INMUNOLOGA DEL RECIN NACIDO

INTRODUCCIN
El sistema inmune puede ser dividido en dos mecanismos de defensa o
respuestas: la respuesta innata y la adquirida. La respuesta innata est
compuesta por componentes celulares y humorales y no mejora posterior a la
exposicin a un antgeno especfico. La inmunidad innata incluye la piel y los
mecanismos de defensa externos, membranas mucosas, epitelios ciliados,
elementos celulares (eosinfilos, basfilos, neutrfilos, plaquetas y monocitos),
complemento, defensinas, citoquinas, factores de coagulacin y protenas de fase
aguda como la protena C reactiva y fibronectina.
La respuesta inmune adquirida se compone de elementos celulares que
responden de manera diferente a antgenos extraos a los cuales han estado
previamente expuestos. Incluye linfocitos T, linfocitos B y clulas linfticas focales.
En general, la respuesta inmune adquirida requiere de la integracin de funciones
para el procesamiento de antgenos adecuadamente. Las clulas fagocticas
involucradas, procesan los antgenos y los presentan a las clulas efectoras
primarias, los linfocitos T maduros. stas reconocen al antgeno presentado a
travs de receptores de superficie especficos, se activan y proliferan rpidamente
con un incremento en el nmero de clulas T.
Las clulas T funcionan en una variedad de vas, ya sea como citotxicos o
secundariamente como productores de mensajes celulares que actan sobre
otras clulas, como los linfocitos B, las cuales median la eliminacin de los
patgenos a travs de la produccin de anticuerpos.

INMUNIDAD EN EL FETO Y RECIN NACIDO

Despus de repasar algunos aspectos de la inmunidad podemos adentrarnos en
el desarrollo de los procesos inmunes que ocurren desde la formacin del feto
hasta el perodo neonatal y establecer de esta manera algunas comparaciones
que permitan ilustrar con mayor exactitud por qu se dice que el RN es un ser que
todava no ha madurado inmunolgicamente.
I-

ETAPA FETAL

El feto se desarrolla en un medio estril pero no exento de exposicin ocasional a

distintos microorganismos que pueden alcanzar el claustro materno o el medio
interno del feto. De esta manera ya desde muy temprano del propio desarrollo de
los distintos rganos y sistemas, los elementos relacionados con la inmunidad
tambin tienen lugar.
El sistema inmune proviene de las clulas derivadas de las clulas precursoras del
sistema hematopoytico, cuya mayor fuente es el saco germinal hasta la tercera
semana de vida fetal, seguido por el hgado fetal a las 8 semanas y finalmente por

la mdula sea despus del quinto mes de gestacin. Durante la vida intrauterina
estas clulas son sometidas al efecto de un microambiente especializado, tales
como de la mdula sea y el timo, respondiendo a las seales de estimulacin,
proliferacin y diferenciacin, resultando en la proliferacin y diferenciacin, para
as formar el sistema inmune innato y especfico. Esto es un proceso complejo y
detallado. Durante el desarrollo tmico, las clulas T que reconocen algn antgeno
unido a los complejos MHC propios del individuo, son seleccionadas
positivamente (restriccin a los MHC propios), mientras que aquellas que no lo
hacen sufren apoptosis. En un proceso de seleccin ulterior, aquellas que
reconocen el complejo antgenos-propios/ MHC son eliminados (seleccin
negativa), previniendo as la autoinmunidad. Menos de un 2% de los precursores
de clulas T que entran al timo pasan por este riguroso proceso de seleccin y lo
abandonan como clulas T nativas maduras. El origen de las distintas lneas
celulares (Figura 10) que constituyen el sistema inmune se muestra a
continuacin:

Figura 10. Representacin esquemtica del origen de las distintas lneas celulares
que constituyen el sistema inmune.

