirus
Herpesvirus
Papillomavirus
Hepadnavirus
Hepadnavirus
Flavivirus
Retrovirus

Va sexual

Picadura o mordedura

Producen sntomas locales en

la puerta de entrada

La mayor parte de los tipos

Virus Epstein-Barr (EBV)*, virus
Herpes simple (HSV)*
Rinovirus
Virus de la influenza*
Virus Parainfluenza, virus
Sincitial respiratorio (VSR)
La mayor parte de los tipos
Papillomavirus
HSV*
Virus del molusco contagioso

Producen infeccin generalizada

adems enfermedad en rganos
especficos
Virus de la varicela (VZV), herpesvirus 6
(exantema sbito) y 7
Virus de la viruela (erradicado)
Algunos enterovirus
Virus de la rubola
Virus de la parotiditis**, virus del sarampin

EBV, CMV
HBV
HCV y virus de la hepatitis G (HGV)
Virus de la hepatitis D (HDV)
(sobreinfeccin o coinfeccin con HBV)
HIV
Algunos tipos
EBV*, HSV *

Citomegalovirus (CMV)
Algunos enterovirus (incluye poliovirus),
HAV

Rotavirus
HSV*
Algunos tipos

No clasificado
Rabdovirus
Togavirus
Flavivirus
Bunyavirus
Arenavirus

Virus de la hepatitis E (HEV)

CMV, Herpesvirus 8 (Sarcoma de Kaposi)
Virus de la hepatitis B (HBV)
Virus de la hepatitis C (HCV)
Virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV)
SEN-V*** (Hepatitis viral)
Virus de la rabia**
Muchos tipos
Muchos tipos
Muchos tipos
Muchos tipos

* Virus que adems de sntomas locales en la puerta de entrada pueden producir enfermedad sistmica.
* * Virus que adems de enfermedad sistmica pueden producir sntomas locales en la puerta de entrada.
*** Virus de reciente descubrimiento (1998). Agente causal de hepatitis viral de posible transmisin parenteral.

Cuadro 55. 4. Receptores propuestos en la unin virus-clula

Familia

Virus

Posible receptor celular

Adenoviridae
Coronaviridae
Herpesviridae

Adenovirus tipo 2
Coronavirus respiratorio humano (HCV-OC43)
EBV
HSV
CMV
Virus influenza A y B
Virus del sarampin
Parvovirus B19
Poliovirus
Rinovirus
Echovirus 1, 8
Vaccinia
Reovirus T3 3
Rotavirus
HIV-1
Virus rbico
Semliki Forest

Integrina av3 y a v 5
Residuos de cido silico
CD21 (receptor para CR2)
Herapin-sulfato
Herapin-sulfato, 2 microglobulina/MHC-I
Residuos de cido silico
CD46
AgP de eritrocitos
PVR (superfamilia de las IgG)
ICAM-1
Integrina VLA-2 (a 2 1)
Receptor para EGF
Residuos de cido silico, receptor para EGF
Ganglisidos, cido silico
CD4, galactosilceramida
Receptor para acetil colina, ganglisidos, fosfolpidos
HLA H2-K, H2-D

Ortomixoviridae
Paramixoviridae
Parvoviridae
Picornaviridae
Poxviridae
Reoviridae
Retroviridae
Rhabdoviridae
Togaviridae

30

Patogenia y control de las enfermedades virales

Figura 55.2. Mecanismos de propagacin de los virus en el hospedero,

sitios de multiplicacin primaria y secundaria, y vas de transmisin a susceptibles.

Los virus tienden a presentar especificidad para rganos y clulas, lo cual es conocido
como tropismo tisular, y es, generalmente, un reflejo de la presencia de los receptores
especficos en la superficie celular para determinados virus.
La expresin gnica viral puede ser afectada por diversos factores que son a su vez
importantes determinantes del tropismo celular. Ejemplo de estos factores son los elementos
del genoma viral que regulan la transcripcin de genes virales en una clula, ya sean
mejoradores o activadores de la transcripcin. Tambin la presencia de ciertas enzimas
proteolticas har efectiva la infeccin por ciertos virus en las clulas que las posean.
A nivel celular se sintetizarn en esta etapa una serie de productos (protenas) virales
funcionales y/o estructurales que se acumularn en la clula con efecto citopatognico o no.

