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Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Pradaxa

75 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE


ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthlt 75 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Hartkapsel enthlt 2 Mikrogramm Gelborange S (E 110).
Vollstndige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Kapseln, bestehend aus einer hellblauen,
undurchsichtigen Kappe und einem cremefarbenen, undurchsichtigen Korpus der Gre 2, gefllt mit gelblichen Pellets. Auf der
Kappe ist das Firmenlogo von Boehringer
Ingelheim, auf dem Korpus R75 aufgedruckt.

4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Primrprvention von vensen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hftoder Kniegelenksersatz.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung
Primrprvention einer vensen Thromboembolie bei orthopdischen Eingriffen
(pVTEp-orthopdische Eingriffe)
Patienten nach elektivem chirurgischen
Kniegelenksersatz
Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist
220 mg einmal tglich, eingenommen als
2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte
postoperativ innerhalb von 1 4 Stunden mit
1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschlieend mit 2 Kapseln einmal tglich ber
insgesamt 10 Tage fortgesetzt werden.
Patienten nach elektivem chirurgischen
Hftgelenksersatz

September 2014 52036960

Die empfohlene Dosis von Pradaxa ist


220 mg einmal tglich, eingenommen als
2 Kapseln zu 110 mg. Die Behandlung sollte
postoperativ innerhalb von 1 4 Stunden mit
1 Kapsel zu 110 mg oral eingeleitet und anschlieend mit 2 Kapseln einmal tglich ber
insgesamt 28 35 Tage fortgesetzt werden.
Fr folgende Patientengruppen betrgt die
empfohlene Dosis von Pradaxa 150 mg einmal tglich, eingenommen als 2 Kapseln zu
75 mg.
Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von 1 4 Stunden mit einer Kapsel zu
75 mg eingeleitet werden anschlieend mit
jeweils 2 Kapseln einmal tglich ber
10 Tage (elektiver Kniegelenksersatz) oder
28 35 Tage (elektiver Hftgelenksersatz)
fortgesetzt werden:
Patienten mit mig beeintrchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance, CrCl
30 50 ml/min) [siehe Eingeschrnkte
Nierenfunktion
(pVTEp-orthopdische
Eingriffe)]
010963-8352

Fr Kreatinin in mol/l:
1,23 (140 Alter [Jahre]) Gewicht [kg] ( 0,85 wenn weiblich)
Serum-Kreatinin [mol/l]
Fr Kreatinin in mg/dl:
(140-Alter [Jahre]) Gewicht [kg] ( 0,85 wenn weiblich)
72 Serum-Kreatinin [mg/dl]
Patienten, die gleichzeitig Verapamil,
Amiodaron oder Chinidin erhalten [siehe
Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa
und leichten bis migen P-Glykoproteinhemmern wie Amiodaron, Chinidin
oder Verapamil (pVTEp-orthopdische
Eingriffe)]
Patienten > 75 Jahren [siehe ltere Patienten (pVTEp-orthopdische Eingriffe)]
Fr beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht
gesicherter Hmostase ist die Einleitung der
Behandlung aufzuschieben. Wird die Behandlung nicht am Tag des chirurgischen
Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal tglich erfolgen.
Beurteilung der Nierenfunktion (pVTEp-orthopdische Eingriffe):
Bei allen Patienten:
Vor Einleitung der Behandlung mit Pradaxa sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl)
beurteilt werden, um Patienten mit
schwerer Einschrnkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Behandlung auszuschlieen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Pradaxa ist
bei Patienten mit schwerer Einschrnkung
der Nierenfunktion kontraindiziert.
Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn whrend der Behandlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolmie,
Dehydration und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel).
Die Methode, die bei der klinischen Entwicklung von Pradaxa zur Bestimmung der
Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendet
wurde, war die Cockcroft-Gault-Methode.
Die Formel lautet wie folgt:
Siehe oben
Diese Methode wird fr die Bestimmung
der CrCl der Patienten vor und whrend
der Behandlung mit Pradaxa empfohlen.
Besondere Patientengruppen

Eingeschrnkte Nierenfunktion (pVTEporthopdische Eingriffe)


Die Behandlung von Patienten mit schwerer
Beeintrchtigung der Nierenfunktion (CrCl
< 30 ml/min) mit Pradaxa ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit mittelgradiger Beeintrchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30 50 ml/
min) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene
Dosis ist 150 mg einmal tglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Pradaxa


und leichten bis migen P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Chinidin oder Verapamil) (pVTEp-orthopdische Eingriffe)
Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron, Chinidin oder Verapamil erhalten, sollte die Pradaxa-Dosis auf
150 mg reduziert werden, eingenommen als
2 Kapseln zu 75 mg einmal tglich (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser
Arzneimittel und Pradaxa sollte zum gleichen
Zeitpunkt erfolgen.
Bei Patienten mit mig beeintrchtigter
Nierenfunktion und gleichzeitiger Behandlung mit Dabigatranetexilat und Verapamil
sollte eine Reduzierung der Pradaxa-Dosis
auf 75 mg einmal tglich in Betracht gezogen
werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

ltere Personen (pVTEp-orthopdische


Eingriffe)
Bei lteren Patienten (> 75 Jahren) liegen
nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.
Diese Patienten sollten mit Vorsicht behandelt werden. Die empfohlene Dosis ist 150 mg
einmal tglich, eingenommen als 2 Kapseln
zu 75 mg (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Da es bei lteren Patienten (> 75 Jahren)
hufig zu einer Einschrnkung der Nierenfunktion kommen kann, sollte vor dem Beginn einer Behandlung mit Pradaxa die Nierenfunktion durch die Bestimmung der Kreatinin-Clearance berprft werden, um Patienten mit schwerer Einschrnkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) auszuschlieen. Whrend der Behandlung sollte
die Nierenfunktion auch in bestimmten klinischen Situationen, in denen eine mgliche
Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermuten ist (z. B. Hypovolmie, Dehydratation und bestimmte Komedikation), berprft werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Beeintrchtigte Leberfunktion (pVTEporthopdische Eingriffe)


Patienten mit Erhhung der LeberenzymWerte ber das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den
klinischen Prfungen zur VTE-Prvention
nach elektivem Hft- oder Kniegelenksersatz
ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die
Anwendung von Pradaxa bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine Beeintrchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankungen, die einen Einfluss auf das berleben haben, sind Kontraindikationen (siehe
Abschnitt 4.3).

Krpergewicht (pVTEp-orthopdische
Eingriffe)
Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit einem Krpergewicht
1

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Pradaxa 75 mg Hartkapseln
< 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen vor. Angesichts
der verfgbaren klinischen und kinetischen
Daten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische berwachung wird jedoch
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: bersicht ber Faktoren, die das Blutungsrisiko erhhen knnen


Pharmakodynamische und
pharmakokinetische Faktoren

Alter 75 Jahre

Faktoren, die den DabigatranPlasmaspiegel erhhen

Erhebliche Risikofaktoren:
Mig beeintrchtigte Nierenfunktion (CrCl 30-50 ml/min)
Gleichzeitige Behandlung mit P-Glykoproteinhemmern
(einige P-Glykoproteinhemmer sind kontraindiziert, siehe
Abschnitte 4.3 und 4.5)

Geschlechtsspezifische Unterschiede
(pVTEp-orthopdische Eingriffe)
Angesichts der verfgbaren klinischen und
pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Geringfgige Risikofaktoren:
Niedriges Krpergewicht (< 50 kg)
Pharmakodynamische
Wechselwirkungen

Erkrankungen/Eingriffe mit
besonderem Blutungsrisiko

Angeborene oder erworbene Gerinnungsstrungen


Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte
Krzlich durchgefhrte Biopsie oder krzlich aufgetretenes
schweres Trauma
Bakterielle Endokarditis
sophagitis, Gastritis oder gastro-sophagealer Reflux

Umstellung (pVTEp-orthopdische Eingriffe)


Von Pradaxa auf ein parenterales Antikoagulans
Es wird empfohlen nach der letzten Dosis
24 Stunden zu warten, bevor von Pradaxa
auf ein parenterales Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von einem parenteralen Antikoagulans


auf Pradaxa
Die parenterale Antikoagulation ist zu beenden. Dabigatranetexilat ist 0 2 Stunden
vor der nchsten vorgesehenen Anwendung des Alternativprparates oder bei
fortlaufender Behandlung (z. B. intravense
Behandlung mit unfraktioniertem Heparin)
zum Zeitpunkt des Absetzens zu geben
(siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche (pVTEp-orthopdische Eingriffe)


