CURSO 08-09

Tema 27. Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminocidos.

Metabolismo de las cadenas hidrocarbonadas de los aminocidos. Panormica de las rutas
de degradacin y destino de las cadenas de los aminocidos . Co-enzimas transportadoras
de restos monocarbonados: tetrahidrofolato, S-adenosil-metionina, cobalamina.
Aminocidos glucognicos y cetognicos. Destino metablicos de los aminocidos.
Degradacin de la fenilalanina. Fenilcetonuria, tirosinemias, alcaptonuria. Degradacin de
aminocidos de cadenas ramificadas. Metilmalonil mutasa y 5'-dexosiadenosil cobalamina.
Base molecular de las enfermedades congnitas del metabolismo de aminocidos. Patologa
asociada. Esquema de la biosntesis de los aminocidos no esenciales. Aminocidos como
precursores de otras aminas biolgicas. Sntesis y degradacin del grupo hemo.
Metabolismo del hierro: transferrina, ferritina y HFE1. Porfirias.

BIOQUMICA 1 de Medicina
Dpto. Biologa Molecular
Javier Len

UC J. Len

Tema 27 08-09

Catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminocidos

Glucgeno
Pentosas-fosfato

Glucosa

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acidos
Grasos

Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met

Fumarato
Succinato

Ciclo de
Krebs
SuccinilCoA

Isocitrato

-cetoglutarato

Glu

Ile, Phe, Tyr, Trp

Tema 27 08-09

Citrato

OAA
Malato

Cetognicos y glucognicos:
Slo glucognicos:
Gly, Ala, Val, Pro,
Ser, Thr
Cys, Met,
Asp, Asn, Glu, Gln
UC J. Len
His,
Arg
Slo cetognicos: Leu, Lys

Ile, Phe,Tyr, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp

Lys, Leu

NADH
+
CO2
+
H2 O

Arg, His, Gln, Pro

Transportadores de restos monocarbonados: 1) Biotina

H
N
O= C
N

NH2

CO2

Biotina:
Cofactor
transportador de
carboxilos

COO-

Lys
ENZIMA

La biotina es la coenzima de enzimas (carboxilasas) importantes:

Propionil-CoA carboxilasa:
Propionil-CoA D-metilmalonil-CoA (catabolismo de Val, Ile, Met, Thr y de cidos grasos
impares)
Enzima??????:
Piruvato Oxalacetato (Ruta?)

?
s?
mas
nzi oceso
e

r
u
p
Q as o
ut
r
qu

Enzima??????:
Acetil-CoA
Malonil-CoA (Ruta?)
UC J. Len
Tema 27 08-09

Transportadores de restos monocarbonados: 2) Tetrahidrofolato

H
N

H2N
HN

Pteridina

NH

10

P- aminobenzoato
H

N
5
N
H

H
CH2

CH3

N5-metil-tetrahidrofolato (poco usado)

transfiere

N
H

Tetrahidrofolato (THF, FH4)

N H
N

Glutamato
H
N

H
CH2

10 N
H

El tetrahidrofolato es un transportador
de fragmentos monocarbonados con
diferentes estados de oxidacin del
tomo de carbono

COOH

NH

N5
H

COOH

-CH3

H
N

CH2
10N

Dihidrofolato
(DHF, FH2)

H
CH2

CH2

transfiere
-CH2-OH

H
N
N

H
CH2

C
O

transfiere

H
N

CH2

N5,N10-metenil-tetrahidrofolato

CH
H

N10-formiltetrahidrofolato

H
N

CH2

UC J. Len

C
O

Tema 27 08-09

N5,N10-metiln-tetrahidrofolato

HN
H

N5-formil-tetrahidrofolato
transfiere
-C=O
H
4

Transportadores de restos monocarbonados: 3) S-adenosilmetionina, AdoMet

+
H3N

NH2

COO

CH
CH2

CH2

CH2

S
CH3

P
P

Metionina

OH

OH

ATP

Metionina adenosil
transferasa

PPi + Pi

COO

+
H3N

NH2

CH
CH2
CH2

+S

CH3

UC J. Len

R-CH3

CH2

N H2

CH

CH2

COO

CH2

+
H3N

CH2

Varias Metil-transferasas

OH OH

OH OH

S-Adenosil metionina (AdoMet): transfiere metilos

S-Adenosil homocistena

Tema 27 08-09

Transportadores de restos monocarbonados: 4) Cobalamina

Catabolismo AA y AG

- Biochemistry. 5 ed. Berg, J.,

Tymoczko, J. Stryer, L. Ed. W.H.
Freeman. 2003.

Sintesis de Met y de AdoMet

Descubierta en estudios de anemia perniciosa en 1926
Estructura de la ciano-B12 resuelta por Dorothy Crowfoot Hodgkin

Se presenta en dos formas que participan en dos rutas del

metabolismo humano

UC J. Len

Tema 27 08-09

Dorothy Crowfoot Hodgkin (1910-1994). Premio Nobel de

Qumica 1964 "for her determinations by X-ray techniques of
the structures of important biochemical substances (sobre
todo Penicilina y Vit. B12)
6

Regeneracin de AdoMet (requiere Metil-cobalamina)

+
H3N

COO-

N H2

CH

CH2
CH2

OH

OH

OH

H2O

AdoMet
hidrolasa

COO

+
H3N

OH

S-Adenosil homocistena

Metionina adenosil
transferasa

ATP

CH2
O

S-Adenosil metionina (AdoMet)

PPi + Pi

Varias Metil-transferasas

CH2

CH2

CH3

N H2

CH2

+S

COO
+
H3N CH

R-CH3

CH

COO

+
H3N

CH2
CH2

CH
CH2

Metionina Sintasa

S
CH3

Adenosina

CH2
SH

Metionina

Cobalamina

Vit B12

Homocistena

MetilCobalamina

H
N

UC J. Len

H
CH2

CH3

THF (Tetrahidrofolato)