31

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

LESIN CELULAR Y ENFERMEDAD CLNICA

Despus que ocurre la entrada del virus a la clula, el curso de la infeccin celular
depender en buena medida del completamiento o no de los ciclos replicativos virales. En
general, cuando este ciclo llega a trmino con produccin eficiente de progenie viral infectiva
(infeccin productiva), puede apreciarse un efecto citoptico variable (ver en Captulo Diagnstico de las Enfermedades Virales). Muchos virus pueden infectar los tejidos sin que
nuevos viriones se produzcan, manteniendo slo aquellos procesos de sntesis que garanticen su supervivencia en el medio celular (sntesis de protenas no estructurales y factores
reguladores del ciclo celular). Se dice entonces que el virus se mantiene en estado de latencia.
La infeccin latente sin produccin de virus, la infeccin crnica de la clula con eliminacin
continua de virus y las llamadas infecciones por virus lentos, son tres fenmenos que
confieren a determinados virus la capacidad de establecer infeccin de larga duracin in
vivo, lo que se conoce como persistencia viral (Cuadro 55.5).
Cuadro 55.5. Virus que causan infeccin persistente

ADN

ARN

Virus

Sitio de persistencia

Adenovirus
CMV
EBV

Adenoides, amgdalas, linfocitos

Rin, glndulas salivales, linfocitos?,
macrfagos?, clulas del estroma
Clulas epiteliales farngeas, clulas B

HSV1 y 2

Neuronas de los ganglios sensoriales

HV6
V2V
HBV

Linfocitos
Neuronas de los ganglios sensoriales
y clulas satlites
Hepatocitos, linfocitos?, macrfagos?

HDV

Hepatocitos

Papillomavirus
Parvovirus B19

Clulas epiteliales de piel

Clulas progenitoras eritroides en
mdula sea

Poliomavirus BK
Poliomavirus JC

Rin
Rin, oligodendrocitos en el SNC

HCV

Hepatocitos, linfocitos?, macrfagos?

Virus del sarampin

Neuronas y clulas gliales del SNC

Virus de la rubola

SNC

RETRO HIV
Virus humano 1 de
la Leucemia de clulas
T (HTLV-1)
Virus humano 2 de la
Leucemia de clulas
T (HTLV- 2)

Clulas T CD4, monocitos, macrfagos, microglias

ClulasT
Clulas T

Efecto clnico
Ningn efecto conocido
Neumona, retinitis
Mononucleosis infecciosa,
linfoma de Burkitt, carcinoma
nasofarngeo, linfoma no
Hodgkin, leucoplasia vellosa
de la lengua
Faringitis, herpes genital, encefalitis, queratitis
Exantema sbito
Varicela, herpes zoster
Hepatitis, carcinoma hepatocelular
Exacerbacin de la infeccin
crnica por HBV
Papillomas, carcinomas
Crisis aplstica en la anemia
hemoltica, deficiencia crnica en mdula sea
Cistitis hemorrgica
Leucoencefalopata multifocal
progresiva
Hepatitis, carcinoma hepatocelular
Panencefalitis esclerosante
subaguda
Panencefalitis progresiva por
Rubola, diabetes insulino dependiente?, artritis juvenil?
SIDA
Leucemia de clulas T, paraparesis espstica tropical, polimiositis
Ningn efecto conocido

Existen una serie de requisitos bsicos para que esto ocurra:

1. El virus debe infectar la clula sin causar efecto citoptico.
2. Debe existir un mecanismo para el mantenimiento del genoma viral en la clula infectada
(genoma integrado o plsmido extracromosmico).
3. Debe haber evasin de la respuesta inmune del hospedero (no expresndose las protenas virales en la membrana de la clula infectada, establecindose la infeccin en un sitio
inmunolgicamente privilegiado como los ndulos linfticos, contando el virus con
mecanismos de escape o de supresin de la respuesta inmune). Un virus en estado de