Es gibt im Anwendungsgebiet Primrprvention von vensen thromboembolischen
Ereignissen bei Patienten nach elektivem
chirurgischen Hft- oder Kniegelenksersatz
keinen relevanten Nutzen von Pradaxa bei
Kindern und Jugendlichen.
Vergessene Einnahme (pVTEp-orthopdische Eingriffe)
Es wird empfohlen, die verbleibenden Tagesdosen von Dabigatranetexilat zur gewohnten Zeit am nchsten Tag einzunehmen.
Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn die vorherige Einzeldosis vergessen wurde.
Art der Anwendung (pVTEp-orthopdische
Eingriffe)
Pradaxa kann zu oder unabhngig von den
Mahlzeiten eingenommen werden. Pradaxa
sollte unzerkaut mit einem Glas Wasser
geschluckt werden, um die Freisetzung im
Magen zu erleichtern.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen
werden, die Kapsel nicht zu ffnen, da eine
solche Manahme das Risiko fr Blutungen erhhen kann (siehe Abschnitte 5.2
und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen
berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Patienten mit schwerer Beeintrchtigung
der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min)
(siehe Abschnitt 4.2)
Akute, klinisch relevante Blutung
2

Acetylsalicylsure
NSAR
Clopidogrel
SSRIs oder SNRIs
Weitere Arzneimittel, welche die Hmostase beeintrchtigen knnen

Lsionen oder klinische Situationen, die als


signifikanter Risikofaktor einer schweren
Blutung angesehen werden. Dies kann
z. B. akute oder krzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, krzlich aufgetretene Hirn- oder Rckenmarksverletzungen, krzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rckenmark oder Augen, krzlich aufgetretene
intrakranielle Blutungen, bekannte oder
vermutete sophagusvarizen, arteriovense Fehlbildungen, vaskulre Aneurysmen oder grere intraspinale oder intrazerebrale vaskulre Anomalien beinhalten.
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z. B. unfraktionierte Heparine, niedermolekulare Heparine
(Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban etc.) auer bei der Umstellung
der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn unfraktioniertes
Heparin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgngigkeit eines zentralvensen- oder arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.5)
Beeintrchtigung der Leberfunktion oder
Lebererkrankung, die Auswirkungen auf
das berleben erwarten lsst
Gleichzeitige Behandlung mit systemisch
verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin,
Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.5)
Patienten mit knstlichen Herzklappen,
die eine gerinnungshemmende Therapie
bentigen (siehe Abschnitt 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmanahmen fr die Anwendung


Beeintrchtigte Leberfunktion
Patienten mit Erhhung der LeberenzymWerte ber das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den
kontrollierten klinischen Prfungen zur VTEPrvention nach elektivem Hft- oder Kniegelenksersatz ausgeschlossen. Bei dieser
Patientengruppe gibt es keine Therapieer-

fahrungen. Die Anwendung von Pradaxa bei


dieser Patientengruppe wird daher nicht
empfohlen.
Blutungsrisiko
Dabigatranetexilat ist bei erhhtem Blutungsrisiko sowie im Falle einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche
die Hmostase durch Hemmung der Thrombozytenaggregation beeintrchtigen, mit
Vorsicht anzuwenden. Blutungen knnen
whrend der Behandlung mit Dabigatranetexilat berall auftreten. Im Falle eines unerklrlichen Abfalls des Hmoglobin- und/
oder Hmatokrit-Wertes oder des Blutdrucks sollte nach einer Blutungsstelle gesucht werden.
Faktoren wie eine beeintrchtigte Nierenfunktion (CrCl 30 50 ml/min), ein Alter
75 Jahren, ein niedriges Krpergewicht
< 50 kg oder eine gleichzeitige Behandlung
mit leichten bis migen P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Chinidin oder
Verapamil) gehen mit einem erhhten Dabigatran-Plasmaspiegel einher (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor
erhht die Dabigatran-Exposition und kann
zu einer pharmakodynamischen Interaktion
fhren, die in einem erhhten Blutungsrisiko
resultieren kann (siehe Abschnitt 4.5).
Die Anwendung von Acetylsalicylsure, Clopidogrel oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine sophagitis, Gastritis oder gastro-sophageale Reflux-Erkrankung erhhen das Risiko fr gastrointestinale Blutungen. Die Anwendung eines
Protonenpumpenhemmers kann zur Vermeidung von gastrointestinalen Blutungen
erwogen werden.
Das Blutungsrisiko kann bei Patienten, die
gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder selektiven Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) behandelt werden, erhht sein (siehe Abschnit 4.5).
010963-8352

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Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Eine engmaschige klinische berwachung
(Kontrolle auf Anzeichen fr eine Blutung
oder Anmie) wird ber den gesamten Behandlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren
zusammen vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 1 enthlt eine bersicht ber Faktoren, die das Blutungsrisiko erhhen knnen. Siehe auch Gegenanzeigen in Abschnitt 4.3.
Lsionen, klinische Situationen, Eingriffe
und/oder pharmakologische Behandlungen
(wie NSARs, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko einer schweren Blutung signifikant erhhen, erfordern
eine sorgfltige Nutzen-Risiko-Abschtzung. Pradaxa sollte nur gegeben werden,
wenn der Nutzen das Blutungsrisiko berwiegt.
Die Anwendung von Pradaxa erfordert im
Allgemeinen keine routinemige berwachung der Gerinnungshemmung. Die Messung der Gerinnungshemmung in Verbindung
mit Dabigatran kann allerdings sinnvoll
sein, um eine bermig hohe Exposition
gegenber Dabigatran bei Vorliegen von
zustzlichen Risikofaktoren zu vermeiden.
Bei Patienten, die Pradaxa erhalten, ist die
Messung des INR-Wertes unzuverlssig
und es liegen Berichte von falsch positiv
erhhten INR-Werten vor. INR-Werte sollten
deshalb nicht gemessen werden. Eine
quantitative Bestimmung der Thrombinzeit
in verdnnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der aktivierten
partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) kann
hilfreiche Informationen liefern. Diese Tests
sind jedoch nicht standardisiert und die gemessenen Werte sollten daher mit Vorsicht
interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1).
In Tabelle 2 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgefhrt, mit denen ein erhhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann (siehe Abschnitt 5.1).
Tabelle 2: Grenzwerte der Gerinnungstests
Test
(Talspiegelmessung)
dTT [ng/ml]

> 67

ECT [x-faches der


oberen Norm]

keine Daten

aPTT [x-faches der


oberen Norm]

> 1,3

INR

sollte nicht gemessen werden

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Bei akutem Nierenversagen muss Pradaxa


abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Fr Patienten mit einem Krpergewicht
< 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe
Abschnitt 5.2).
Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die
Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln (siehe Abschnitt 4.9).
Die gleichzeitige Gabe von mglicherweise
das Blutungsrisiko erhhenden Arzneimitteln und Pradaxa sollte unterbleiben oder
mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
010963-8352

Tabelle 3: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen


Nierenfunktion
(CrCl in ml/min)

Geschtzte
Halbwertszeit
(Stunden)

Zeitpunkt fr das Absetzen von Dabigatran


vor einem elektiven Eingriff
Hohes Blutungsrisiko Standardrisiko
oder grerer Eingriff

80

ca. 13

2 Tage vorher

24 Stunden vorher

50 bis < 80

ca. 15

2-3 Tage vorher

1-2 Tage vorher

30 bis < 50

ca. 18

4 Tage vorher

2-3 Tage vorher


(> 48 Stunden)

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung


des akuten ischmischen Schlaganfalls

Spinalansthesie/Epiduralansthesie/
Lumbalpunktion

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischmischen Schlaganfalls
kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der
Thrombinzeit in verdnnten Plasmaproben,
Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT innerhalb des
Normbereichs bezogen auf die jeweiligen
laborspezifischen Normwerte aufweisen, in
Erwgung gezogen werden.

Bei Eingriffen wie Spinalansthesie kann


eine voll funktionierende Hmostase notwendig sein.