5N-metil-THF

N
H

Tema 27 08-09

Fase final de la degradacin de Trp, Ile, Val y Met

(requiere 5deoxiadenosil-cobalamina)
Val
Ile
Thr
Met

Propionil-CoA

CH3CH2CSCoA

AG de cadena impar

O
ATP + CO2

Propionil-CoA carboxilasa (Biotina)

ADP + Pi
CH3

OOCCHCSCoA

Ya

oe
iad
d
u
est

ne

a2
em
lt

D-Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O

Metil-malonil-CoA mutasa

(5 Deoxiadenosil-Cobalamina)
-

UC J. Len

Tema 27 08-09

OOCCH2CH2CSCoA

Succinil-CoA

Vitaminas y metabolismo

Ms relacionados
con el metabolismo
de glcidos

Ms relacionados
con el metabolismo
de aminocidos

UC J. Len

Tema 27 08-09

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

Glucgeno
Lys, Leu

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Ile, Phe,Tyr, Trp

Acidos
Grasos

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met

Citrato

OAA
Malato

Ciclo de
Krebs

Fumarato
Succinato

SuccinilCoA

Isocitrato

-cetoglutarato

Glu

UC J. Len

Tema 27 08-09

NADH
+
CO2 + H2O

Arg, His, Gln, Pro

10

Cinco aminocidos se degradan a piruvato

COO|
H2N CH
|
CH2OH

Ser

COO|
C =O
|
CH3

PLP
Serina deshidratasa
NH4

H2O

Transaminasaminas
(p.e. ALT)

Ala

Piruvato

THF

Serina hidroximetil
transferasa

NAD+

Cys

N5N10 metilentetrahidrofolato

COO|
CH2
|
NH3+

Gly

4
reacciones

PLP

Acetoacetil-CoA
9 reacciones
THF

Trp

N5,N10-metiln-tetrahidrofolato

Glicina sintasa*

H
N

NADH + H+
HCO3- + NH4+

N5,N10-metilentetrahidrofolato

H
CH2
N
H

CH2

UC J. Len
*Glicina
sintasa = Enzima de rotura de glicina

Tema 27 08-09

11

Cinco* aminocidos se degradan a -cetoglutarato

Glucgeno

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Lys, Leu

Acidos
Grasos

Ile, Phe,Tyr, Trp

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp
Asp, Phe, Tyr
Val, Ile, Thr, Met

Citrato

OAA
Malato

Ciclo de
Krebs

Fumarato
Succinato

SuccinilCoA

Isocitrato

-cetoglutarato

Glu

*Seis con la Orn

UC J. Len

Tema 27 08-09

NADH
+
CO2 + H2O

Arg, His, Gln, Pro,

12

Asn y Asp se degradan a oxalacetato

Glucgeno
Lys, Leu

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Ile, Phe,Tyr, Trp

Acidos
Grasos

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp

Citrato

OAA
Malato

Asp, Phe, Tyr

Succinato

Val, Ile, Thr, Met

Isocitrato

Ciclo de
Krebs

Fumarato

-cetoglutarato

SuccinilCoA

Glu
Arg, His, Gln, Pro

NADH
+
CO2 + H2O

UC J. Len

Tema 27 08-09

13

Asn y Asp se degradan a oxalacetato

+
H3N

H2O

COO
CH

Asn

CH2

NH4+

Asparaginasa

H2N

-KG

Asp

Transaminasa

Glu

Oxalacetato

COOC O
CH2
COO-

Antileucmica

UC J. Len

Tema 27 08-09

14

Cuatro aminocidos se degradan a succinil-CoA

Glucgeno

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Lys, Leu

Acidos
Grasos

Ile, Phe,Tyr, Trp

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp

Citrato

OAA
Malato

Asp, Phe, Tyr

Fumarato
Succinato

Val, Ile, Thr, Met

Isocitrato

Ciclo de
Krebs

-cetoglutarato

SuccinilCoA

Glu
Arg, His, Gln, Pro

NADH
+
CO2 + H2O

UC J. Len

Tema 27 08-09

15

Cuatro aminocidos se degradan a succinil-CoA

Val

Met
5 reacciones

CH3-CH2-CO-COO-

CH3-CH2-CO-S-CoA

H2O

CO2

Propionil-CoA

-cetobutirato
NH4

7 reacciones

Thr
deshidratasa

Biotina

OOCCH CSCoA
O

Metilmalonil-CoA

OOCCH2CH2CSCoA
O

Succinil-CoA

6 reacciones

(PLP)

Thr

CH3
-

Acetil-CoA

Ile
Desaminacin directa (Ser-dehidratasa y Thr dehidratasa)
Ser
Thr
UC J. Len

Tema 27 08-09

Piruvato + NH4+
Thr
deshidratasa

-cetobutirato + NH4+

io
ator
ord 26
c
e
R
a
Tem

16

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

Met, Thr, Ile, Val

AG impares

Propionil-CoA

CH3CH2CSCoA
O
ATP + CO2

Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)