32

Patogenia y control de las enfermedades virales

latencia puede ser reactivado y experimentar ciclos completos de replicacin con produccin de progenie viral y recurrencia de sntomas y signos clnicos an en presencia de
anticuerpos. Diversos factores se invocan como influyentes en la recurrencia de los virus
que infectan persistentemente al ser humano, los mismos se abordarn apropiadamente
en los captulos correspondientes a cada virosis en particular.
La infeccin viral es causa de stress celular, y bajo esta condicin la clula puede derivar
a la apoptosis o muerte celular programada. Se trata de un mecanismo fisiolgico conservado
a lo largo de la ontognesis tisular y probablemente mejor estructurado en los sistemas
nervioso y linftico. Se desencadena a partir de la activacin de una enzima (endonucleasa
dependiente de calcio) que fragmenta el ADN celular, de modo que en una clula en apoptosis
aparecen fragmentos condensados de cromatina nuclear. La apoptosis no est asociada a la
respuesta inflamatoria. Si un virus que comnmente causa lisis celular por apoptosis, desarrolla un mecanismo para inhibir ese proceso, infectar la clula persistentemente. Ejemplos de virus inductores de apoptosis lo constituyen el VIH, el virus Epstein-Barr (EBV),
algunos adenovirus y papillomavirus. Varios tipos dentro de estos mismos grupos virales
pueden actuar como inhibidores de la apoptosis e infectar persistentemente al husped: el
VIH a travs de mltiples factores reguladores y transactivadores, el EBV probablemente por
activacin de un gen celular (protoncogen) cuyo producto es un inhibidor de la apoptosis,
tal como lo es la protena E1B de algunos adenovirus y la protena E6 de ciertos papillomavirus.
Los efectos de la infeccin viral en los tejidos blanco y las alteraciones que esta lesin
tisular producen en el husped son causa parcial, pero importante de la enfermedad.
Algunos tejidos (como el epitelio intestinal) se regeneran con rapidez y soportan dao
extenso mejor que otros, como el cerebro (clulas neuronales). En ocasiones el dao celular
no es mortal, pero la funcin celular se afecta con alteraciones transitorias en el organismo.
La enfermedad viral muchas veces es consecuencia de efectos adversos de la respuesta
inmune a la infeccin. Una respuesta inmune patolgica no es un evento excepcional en las
infecciones por virus y puede tener un gran peso en la etiopatogenia de la enfermedad en
cuestin. En la fiebre hemorrgica del dengue y Sndrome de shock por dengue, el antecedente de una infeccin con uno de los cuatro serotipos de virus dengue parece condicionar
la ocurrencia de un fenmeno inmunopatolgico (mejoramiento de las uniones antgeno
viral-receptor celular, dependiente de las concentraciones de anticuerpos heterlogos) que,
junto a otros factores de orden individual, ambientales y relativos al propio virus, explica las
manifestaciones clnicas que se presentan ante una infeccin por un serotipo distinto al que
caus la infeccin anterior.
Otra causa de enfermedad en el curso de la infeccin viral es el desarrollo de autoanticuerpos. Si un antgeno viral consigue eludir la respuesta de anticuerpos y estos a su vez
son capaces de reconocer un determinante antignico en alguna protena celular de un tejido
normal, se producir dao celular y/o prdida de funciones que no est directamente relacionada con la accin del virus en la clula.
Muchas veces no es posible identificar un mecanismo fisiopatognico especfico
asociable a cada sntoma o signo. Sobre todo para los sntomas generales que acompaan a
muchas infecciones virales como malestar y anorexia, no hay explicacin.

RECUPERACIN DE LA INFECCIN
Tras una infeccin viral en la que el husped desarrolla enfermedad clnicamente manifiesta, el mismo puede morir o recuperarse total o parcialmente. En este sentido la funcin
fundamental lo desempea el sistema inmunitario a travs de una serie de complejas respuestas inespecficas y especficas donde participan barreras fsicas corporales, clulas,
anticuerpos, interferones, citocinas y, probablemente, otros factores de defensa hospedera,
todo ello en dependencia del virus y la enfermedad particulares.
Generalmente, la respuesta inmune especfica conduce al aclaramiento y eliminacin de
virus con recuperacin de la infeccin aguda. Sin embargo, el husped a veces resulta
persistentemente infectado y adems algunos virus infectan y daan las propias clulas del
sistema inmunitario. Claro ejemplo de ello lo representa la infeccin por VIH de los linfocitos
T colaboradores con destruccin creciente y prdida de sus funciones.
La importancia de los factores del hospedero en la recuperacin de la infeccin viral ha
sido reiteradamente demostrada en modelos animales. Estos factores incluyen el estado
inmunitario, el escenario gentico individual, la edad, la nutricin y hasta condiciones ambientales especficas en el marco de la relacin husped-parsito.

33

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

TRANSMISIN DE LOS VIRUS

El paso final de la patogenia viral lo constituye la propagacin del agente infeccioso al
ambiente. De esta manera, la infeccin viral se mantiene en las poblaciones de huspedes.
Las mismas superficies corporales implicadas en la entrada de la infeccin, sirven de vas de
escape de los virus al exterior (Figs. 55.1-2), segn la etapa de la enfermedad y el agente
etiolgico.
El perodo de transmisibilidad comprende el tiempo durante el cual un individuo infectado es infectante para un individuo susceptible por cualquiera de las vas de contagio. Existen
infecciones virales como la rabia en las que no ocurre propagacin de virus a partir del
individuo infectado y la enfermedad culmina con la muerte del organismo y, por tanto, del
virus que lo parasitaba.

CONTROL DE LAS ENFERMEDADES VIRALES

Indudablemente, en el control de una infeccin vrica, los mecanismos de respuesta
inmune del hospedero son un elemento esencial. Este tema se aborda ampliamente en la
presente obra (ver Captulo 56). Por otra parte, el descubrimiento de nuevas drogas antivirales
y de candidatos vacunales cada vez ms eficaces, as como el desarrollo de Programas de
Control Sanitario, son metas de primer orden hacia las que avanzan miles de investigadores
y, en general, todo el personal vinculado a la salud.

QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
A partir del avance de la virologa molecular han llegado a identificarse funciones
especficas del virus que pueden servir como blancos para la inhibicin de los efectos que el
mismo ocasiona en la clula. Tericamente, cualquier etapa del ciclo replicativo viral puede
ser diana de la teraputica antiviral. El medicamento ideal de accin antiviral sera aquel que
interrumpiera la replicacin del virus en un paso especfico y esencial sin afectacin significativa del metabolismo normal de la clula infectada.
Una de las grandes paradojas de la medicina es el hecho de que los organismos
evolutivamente ms simples son los ms difciles de controlar. Dado que los virus son
organismos muy pequeos y es muy complejo su comportamiento, y ya que muchas veces
los antivirales no son capaces de distinguir entre los eventos replicativos del virus y los de
la clula hospedera, slo se emplean estas drogas en un nmero relativamente limitado de
situaciones. Por otra parte, se trata, generalmente, de productos txicos para el husped.
El mecanismo de accin de las drogas antivirales es variado. El funcionamiento de estas
in vitro no siempre significa utilidad para su aplicacin in vivo. Con el tiempo, se originan
usualmente variantes del virus resistentes al frmaco, por lo que es muy frecuente el empleo
de combinaciones teraputicas.
Ejemplos de los antivirales ms ampliamente utilizados se abordan a continuacin, y se
resumen en el Cuadro 55.6. Los interferones son empleados con fines teraputicos, pero se
tratan ampliamente en el Captulo 56 .

Anlogos de los nuclesidos

Constituyen el grupo ms amplio de los antivirales disponibles. Inhiben la replicacin
del cido nucleico viral por inhibicin de enzimas en las vas metablicas de las purinas o
pirimidinas, o por inhibicin de la polimerasa para la replicacin del cido nucleico (Fig. 55.3).
Algunas de estas molculas pueden incorporarse al cido nucleico viral y bloquear
mejor su sntesis o funcin.
El efecto de estos compuestos puede repercutir en enzimas celulares y es causa de
toxicidad en el individuo bajo tratamiento.
1. Zidovudina (cido timidina; AZT).
Anlogo sinttico de la timidina que bloquea la sntesis del ADN proviral, debido a una
carencia de grupo OH terminal por lo que pone fin a la cadena en crecimiento al incorporarse en lugar de la timidina. La reverso-transcriptasa (RT) del virus es 100 veces ms
susceptible a la inhibicin por la AZT que la ADN-polimerasa celular. Se emplea en el
tratamiento de la infeccin por VIH y tambin es activo contra el EBV y el HBV.

34

Patogenia y control de las enfermedades virales

Cuadro 55.6.

Principales drogas antivirales

Anlogo Nuclesido
S

No

Frmaco

Consumo de accin

Espectro viral

Aciclovir
Didanosina
Estavudina
Ganciclovir
Lamivudina
Ribavirina

Inhibidor de la polimerasa viral

Inhibidor de la RT
Inhibidor de la RT
Inhibidor de la polimerasa viral
Inhibidor de la RT
Probablemente impida el remate del ARNm viral

Saquinavir
Trifluridina
Valaciclovir
Vidarabina

Inhibidor de la proteasa del VIH

Inhibidor de la polimerasa viral
Inhibidor de la polimerasa viral

Zalcitabina
Zidovudina
Amantadina
Cidofovir
Foscarnet
Indinavir
Nevirapina
Ritonavir

Inhibidor de la RT
Inhibidor de la RT
Impide la prdida de la cubierta viral
Inhibidor de la polimerasa viral
Inhibidor de la polimerasa viral
Inhibidor de la protesa del VIH
Inhibidor de la RT
Inhibidor de la protesa del VIH

Herpesvirus
VIH-1 y 2
VIH-1y2
CMV
VIH-1y2, HBV
Virus sincitial respiratorio (SRV), influenza A y B, fiebre Lassa
VIH-1 y 2
Queratitis por herpesvirus
Herpesvirus
Herpesvirus, virus de la viruela bovina,
HBV
VIH-1 y 2, HBV
VIH-1 y 2, HBV
Influenza A
CMV, HSV
Herpesvirus, VIH-1, HBV
VIH-1 y 2
VIH-1
VIH-1 y 2