Wechselwirkungen mit P-Glykoproteininduktoren


Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin oder Phenytoin) ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die
gleichzeitige Anwendung sollte vermieden
werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Fr Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgefhrt
wird, besteht ein erhhtes Blutungsrisiko.
Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein
vorbergehendes Absetzen von Dabigatranetexilat erforderlich sein.
Bei vorbergehendem Absetzen der Behandlung wegen medizinischer Eingriffe ist
Vorsicht geboten, eine berwachung der
Gerinnungshemmung ist sicherzustellen.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann
die Dabigatran-Clearance verlngert sein
(siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der
Durchfhrung von Eingriffen bercksichtigt
werden. In diesen Fllen kann mit einem
Blutgerinnungstest (siehe Abschnitte 4.4
und 5.1) festgestellt werden, ob die Hmostase noch beeintrchtigt ist.

Properative Phase
Tabelle 3 fasst die Regeln zum Absetzen vor
invasiven oder chirurgischen Eingriffen zusammen.
Sofern ein akuter Eingriff erforderlich wird,
sollte Dabigatranetexilat vorbergehend abgesetzt werden. Ein Eingriff sollte nach Mglichkeit bis mindestens 12 Stunden nach
der letzten Dosis verschoben werden. Falls
der Eingriff nicht verschoben werden kann,
besteht mglicherweise ein erhhtes Blutungsrisiko. Dieses Blutungsrisiko ist gegen die Dringlichkeit des Eingriffs abzuwgen.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhmatomen kann bei traumatischer oder wiederholter Punktion und bei lngerem Einsatz
von Epiduralkathetern erhht sein. Nach
dem Entfernen eines Katheters sollte bis
zur Einnahme der ersten Pradaxa-Dosis
ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind
hufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhmatomen erforderlich.

Postoperative Phase
Die Wiederaufnahme der Behandlung mit
Dabigatranetexilat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie
mglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die
klinische Situation dies erlaubt und eine
ausreichende Hmostase wieder hergestellt
wurde.
Patienten mit erhhtem Blutungsrisiko oder
Patienten mit dem Risiko einer bermigen
Exposition, insbesondere Patienten mit mig beeintrchtigter Nierenfunktion (CrCl
30 50 ml/min), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativen Mortalittsrisiko und mit spezifischen Risikofaktoren fr thromboembolische Ereignisse
Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten
zur Wirksamkeit und Sicherheit fr Dabigatran vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
Operationen nach Hftfraktur
Bei Patienten, die sich einer Operation nach
Hftfraktur unterziehen mssen, liegen keine
klinischen Daten zur Anwendung von Pradaxa vor. Die Anwendung wird daher nicht
empfohlen.
Farbstoffe
Pradaxa Hartkapseln enthalten den Farbstoff
Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen


Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer
Fr die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel mit Pradaxa liegen keine
oder nur eingeschrnkte Erfahrungen vor;
3

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Pradaxa 75 mg Hartkapseln
eine Erhhung des Blutungsrisikos ist mglich: Antikoagulanzien, wie unfraktionierte
Heparine, niedermolekulare Heparine und
Heparinderivate (Fondaparinux, Desirudin),
thrombolytische Arzneimittel und Vitamin-KAntagonisten, Rivaroxaban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Thrombozytenaggregationshemmer wie
GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ticlopidin,
Prasugrel, Ticagrelor, Dextran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).
Unfraktioniertes Heparin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die
Durchgngigkeit eines zentralvensen- oder
arteriellen Katheters zu erhalten (siehe Abschnitt 4.3).
Clopidogrel: In einer Phase-I-Studie mit jungen mnnlichen Probanden fhrte die
gleichzeitige Anwendung von Dabigatranetexilat und Clopidogrel nicht zu einer weiteren Verlngerung der kapillren Blutungszeit gegenber Clopidogrel als Monotherapie. Zudem blieben die Dabigatran-AUC,ssund Cmax,ss-Werte sowie die Gerinnung als
Ma fr die Dabigatran-Wirkung bzw. die
Hemmung der Thrombozytenaggregation
als Ma fr die Clopidogrel-Wirkung bei
kombinierter Behandlung gegenber den
entsprechenden Monotherapien im Wesentlichen unverndert. Nach einer Initialdosis
von jeweils 300 mg oder 600 mg Clopidogrel
waren die Dabigatran-AUC,ss- und Cmax,ssWerte um etwa 30 40 % erhht (siehe Abschnitt 4.4).
Acetylsalicylsure: Die Auswirkung der
gleichzeitigen Anwendung von Dabigatranetexilat und Acetylsalicylsure auf das Blutungsrisiko wurde in einer Phase-II-Studie
mit randomisierter gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsure bei Patienten
mit Vorhofflimmern untersucht. Die logistische Regressionsanalyse ergab, dass die
gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsure und 150 mg Dabigatranetexilat zweimal tglich das Blutungsrisiko von 12 % auf
18 % bei 81 mg Acetylsalicylsure bzw. auf
24 % bei 325 mg Acetylsalicylsure erhhen
kann (siehe Abschnitt 4.4).
NSARs: Es hat sich gezeigt, dass NSARs,
die zur kurzzeitigen perioperativen Analgesie
verabreicht werden, bei gleichzeitiger
Anwendung mit Dabigatranetexilat das
Blutungsrisiko
nicht
erhhen.
Bei
Daueranwendung von NSARs erhhte sich
das Blutungsrisiko sowohl bei Dabigatranetexilat als auch bei Warfarin um etwa
50 %. Daher werden aufgrund des Blutungsrisikos, insbesondere bei NSARs mit
einer Eliminationshalbwertszeit > 12 Stunden, engmaschige Kontrollen hinsichtlich
Anzeichen fr eine Blutung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Niedermolekulares Heparin: Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, wie z. B. Enoxaparin, und Dabigatranetexilat wurde nicht gesondert untersucht.
Nach einer Umstellung von einer 3-tgigen
Enoxaparin-Behandlung mit einmal tglich
40 mg s. c. war die Dabigatran-Exposition
24 Stunden nach der letzten EnoxaparinDosis geringfgig niedriger als nach Einnahme von Dabigatranetexilat allein (Einzeldosis von 220 mg). Nach Behandlung mit
Dabigatran bei vorausgegangener Enoxa4

parin-Behandlung wurde eine hhere AntiFXa/FIIa-Aktivitt beobachtet als nach Behandlung mit Dabigatranetexilat allein. Dies
wird auf die noch weiter wirkende Enoxaparin-Behandlung zurckgefhrt und als nicht
klinisch relevant eingestuft. Die Vorbehandlung mit Enoxaparin ergab keine signifikanten Vernderungen bei anderen im Zusammenhang mit Dabigatran durchgefhrten
Blutgerinnungstests.
Wechselwirkungen von Dabigatranetexilat
und Stoffwechselprofil von Dabigatran
Dabigatranetexilat und Dabigatran werden
nicht ber das Cytochrom-P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung
auf menschliche Cytochrom-P450-Enzyme.
Daher sind fr Dabigatran keine diesbezglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Wechselwirkungen mit Transportern

P-Glykoproteinhemmer
Dabigatranetexilat ist ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Verapamil, Chinidin,
Ketoconazol, Dronedaron, Clarithromycin
und Ticagrelor) ist eine erhhte DabigatranPlasmakonzentration zu erwarten.
Wenn nicht anders angegeben, ist bei
gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran
und starken P-Glykoproteinhemmern eine
engmaschige klinische berwachung (Kontrolle auf Anzeichen fr eine Blutung oder
Anmie) erforderlich. Ein Blutgerinnungstest
hilft bei der Identifizierung von Patienten mit
einem erhhten Blutungsrisiko aufgrund
einer gesteigerten Dabigatran-Exposition
(siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Die folgenden starken P-Glykoproteinhemmer sind kontraindiziert: Systemische Anwendung von Ketoconazol, Ciclosporin,
Itraconazol und Dronedaron (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Behandlung
mit Tacrolimus wird nicht empfohlen. Bei
leichten bis migen P-Glykoproteinhemmern (z. B. Amiodaron, Posaconazol, Chinidin, Verapamil und Ticagrelor) ist Vorsicht
geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ketoconazol: Nach einer oralen Einzeldosis
von 400 mg Ketoconazol waren die GesamtAUC- und Cmax-Werte von Dabigatran um
138 % bzw. um 135 % erhht. Nach mehrfacher oraler Anwendung von einmal tglich
400 mg Ketoconazol waren die GesamtAUC- und Cmax-Werte von Dabigatran um
153 % bzw. um 149 % erhht. Die Zeit bis
zum Peak, die terminale Halbwertszeit und
die mittlere Verweildauer wurden durch Ketoconazol nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung
von systemisch verabreichtem Ketoconazol
ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dronedaron: Bei gleichzeitiger Gabe von
Dabigatranetexilat und Dronedaron erhhten sich die Gesamt AUC0 und Cmax-Werte
von Dabigatran um etwa das 2,4fache
(+ 136 % bzw. 125 %) nach Mehrfachdosierung von 400 mg Dronedaron zweimal tglich, und um etwa das 2,1fache bzw. 1,9fache
(+ 114 % bzw. 87 %) nach Einmalgabe von
400 mg. Die terminale Halbwertszeit und die
renale Clearance von Dabigatran wurden