Tem
a2
2

CH3
-

D-Metil-malonil-CoA

OOCCHCSCoA
O

Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O

Metil Malonil-CoA Mutasa

(5 Desoxiadenosil-Cobalamina)
-

OOCCH2CH2CSCoA

Succinil-CoA

O
UC J. Len

Tema 27 08-09

17

Resumen: reacciones en las que interviene la cobalamina

a) Sntesis de Met y regeneracin de AdoMet
S-Adenosil metionina (AdoMet)
PPi + Pi

Metionina adenosil
transferasa

ATP
+
H3N

COO

S-Adenosil homocistena

Metionina Sintasa

CH

Homocistena

Metionina

CH2
CH2

Cobalamina

S
CH3

5N-metil-THF

MetilCobalamina

OOCCHCOSCoA

OOCCHCOSCoA
CH3

UC J. Len

COO
CH
CH2
CH2
SH

Acidos grasos impares

Propionil CoA

CH3
-

+
H3N

THF
( Depleccion de Metil-H4folato si ausencia d B12)

b) Degradacin de propionil-CoA
CH3CH2C0SCoA

AdoMet
hidrolasa

R-CH3

D-Metil Malonil CoA

Val, Ile, Thr, Met

L -Metil Malonil CoA

Metil Malonil CoA Mutasa

5 Desoxiadenosil-Cobalamina

OOCCH2CH2COSCoA
Succinil CoA

Tema 27 08-09

18

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Glucgeno
Ile
Trp

Fosfatos
de pentosa

Glucosa

Lys, Leu
Phe,Tyr, Trp

Leu

Acidos
Grasos

Acetoacetil-CoA

Gly, Ala, Ser

Cys, Trp

Tiolasa

Acetil CoA

Piruvato
Asn, Asp

Citrato

OAA
Malato

Asp, Phe, Tyr

Succinato

Val, Ile, Thr, Met

Isocitrato

Ciclo de
Krebs

Fumarato

-cetoglutarato

SuccinilCoA

Glu
Arg, His, Gln, Pro

NADH
+
CO2 + H2O

UC J. Len

Tema 27 08-09

19

Seis aminocidos se degradan a acetil-CoA

Phe
Lys

Trp

Leu
9
reacciones

Ala

Piruvato

14
reacciones

Tyr

6
reacciones

Aceto-acetato
Aceto-acetil-CoA

Fumarato

5 enfermedades
genticas

6 reacciones

Ile

5
reacciones

Acetil-CoA
Propionil-CoA

Val
UC J. Len

Tema 27 08-09

Succinil-CoA

Enfermedad gentica comun al

catabolismo de Val, Ile y Leu
20

Degradacin de la fenilalanina y tirosina (1)

NADH
+ H2O

NAD+ + H+
+ O2

NH2
|

NH2
|

CH2 CHCOO-

Tetrahidrobiopterina

CH2 CHCOO-

HO

Fenilalanina hidroxilasa
(Reaccin irreversible)

Fenil alanina

Tirosina

La Dihidrobiopterina es un coenzima de las oxidasas de funcin mixta

A
pr N
en o
de de es
lo rse nec
s
co la e esa
fa st rio
ct ru
o r ct
es ur
a

NAD+

H 2N

HN

H
N
N
H

NADH + H+

Dihidrobiopterina
reductasa

HN

OH

N
HN

H
N

OH

5,6,7,8 Tetrahidrobiopterina

Oxidasa de funcin
mixta

OH

N
OH

7,8 Dihidrobiopterina

Por ej:

R-OH
RH

NH2

CH2 CHCOO-

O2

H2O

UC J. Len

NH2

CH2 CHCOO-

HO

Tema 27 08-09

21

Fenilcetonuria (PKU)
NH2

NH2

CH2 CHCOO-

CH2 CHCOO-

Fenilalanina
(SE ACUMULA)

Fenilalanina hidroxilasa

HO

Tirosina

Transminasa
O

Piruvato
Ala

CH2 CCOO-

Fenilpiruvato

(se acumula en sangre y orina)

1934 :Asbjorn Flling (en Oslo) detecta fenilpiruvato en la orina de dos gemelos con retraso mental
Posteriormente se encuentran ms positivos en gemelos lo que sugiere el carcter gentico de la enfermedad
Autosmica recesiva. En la poblacin general la frecuencia es de 1 cada 15.000 habitantes. Unas 20
mutaciones diferentes ASIGNATURA DE GENETICA
Hasta que se estableci el escrining neonatal los enfermos de fenil cetonuria representaban un 1% de los
internos de instituciones psiquitricas (IQ medio 53%).
La base molecular del retraso mental de los enfermos PKU es desconocida

SE PUEDE CORREGIR SI SE DIAGNOSTICA PERINATALMENTE con tratamiento: dieta

pobre (pero no carente) de Phe IQ medio 93%
UC J. Len

Tema 27 08-09

22

Degradacin de fenilalanina y tirosina (1)

Phe

Phe hidroxilasa
(Tetrahidrobiopterina)

NH

CH2 CHCOO-

CH2 CCOO-

||

Aminotransferasa

HO

HO

Tirosina

Fenilcetonuria

Tirosinemia II

COO-

Dioxigenasa
(vitamina C)

HC

Cis

HC

p-Hidroxifenilpiruvato

Glu

CG

Homogensitato oxidasa

CCH2CCH2COOO

OH
HO

Maleil Acetoacetato

Tirosinemia
del recin
nacido

CH2COO-

cido Homogentsico

Alcaptonuria
Isomerasa

O
CH3CCH2COO-

-OOC

CH

Trans

HC

O
C CH2CCH2COO-

Acetoacetato

Fumarilacetato hidrolasa

OOC

Fumaril Acetoacetato

CH
HC

ario
neces
t os
No es s compues s
lo
a
e
im
s
z
r
n
e
e
d
Apren edios ni las
UC J. Leninterm

COO-

Tirosinemia I
(tirosinosis)

Fumarato

Tema 27 08-09

23

Alcaptonuria
Compuesto de
color negro

Tyr

Oxidacin
espontnea

COOHC
HC

O
CCH2CCH2COO-

Oxidasa

OH
HO

Maleil Acetoacetato

Alcaptonuria

CH2COO-

cido Homogentsico

Nature Genetics 1996

volume 14 number 1 page 19

The molecular basis of alkaptonuria

Jos M. Fernndez-Can*,1, Begoa Granadino*,2, Daniel Beltrn-Valero de Bernab2, Mnica Renedo3,