Una sntesis esquematizada del desarrollo inmune fetal se expone a continuacin:

Tipos de inmunidad
Edad
(semanas) Inmunidad
innata

Inmunidad
humoral

9-10

12-14

16-17

Inicio
de
la
sntesis
de
complemento
Clulas NK en
hgado
Macrfagos en
ndulos linfoides
y clulas
presentadoras
de
antgeno
con
HLA mayor clase
II
Macrfagos
maduros en el
hgado y
neutrfilos
circulantes

Precursores
Precursores de las
de clulas B
clulas T en el timo
en el hgado

Inicio de la
Clulas pre-B Clulas T CD4+ y
transferencia
con IgD, IgG e clulas CD8+ en el
de
IgG
timo, hgado y bazo
IgA
materna

Gran nmero
de clulas B
en el bazo,
sangre
y
mdula sea

Clulas T en la
sangre y tejido
linfoide/reordenamie
nto de receptores

Incremento gradual
Las clulas B
de los linfocitos T
secretan
secretores
de
anticuerpos
linfoquinas

20-30

Inmunidad
pasiva

Precursores de las
clulas T en el
hgado

Macrfagos en el
hgado
y
la
sangre

5-6

Inmunidad celular

Incremento
gradual del
transporte
de IgG

A medida que se avanza en el embarazo el feto alcanza mayor provecho, tanto en

lo referente al traspaso pasivo de IgG materna, como en la propia maduracin de
sus defensas y sistema inmune. Con ello verificamos que el RN tiene capacidad
de respuesta, pero todava en este perodo no ha alcanzado la adecuada madurez
inmunolgica. Repasemos como se comportan los distintos mecanismos que
intervienen en la defensa del RN en la misma secuencia que lo hicimos antes.
II-

ETAPA NEONATAL

Est claro en la literatura que el principal estmulo para la maduracin postnatal de

la funcin inmune son las seales del ambiente microbiano, particularmente en el

tracto gastrointestinal, con la formacin de la flora microbiana. Las infecciones,

particularmente en el tracto gastrointestinal y respiratorio, tambin pueden
contribuir a este proceso.
A- INMUNIDAD NATURAL (INESPECFICA)

A-1 Barreras fsico-qumicas

La piel tiene en el RN mayor permeabilidad, particularmente en el prematuro ya
que su capa crnea est aun en formacin en los inicios del tercer trimestre del
embarazo, por lo que pueden penetrar a travs de la misma microorganismos y
sustancias extraas. Hay susceptibilidad a formar ampollas que se rompen con
facilidad y por lo tanto se pierde la integridad de la piel. Aun as, el RN cuenta con
el vernix caseoso, que es una capa cerosa secretada por las glndulas sebceas,
la cual contiene pptidos y protenas antimicrobianos, incluyendo lisozima,
defensinas, ubiquitn y psoriasn, as tambin cidos grasos libres que pueden
actuar en sinergismo con los anteriores pptidos y protenas para matar
microorganismos (bacterias y hongos). Esta cubierta microbicida en la superficie
de la piel por lo tanto protege al RN durante la transicin a la vida extrauterina.
Como consecuencia de la exposicin al medio extrauterino, aun en el RN
prematuro la piel acelera su maduracin funcional.
El tracto intestinal fetal est normalmente baado de un lquido amnitico estril
que ha sido deglutido. El epitelio que recubre la mucosa del tubo digestivo es ms
permeable a la translocacin de bacterias que comienzan a instalarse como flora
intestinal. El pH gstrico es habitualmente menos cido por la lactancia casi
continua en el tiempo y por tanto, la acidez gstrica protectora se modifica. Los
componentes secretorios y los inmunocitos productores de IgAs estn deficientes
en el epitelio mucoso intestinal, pero pronto hacen su presencia en respuesta a los
factores estimulantes despus del nacimiento. Tambin se ha demostrado
inmunidad innata mediada por RLT en los enterocitos del intestino delgado y
paralelamente el desarrollo de las clulas de Paneth las cuales son una fuente
rica en pptidos y protenas antimicrobianos- en el propio intestino delgado del
RN, contribuye al aclaracin de bacterias tales como E. coli.
La alimentacin con leche materna adiciona un mecanismo protector al tracto
intestinal por la gran cantidad de factores inmunolgicos que contiene.
Las glndulas sudorparas y lagrimales no forman sus secreciones en cantidad y
con el pH cido suficiente para realizar una funcin qumica y fsica eficaz. La
filtracin nasal y blanqueamiento mucociliar est alterado.
Muchos RNs prematuros son sometidos a frecuente ejecucin de procedimientos
de diagnstico y tratamiento que vulneran las barreras naturales.
A-2 Respuesta inmune innata
Fagocitosis
Los granulocitos neutrfilos estn en mayor cantidad en el RN de manera
absoluta, y el porcentaje en la frmula leucocitaria muestra un predominio de los
mismos durante el perodo neonatal y es ms notable en la primera semana de