durch Dronedaron nicht beeintrchtigt. Bei


Einfach- und Mehrfachdosen von Dronedaron 2 Stunden nach Anwendung von Dabigatranetexilat erhhten sich die AUC0Werte von Dabigatran um das 1,3fache
bzw. 1,6fache. Die gleichzeitige Anwendung
mit Dronedaron ist kontraindiziert.
Amiodaron: Bei gleichzeitiger Anwendung
von Pradaxa mit einer Einzeldosis von
600 mg Amiodaron waren Ausma und Rate
der Resorption von Amiodaron und seines
aktiven Metaboliten DEA im Wesentlichen
unverndert. AUC und Cmax von Dabigatran
waren um ca. 60 % bzw. 50 % erhht. Der
Mechanismus dieser Wechselwirkung ist
nicht vollstndig geklrt. Unter Bercksichtigung der langen Halbwertszeit von Amiodaron besteht die Mglichkeit einer Arzneimittelwechselwirkung unter Umstnden
auch ber Wochen nach Absetzen von
Amiodaron (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die nach chirurgischem Hftoder Kniegelenksersatz zur Prvention von
VTEs behandelt werden und die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Amiodaron erhalten, sollte die Pradaxa-Dosis auf 150 mg
einmal tglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine engmaschige klinische
berwachung wird bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Amiodaron
empfohlen, insbesondere beim Auftreten
von Blutungen, speziell bei Patienten mit
leicht bis mig beeintrchtigter Nierenfunktion.
Chinidin: Alle 2 Stunden wurden 200 mg
Chinidin verabreicht, bis zu einer Gesamtdosis von 1.000 mg. Dabigatranetexilat wurde zweimal tglich an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht; am dritten Tag
entweder mit oder ohne Chinidin. Durch
gleichzeitig verabreichtes Chinidin wurden
die AUC,ss und Cmax,ss von Dabigatran um
durchschnittlich 53 % bzw. 56 % erhht
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bei Patienten, die nach chirurgischem Hftoder Kniegelenksersatz zur Prvention von
VTEs behandelt werden und die gleichzeitig Dabigatranetexilat und Chinidin erhalten, sollte die Pradaxa-Dosis auf 150 mg
einmal tglich, eingenommen als 2 Kapseln zu 75 mg, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine engmaschige klinische
berwachung wird bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Chinidin
empfohlen, insbesondere beim Auftreten
von Blutungen, speziell bei Patienten mit
leicht bis mig beeintrchtigter Nierenfunktion.
Verapamil: Bei gleichzeitiger Anwendung
von Dabigatranetexilat (150 mg) und oralem
Verapamil kommt es zu einer Erhhung der
Cmax und der AUC von Dabigatran. Das
Ausma dieser nderung hngt von der
Anwendungsdauer und der Darreichungsform von Verapamil ab (siehe Abschnitte 4.2
und 4.4).
Der grte Anstieg der Dabigatran-Exposition wurde bei Anwendung der ersten Dosis
einer schnell freisetzenden Formulierung
von Verapamil 1 Stunde vor der Dabigatran-Einnahme beobachtet (Anstieg der Cmax
um ca. 180 % und der AUC um ca. 150 %).
010963-8352

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Dieser Effekt ist weniger ausgeprgt bei
Anwendung einer Formulierung mit verzgerter Freisetzung (Erhhung der Cmax um
ca. 90 % und der AUC um ca. 70 %) oder
bei Mehrfachgabe von Verapamil (Erhhung
der Cmax um ca. 60 % und der AUC um
ca. 50 %).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran und Verapamil ist somit eine engmaschige klinische berwachung (Kontrolle auf
Anzeichen fr eine Blutung oder Anmie)
erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung
von Dabigatranetexilat und Verapamil bei
Patienten mit normaler Nierenfunktion nach
chirurgischem Hft- oder Kniegelenksersatz
sollte die Tagesdosis von Pradaxa auf
150 mg einmal tglich, eingenommen als
2 Kapseln zu 75 mg, reduziert werden. Bei
gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Verapamil bei Patienten mit
mittelgradiger Einschrnkung der Nierenfunktion sollte eine Verringerung der Tagesdosis
von Pradaxa auf 75 mg erwogen werden
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Eine
engmaschige klinische berwachung wird
bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Verapamil empfohlen, insbesondere beim Auftreten von Blutungen,
speziell bei Patienten mit leicht bis mig
beeintrchtigter Nierenfunktion.
Bei Anwendung von Verapamil 2 Stunden
nach Dabigatranetexilat wurde keine relevante Wechselwirkung beobachtet (Anstieg
von Cmax um ca. 10 % und der AUC um
ca. 20 %). Dies lsst sich durch die vollstndige Resorption von Dabigatran nach
2 Stunden erklren (siehe Abschnitt 4.4).

September 2014 52036960

Clarithromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin (zweimal tglich


500 mg) und Dabigatranetexilat wurde bei
gesunden Probanden ein Anstieg der AUC
um ca. 19 % und der Cmax um ca. 15 %
beobachtet. Auch wenn hieraus keine direkten klinischen Sicherheitsbedenken abzuleiten sind, kann bei Patienten, die Dabigatran
erhalten, bei gleichzeitiger Anwendung von
Clarithromycin eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht vllig ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatranetexilat und Clarithromycin sind daher engmaschige Kontrollen im Hinblick auf
Blutungskomplikationen angezeigt, insbesondere bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Beeintrchtigung der Nierenfunktion.
Ticagrelor: Bei gemeinsamer Einnahme
einer Einzeldosis von 75 mg Dabigatranetexilat und einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg die AUC bzw. Cmax von Dabigatran um das 1,73fache bzw. um das 1,95fache (+ 73 % bzw. 95 %) an. Nach Mehrfachdosen von Ticagrelor 90 mg zweimal tglich
betrug der Anstieg der Dabigatran-Exposition fr die Cmax das 1,56fache (56 %) bzw.
die AUC das 1,46fache (46 %).
Bei gleichzeitiger Anwendung einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor und 110 mg
Dabigatranetexilat (im Steady state) stieg
die AUC,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im
Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,49fache bzw. um das
1,65fache (+ 49 % bzw. 65 %) an. Erfolgt die
Gabe einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach der Gabe von Dabiga010963-8352

tranetexilat (im Steady state) war der Anstieg der AUC,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran im Vergleich mit der Einzelgabe von
Dabigatranetexilat um das 1,27fache bzw.
um das 1,23fache (+27 % bzw. 23 %) reduziert. Die empfohlene Anwendung fr
den Beginn mit einer Initialdosis Ticagrelor
ist diese gestaffelte Einnahme.
Bei gleichzeitiger Anwendung einer Erhaltungsdosis von 90 mg Ticagrelor BID und
110 mg Dabigatranetexilat stieg die bereinigte AUC,ss bzw. Cmax,ss von Dabigatran
im Vergleich mit der Einzelgabe von Dabigatranetexilat um das 1,26fache bzw. um
das 1,29fache an.
Die folgenden starken P-Glykoproteinhemmer wurden nicht klinisch geprft, jedoch ist
aufgrund von in-vitro-Daten ein vergleichbarer Effekt wie bei Ketoconazol zu erwarten:
Itraconazol und Ciclosporin; diese Arzneimittel sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Tacrolimus zeigte in vitro eine vergleichbare
hemmende Wirkung gegenber P-Glykoprotein wie Itraconazol und Cyclosporine.
Dabigatranetexilat wurde klinisch nicht gemeinsam mit Tacrolimus untersucht. Limitierte klinische Daten mit anderen P-Glykoprotein-Substraten (Everolimus) legen jedoch die Vermutung nahe, dass die Hemmung von P-Glykoprotein durch Tacrolimus
schwcher ist im Vergleich mit starken PGlykoprotein-Hemmern. Basierend auf diesen Daten wird die gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus nicht empfohlen.
Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein
ebenfalls in gewissem Ausma, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pradaxa und Posaconazol ist Vorsicht geboten.