Elena Fernndez-Ruiz3, Miguel A. Pealva1 & Santiago Rodrguez de Crdoba2

1Departamento

de Microbiologa Molecular and

Departamento de Inmunologa, Centro de Investigaciones Biolgicas, Consejo Superior de Investigaciones Cientficas,
Velzquez 144, 28006-Madrid, Spain
3Unidad de Biologa Molecular, Hospital de la Princesa, Universidad Autnoma de Madrid, 28006-Madrid, Spain
*J.M.F.-C. & B.G. contributed equally to this work.
Correspondence should be addressed to M.A.P.
e-mail: cibma15@cc.csic.es
UC J. Len
2

Tema 27 08-09

24

Resumen de enfermedades del catabolismo de la Phe

Fenilalanina

Fenilcetonuria (PKU)

Tirosina

Albinismo

Tirosinemia II

p-hidroxifenilpiruvato

Melanina

Tirosinemia transitoria RN

Ac. Homogentsico
Alcaptonuria
Maleil acetoacetato
Fumaril acetoacetato

Tirosinemia I
Acetoacetato

Fumarato

UC J. Len

Tema 27 08-09

25

Enfermedades congnitas de la degradacin de aminocidos ramificados (1)

COO

+
H3N

+
H3N

CH

CH3CH

CH3CH

CH3

CH2

A
p
in re No
te nd
rm er es
ed se ne
i o l o ce
s s sa
ni co ri
la m o
s pu
en e
zi sto
m s
as

CH3CH

CH3

CetoIsocaproato

- Cetocido ramificado DH
= decarboxilasa + transacetilasa
+ lipoilDH
(complejo similar a PirDH)
SCoA

SCoA

CH3CH

CH3

CH2

Tema 27 08-09

(Msculo, rin,SNC,
tej. adiposo)

CH2
CH3CH

Ceto Metil
Butirato

CH3CH

Isobutiril CoA

CH3

CO2
NADH+H+

UC J. Len

COO

CH2

CH3

CoASH
NAD+

Aminocido ramificado
Aminotransferasa

CH3CH

Cetoisovalerato

SCoA

CH3

Leucina

COO
O

COO
CH

CH2
CH3CH

Isoleucina

COO
C

+
H3N

CH3

Valina

COO
CH

CH3

2-Me- Butiril CoA

CH2
CH3CH

Orina en jarabe de arce

CH3

Isovaleril CoA
26

Degradacin de aminocidos alifticos ramificados (2)

Val

Ile

Leu

SCoA

SCoA

CH3CH

SCoA
CH2
CH3CH

CH3CH

CH3

CH2

CH3

CH3

Isobutiril CoA

FADH2

Complejo Acil-CoA DH (FAD)

FADH2

S-CoA
C
CH3C

Isovaleril CoA

2-Metil-Butiril CoA

FADH2

S-CoA

C
CH3C

S-CoA

C
CH3C

CH

CH2

UC J. Len

Succinil CoA

- Metil crotonill CoA

Tiglil CoA

Propionil CoA

Acetil CoA

-OOCCH

CH3

CH3

Metilacrilil CoA

Acetoacetato

2CH2CSCoA

Tema 27 08-09

27

Fase final de la degradacin de Met, Trp, Ile, Val (pero no Leu)

Met, Thr, Ile, Val

CH3CH2CSCoA

Propionil-CoA

AG impares

O
ATP + CO2

Propionil-CoA-carboxilasa
(Biotina)
CH3

OOCCHCSCoA

D-Metil-malonil-CoA

Metil-malonil-CoA epimerasa
-

OOCCHCSCoA

L Metil-malonil-CoA

CH3 O

Metil Malonil-CoA Mutasa

(5 DesoxiadenosilCobalamina)
-

OOCCH2CH2CSCoA
O

UC J. Len

Tema 27 08-09

Succinil-CoA

Acidemia metilmalnica
28

Resumen de enfermedades congnitas del catabolismo de aminocidos

alifticos ramificados
Val, Leu, Ile
Alfa-cetocidos
Acil-CoA

Jarabe de Arce
(orina con olor a jarabe de arce)

Propionil-CoA
Metil malonil-CoA
Acidemia metilmalnica
Succinil-CoA
UC J. Len

Tema 27 08-09

29

Biosntesis de aminocidos no esenciales

PRECURSOR

Piruvato
-Cetoglutarato
Glu
Glu
OAA
Asp
Phe
3-fosfoglicerato
Met + Ser
Ser
HCO3- + NH4+
(Asp + Orn)

RUTA

AMINOACIDO

transaminasa
transaminasa
Gln sintetasa
(4 pasos)
transaminasa
Asn sintetasa
Phe hidroxilasa
(3 pasos)
(3 pasos)
Serhidroximetiltransferasa
Gly sintasa
Arg-succinato liasa

Ala
Glu
Gln
Pro
Asp
Asn
Tyr
Ser
Cys
Gly
Gly
Arg)

UC J. Len

Tema 27 08-09

30

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Glucosa

Asparragina

Glicina

Cistena

Serina

3-Fosfoglicerato

Glu

HCO3- + NH4+

Metionina

Piruvato

Glutamina

Aspartato

AcetilCoA

OAA

Alanina

Citrato

Ciclo
Krebs

Isocitrato

Glutamina
Glutamato

Alfa- cetoglutarato

Glutamato semialdehido

Tirosina

Fenilalanina
UC J. Len

Prolina
Tema 27 08-09

31

Sntesis de cistena: Adomet como donadora de tomos de azufre:

N H2

COO

+
H3N

CH

CH2

ATP

CH3

PP+Pi

COO

+
H3N

CH
+
H3N

CH2
S

COO

H2O

Cistationina liasa

CH2

O
OH OH

OH

S-Adenosil homocistena

COO
CH

CH

Adenosil
homocistena
hidrolasa

Serina

CH2OH

CH2

-Cistationina

S-Adenosil metionina (AdoMet)

CH2

OH

+
H3N

CH
CH2

CH2

+S

NH2

COO
CH2

CH2

Met

+
H3N

+
H3N

Cistationina sintasa
(PLP)

COO
CH
CH2
CH2
SH

Homocistena

NH4+

(PLP)

COOO

C
CH2

CH3
UC J. Len
Alfa cetobutirato

Tema 27 08-09

+
H3N

COO-

Homocistinuria

CH
CH2
SH

Cistena
32

Biosntesis de aminocidos no esenciales

Glucosa

Asparragina

Glicina

Cistena

Serina

3-Fosfoglicerato

Glu

HCO3- + NH4+

Metionina

Piruvato

Glutamina

Aspartato

OAA

Alanina

AcetilCoA

Citrato

Ciclo
Krebs

Isocitrato

Glutamina
Glutamato

Alfa- cetoglutarato

Fenilalanina

Glutamato -semialdehido

Tirosina

UC J. Len

Prolina
Tema 27 08-09

33

Biosntesis de aminocidos no esenciales: Tyr a partir de Phe

NADH
+ H2O

NAD+ + H+
+ O2
NH3+

Tetrahidrobiopterina

NH3+
CH2 CHCOO-

CH2 CHCOO-

Fenilalanina

Fenilalanina hidroxilasa
= Fenilalanina monoxigenasa
(Reaccin irreversible)

Rec
ord

ator

HO

Tirosina

io

UC J. Len

Tema 27 08-09

34

Enfermedades del metabolismo de aminocidos

Enfermedad

Incidencia
(por 105 nac.)

Enzima defectiva

Efectos

Fenilcetonuria

Phe hidroxilasa

Retraso mental

Albinismo

Tirosinasa

No pigmentacin

Alcaptonuria

0,4

Homogentsico oxigenasa

Orina oscura

Orina en jarabe de arce

0.4

Complejo deshidrogenasa de cetocidos ramificados

Retraso mental, convulsiones,

muerte temprana

Homocistinuria

Cistationina sintasa

Retraso mental

Acidemia metilmalnica

0.5

Metilmalonil-CoA mutasa

Retraso mental, convulsiones,

muerte temprana

Hartnup

Transportador de Val, Leu, Ile, Tyr,

Trp, Phe

Fotosensibilidad, ataxia,
seudo-pelagra

Hiperamonemia tipo I

0.5

Carbamilfosfato sintetasa I (ciclo de

la urea)

Letargia, convulsiones,
muerte prematura

rio cias
n
esa
nec incide
s
e las
s
o
a
N se
tom
r
nde los sn
e
r
ap
ni
UC J. Len

Tema 27 08-09

35

Los aminocidos son precursores de otras molculas importantes

Glutamato

GABA, poliaminas (putrescina, espermidina)

Triptofano

Niacina, Serotonina

Histidina

Histamina

Tirosina

Dopamina, adrenalina, melanina

Lisina

Carnitina

Serina

Etanolamina, colina

Arginina

Creatina, creatinina, oxido ntrico

Glicina

Porfirinas, creatina, glutation

UC J. Len

Tema 27 08-09

36

El glutamato como precursor de otras molculas

Dador de NH2 a
otros cetocidos

Glutamina
Alfa-cetoglutarato

Glutamato

GABA

Glutamato
semialdehido

Prolina

Ornitina

COO-

CH2
CH2
H2N - CH - COO-

Glutamato

Poliaminas

CO2

COOH

CH2

PLP

CH2
H2N CH2

Gamma-aminobutirato
(GABA)

UC J. Len

Tema 27 08-09

37

El Trp es precursor de serotonina y niacina

Triptfano

NH

+
3

C OO

Cofactor de otra
enzima importante
que ya hemos visto

N
H

O2

COO-

Trp hidroxilasa =
Trp monooxigenasa

(Tetrahidrobiopterina)

NH3+

Niacina (Nicotinato)

HO

C OO-

NAD+ , NADP+

5-hidroxitriptfano

DOPA Descarboxilasa =
Decarboxilasa de AA
aromticos
(PLP)

NH3+

HO
UC J. Len

Tema 27 08-09

N
H

5- hidroxitriptamina
(Serotonina)
38

La histidina es precursora de histamina

COOCH2-CH-NH3+

His

CO2

NH

CH2-CH2 -NH3+
N

PLP

Histamina

NH

UC J. Len

Tema 27 08-09

39

La tirosina es precursora de catecolaminas

H2
C H
C

Tirosina

Cofactor de otras dos enzimas

importantes que ya hemos visto

NH3+

HO

02
OH

Tyr Hiroxilasa

C
H C H2

(Tetrahidrobiopterina)
H2
C

Melaninas

O
CH

C H3

OH

Adrenalina

NH3+

HO

HN

HO

OH

L-DOPA
(L-3,4-dihidroxiFenilalanina)

H2
C

OH

Dopamina

Tema 27 08-09

CH2
NH3+

HO

UC J. Len

Feniletanolamina
N-metiltransferasa
(S-Adenosil metionina)

DOPA Descarboxilasa

Dopamina
Hidroxilasa

OH
C
H

CH2
N H3+

HO
OH

Nor-adrenalina

ario
neces
cadas
No es zimas impli
n
se
der la
apren
40

Terbutalina (Terbasmin)

Salbutamol (Ventoln)

