Nota microbiologica:

Parete cellulare
Gram positivi: alcune decine di strati molecolari peptidoglicani uniti covalentemente a polimeri anionici di acido teicoico o teicuronico;
permette il passaggio di molecole con un peso inferiore ai 100.000 dalton -> beta-lattamici (1.000): trasporto passivo
le beta-lattamasi si trovano all'esterno del corpo cellulare batterico (eso-lattamasi).
Gram negativi: formata da una membrana esterna costituita da uno strato di lipopolisaccaridi, fosfolipidi e lipoproteine e da un sottile strato di peptidoglicano;
barriera molto complessa -> beta-lattamici: permeano con difficolt attraverso 2 meccanismi:
1. diffusione tramite porine
2. soluzione nella fase lipidica (poco importante)
Sintesi del peptidoglicano
Peptidoglicano: costituito da polisaccaride contenente 2 aminozuccheri N-acetilglucosamina e acido N-acetilmuramico legato a un pentapeptide.
ogni tappa della biosintesi del peptidoglicano sede di azione di una classe di farmaci:
I.

II.

III.

Sintesi dei suoi precursori NAG e NAM nel citoplasma:

1. Una molecola di N-acetilglucosamina-fosfato (NAG-P) si lega ad una molecola di uridina-trifosfato (UTP) dando origine ad una molecola di
uridina difosfato-acetilmuramil-pentapeptide (UDP-NAG o nucleotide di Park) pi liberazione di un radicale fosforico.
2. Alla UDP-NAG si lega successivamente una molecola di fosfo-enolpiruvato (PEP) portando alla formazione di una molecola di UDP-NAG-piruvato;
questa reazione catalizzata dalla fosfo-enolpiruvato-transferasi inibito dallantibiotico fosfomicina.
3. A questo punto il piruvato viene ridotto ad acido lattico con formazione di una molecola di acido N-acetilmuramico (NAM) che, ancora legato allUDP
(UDP-NAM), funziona da accettore per alcuni aminoacidi, L-alanina acido D-glutamico L-lisina, e un dimero della D-alanina che si produce in una reazione a parte
a cui partecipano una D-alanin-racemasi che trasforma unL-alanina in D-alanina ed una D-alanil-D-alanil-sintetasi che catalizza la produzione del dipeptide.
Questi ultimi due enzimi sono inibiti dallantibiotico cicloserina.
Completamento della sintesi di queste due molecole durante il loro trasporto attraverso la membrana citoplasmatica:
1. Il NAM-pentapeptide lascia il citoplasma legandosi ad un vettore lipidico della membrana citoplasmatica, rappresentato da una molecola di undecaprenilfosfato (o bactoprenolo), attraverso il trasferimento di un legame fosforico (con formazione di undecaprenil-difosfato) e la liberazione di UMP.
2. Al NAM-pentapeptide legato al vettore lipidico, nella membrana citoplasmatica, viene aggiunta una molecola di N-acetilglucosamina con la formazione di una
completa unit basale del peptidoglicano.
3. A questo punto una serie di unit basali complete sono polimerizzate e legate trasversalmente tramite lintervento di enzimi transglicosilanti (ossia in grado di
legare le varie unit basali attraverso il legame ,1-4 tra la N-acetilglicosamina di ununit ed il residuo N-acetilglicosaminico dellacido muramico dellunit
adiacente), sia enzimi transpeptidandi in grado di stabilire i legami di tra la D-alanina terminale di un tetrapeptide e laminogruppo della lisina mediante un
ponte pentaglicinico ad opera della peptidoglicano-sintasi inibito dagli antibiotici -lattamici
Inserimento nella parete cellulare
1. Corti polimeri di peptidoglicano sono liberati dallundecaprenil-difosfato (reazione inibita dagli antibiotici vancomicina e teicoplanina)
2. Trasferiti allesterno della membrana cellulare, viene staccata una molecola di D-alanina terminale non reagite ad opera delle carbossipeptidasi
3. Lundecaprenil-difosfato viene defosforilato da una fosfatasi ed riciclato per il trasporto di unaltra molecola di precursore di peptidoglicano inibita
dallantibiotico bacitracina.