P-Glykoproteininduktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von P-Glykoproteininduktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin oder Phenytoin) ist ein verringerter Dabigatran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die
gleichzeitige Anwendung sollte vermieden
werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Rifampicin: Eine Vordosierung mit Rifampicin (einmal tglich 600 mg ber 7 Tage) verminderte den Gesamt-Peak sowie die Gesamtexposition von Dabigatran um 65,5 %
bzw. 67 %. Bis zum 7. Tag nach dem Absetzen von Rifampicin nahm die induzierende Wirkung ab, so dass die DabigatranExposition annhernd dem Referenzwert
entsprach. Nach weiteren 7 Tagen war keine
weitere Erhhung der Bioverfgbarkeit festzustellen.

Andere Arzneimittel, die das P-Glykoprotein beeinflussen


Proteasehemmer einschlielich Ritonavir
sowie Kombinationen von Ritonavir mit anderen Proteasehemmern beeinflussen das
P-Glykoprotein, entweder als Inhibitoren
oder als Induktoren. Sie wurden nicht geprft; die gleichzeitige Anwendung mit Pradaxa wird deshalb nicht empfohlen.

P-Glykoprotein-Substrate
Digoxin: Bei gleichzeitiger Anwendung von
Pradaxa und Digoxin wurden in einer Studie
an 24 gesunden Probanden keine Vernde-

rungen der Digoxin- und keine klinisch relevanten Vernderungen der Dabigatran-Exposition beobachtet.
Gleichzeitige Behandlung mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs)
oder selektiven Serotonin-NorepinephrinWiederaufnahme-Hemmern (SNRIs)
SSRIs und SNRIs erhhten das Blutungsrisiko in der RE-LY-Studie in allen Behandlungsgruppen.
Magensaft-pH
Pantoprazol: Bei gleichzeitiger Anwendung
von Pradaxa und Pantoprazol wurde fr
Dabigatran eine Verringerung der AUC um
ca. 30 % beobachtet. Bei gleichzeitiger
Anwendung von Pantoprazol sowie anderen Protonenpumpen-Hemmern und Pradaxa im Rahmen klinischer Prfungen ergaben sich keine Auswirkungen auf die
Wirksamkeit von Pradaxa.
Ranitidin: Die gleichzeitige Anwendung von
Ranitidin und Pradaxa zeigte keine klinisch
relevante Wirkung auf das Ausma der
Resorption von Dabigatran.

4.6 Fertilitt, Schwangerschaft und


Stillzeit
Frauen im gebrfhigen Alter/Kontrazeption
bei Mnnern und Frauen
Frauen im gebrfhigen Alter sollten whrend der Behandlung mit Dabigatranetexilat
eine Schwangerschaft vermeiden.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dabigatranetexilat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitt gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko fr den Menschen ist nicht
bekannt.
Pradaxa sollte nicht whrend der Schwangerschaft angewendet werden, es sei
denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Es liegen keine klinischen Daten ber die
Wirkung von Dabigatran auf Suglinge whrend der Stillzeit vor. Das Stillen sollte whrend der Behandlung mit Pradaxa unterbrochen werden.
Fertilitt
Es sind keine Daten fr den Menschen
verfgbar.
Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach
hhere Plasmaexposition als bei Patienten)
eine Wirkung auf die weibliche Fertilitt in
Form einer Abnahme der Implantationen
und eines Anstiegs der Primplantationsverluste beobachtet. Andere Wirkungen auf
die weibliche Fertilitt wurden nicht festgestellt. Auf die mnnliche Fertilitt gab es
keine Auswirkung. Bei Verabreichung maternal toxischer Dosen (entsprechend dem
5 10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Kaninchen
eine Verminderung des fetalen Krpergewichts und der embryofetalen Lebensfhigkeit, einhergehend mit einem Anstieg fetaler
Missbildungen, beobachtet. In der Pr- und
Postnatalstudie wurde bei maternal toxi5

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Tabelle 4: Nebenwirkungen

schen Dosen (4fach hhere Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der
fetalen Mortalitt festgestellt.

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Hmoglobin vermindert

Hufig

Anmie

Gelegentlich

Hmatokrit vermindert

Gelegentlich

Thrombozytopenie

Selten

Erkrankungen des Immunsystems


Arzneimittel-berempfindlichkeit

Gelegentlich

Anaphylaktische Reaktion

Selten

Angiodem

Selten

Urtikaria

Selten

Hautausschlag

Selten

Pruritus

Selten

Bronchospasmus

Hufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems


Intrakranielle Blutungen

Selten

Geferkrankungen
Hmatom

Gelegentlich

Wundblutung

Gelegentlich

Blutung

Selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums


Nasenbluten

Gelegentlich

Hmoptyse

Selten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts


Gastrointestinale Blutung

Gelegentlich

Rektale Blutung

Gelegentlich

Hmorrhoidale Blutung

Gelegentlich

Pradaxa hat keinen oder einen zu vernachlssigenden Einfluss auf die Verkehrstchtigkeit und die Fhigkeit zum Bedienen von
Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt wurden im Rahmen von 6 aktiv kontrollierten VTE-Prventionsstudien
10.795 Patienten mit mindestens einer Dosis
des Arzneimittels behandelt. Von diesen
wurden 6.684 Patienten mit 150 mg oder
220 mg Pradaxa tglich behandelt.
Die am hufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei etwa 14 %
der Patienten auftraten; die Hufigkeit von
schweren Blutungen (einschlielich Blutungen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %.
Zwar waren grere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch knnen sie auftreten und, unabhngig von ihrer
Lokalisation, zu dauerhaften Schden fhren
bzw. lebensbedrohlich oder sogar tdlich
verlaufen.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Gastrointestinale Ulzera, einschlielich sophagealer Ulzera

Selten

Gastrosophagitis

Selten

Gastrosophageale Refluxkrankheit

Selten

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Systemorganklassen und Hufigkeit gem folgender Einteilung: Sehr hufig
( 1/10), hufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten
( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten
(< 1/10.000), nicht bekannt (Hufigkeit auf
Grundlage der verfgbaren Daten nicht abschtzbar).

Bauchschmerzen

Selten

Blutungen

Dyspepsie

Selten

Dysphagie

Selten

Tabelle 5 auf Seite 7 zeigt die Anzahl der


Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung
whrend der Behandlungsphase in den
beiden pivotalen klinischen Studien zur
VTE-Prvention, aufgelistet nach Dosierung.

Diarrhoe

Gelegentlich

belkeit

Gelegentlich

Erbrechen

Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen


Abnorme Leberfunktion/Abnormer Leberfunktionstest

Hufig

ALT erhht

Gelegentlich

AST erhht

Gelegentlich

Leberenzyme erhht

Gelegentlich

Hyperbilirubinmie

Gelegentlich

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes


Hautblutung

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen


Hmarthrose

Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und Harnwege


Urogenitale Blutung, einschlielich Hmaturie

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Blutung an einer Injektionsstelle

Selten

Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters

Selten

Blutige Absonderung

Selten

Fortsetzung auf Seite 7

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstchtigkeit und die Fhigkeit zum


Bedienen von Maschinen

In den Studien RE-NOVATE und RE-MODEL wurde die Nebenwirkung schwere Blutung wie folgt definiert:
tdliche Blutungen
klinisch manifeste Blutungen, die weitaus strker waren als erwartet, und die
mit einem Hmoglobin-Abfall 20 g/l
(1,24 mmol/l) zustzlich zum erwarteten
Ausma einhergingen
klinisch manifeste Blutungen, die weitaus
strker waren als erwartet, und die eine
Transfusion von mindestens 2 Einheiten
Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut zustzlich zu der erwarteten Menge erforderten
symptomatische retroperitoneale, intrakranielle, intraokulre oder intraspinale
Blutungen
Blutungen, die eine Behandlungsunterbrechung erforderten
Blutungen, die eine erneute Operation
erforderten
010963-8352