vida. Aunque los RNs producen G-CSF/GMCSF y expresan estos receptores, el

pool de reserva en la mdula sea es menor en comparacin al adulto y se
depleta rpidamente ante la respuesta a la sepsis. Estos neutrfilos tienen una
serie de defectos funcionales en varios pasos de la actividad fagoctica como son:
Adherencia (disminucin de protenas de superficie fibronectina y Llecitina)
Deformabilidad y diapdesis
Quimiotaxis
Fagocitosis
Actividad microbicida
Contenido de grnulos y degranulacin
Los monocitos y macrfagos estn en cantidad adecuada pero se ha sealado
que hay deficiencias en el procesamiento y presentacin de antgenos y fallos en
la regulacin y expresin de los HLA mayor tipo II en la superficie celular; adems,
son funcionalmente deficientes en secretar
citoquinas (TNF-, IL-6, IL-8) y en otros pasos de la actividad fagoctica.

Inflamacin

Una cualidad importante del proceso inflamatorio es limitar o detener la expansin

de una infeccin focal, por lo que las deficiencias sealadas antes en la actividad
de los grupos celulares vinculados a este proceso, explican la tendencia a la
diseminacin de infecciones.
Se ha encontrado una expresin notablemente disminuida de MyD88,la protena
del adaptador del RLT-4,sugiriendo un deterioro en las seales mediadas por
RLT-4 en monocitos neonatales. La pobre respuesta de clulas mononucleares
neonatales para LPS,el activador ms potente derivado de un agente patgeno,y
para IFN-,el ms potente agente de activador de macrfago en vivo,incrementa la
posibilidad de un defecto neonatal global de estmulo-respuesta en las clulas
fagocitarias mononucleares.Tal defecto de sealizacin, resultando en supresin
de inflamacin y,como consecuencia,una respuesta antimicrobiana deteriorada de
monocitos y macrfagos, podra ser el mayor componente de la inmunodeficiencia
celular innata en RNs.
Protenas de fase aguda
No hay comprobacin de que la inmadurez heptica, sitio de sntesis de la PCR,
as como tampoco que la deficiencia en la secrecin de citoquinas, inductores
para la formacin de la PCR, pueda influir en la formacin de esta protena en la
respuesta inmune.
Sistema del complemento
Las protenas del complemento no son transferidas a travs de la placenta por lo
que el feto debe fabricarlas por s mismo. En el RN a trmino los niveles de
complemento no sobrepasan el 50% a 80% de los niveles del adulto, y son
inferiores en proporcin a la menor edad gestacional. Los bajos niveles del

complemento causan deficiencias de activacin de productos que son esenciales

para la quimiotaxis y opsonizacin.
Clulas NK (natural killer)
Las clulas NK representan una lnea distinta de clulas linfoides que se
desarrollan en la mdula sea bajo la influencia de IL-2 e IL-15. Los RNs tienen
una cantidad similar o quizs mayor de clulas NK en sangre perifrica en
comparacin al adulto, pero estas clulas tienen fenotipo y son funcionalmente
diferentes.
La expresin de marcadores de superficie como CD56 y CD57, as como CD16
est reducida lo cual obstaculiza la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Las clulas NK secretan Interfern- que activa los macrfagos y otras clulas NK
y tiene accin antiviral directa. Como parte de la inmunotolerancia materno-fetal,
en los RNs falta el Interfern y por esto, muestra disminucin de la actividad de
las clulas NK, llevando a incremento en la susceptibilidad a infecciones virales y
a algunas infecciones bacterianas tales como Listeria monocytogenes.

