Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Analgsicos opioides
Ricardo Crdenas Fernndez, M.C.
Seccin de Neurofarmacologa y Neurociencias
Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette
Maracaibo, noviembre 2014

Qu es el dolor?
International Association for the Study of Pain
(IASP, 1986)

"Una experiencia sensorial y

emocional desagradable asociada
con una lesin hstica real o
potencial, o que se describe como
ocasionada por dicha lesin"

Vas nociceptivas
ascendentes
3era estacin: corteza
somatosensorial

2da estacin: ncleo

ventral posterolateral
del tlamo

1era estacin:
asta dorsal de la
mdula espinal

Transmisin y modulacin del dolor

Corteza
somatosensorial:
percepcin

PAG: sustancia gris periacueductal

NTS: Ncleo del tracto solitario
PBN: Ncleo parabraquial
DRT: Ncleo dorsoreticular
RVM: bulbo rostroventral
NA: ncleos noradrenrdigos

5-HT: ncleos serotonrgicos

DRG: ganglio de raz dorsal
PAF: fibras aferentes primarias

PN: neuronas de proyeccin

Vas ascendentes
(haz espinotalmico
lateral):
transmisin

Vas descendentes:
modulacin
Fibras perifricas
cutneas, musculares
y viscerales
(A, mielnicas;
C, amielnicas):
transduccin
Mark Millan. Progress in Neurobiology 66 (2002) 355474

Sistema lmbico y matriz neural del dolor: fundamentos

de la relacin dolor/estado afectivo
Sistema lmbico. Concepcin moderna

Matriz neural del dolor

PFC: corteza prefrontal; ACC: corteza cingulada anterior; Ins:

nsula; M1: corteza motora primaria; SMA: corteza motora
secundaria; S1: corteza somatosensorial primaria; S2: corteza
somatosensorial secundaria; PPC: corteza parietal posterior; m; l:
tlamo medial y lateral; H: hipotlamo; NA: ncleo accumbens;
A: amgdala; PAG: sustancia gris periacueductal; Cer: cerebelo; P:
protuberancia
Neuroscience. 2nd edition. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, et al., editors. 2001, Sinauer Associates, Inc. The Pain Imaging Revolution - Advancing Pain into the 21st Century. Neuroscientist. 2010 April;16(2):171-185. David Borsook,1,2,3,* Simona Sava,1 and Lino

Conceptos fundamentales
Dolor
Agudo
Dolor Agudo

Sensacin intensamente incmoda,

estresante o dolorosa, asociada con trauma
o enfermedad, donde est bien definida la
ubicacin, el carcter, y el momento

Dolor
Dolor
Crnico
Crnico

Dolor que persiste en el tiempo (> 3 meses),

asociado a patologas crnicas; tambin es,
por s mismo, una entidad patolgica

Alodinia
Alodinia

Dolor frente a estmulos que normalmente no

son dolorosos

Hiperalgesia
Hiperalgesia

Dolor incrementado por estmulos que

normalmente son dolorosos

International Association of the Study of Pain (IASP), 2012

Dolor nociceptivo

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor nociceptivo como

mecanismo de defensa
Sistema de alarma: le indica al sistema
nervioso que una zona del organismo est
expuesta a una situacin que puede
provocar una lesin, potencialmente fatal

http://www.booneheart.com/wp-content/uploads/2012/04/BHI-Blog-post2.jpg

Dolor inflamatorio

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor disfuncional

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Dolor neuroptico

Costigan et al. /Annu Rev Neurosci. 2009 ; 32: 132.

Analgsicos opioides

Alcaloides
(opiceos)

del

opio

Opioides sintticos
Pptidos opioides endgenos
Papaver somniferum
(amapola)

Pptidos opioides endgenos

Figure 21-1. Peptide precursors.

POMC, pro-opiomelanocortin; ACTH, adrenocorticotropic hormone; b-LPH, b-lipotropin.
(From Akil et al., 1998). Copyright 2006 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Receptores opioides
Endorfinas

Encefalinas

Dinorfinas

Protena G
inhibitoria

MAP
kinasas
Fosfolipasa C

Funciones y afinidades de los

subtipos de receptores opioides

Subtipo

Funciones

Afinidad por
pptidos
endgenos

Analgesia espinal y supraespinal; sedacin; Endorfinas

depresin respiratoria; trnsito GI disminuido; dinorfinas
modulacin de liberacin hormonal y de
neurotransmisores

> encefalinas >

Analgesia espinal y supraespinal; modulacin Encefalinas

de
liberacin
hormonal
y
de dinorfinas
neurotransmisores

> endorfinas y

Analgesia espinal y supraespinal; efectos Dinorfinas

psicomimticos; trnsito GI disminuido
encefalinas

> endorfinas y

Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Morfina
Fentanil
Sufentanil
Metadona
Codena

Agonismo

Antagonismo

Agonistas Opioides
Nombre del Farmaco
Propoxifeno
Oxicodona
Meperidina

Agonismo

Antagonismo

(parcial); inhibe

NMDA
(glutamato)