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Fortsetzung Tabelle 4

Wirkmechanismus

Systemorganklasse/Bevorzugter Begriff
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Traumatische Blutung

Gelegentlich

Hmatom, postoperativ

Gelegentlich

Blutung, postoperativ

Gelegentlich

Absonderung, postoperativ

Gelegentlich

Wundsekretion

Gelegentlich

Blutung am Inzisionsort

Selten

Anmie, postoperativ

Selten

Chirurgische und medizinische Eingriffe


Wunddrainage

Selten

Drainage, postoperativ

Selten

Tabelle 5: Anzahl der Patienten (%) mit Blutungsereignissen

Anzahl
Schwere Blutungen
Blutungen insgesamt

Dabigatranetexilat
150 mg
N (%)

Dabigatranetexilat
220 mg
N (%)

Enoxaparin
N (%)

1.866 (100,0)

1.825 (100,0)

1.848 (100,0)

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

Spezifische Untersuchungen waren zum


Nachweis von Blutungen erforderlich: Ultraschall oder CT fr retroperitoneale Blutungen, CT oder MRT fr intrakranielle und
intraspinale Blutungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groer Wichtigkeit. Sie ermglicht eine kontinuierliche berwachung des Nutzen-RisikoVerhltnisses des Arzneimittels. Angehrige
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
dem Bundesinstitut fr Arzneimittel und
Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 berdosierung

September 2014 52036960

In hheren als den empfohlenen Dosierungen fhrt Dabigatranetexilat zu einem erhhten Blutungsrisiko.
Bei Verdacht auf eine berdosierung knnen Blutgerinnungstests helfen, das Blutungsrisiko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung
der Thrombinzeit in verdnnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgefhrt, ermglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Dabigatranspiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch fr den Fall, dass zustzliche Manahmen, wie z. B. eine Dialyse,
eingeleitet worden sind.
Bei bermiger Gerinnungshemmung
muss die Behandlung mit Pradaxa unter
Umstnden unterbrochen werden. Es gibt
kein spezifisches Antidot gegen Dabigatran.
Im Falle hmorrhagischer Komplikationen ist
die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Da Dabigatran
berwiegend renal ausgeschieden wird, ist
eine ausreichende Diurese sicherzustellen.
Eine geeignete untersttzende Behand010963-8352

lung, z. B. chirurgische Hmostase oder


Plasmavolumenersatz, sollte nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.
Aktivierte Prothrombinkomplex-Konzentrate
(z. B. FEIBA) oder rekombinanter Faktor VIIa
oder Konzentrate der Gerinnungsfaktoren II,
IX und X knnen zur Behandlung in Betracht
gezogen werden. Es gibt experimentelle
Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimittel
bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Dabigatran untersttzen, jedoch
sind die Daten hinsichtlich des klinischen
Nutzens und dem mglichen Risiko von
Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt.
Die Ergebnisse von Gerinnungstests knnen nach Gabe der vorgeschlagenen Arzneimittel unzuverlssig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist
besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in
Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkonzentraten in Fllen, in denen eine Thrombozytopenie vorliegt oder lang wirksame plttchenhemmende Arzneimittel eingesetzt wurden. Jegliche
symptomatische Behandlung sollte nach
Ermessen des Arztes eingeleitet werden.
Bei schweren Blutungen sollte, je nach
lokaler Verfgbarkeit, die Konsultation eines
Gerinnungsexperten in Betracht gezogen
werden.
Aufgrund der geringen Plasmabindung ist
Dabigatran dialysefhig; es liegen begrenzte
klinische Erfahrungen vor, die den Nutzen
dieses Ansatzes in klinischen Prfungen
zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotika, direkter Thrombin-Hemmer,
ATC-Code: B01AE07

Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares


Prodrug, das keine pharmakologische Aktivitt aufweist. Nach oraler Anwendung wird
Dabigatranetexilat rasch resorbiert und mittels Esterase-katalysierter Hydrolyse im
Plasma und in der Leber in Dabigatran umgewandelt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Thrombin-Hemmer und das wichtigste Wirkprinzip
im Plasma.
Da Thrombin (Serinprotease) in der Gerinnungskaskade die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine
Hemmung folglich die Thrombusentstehung.
Darber hinaus hemmt Dabigatran sowohl
freies als auch fibringebundenes Thrombin
und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Im Rahmen tierexperimenteller in-vivo- und
ex-vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirksamkeit und die antikoagulierende
Wirkung von Dabigatran nach intravenser
Gabe sowie von Dabigatranetexilat nach
oraler Gabe in verschiedenen ThromboseTiermodellen nachgewiesen.
Es besteht eine eindeutige Korrelation zwischen der Dabigatran-Plasmakonzentration
und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase-II-Studien.
Dabigatran fhrt zu einer Verlngerung der
Thrombinzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit
(ECT) und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT).
Mit Hilfe einer kalibrierten dTT-Analyse kann
die Dabigatran-Plasmakonzentration abgeschtzt und mit den zu erwartenden Dabigatran-Plasmakonzentrationen verglichen werden.
Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes
Ma fr die Aktivitt von direkten Thrombininhibitoren darstellen.
Der weit verbreitete aPTT-Test bietet eine
grobe Abschtzung ber das Ausma der
Gerinnungshemmung unter Dabigatran. Der
aPTT-Test weist jedoch eine eingeschrnkte
Sensitivitt auf und ist im Hinblick auf eine
przise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen
Plasmakonzentrationen von Dabigatran,
nicht geeignet. Hohe aPTT-Werte sollten
mit Vorsicht interpretiert werden.
In der Regel kann davon ausgegangen
werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivitt entsprechende
Dabigatranspiegel abbilden. Dies kann zur
Beurteilung des Blutungsrisikos herangezogen werden. Das bedeutet, dass eine berschreitung der 90. Perzentile der DabigatranTalspiegel (dTT) oder eines Gerinnungstests
wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit einem erhhten Blutungsrisiko assoziiert sein knnen.
Im Steady state (nach 3 Tagen) betrgt
die mittlere maximale Dabigatran-Plasmakonzentration etwa 2 Stunden nach Gabe
von 220 mg Dabigatranetexilat 70,8 ng/ml
(35,2 162 ng/ml im Bereich der 25. bis
75. Perzentile). Die am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach einer
7

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
220 mg Dabigatran-Dosis) gemessene mittlere minimale Dabigatran-Plasmakonzentration betrgt 22,0 ng/ml (13,0 35,7 ng/ml im
Bereich
der
25. bis
75. Perzentile).
Bei Patienten, die zur Prvention von vensen thromboembolischen Ereignissen
(VTEs) nach elektivem chirurgischem Hftoder Kniegelenksersatz mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal tglich
behandelt wurden,
lag die 90. Perzentile des DabigatranPlasmatalspiegels
bei
67 ng/ml
(20 28 Stunden nach der vorhergehenden Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und
4.9),
betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel gemessenen aPTT-Wertes (20 28
Stunden nach der vorhergehenden Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

Studie

N
Inzidenz (%)
95 %-Konfidenzintervall

909

888

917

38 (4,3)

36 (3,9)

0,78

1,09

0,48; 1,27

0,70; 1,70

RE-MODEL (Knie)
N
Inzidenz (%)

506

527

511

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Risikoverhltnis zu Enoxaparin
95 %-Konfidenzintervall

0,73

1,08

0,36; 1,47

0,58; 2,01

Tabelle 7: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalitt whrend der
Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopdischen
Eingriffen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

95 %-Konfidenzintervall

Ethnische Zugehrigkeit

RE-MODEL (Knie)

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet worden.

Primrer Endpunkt in beiden Studien war


der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl
der VTE-Ereignisse (einschlielich Pulmonalembolie, proximaler und distaler tiefer
Venenthrombose, sowohl symptomatisch
als auch asymptomatisch, festgestellt mittels
routinemig durchgefhrter Phlebografie)
und Mortalitt jeglicher Ursache. Ein sekundrer Endpunkt, der als klinisch relevanter
betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschlielich Pulmonalembolie und proximaler tiefer Venenthrombose, sowohl symptomatisch als auch
asymptomatisch, festgestellt mittels routinemig durchgefhrter Phlebografie) und
VTE-bezogener Mortalitt.