2. Didanosina (didesoxinosina; ddI).

Didesoxinuclesido que es metabolizado a la forma de trifosfato de didesoxiadenosina,
anlogo de la adenosina que acta bloqueando la sntesis del ADN proviral por un
mecanismo similar al descrito para la AZT. til en el tratamiento de la infeccin por VIH.
3. Zalcitabina (didesoxicitocina; ddc).
Otro de los anlogos nucleosdicos cuyo principio de accin es bsicamente igual a los
anteriormente descritos, usndose en la terapia de la infeccin retroviral.
4. Aciclovir (acicloguanosina).
Anlogo de la guanosina o desoxiguanosina que, una vez fosforilado por una timidinkinasa celular, inhibe laADN- polimerasa viral. Se aplica con efectividad para el tratamiento del herpes simple y la varicela zoster, y es menos til en las infecciones por CMV y EBV.
5. Ganciclovir.
Derivado de la metilguanina, similar al aciclovir, inhibe la ADN polimerasa viral y bloquea
la elongacin de la cadena. Es ms activo in vitro y tambin in vivo contra el CMV en
comparacin con el aciclovir, reportndose gran beneficio clnico para los pacientes
transplantados con infeccin severa por CMV y buena respuesta en casos de retinitis
por este virus.
6. Vidarabina (arabinsido de adenina).
Anlogo de las purinas, con mecanismo de accin poco esclarecido, probablemente
acte por bloqueo de la sntesis del ADN viral por inhibicin de la ADN polimerasa del
virus. Se usa tpicamente para tratar las lesiones corneales por HSV y parenteralmente en
las infecciones por HSV y VZV.
7. Idoxuridina (desoxuridina).
Pirimidina halogenada que inhibe la timidin-kinasa y se incorpora al ADN viral. Se usa
solo tpicamente con igual indicacin que la vidarabina, y no en infecciones sistmicas
dada su toxicidad pues inhibe tambin la sntesis del ADN celular.
8. Trifluridina
Empleado satisfactoriamente de manera tpica en la queratitis herptica. Efectiva contra
aquellas cepas de herpesvirus resistentes a la idoxuridina.
9. Bromovinildesoxiuridina.
Muestra muchas ventajas sobre la idoxuridina, ya que es ms activa, no txico y requiere
de la fosforilacin por una timidin-kinasa inducida por el virus. Es ms efectiva contra el
VZV que contra el HSV.
10. Citarabina (arabinsido de citosina).
Otro anlogo de las pirimidinas con igual accin inhibitoria sobre la ADN polimerasa viral
que sobre la celular, de ah su toxicidad y carcter inmunosupresor que han limitado su uso.

35

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

11. Ribavirina (virazol).

Nuclesido sinttico estructuralmente relacionado con la guanosina, efectivo en mayor o
menor medida contra muchos virus ADN y ARN, in vitro. Puede que interfiera con la
sntesis del ARNm viral, pero su mecanismo de accin no ha quedado an dilucidado. Se
emplea en aerosol para el tratamiento de la influenza y la infeccin por VSR. Estas enfermedades mejoran tambin su curso mediante el tratamiento por va endovenosa, modo de
administracin efectivo contra la fiebre Lassa.

Anlogos de los nucletidos

Se diferencian de los anlogos de los nuclesidos en la presencia de un grupo fosfato.
Inhiben igualmente la ADN polimerasa viral y ponen fin al crecimiento de la cadena de ADN.
Ejemplo de ellos es el cidofovir (Fig. 55.3) que es activo contra CMV y HSV, aprobndose
desde 1996 para el tratamiento de la retinitis por CMV.

Inhibidores no nucleosdicos de la reverso transcriptasa (RT)

Actan por unin directa a la RT del VIH, rompiendo el sitio cataltico de la enzima. No
requieren fosforilacin para su actividad y no compiten con los nuclesidos trifosfatos. Dentro
de este grupo se incluyen la nevirapina (ver Fig. 55.3) y la dalavirdina, aprobados en 1996.

Inhibidores de las proteasas

Inhiben la proteasa viral, necesaria en la ltima etapa del ciclo replicativo del VIH para
escindir las protenas estructurales y formar el centro maduro del virin y activar la RT que
participar en el siguiente ciclo de infeccin. Suelen emplearse en combinacin con otros
tipos de frmacos antiretrovirales. Pertenecen a este grupo las drogas saquinavir (1995),
indinavir y ritonavir (1996). (ver Fig. 55.3).
Otros tipos de antivirales
1. Amantadina y rimantadina.
La amantadina es una amina sinttica ( ver Fig. 55. 3) que inhibe todos los virus de la
influenza A por bloqueo del desnudamiento viral. La rimantadina es un derivado de la
amantadina con el mismo espectro antiviral, pero menos txica y con ligeros efectos
secundarios.
2. Foscarnet (cido fosfonofrmico).
Potente inhibidor de la ADN polimerasa inducida por el HSV y con muy escaso efecto
sobre la ADN polimerasa celular. Aunque en menor grado, el foscarnet tambin inhibe las
polimerasas de HBV y retrovirus. (ver Fig. 55.3).
3. Metisazona.
Primer agente antiviral descrito, de inters histrico como inhibidor de los poxvirus al
bloquear una etapa tarda de la replicacin viral de modo que se producen partculas
virales inmaduras no infectantes. Es muy especfica para el virus, no afectando el metabolismo de las clulas normales. Ya que la viruela est erradicada, este frmaco no tiene uso
clnico.
Los nuevos avances en la patognesis de las infecciones virales y en particular por VIH,
han acelerado el desarrollo de drogas con novedosos mecanismos de accin. Entre ellas,
los inhibidores de la fusin, los inhibidores de la integrasa y los compuestos estimuladores
del sistema inmune, se aplican actualmente con fines clnicos y parecen contar con buena
eficacia.

VACUNAS VIRALES
La esencia de las vacunas virales radica en la capacidad de respuesta inmune del husped al enfrentar una infeccin por virus. Los antgenos virales, sobre todo los de superficie,
son el blanco de esta respuesta. La inmunidad de las mucosas mediadas por anticuerpos

36

Patogenia y control de las enfermedades virales

Fig. 55.3. Estructura qumica de antivirales de uso comn.