Clulas dendrticas

Las clulas dendrticas, aunque con deficiencias en su funcin evidentes bajo

determinadas circunstancias, son competentes para funcionar a los niveles del
adulto. Es posible que algunas de las discrepancias en la funcin observadas
puedan ser debidas a las funciones regulatorias de otros tipos de clulas.
Complemento
El sistema del complemento constituye una parte integral del sistema inmune
innato. ste est integrado por mltiples protenas. Puede ser activado por la
va clsica o alterna, que convergen al final. La porcin terminal C5-9, es
bactericida especfico de los organismos Gram negativos. Las bacterias Gram
positivas son resistentes a la lisis por el complemento.
El complemento no se transfiere al producto por la placenta. Es producido por
el tejido fetal antes de la semana 18. Se ha encontrado C2 y C4 en el hgado
fetal en la 8 semana de gestacin, C3 y C5 a la 12 semana y C1 en el
intestino fetal a la 19, semana.
Todos los elementos del complemento se encuentran bajos durante el primer
trimestre del embarazo. En recin nacidos de trmino, los niveles de
complemento se encuentran al 50% del adulto, pero incrementan
gradualmente hasta alcanzar niveles normales entre los 6 y 18 meses de
vida.
Defensinas
Estos pptidos de defensa tienden a trabajar muy diferente a los antibiticos
convencionales, los cuales generalmente bloquean una protena crucial de un
microbio invasor. Estos pptidos producen agujeros en las membranas de los
microorganismos o alteran sus seales internas. Algunos parecen estimular la
respuesta celular del husped. Adems, como los pptidos actan sobre la
membrana de los microorganismos, tienen menor probabilidad de desarrollar

resistencia, ya que es difcil que cambien las propiedades fsicas de sus

membranas.
En las ltimas dos dcadas se han identificado pptidos antimicrobianos con
presencia en diversas especies, tal como en los insectos, ranas y mamferos, lo
que sugiere que la inmunidad innata tiene profundas races evolutivas. Algunas
como la cecropina y la atracina, tienen capacidad de lisar bacterias Gram
negativas como la Escherichia coli, otras como la drosocina identificada en la
mosca de la fruta, atacan primaria-pptidos de defensa. Se ha evidenciado que
clulas de los intestinos, tracto respiratorio y urogenital de algunos animales
secretan estos pptidos.
Se ha demostrado que los pptidos son vitales para la sobrevida. Genticamente
se manipularon a ratones para presentar deficiencia de una enzima necesaria para
activar una defensina producida por clulas localizadas en la base del intestino
delgado. Los investigadores supieron por dcadas que las clulas mantenan un
microambiente estril, pero no saban cmo. Los ratones parecan normales al
nacimiento, pero cuando fueron infectados, enfermaban y moran ms rpido.
Respecto a su funcin, algunos investigadores evidenciaron que las cecropinas y
las defensinas de los insectos o mamferos, rompen las membranas de las
bacterias cargadas negativamente. No obstante, causa sorpresa que a pesar de
ser de amplio espectro y trabajar sobre membranas, estos pptidos no daan al
husped. Se sugiere que las clulas del husped pueden tener una carga negativa
menor que los microbios. Pero esta explicacin es limitada, por lo que se cree que
los pptidos identifican los azcares y cadenas de aminocidos de la superficie de
los microbios.
Janeway demostr que una endotoxina, hecha de lpidos y carbohidratos
producida por bacterias Gram negativas como E. coli y Salmonella typhimurium,
estimulan a receptores parecidos a los Toll para producir defensinas. A la fecha,
se han identificado 9 receptores parecidos a los Toll (TLRs). Se estn realizando
estudios en fase preclnica con drosocina para combatir 2 hongos, Candida
albicans y Aspergillus fumigatus, se espera iniciar el tratamiento en humanos en el
2002. Otros investigadores evalan su utilidad en infecciones relacionadas a
catteres, acn e infecciones causadas por Staphylococcus y Pseudomonas.