Enoxaparin
40 mg

28 (3,1)

Risikoverhltnis zu Enoxaparin

Studie

In 2 groen randomisierten, doppelblinden


Parallelgruppenstudien mit Dosisbesttigung erhielten Patienten, die sich einem
elektiven greren orthopdischen Eingriff
(chirurgischer Knie- bzw. Hftgelenksersatz)
unterzogen, bei sichergestellter Hmostase
innerhalb von 1 4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Pradaxa sowie
anschlieend 150 mg oder 220 mg tglich
oder aber 40 mg Enoxaparin am Tag vor
dem Eingriff sowie im Anschluss tglich. In
der RE-MODEL-Studie (Kniegelenksersatz)
erfolgte die Behandlung ber 6 10 Tage,
in der RE-NOVATE-Studie (Hftgelenksersatz) ber 28 35 Tage. Die Gesamtzahl
der behandelten Patienten betrug 2.076
(Knie) bzw. 3.494 (Hfte).

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat
220 mg
150 mg

RE-NOVATE (Hfte)

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten gemessen, die zur Prvention von
vensen thromboembolischen Ereignissen
(VTEs) nach elektivem chirurgischem Hftoder Kniegelenksersatz mit einer Dabigatranetexilat-Dosis von 220 mg einmal tglich
behandelt wurden.

Klinische Studien zur Prvention einer vensen Thromboembolie (VTE) nach Implantation von Endoprothesen in groen Gelenken

Tabelle 6: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalitt whrend der Behandlungsphase in den Studien RE-MODEL und RE-NOVATE zu orthopdischen Eingriffen

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat
220 mg
150 mg

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (Hfte)
N
Inzidenz (%)

880

874

897

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Risikoverhltnis zu Enoxaparin

Inzidenzen (%)

0,9

1,28

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

503

526

512

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

0,97

1,07

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

Risikoverhltnis zu Enoxaparin
95 %-Konfidenzintervall

Tabelle 8: Anzahl schwerer Blutungen in der RE-MODEL- und der RE-NOVATE-Studie nach
Behandlungsgruppe
Studie

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat
220 mg
150 mg

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (Hfte)
Anzahl der Patienten N
Anzahl schwerer Blutungen N (%)

1.146

1.163

1.154

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (Knie)
Anzahl der Patienten N
Anzahl schwerer Blutungen N (%)

679

703

694

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass


der antithrombotische Effekt von 220 mg
und 150 mg Pradaxa im Vergleich zu Enoxaparin bezglich Gesamtzahl der VTE-Ereignisse und Mortalitt jeglicher Ursache
statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko
einer schweren VTE und VTE-bezogenen
Mortalitt war fr die 150 mg Dosis geringfgig hher als fr Enoxaparin (Tabelle 6 auf
Seite 8). Bessere Ergebnisse wurden fr die
220 mg Dosis beobachtet: Das Risiko einer
schweren VTE war geringfgig niedriger als
fr Enoxaparin (Tabelle 6).
Die klinischen Studien wurden in einer Patientenpopulation mit einem durchschnittlichen Alter > 65 Jahren durchgefhrt.
Es bestanden keine Unterschiede in den
klinischen Studien der Phase 3 bezglich
Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Mnnern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von


RE-MODEL und RE-NOVATE (5.539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes
und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei
20 % der Patienten war anamnestisch eine
vense Insuffizienz bekannt. Keine dieser
Erkrankungen zeigte einen Einfluss auf die
Wirkung von Dabigatran bezglich VTE-Prvention
oder
Blutungsraten.
Die Daten fr den Endpunkt schwere VTE
und VTE-bezogene Mortalitt waren hinsichtlich des primren Wirksamkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 6
dargestellt.
Die Daten fr die Endpunkte Gesamtzahl
der VTE-Ereignisse und Gesamtmortalitt
sind in Tabelle 7 dargestellt.
Die Daten fr den Endpunkt schwere Blutung sind in Tabelle 8 enthalten.
010963-8352

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
Kinder und Jugendliche
Die Europische Arzneimittel-Agentur hat
Pradaxa von der Verpflichtung zur Vorlage
von Ergebnissen zu Studien in allen pdiatrischen Gruppierungen hinsichtlich der Prvention von thromboembolischen Ereignissen im zugelassenen Anwendungsgebiet
freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 fr Angaben
zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studien zur Prvention von


Thromboembolie bei Patienten mit knstlichen Herzklappen
In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit krzlich durchgefhrtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (z. B. whrend des aktuellen
Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit
chirurgischem Ersatz einer mechanischen
Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische
Ereignisse (hauptschlich Schlaganfall und
symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der knstlichen Herzklappe)
und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frhen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hmorrhagischer
Perikardergsse, besonders bei Patienten,
die mit der Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (z. B. am Tag 3) nach dem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach oraler Anwendung wird Dabigatranetexilat rasch und vollstndig in Dabigatran,
die aktive Form im Plasma, umgewandelt.
Die Aufspaltung des Prodrugs Dabigatranetexilat durch Esterase-katalysierte Hydrolyse in den aktiven Wirkstoff Dabigatran stellt
den vorherrschenden Stoffwechselvorgang
dar. Die absolute Bioverfgbarkeit von Dabigatran nach oraler Anwendung von Pradaxa lag etwa bei 6,5 %.
Nach oraler Gabe von Pradaxa an gesunde
Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Dabigatran durch einen raschen Anstieg der Plasmakonzentration gekennzeichnet, wobei Cmax innerhalb von 0,5 und
2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

September 2014 52036960

Resorption
Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Dabigatranetexilat,
1 3 Stunden nach der Operation gegeben,
ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit
einem ebenmigen Plasmakonzentrationszeitprofil ohne hohe maximale Plasmakonzentrationen. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimittels unabhngige
Faktoren wie Ansthesie, gastrointestinale
Parese und Auswirkungen der Operation
zurckzufhren. In einer weiteren Studie
wurde nachgewiesen, dass eine langsame
und verzgerte Resorption normalerweise
nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An
den folgenden Tagen wird Dabigatran rasch
010963-8352

resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach Einnahme.


Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfgbarkeit von Dabigatranetexilat nicht, verzgern
jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration um 2 Stunden.
Die orale Bioverfgbarkeit kann gegenber
der Formulierung der Referenzkapsel um
75 % erhht sein, wenn die Pellets ohne
die Hypromellose-Kapselhlle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit
der Hypromellose-Kapsel in der klinischen
Anwendung immer gewhrleistet sein, um
eine unbeabsichtigte Erhhung der Bioverfgbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden. Die Patienten sollten deshalb darauf
hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu
ffnen und die Pellets alleine (z. B. verteilt
ber Nahrung oder in Getrnken) einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

ger Niereninsuffizienz (CrCl 30 50 ml/min)


etwa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.
Bei einer geringen Zahl von Probanden mit
schwerer
Niereninsuffizienz
(CrCl
10 30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) etwa sechsmal hher und die
Halbwertszeit etwa zweimal lnger als bei
Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).
Tabelle 9: Halbwertszeit des Gesamt-Dabigatrans bei Probanden und Patienten mit
beeintrchtigter Nierenfunktion
glomerulre
Filtrationsrate
(CrCl) in ml/min
80

Verteilung
Eine niedrige (34 35 %) konzentrationsunabhngige Bindung von Dabigatran an
menschliche Plasmaproteine wurde beobachtet. Das Verteilungsvolumen von Dabigatran in Hhe von 60 70 l bersteigt das
Volumen des Krperwassers, was auf eine
mige Verteilung von Dabigatran ins Gewebe schlieen lsst.
Cmax und die AUC waren dosisproportional.
Die Plasmakonzentration von Dabigatran
sank biexponentiell mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 11 Stunden bei lteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung
wurde eine terminale Halbwertszeit von
ca. 12 14 Stunden gemessen. Die Halbwertszeit war dosisunabhngig. Bei beeintrchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlngert (siehe Tabelle 9).
Biotransformation
Metabolismus und Ausscheidung von Dabigatran wurden nach einmaliger intravenser Gabe von radioaktiv markiertem Dabigatran bei gesunden mnnlichen Probanden
untersucht. Nach intravenser Gabe wurde
die von Dabigatran ausgehende Radioaktivitt hauptschlich ber den Urin eliminiert
(85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden ber die Faeces ausgeschieden.
Die Rckgewinnungsrate der Gesamtradioaktivitt betrug 168 Stunden nach Gabe
88 94 % der gegebenen Dosis.
Durch Konjugation entstehen aus Dabigatran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere
(und zwar 1-O-, 2-O-, 3-O- und 4-O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weniger als
10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma
ausmacht. Spuren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Dabigatran wird hauptschlich in unvernderter
Form ber den Urin ausgeschieden. Die
Rate entspricht mit ca. 100 ml/min der glomerulren Filtrationsrate.
Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz
In Phase-I-Studien betrug die DabigatranExposition (AUC) nach oraler Anwendung
von Pradaxa bei Probanden mit mittelgradi-