2-adrenergic receptor agonist,

Agonistas de receptores 2-adrenrgicos

Adrenalina
UC J. Len

Tema 27 08-09

41

Arg + Glicina

La Arg y Gly son precursoras de

creatina
CH3
-OOC

- CH2 N C -NH3+

+ NH2

CH3
-OOC

O-

- CH2 N C NH P

+ NH2

Creatina

Fosfo-creatina

O-

Creatinina

La serina es precursora de colina y etanolamina

COO|
H2N CH
|
CH2OH

Ser

HO-CH2-CH2-N(CH3)+
HO-CH2-CH2-NH2

Colina
Etanolamina

UC J. Len

Tema 27 08-09

42

La lisina es precursora de carnitina

Lys unida a protena

Lys -CH2-CH2-CH2-CH2-NH3+

Ascorbato

-OOC-CH -CH-CH -N
2
2

OH

CH3
CH3
CH3

L-Carnitina
Papel muy importante en xxxxxxxx (Tema 22)
UC J. Len

Tema 27 08-09

43

La arginina es precursora del oxido ntrico

+
H3N

COO
2 NADPH
2 O2

CH
CH2

CH2

NO sintasa

CH2

N
H2N

CH2
CH2

CH2

2 NADP+
2 H2O

COO
+
H3N CH

NH2+

Arginina

NO

N
2HN

Citrulina

UC J. Len

Tema 27 08-09

44

Biosntesis del hemo (1)

COO

CH2
CH2

SCoA

C
O

CH3
N

CH3

CH2

CO2
CoA-SH

CH2
|
NH2

-Ala

- Aminolevulinato
( -ALA)

H2O

CH2

-Ala dehidratasa=
Porfobilingeno sintasa
(Zn)
(CITOSOLICA)
COO
COO
CH2

4 NH4+

4 Porfobilingenos

Fe2+

CH3

CH2 H
|
NH2 Porfobilingeno

COO-

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa
(MITOCONDRIA)

CH3
CH3

CH=CH2
N

Sitios de sntesis

CH3

N H Fe2+ H N

1) Hemglobina (40-50 mg/da) en eritroblastos de

mdula sea ( 80% del hemo)

CH2

2) Mioglobina en msculo

CH2

3) Citocromos a, b, c en todos los tejidos

COO-

CH2

CH3

COO-

5) Peroxidasa y catalasa en casi todos los tejidos

No
las hay
est que
ruc apr
de turas ende
l
r
-AL a par se
tir
A

CH=CH2

CH2

UC J. Len
4) P450 en hgado

CH2
CH2

CH=CH2

CH2

CH2
|
NH2

5 pasos (4 en CITOSOL)

HN

CH2
COO-

CH2

Inhibicin
alostrica
Represin de la
expresin gnica

CH=CH2

NH

Glicina

CH2

CH2

(MITOCONDRIA)
-ALA Sintasa
PLP

CH2 NH2
|
COO-

Succinil CoA

CH3

CH2

COO-

COO

Hemo

Tema 27 08-09

45

Biontesis de hemo (2)

Pb

Succinil CoA
+
Glicina
PLP

-Ala sintasa

- Aminolevulinato
( -Ala)

HEMO

Ferroquelatasa

Fe++

Protoporfirina IX
Oxidasa

Protoporfirinogeno IX
Oxidasa

-Ala

Pb

-Ala

2CO2

Coproporfiringeno III

-Ala dehidratasa

H2O

Porfobilingeno
3PBG

4NH4+

-Ala deaminasa

Uroporfiringeno I

Uroporfiringeno
Cosintasa

Uroporfiringeno III

Pb
CITOSOL

Decarboxilasa

Coproporfiringeno III

4CO2

UC J. Len

Tema 27 08-09

46

Defectos en la ruta de biosntesis de Porfirinas = Porfirias

Gly + Succinil-CoA
COO
COO

CH2

CH2

CH2

CH2
|
NH2

-ALA sintasa

PLP

-ALA

-Ala

N
H

(MITOCONDRIA)

-ALA dehidratasa(CITOSOL)

Porfobilingeno

-Ala deaminasa

4NH4+

Porfiria aguda intermitente

Uroporfiringeno I

Uroporfiringeno
Cosintasa

N
NH

Porfiria congnita eritropoytica

Uroporfiringeno III

HN

Porfiria cutnea tarda

Decarboxilasa

4CO2

Coproporfiringeno III

Oxidasa

2CO2

porfiringeno

Coproprofiria hereditaria

Protoporfirinogeno IX

Oxidasa

MITOCONDRIA

Porfiria variegada

Protoporfirina IX

Ferroquelatasa

Fe++

Protoporfiria eritropoytica

Hemo

No hay que
aprenderse
las enzimas
ni los
compuestos
intremedios

UC J. Len

Tema 27 08-09

47

Catabolismo del hemo

Ferritin

Hb
Fe3+ +

CO
+ NADP+

Biliverdina

Biliverdn
Reductasa

ERITROCITOS
CH3

HO

CH=CH2

CH3

COO-

COO-

CH2

CH2

CH2

CH2

N
H

NADPH
+ O2

Hemo
oxigenasa

N
H

CH3

CH=CH2

OH

SANGRE

Bilirrubina transportada
con albmina
Transferasa

2 UDP-glucuronato
2 UDP

Bilirrrubin-diglucurnido (B. conjugada)

ICTERICIA
Si no
bien
UCdrena
J. Len
la vescula
Tema 27 08-09

CH3

CH=CH2
N

CH3

N H Fe2+H N

CH2

CH=CH2

CH2
COO-

CH3

Bilirrubina

HIGADO

CH3

CH3

MACROFAGOS,
Clulas del SRE, BAZO

Si est en exceso se acumula en sangre

= ICTERICIA (preheptica)

Deficiencia transitoria de la
transferasa en recin nacidos
Expresin baja congnita de la
transferasa = sndrome de
Gilbert