37

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

secretorios (IgA) es vital para la resistencia a la infeccin por virus que se replican en las
mucosas (rinovirus, virus de la influenza, rotavirus, poliovirus). Los anticuerpos sricos son
efectivos contra los virus que se diseminan por viremia (poliovirus, virus de la hepatitis,
virus del sarampin). En las infecciones sistmicas es importante la proteccin mediada por
clulas (sarampin, infeccin por herpervirus).
Se dispone de vacunas para la prevencin de varias enfermedades virales humanas. Las
mismas se describen en detalle en los captulos correspondientes a las familias especficas
de virus y las enfermedades que estos causan. El Cuadro 55.7 resume las vacunas virales
humanas de probada eficacia.
Cuadro 55.7. Vacunas virales de probada eficacia en humanos
Virus

Tipos de vacunas comnmente usadas

Posible mecanismo de proteccin

Adenovirus
HAV
HBV
Virus de la influenza

Virus vivo atenuado

Virus muerto
Recombinante
Virus muerto, de subunidades

Virus del sarampin

Virus de la parotiditis
Virus de la rubola
Poliovirus

Virus vivo atenuado

Virus vivo atenuado
Virus vivo atenuado
Virus vivo atenuado
Virus muerto
Virus muerto
Virus vivo atenuado
Virus vivo atenuado
Virus vivo atenuado
Virus muerto

Acs sricos y secretorios

Acs sricos
Acs sricos
Difusin de Acs sricos a superficies respiratorias,
clulas T?
Acs sricos e inmunidad celular
Acs sricos
Acs sricos y secretorios
Acs sricos y secretorios
Acs sricos
Acs sricos
Acs sricos e inmunidad celular
Acs sricos e inmunidad celular
Acs sricos
Acs sricos

Virus de la rabia
Virus de la viruela
VZV (varicela)
Virus de la fiebre amarilla
Virus de la encefalitis japonesa

La inmunidad adquirida artificialmente no solo es importante por sustituir la necesidad

de un contacto natural con el agente, el cual siempre representa un riesgo para la salud y, a
veces, para la vida, sino que muchas veces otorga un estado de proteccin que no podra
obtenerse por ningn otro medio.
Determinadas caractersticas de un virus o de una enfermedad viral pueden complicar la
elaboracin de una vacuna eficaz. La existencia de muchos serotipos (rinovirus) o de varios
reservorios animales (virus de la influenza), dificulta la produccin de una vacuna. Por otra
parte, la integracin del ADN viral al genoma celular (retrovirus) y, en general, todos los
mecanismos involucrados en la persistencia viral, son obstculos para el diseo de una
vacuna.
Incluso para el tratamiento profilctico del cncer, se ha propuesto el uso de vacunas.
Recientemente, se logr controlar la enfermedad de Marek (un tumor linfoproliferativo comn en los pollos domsticos causado por un herpesvirus) mediante una vacuna de virus
vivo atenuado que produce una infeccin activa a lo largo de toda la vida del animal y,
aunque no evita la sobreinfeccin con virus virulento s protege de la aparicin del tumor.
Una segunda vacuna contra el cncer se encuentra actualmente en uso: la vacuna contra la
hepatitis B que previene el carcinoma hepatocelular primario en regiones con altas tasas de
portadores crnicos.

Vacunas de virus muertos

Son virus inactivados por diferentes mtodos (tratamiento con formalina, beta-propiolactona, radiacin UV) de manera que las preparaciones virales purificadas pierdan
infectividad procurando sea mnimo el dao a las protenas estructurales virales. Para algunas enfermedades, este es el nico tipo de vacuna disponible. Cuando son preparadas a
partir del virin completo estimulan, generalmente, el desarrollo de anticuerpos sricos contra las protenas de la cubierta viral, confiriendo cierto grado de resistencia. Su principal
ventaja radica en que no existe posibilidad de reversin a la virulencia por el virus vacunal.

38

Patogenia y control de las enfermedades virales

El cuidado en su fabricacin ha de ser extremo para garantizar que no queden residuos de

virus vivo virulento en la vacuna. Como principales desventajas se citan la brevedad de la
inmunidad conferida (se deben administrar dosis de refuerzo), la proteccin limitada por no
inducir resistencia local adecuada (IgA) en el sitio primario de multiplicacin, la deficiencia
de la respuesta mediada por clulas y los fenmenos de hipersensibilidad que frecuentemente inducen estas vacunas.