Halbwertszeit
geometrisches Mittel
(Variationskoeffizient;
Bereich) in Stunden
13,4 (25,7 %;
11,0 21,6)

50 und < 80 15,3 (42,7 %;11,7 34,1)


30 und < 50 18,4 (18,5 %;13,3 23,0)
< 30

27,2 (15,3 %;
21,6 35,0)

Die Elimination von Dabigatran im Rahmen


einer Hmodialyse-Behandlung wurde bei
7 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz
ohne Vorhofflimmern untersucht. Die Dialyse wurde mit einer Dialysatflussrate von
700 ml/min ber 4 Stunden und mit einer
Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder
350 390 ml/min durchgefhrt. Die freie
Konzentration bzw. die Gesamtkonzentration von Dabigatran konnte dadurch um
50 60 % reduziert werden. Die Menge des
durch die Dialyse eliminierten Arzneimittels
verhlt sich bis zu einer Blutflussrate von
300 ml/min proportional zur Blutflussrate.
Die gerinnungshemmende Aktivitt von Dabigatran verringerte sich mit abnehmenden
Plasmakonzentrationen und die PK/PD-Beziehung wurde durch die Hmodialyse nicht
beeintrchtigt.

ltere Patienten
Spezielle Phase-I-Studien zur Pharmakokinetik mit lteren Probanden ergaben eine
Steigerung der AUC von 40 60 % und eine
Erhhung von Cmax um mehr als 25 % im
Vergleich zu jungen Probanden. Der Alterseffekt auf die Dabigatran-Exposition wurde
in der RE-LY-Studie besttigt. Der Talspiegel war bei Patienten 75 Jahre um
ca. 31 % hher, bei Patienten < 65 Jahre
um ca. 22 % niedriger als bei Patienten
zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeintrchtigung der Leberfunktion


Bei 12 Probanden mit mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Vernderung
der Dabigatran-Exposition festgestellt (siehe
Abschnitte 4.2 und 4.4).

Krpergewicht
Der Dabigatran-Talspiegel war bei Patienten > 100 kg ca. 20 % niedriger als bei
Patienten mit einem Krpergewicht von
50 100 kg. Die Mehrzahl der Patienten
9

Fachinformation

Pradaxa 75 mg Hartkapseln
(80,8 %) lag im Bereich von 50 100 kg, in
diesem Bereich waren keine eindeutigen
Unterschiede festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Fr Patienten < 50 kg liegen
begrenzte klinische Daten vor.

sen ergab sich bei einer Maximaldosis bis


zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Dabigatran.
Dabigatran, der Wirkstoff von Dabigatranetexilat-Mesilat, ist in der Umwelt persistent.

Geschlechtsspezifische Unterschiede
Die Wirkstoffexposition war bei weiblichen
Patienten in den Studien zur Primrprvention von VTE etwa 40 50 % hher. Eine
Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Ethnische Zugehrigkeit
Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Dabigatran wurden keine
klinisch relevanten Unterschiede zwischen
kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chinesischen Patienten beobachtet.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Dabigatran ist kein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein, jedoch dessen
Prodrug Dabigatranetexilat. Daher wurde
die gemeinsame Anwendung mit P-Glykoproteinhemmern (Amiodaron, Verapamil,
Clarithromycin, Chinidin, Dronedaron, Ticagrelor und Ketoconazol) sowie mit Induktoren (Rifampicin) untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
In-vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben
keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies
wurde im Rahmen von in-vivo-Studien mit
gesunden Probanden besttigt, bei denen
keine Wechselwirkungen mit den folgenden
Wirkstoffen auftraten: Atorvastatin (CYP3A4),
Digoxin (P-Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Diclofenac (CYP2C9).

5.3 Prklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien
zur Sicherheitspharmakologie, Toxizitt bei
wiederholter Gabe und Genotoxizitt lassen
die prklinischen Daten keine besonderen
Gefahren fr den Menschen erkennen.
Die in den Studien zur Toxizitt bei wiederholter Gabe beobachteten Effekte waren auf
die bersteigerte pharmakodynamische
Wirkung von Dabigatran zurckzufhren.
Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 5fachen
der Plasmaexposition bei Patienten) wurde
eine Wirkung auf die weibliche Fertilitt in
Form einer Abnahme der Implantationen
und eines Anstiegs der Primplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternal
toxischer Dosen (entsprechend dem
5 10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Kaninchen war eine
Verminderung des Krpergewichts und der
Lebensfhigkeit der Feten, einhergehend mit
einem Anstieg fetaler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Pr-/Postnatalstudie wurde
bei maternal toxischen Dosen (entsprechend einer 4fach hheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist)
eine Zunahme der fetalen Mortalitt festgestellt.
In toxikologischen Untersuchungen ber die
gesamte Lebensdauer von Ratten und Mu10

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselfllung:
Weinsure
Arabisches Gummi
Hypromellose
Dimeticon 350
Talkum
Hyprolose
Kapselhlle:
Carrageenan
Kaliumchlorid
Titandioxid
Indigocarmin (E 132)
Gelborange S (E 110)
Hypromellose
Schwarze Druckfarbe:
Schellack
Eisen(II,III)-oxid (E 172)
Kaliumhydroxid

6.6 Besondere Vorsichtsmanahmen


fr die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Bei der Entnahme der Pradaxa Kapseln aus
der Blisterpackung sollten die folgenden
Anweisungen beachtet werden:
Um die Hartkapseln zu entnehmen, sollte
die rckseitige Folie von der Blisterpackung abgezogen werden.
Die Hartkapseln sollten nicht durch die
Folie der Blisterpackung gedrckt werden.
Die Folie der Blisterpackung sollte erst
dann abgezogen werden, wenn eine
Hartkapsel bentigt wird.
Bei der Entnahme einer Hartkapsel aus der
Flasche sollten die folgenden Anweisungen
beachtet werden:
Zum ffnen den Deckel drcken und
drehen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG


Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Deutschland

6.2 Inkompatibilitten
Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit


Blisterpackung und Flasche: 3 Jahre
Nach dem ersten ffnen der Flasche ist das
Arzneimittel innerhalb von 4 Monaten zu verbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmanahmen fr


die Aufbewahrung
Blisterpackung
In der Originalverpackung aufbewahren, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schtzen.
Flasche
In der Originalverpackung aufbewahren, um
den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schtzen. Die
Flasche fest verschlossen halten.

6.5 Art und Inhalt des Behltnisses


Faltschachteln mit 10 1, 30 1 oder
60 1 Hartkapsel in perforierten Einzeldosen-Blisterpackungen aus Aluminium.
Auerdem Faltschachteln mit 6 Blisterpackung-Folienstreifen (60 1) in perforierten weien Einzeldosen-Blisterpackungen
aus Aluminium. Die Blisterpackungen bestehen aus einer Produkt-berhrenden
Deckfolie aus Aluminium, beschichtet mit
Polyvinylchlorid-polyvinylacetat-copolymeracrylat (PVCA-acrylat), und einer Produktberhrenden Bodenfolie aus Aluminium
mit Polyvinylchlorid (PVC).

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017

9. DATUM DER ERTEILUNG DER


ZULASSUNG / VERLNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
18. Mrz 2008
Datum der letzten Verlngerung der
Zulassung: 17. Januar 2013

10. STAND DER INFORMATION


September 2014
Ausfhrliche Informationen zu diesem
Arzneimittel sind auf den Internetseiten
der Europischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu/ verfgbar.

Zentrale Anforderung an:


Rote Liste Service GmbH

Polypropylen-Flasche mit Schraubdeckel


mit 60 Hartkapseln.
Es werden mglicherweise nicht alle Packungsgren in den Verkehr gebracht.

Fachinfo-Service
Mainzer Landstrae 55
60329 Frankfurt
010963-8352