BILIS

Bilirrrubin-diglucurnido
48

Metabolismo del hierro

Fe2+

Fe2+

DIETA

Ferroxidasa
(Ceruloplasmina)

Fe3+

Fe3+

Transferrina

INTESTINO

SANGRE

Receptor de transferrina

Receptor de transferrina

Almacenaje

Biosntesis de hemo

Ferritina

Hemoglobina (eritroblastos)

Fe3+

Mioglobina (msculo)
Fe en exceso

HIGADO
BAZO
MDULA SEA

Citocromos (todos los tejidos,

sobre todo en hgado)

Hemosiderina
(hgado)

TEJIDOS

UC J. Len

Tema 27 08-09

49

Estructura y regulacin de la ferritina

Estructura de la ferritina: 24 polipptidos
formando una esfera con ~3.000 atomos de
hierro frrico en el interior
(Berg et al. Biochemistry, 5th edition, Freeman)

Deficiencia de Fe Bajan los niveles de ferritina y suben los de transferrina suministro de Fe a tejidos
IRE-BP (IRE Binding Protein)

mRNA de la Ferritina
ORF de FERRITINA

5
Aumenta el Fe
IRE

Fe

AAAAA

NO TRADUCCIN
si no hay Fe

La proteina IRE-BP unida a Fe no se puede unir al IRE

IRE (Iron-Response Element)

TRADUCCIN
en presencia de Fe

UC J. Len

Tema 27 08-09

ORF de FERRITINA

AAAAA

50

Hemocromatosis
Mutacion en el gen de una protena (HFE1) que se une al receptor de transferrina y funciona
como limitador del transporte de Fe. Si est mutado, se transporta excesivo hierro a la clula
Acumulacin de Fe en forma de hemosiderina en tejidos, sobre todo hgado, pncreas y piel
Dolor abdominal fatiga, artritis, piel bronceada, cirrosis, diabetes. Se asocia a una mayor
frecuencia de cncer de hgado.
Autosmico recesivo. La enfermedad congnita metabolica ms frecuente: 1/200-400 en USA.
25% de la poblacion de origen celta es portadora

rio
as
esa denci
c
e
i
n
c
n
s
i
e
No se las omas
t
er
d
sn
n
e
os
apr
ni l

HFE1 normal: Unin normal a transferrina

Endocitosis
mediada por receptor

Fe 3+
Transferr
ina

HFE1

UC J. Len

Receptor de
transferrina

HFE1 mutado: Unin de alta afinidad

Fe3+
Transferrina

HFE1

Receptor de
transferrina

Excesiva entrada de hierro Hemocromatosis

Tema 27 08-09

51

TEMA 27. CUESTIONES

1) Algunas personas que sufren hipoglucemias benignas con vrtigos y apata varias horas despus de la ltima comida. Se ha
comprobado que esto se puede evitar comiendo pequeas cantidades de alimentos ricos en protenas a intervalos regulares entre
comidas: Qu ser mejor: protenas ricas en lisina, alanina o fenilalanina?
2) Se vende el preprarado de glutamina que se muestra abajo. a)Decir cual(es) frases del anuncio de arriba son ciertas y falsas.
b)La ingesta de 15 g diarios de Gln puede tener algn efecto metablico adverso?.
c)La ingesta de 15 g de Gln antes o despus de un ejercicio intenso puede tener algn efecto beneficioso?
3) Por qu no podemos sintetizar Phe a partir de Tyr? La tirosina es un aminocido no esencial, pero las personas con
fenilcetonuria precisan tirosina en la dieta para un crecimiento normal por qu?.
4) Se ingres a un nio de 2 aos en el hospital. Su madre indic que vomitaba frecuentemente, especialmente despus de las
comidas. El peso y el desarrollo fsico del nio estaban por debajo de lo normal. Su cabello, aunque oscuro, contena motas
blancas. Una muestra de orina tratada con cloruro frrico dio un color verde caracterstico de la presencia de fenilpiruvato. El
anlisis cuantitativo de muestras de orina dio los siguientes resultados
Sustancia
Conc. Paciente (nM) Conc. normal (nM)
Fenilalanina
7,0
0,01
Fenilpiruvato
4,8
0
Fenil-lactato
10,3
0
a) Qu enzima puede ser deficiente?.
b) Cul es el origen del fenilpiruvato y fenil-lactato?
c) Por qu el cabello del paciente contiene motas blancas?
d) El residente listo del Dr. House sugiere que podran paliarse los sntomas administrando biopterina en la dieta. Podran?
5) En 1937 Beach y White descubrieron que la metionina (y no la cistena como se crean hasta entonces) es un aminocido
esencial en mamferos, al alimentar ratas con mezclas de aminocidos en los que faltaba Cys o Met y comprobar que en ste
ltimo caso no sobrevivan. Podran sobrevivir si fueran alimentados con homocistena en ausencia de Met y de Cys?
Dato: la S-adenosil-homocistena hidrolasa cataliza la hidrlisis de la S-adenosil-homocistena para dar homocistena y adenosina.
6) El Bialafos es un herbicida que inhibe la glutamina sintetasa de las plantas. El Glifosato es otro herbicida que inhibe una enzima
de la biosntesis de los aminocidos aromticos (3-enolpiruvil-shikimato-5-fosfato sintasa) de plantas. Ambos muestran
especificidadUC
para
las enzimas de plantas herbceas, pero cul de ellos es potencialmente ms peligroso para humanos? Razona
J. Len
la respuesta
Tema 27 08-09