Vacunas de virus vivo atenuado

Estas vacunas utilizan mutantes virales de un virus nativo, que se superponen
antignicamente, pero que estn restringidas en algn paso de la patogenia de la enfermedad. Las cepas virales atenuadas pueden ser seleccionadas naturalmente o mediante cultivo
en serie (pasajes en animales o cultivo celular), pero actualmente su seleccin suele efectuarse por manipulaciones de laboratorio encaminadas a alterar parte de la gentica viral a modo
de conservar aquel carcter relacionado con la induccin de respuesta inmune efectiva y
modificar lo que pudiera implicar dao patognico en el vacunado.
Su mayor ventaja es la similitud de accin de los virus empleados con los que causaran
la infeccin natural. Los mismos se multiplican en el husped y tienden a estimular la produccin persistente de anticuerpos secretorios y sricos, as como una respuesta celular satisfactoria. Sus desventajas estriban en el riesgo a la reversin a una mayor virulencia durante
la multiplicacin dentro del vacunado (cepas vacunales de poliovirus pueden revertir a la
neurovirulencia por multiplicacin en el tracto gastrointestinal del individuo vacunado y
provocar poliomielitis paraltica asociada a la vacuna), en la posibilidad de infeccin latente
del sustrato de cultivo por virus contaminantes que pueden penetrar en la vacuna
(papovavirus SV40 y CMV simiano), en su limitada vida de almacenamiento, en la interferencia con una infeccin natural concurrente por otro virus que pudiera inhibir la replicacin del
virus de la vacuna y disminuir su eficacia, y por ltimo, el problema potencial de que la
incorporacin de un virus vivo pueda producir infeccin persistente en el sujeto vacunado.

Otros tipos de vacunas virales

1. Vacunas recombinantes.
Los recombinantes se utilizan para expresar los antgenos virales de inters en clulas
procariotas o eucariotas, a partir de la construccin de plsmidos que contienen los
genes virales que codifican para dichos antgenos y que son introducidos en los sistemas de expresin de modo que se obtendr el antgeno en cantidad e inmunogenicidad
suficientes. En la actualidad es fcil clonar genes virales dentro de plsmidos. Recientemente se ha encaminado el uso del sistema de expresin del baculovirus en clulas de
insectos, con genes clonados de rotavirus y de virus Norwalk. La vacuna cubana de la
hepatitis B es un recombinante que expresa el antgeno de superficie del HBV (HBVAgS)
en levaduras y un ejemplo de este tipo de vacuna.
2. Vacunas de pptidos sintticos.
Es posible sintetizar pptidos cortos que correspondan a determinantes antignicos de
una protena viral. Mediante la sntesis qumica se excluye la exposicin del vacunado al
cido nucleico viral evitndose as toda posibilidad de que el virus recupere la virulencia
y el problema de contaminacin con las protenas celulares. No obstante, no es fcil
identificar la secuencia de pptidos capaz de inducir una respuesta inmunitaria protectora sobre todo si se trata de determinantes conformacionales. De otro lado, la respuesta
inducida por pptidos sintticos es mucho ms dbil que la inducida por la protena
intacta o por el virus. En Cuba se ensaya una vacuna de este tipo para la prevencin de
la infeccin por VIH.
3. Vacunas de subunidades.
Se pueden obtener componentes subvirales para incluir en la vacuna solo aquellos
antgenos necesarios para inducir anticuerpos protectores. Se lleva a cabo fragmentando
el virin y con modernos procedimientos de purificacin que reducen la posibilidad de
reacciones adversas a la vacuna, al tiempo que se administra un material ms concentrado y con cantidades mucho mayores del antgeno especfico deseado.

39

Microbiologa y Parasitologa Mdicas

4. Vacunas de ADN.
Contienen el gen o los genes que codifican para la porcin antignica del virus. La clula
hospedera incorpora el ADN extrao y lo traduce dentro de s, por lo que la protena viral
sigue la ruta de las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I)
y llevan los fragmentos del pptido a la superficie celular. De este modo, se induce
inmunidad mediada por clulas, pues se estimulan los linfocitos T citotxicos CD8. La
respuesta ms adecuada contra virus y parsitos es precisamente la celular. El ADN
puede ingresar a la clula a travs de un vector (retrovirus, virus vaccinia, adenovirus,
molculas cargadas positivamente como liposomas y sales de calcio) o desnudos (sin
protenas asociadas) sin necesidad de un sistema vectorial complejo. En este ltimo caso
se eluden los problemas relacionados con el vector (respuesta inmune contra l y riesgo
de bioseguridad en su manipulacin). Dentro de las ventajas que ofrece este tipo de
vacuna est la induccin de expresin de antgenos similares a los eptopes virales
nativos (solamente el hospedero manufactura el eptope), la seguridad que garantiza
sobre todo para individuos inmunocomprometidos, la posibilidad de que puedan unirse
genes de diferentes patgenos (ideal para la vacuna combinada de la infancia) y el efecto
potencial que se le confiere en la profilaxis de las infecciones virales crnicas y del cncer.
Los principales problemas que puede acarrear la insercin del plsmido se relacionan
con la mutagnesis que el mismo pudiera inducir en las clulas que lo incorporan, y con la
expresin del antgeno durante un largo perodo de tiempo lo que afectara el sistema inmune
conduciendo a tolerancia o autoinmunidad en los sistemas que expresan el antgeno.
Aunque la influenza no es una enfermedad crnica, las mltiples variaciones y cambios
antignicos a nivel de sus glicoprotenas de superficie, han hecho infructuosas las vacunas
convencionales. Se ha desarrollado un prototipo de vacuna de ADN desnudo contra este
virus usando genes que codifican para protenas de la nucleocpside que son comunes
entre las distintas cepas y que por su ubicacin interna dentro del virin estn menos sujetas
a cambios antignicos inducidos por anticuerpos. Esta vacuna ha protegido a ratones contra
infecciones por cepas heterlogas de virus de influenza y su inmunogenicidad se ha probado en primates no humanos.