B- INMUNIDAD ADQUIRIDA O ADAPTATIVA (ESPECFICA)

B-1 Humoral
Linfocitos B
Las clulas B se diferencian y maduran en dos etapas. La primera etapa involucra
diferenciacin de las clulas progenitoras a linfocitos B y es independiente de
antgeno. Se han encontrado a las clulas pre-B en hgado fetal en la semana 8.
En etapas ms tardas del embarazo, las clulas B se encuentran en la mdula
sea. Despus de la adquisicin de receptores, los linfocitos B migran a tejidos
linfoides perifricos donde tienen contacto con antgenos circulantes. La segunda
etapa es antgeno dependiente e involucra la unin de un antgeno al receptor
especfico que es una inmunoglobulina, induciendo la proliferacin de clulas
plasmticas productoras de anticuerpos.
Sntesis de inmunoglobulinas
Despus del estmulo antignico, las clulas B se diferencian en clulas
plasmticas. Hay 5 isotipos de inmunoglobulinas primarias: IgG, IgM, IgD, IgA e
IgE. La IgG es la nica que atraviesa la placenta y es posible detectarla a la
octava semana de gestacin. Las clulas plasmticas con IgM de superficie se
detectan a partir de la semana 15 y con IgA e IgG a las semanas 20 a 30. En el
feto normal se detecta IgM en suero hasta la semana 30 y los niveles de IgM e IgA
al nacimiento son mnimos. El nio alcanza los niveles de inmunoglobulinas del
adulto entre el ao y los 12 aos. Un hallazgo importante es el hecho que los
neonatos de pretrmino siempre tienen niveles menores que los nios de trmino.
De todas las Ig la nica que atraviesa la barrera placentaria es la IgG, lo cual
ocurre fundamentalmente en el ltimo trimestre a partir de las 34 semanas de
edad gestacional, pues de alrededor 400 mg/ml alrededor de las 32 semanas, se
incrementa a 1,000 mg/ml al trmino, por lo que el RN prematuro se ve deprivado

de esta transfusin pasiva de anticuerpos; sin embargo, no todas las subclases de

IgG van a estar suficientemente representadas sino que es bien eficiente la
transferencia de IgG1 e IgG3, pero es bajo el aporte de IgG2, la cual es una
subclase que contribuye a la proteccin de bacterias conteniendo polisacridos
capsulares, como sera Streptococcus agalactiae. La IgM tiene una accin muy
particular para los microorganismos Gram negativos y al no estar en suficiente
cantidad en el RN hay predisposicin tambin a la infeccin por estos
microorganismos.
De forma general, el RN tiene niveles disminuidos de todas las clases de Ig,
excepto para la IgG, gracias al paso pasivo transplacentario, pero estos niveles a
su vez disminuyen en pocos meses despus del perodo neonatal, creando un
bache inmunolgico. Los niveles normales de Ig se alcanzan despus del primer
ao.
El feto y el RN infectado es capaz de producir anticuerpos IgM en respuesta a
antgenos bacterianos, pero a un nivel ms bajo que el adulto. La sntesis de IgG e
IgA en estos casos es limitada y para colmo estos anticuerpos no responden a
ciertos antgenos y tienen poca capacidad para desarrollar memoria.

B-2 Celular
Linfocitos T
La diferenciacin de los precusores de las clulas T en linfocitos T maduros
es la base de la respuesta inmune adquirida. El desarrollo de linfocitos T
maduros involucra tanto elementos linfoides y no linfoides en el timo. Se
puede encontrar timo rudimentario a la semana 8 de gestacin, es posible
identificar las regiones corticales y medulares desde la semana 14 y la
histologa tmica del neonato se encuentra a la semana 16.
Los precursores de las clulas T estn presentes desde la semana 7 y migran
del saco vitelino, hgado y mdula sea al timo.
Las caractersticas de los linfocitos T neonatales son diferentes a las de los
linfocitos de los adultos, las cuales se muestran en el cuadro V. En el cuadro
VI se expresan las caractersticas de las citocinas de la inmunidad especfica.
Los linfocitos T del RN son diferentes a los del adulto y producen con limitaciones
las citoquinas, se ha demostrado que en el feto y el RN estas clulas exhiben