52

7) La anemia perniciosa est causada por una absorcin defectuosa de vitamina B12 Que reaccion(es) del catabolismo de
aminocidos se vern afectada(s)? Estarn todos los aminocidos afectados por igual? Cmo se puede detectar este defecto en
un anlisis de orina?
8) La enfernedad de Parkinson est causada por la deficiente produccin de dopamina en cierta parte del encfalo. La dopamina no
atraviesa la barra hemato-enceflica mientras que la L-DOPA (levododpa) s la atraviesa, por tanto a los enfermos de Parkinson se
les administra L-DOPA. a) Por qu no se recomienda la toma de vtamina B6 si se est en tratamiento con levodopa?. b) En
algunos preparados, junto con la L-DOPA se incluye un inhibidor de la L-DOPA decarboxilasa (o decarboxilasa de AA aromticos)
como la carbidopa por qu se adminstra este inhibidor?; c) Cul es el precursor de la L-DOPA?
Dato: La L-DOPA decarboxilasa es una enzima presente en casi todos los tejidos del cuerpo y que tiene pridoxal-fosfato como
cofactor
CH
NH
3

9) La reacciones muestran la biosntesis de carnitina:

a) Nombrar A y decir si es un aminocido esencial o no
b) Cul pueden ser la molcula B, donadora de metilos?
c) Cita otra reaccin en la que participe B
d) Citar el/los productos final(es) de degradacin de A
e) Decir en una frase la funcin bioqumica de la carnitina

CH3

CH

CH2

CH2

C
+H

3N

CH3

CH2
HO-

CH
CH2

CH2
COO-

N+

CH3

CH2

C
3N

CH3

CH3

CH2
CH2

CH2

+H

N+

COOCOO-

Carnitina

10) El matn de la clase propin un puetazo en el ojo a Luis un lunes y otro a Mario un mircoles. El fin de semana Mario tiene un
ojo (zona periorbital) morado y Luis un ojo amarillento. Da una explicacin bioqumica a esta diferencia de colores.
11) Cul de estas coenzimas es necesaria para la sntesis de metionina a partir de homocistena?
a) N5, N10 -metilene tetrahidrofolato
b) N5 -metil tetrahidrofolato
c) N5, N10 -metenil tetrahidrofolato
d) N10 formil tetrahidrofolato
e) Es la cobalamina y no el THF el cofactor necesario para esta sntesis
12) En un estudio se hizo ayunar a ratones durante toda la noche dndoseles despus una sola comida consistente en
aminocidos a excepcin de arginina. A las 2 horas los niveles de amonio en sangre aumentaron desde un nivel normal de 18 g/l
a 140 g/l y los ratones mostraron los sntomas clnicos de la toxicidad por amonio. Sin embargo, un grupo de animales
alimentadoUC
conJ.una
dieta sin arginina pero suplementada con ornitina no mostr sntomas anormales. a) Habra hiperamonemia
Len
sin ayuno previo? b) Habra hiperamonemia si hubiera Arg en la dieta? c) Por qu los sntomas remiten al administrar ornitina?
Tema 27 08-09

53

Dieta ANIMAL

Absorcin y transporte de vitamina B12

Clulas
parietale
s

B12

ANEMIA
PERNICIOSA

ESTMAGO

B12
Factor
intrnseco

Factor
intrnseco

HGADO

B12

B12

ILEON

Clulas
del
epitelio
intestinal

SANGRE

Transcobalamina

B12
Factor
intrnseco

B12

Transcobalamina

UC J. Len

Tema 27 08-09

54

Tirosina

Triptfano
+
NH
3
C OO

O2

Trp hidroxilasa =
Trp monooxigenasa

(Tetrahidrobiopterina)

L-DOPA
(L-3,4dihidroxiFenilalanina)

C OO

(Tetrahidrobiopterina)
NH3+

HO

C OO-

HO

(PLP)

CO2
NH

5-hidroxitriptfano

DOPA Descarboxilasa =
Decarboxilasa de AA aromticos

OH

N
H

Tyr Hidroxilasa =
Trp monooxigenasa
+
NH
3

+
3

C OO

HO

O2

NH

CO2

NH3+

+
3

HO

Dopamina
HO

N
H

OH
UC J. Len

5- hidroxitriptamina
(Serotonina)

Carbidopa.
Benserazida

Tema 27 08-09

55

Reacciones de metilacin que usan S-Adenosilmetionina

3 AdoMet
Etanolamina

Colina
AdoMet

Noradrenalina

Adrenalina
AdoMet

Guanidinacetato

Creatina
AdoMet

Citosinas en el DNAs

Citosinas metilada
AdoMet
Melatonina

Acetilserina
AdoMet
Histonas

Histonas metiladas

UC J. Len

Tema 27 08-09

56

Bilirrubina directa = conjugada = soluble

Bilirrubina indirecta = NO Conjugada = insoluble

UC J. Len

Tema 27 08-09

57

Catabolismo del hemo

Ferritin

Hb
CO
+ NADP+

Biliverdina

Biliverdn
Reductasa

ERITROCITOS
CH3

HO

CH=CH2

CH3

COO-

COO-

CH2

CH2

CH2

CH2

N
H

CH3

NADPH
+ O2

Fe3+ +

CH3

Hemo
oxigenasa
CH3

N
H

CH2

SANGRE

Bilirrubina transportada
con albmina
Transferasa

OH

2 UDP

Bilirrrubin-glucurnido (B. conjugada)

UC J. Len

Tema 27 08-09

Bilirrrubin-glucurnido

CH=CH2
CH3

MACROFAGOS,
Clulas del SER, BAZO

Si est en exceso se acumula

en tejidos = ICTERICIA
Deficiencia transitoria de la
transferasa en recin nacidos

2 UDP-glucuronato

BILIS

CH2

CH=CH2

CH3

N H Fe2+H N

Bilirrubina

HIGADO

COOCH3

CH=CH2

RIN

Urobilina
HECES

Urobilingenos

ORINA

Bacterias

Estercobilina
58