PROGRAMAS PARA EL CONTROL DE ENFERMEDADES

VIRALES
El concepto bsico para el control de las enfermedades virales es el de romper un
eslabn en la cadena multicausal de la infeccin. La dificultad para controlar estas entidades,
sobre todo las transmitidas por vas respiratorias y las adquiridas por contacto directo, ha
llevado a la imposicin de Programas de Vacunacin para la prevencin de algunas de ellas.
La inmunidad individual redunda en la salud pblica comunitaria, ya que al reducirse el
nmero de sujetos susceptibles, se limita la diseminacin de los agentes infecciosos, en
especial si para ese agente no existen reservorios no humanos. Cuando este es el caso, no es
indispensable que la respectiva vacunacin cubra todos los susceptibles y basta su disminucin por debajo de una cantidad crtica para impedir que el agente circule y quede as
erradicado.
Cuando existen reservorios no humanos, la erradicacin del agente es prcticamente
inalcanzable y la vacunacin necesita realizarse en casi el total de susceptibles para conseguir que el padecimiento sea controlado, pero siempre con el riesgo de aparicin de casos en
los no vacunados, o en los que s lo fueron, pero no quedaron adecuadamente inmunizados,
o cuando alteraron su inmunocompetencia en forma secundaria por otra causa.
La mejora de las fuentes provisorias de agua, la adecuada eliminacin de aguas negras
y la higiene personal, pueden disminuir potencialmente la incidencia de poliomielitis y de
otros enterovirus, as como de la hepatitis A, y los cambios ambientales han logrado cierto
xito en el control de insectos transmisores de enfermedades virales como el dengue.

40

Patogenia y control de las enfermedades virales

En Cuba se llevan a cabo numerosos Programas de Control de Enfermedades Virales.

Algunas, como la poliomielitis, han sido erradicadas. Para otras, como el dengue, se proponen nuevas y mejores estrategias de control, y varias se hallan en plena fase de eliminacin
mediante Programas como el de Erradicacin de Parotiditis, Rubola y Sarampin. En nuestro
pas el control se acompaa de un slido Sistema de Vigilancia Epidemiolgica con soporte
de laboratorio.

RESUMEN
En la patogenia de las infecciones por virus influyen una serie de factores relacionados
con el agente infeccioso y otros dependientes del organismo infectado, e incluso del ambiente en que se produce la interaccin husped-parsito. Los perjuicios que provoca para
la salud humana la enfermedad viral han motivado el estudio de los complejos procesos
moleculares que tienen lugar en las clulas infectadas por virus, a fin de poder explicar mejor
la etiopatogenia de tales afecciones. El campo de la Quimioterapia Antiviral se ha expandido
dramticamente en las ltimas dos dcadas, sobre todo en el tratamiento de infecciones por
herpesvirus y por VIH. No obstante, el control de estas y otras infecciones no ha sido
completado y no se dispone de un medicamento totalmente eficaz para su tratamiento. El
conocimiento derivado de todos los esfuerzos para el mejor manejo de las enfermedades
virales ha repercutido en la aparicin de nuevas iniciativas de vacunacin y en la adopcin
de Programas de Control cada vez ms integrales.

BIBLIOGRAFA
Burnet F M: Principles of animal virology. Academic Press, 1960.
Fenner F: The biology of animal viruses. Academic Press, 1968.
Jawetz E, Melnick J, Adelberg E: Pathogenesis and Control of Viral Diseases. En: Medical Microbiology,
21ra Ed. Brooks G, Butel J, Ornston N (editores). Appleton and Lange, 1999.
Marsden HS:Antiviral therapies. Semin Virol 1992; 3: No.1.
McDonnell WM, Askari FK: DNA vaccines. N Engl J Med 1996; 334 : 42.
Mims CA, White DO. Viral pathogenesis and immunology. Blackwell Scientific Publication, 1984.
Schnittman SM, Pettinelli CB: Strategies and progress in the development of antiretroviral agents.
En: AIDS: Biology, Diagnosis, Treatment and Prevention, 4ta ed. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg
SA (editores). Lippincott-Raven, 1997.
Tyler KL, Fields BN: Pathogenesis of viral infections. En: Fields Virology, 3ra ed. Fields BN et al. (editores).
Lippincott-Raven, 1996.

41