deficiencias tales como baja respuesta proliferativa, menor produccin de IL-2,

disminucin de la actividad citoltica y produccin anormal de citoquinas. Por esto,
las respuestas a antgenos T-dependientes especficos, incluyendo citotoxicidad
dependiente de CD8+ y la produccin de anticuerpos dependientes de CD4+
estn reducidas o retardadas en comparacin con el adulto.
Con el descubrimiento de las poblaciones de clulas T H1/TH2 resulta claro que las
respuestas de las clulas T neonatal adems de deficientes, tambin son
desviadas a la lnea de clulas TH2. Las propiedades cuantitativas y cualitativas de
las clulas T CD4+ en RNs son probablemente factores en la plasticidad neonatal
de las respuestas de clulas TH1/TH2, entre estas propiedades est la deficiente
produccin de citoquinas tipo TH1 por las clulas T CD4+ y los fagocitos
mononucleares; adems tambin contribuye en este desvo a la produccin de
citoquinas TH2 otras clulas accesorias inmaduras o disreguladas, particularmente
las clulas dendrticas y los linfocitos B.
Cuadro V. Caractersticas fenotpicas de los linfocitos T del recin nacido.
Fenotipo
El 85% expresa CD3 8 (< 5% adulto)
CD4+
80 a 90% expresa CD45RA+ o fenotipo
ingenuo (40-50% adultos) < 10%
expresa CDw29
Nmero de clulas
Ms alto que en los adultos al
circulantes
nacimiento
CD4
CD8
Relacin CD4/CD8
Respuesta
Comparable con adultos con mitgenos
proliferativa
Reaccin cultivos linfocitos mixtos
Induccin de tolerancia a
superantgenos
Contacto
De la expresin del CD4 0 ligando
dependiente
expresin de CD5 4, ICAM1,
CD5 8/LFA-3
Produccin de
IL-2 normal
citoquinas
IL-6, IL-4, IL-5, IFN
Citotoxicidad
Expresin del 30% de las perforinas
especfica
Citotoxicidad celular dependiente de
lectina a 40%
Cuadro VI. Citoquinas reguladoras de
la inmunidad especfica.
Citoquina
Interleucina 2
Interleucina 4

Fuente
Clulas T
CD4, mastocitos

Clula blanco
Clulas T, B, NK
Clulas B, T,
endotelio

Comentario
Comparable
a
indetectables

Clulas T
MM
Clulas T

Eosinfilos
MM
Clulas B

15-50%

IFN

Clulas T, NK

< 10%

TGF

Clulas T, MM

Todas, endotelio,
MM
Clulas T

Interleucina 5
Interleucina 10

30-50%.

COMPARACIN DE LA INMUNIDAD NEONATAL VS. ADULTO

Valores en RN vs. adulto

Barreras naturales
Deficiencias
estructurales
funcionales por inmadurez
Inmunidad por clulas B
Porcentaje de linfocitos B normal
Concentraciones sricas de:

IgG en RN a trmino normal

IgG en en RN prematuro

Aspectos clnicos
y

Estructuras bien desarrolladas y funcionales

La IgG materna transplacentaria est

dirigida a patgenos especficos
Los RNs de alto riesgo de infecciones
bacterianas severas carecen de anticuerpos
especficos porque:
Los anticuerpos son los que se transfieren
de la circulacin materna al feto
transplacentariamente
Si es un RN prematuro la transferencia de
anticuerpos no ha ocurrido

IgM
IgA
IgE

Estos anticuerpos no pasan la barrera

placentaria

IgA secretoria ausente

La IgA secretoria puede ser suplementada

por la leche materna

Inmunidad por clulas T

Porcentaje de linfocitos T

Inmunidad
mediada
por
clulas
funcionalmente
insuficiente y no responde a antgenos
especficos
Nmero absoluto de linfocitos T
La insuficiente respuesta predispone a
infecciones
El incremento de clulas T supresoras
Nmero de clulas T supresoras puede inhibir la produccin de anticuerpos
prenatalmente
Inmunidad por neutrfilos y monocitos
Nmero absoluto y porcentaje de Susceptibilidad a infecciones severas
neutrfilos
Quimiotaxis
Nmero absoluto de monocitos Defectos de fagocitosis
Enzimas glicolticas
y porcentaje normal
Inmunidad por complemento
La mayora de los componentes
estn (30-50%)
En el RN prematuro es acentuada Generacin
defectuosa
de
factores
que en el RN a trmino
quimiotcticos Anomalas en la opsonizacin
La actividad de la va alterna <
clsica