Tramadol

recaptacin de 5HT y NE

Difenoxilato

Loperamida

Agonistas-Antagonistas
Opioides mixtos
Nombre del Frmaco

Agonismo

Antagonismo

Buprenorfina

(parcial)

Pentazocina

(dbil)

Nalbufina

Nalorfina

Butorfanol

Antagonistas
Opioides
Nombre del
Farmaco

Agonismo

Antagonismo

Naloxona

, ,

Naltrexona

, ,

Sitios de accin de los

analgsicos opioides

Sustancia gris
periacueductal

Mecanismos de induccin de
analgesia por opioides
Top left: Schematic of organization of opiate action in the
periaqueductal gray. Top right: Opiate-sensitive
pathways in PAG Mu opiate actions block the release of
GABA from tonically active systems that otherwise
regulate the projections to the medulla (1) leading to an
activation of PAG outflow resulting and activation of
forebrain (2) and spinal (3) monoamine receptors that
regulate spinal cord projections (4) which provide sensory
input to higher centers and mood.
Bottom left: Schematic of primary afferent synapse with
second order dorsal horn spinal neuron, showing pre- and
post-synaptic opiate receptors coupled to Ca2+ and K+
channels, respectively. Opiate receptor binding is highly
expressed in the superficial spinal dorsal horn (substantia
gelatinosa). These receptors are located presynaptically
on the terminals of small primary afferents (C fibers) and
postsynaptially on second order neurons. Presynaptically,
activation of MOR blocks the opening of the voltage
sensitve Ca2+ channel, which otherwise initiates
transmitter release. Postsynaptically, MOR activation
enhances opening of K+ channels, leading to
hyperpolarization. Thus, an opiate agonist acting at these
sites jointly serves to attenuate the afferent-evoked
excitation of the second order neuron.

Propiedades farmacolgicas de los

analgsicos opioides
Analgesia
Ms efectivos sobre dolor continuo
sostenido que sobre dolor cortante e
intermitente
Eficaces para el dolor de tipo neuroptico

Reducen respuesta sensorial y afectiva al

dolor

Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Absorcin
Buena absorcin oral

Absorcin adecuada a nivel rectal de algunos opioides,

p. ej. morfina (disponibles en supositorios)
Algunos (como morfina) ampliamente sometidos a
metabolismo heptico de primer paso; slo el 25 % de la
dosis oral llega a la circulacin sistmica

Farmacocintica de los
analgsicos opioides
Distribucin
Un tercio del opioide se une a protenas plasmticas
Menos lipoflicos: escasamente penetran la barrera hematoenceflica

Ms lipoflicos: codena, herona, buprenorfina y fentanil; buena absorcin

oral, s.c., i.m. y transdrmica; cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica
Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, en mdula espinal,
producen una profunda analgesia de 12-24 hrs

Usos teraputicos
Analgesia
Dolor en enfermedades terminales y cncer

Dolor post-operatorio
Analgesia obsttrica

Usos teraputicos
Combinaciones con otras drogas
Antidepresivos (ISRS, IRSN, TCA)

Anticonvulsivantes (carbamazepina, gabapentinoides)

Glucocorticoides
AINES
Anfetaminas
Potencian efectos analgsicos de los opioides
Reducen efectos sedativos de los opioides.

Antihistamnicos

Efectos secundarios de los

analgsicos opioides
Euforia

Accin sobre receptores (morfina,

codena,
meperidina);
circuitos
dopaminrgicos de recompensa,
ncleo accumbens

Disforia
Accin
sobre
receptores
(pentazocina, nalbufina, nalorfina)

Efectos secundarios de los

analgsicos opioides
Sedacin
Reducen el sentimiento de alarma,
pnico, miedo
Inhibicin
directa
de
neuronas
noradrenrgicas en el locus coeruleus

Alteracin de la temperatura corporal

Uso agudo: desciende ligeramente la
temperatura
Uso crnico: incrementa la temperatura

Efectos neuroendocrinos
Inhiben, actuando en hipotlamo e hipfisis, la
liberacin de:
CRF, ACTH, -endorfina, GNRH, LH, FSH, Testosterona, Cortisol

Incrementan la secrecin
dopaminrgica local)

de

prolactina

(inhibicin

Efectos secundarios de los

analgsicos opioides
Rigidez
muscular/mioclonos

(inhibicin
Miosis

dopaminrgica

estriatal)

Altas dosis:
disminucin del
umbral convulsivo
(inhibicin de
neuronas
gabargicas
inhibitorias)

Efectos secundarios de
los analgsicos opioides
Respiracin
Depresin de centros respiratorios en tallo cerebral ( 2 )

Disminucin de frecuencia respiratoria (3-4 por minuto); respiracin

irregular
Combinacin con depresores generales del SNC: aumenta riesgo de
depresin respiratoria severa
Disminucin del reflejo de la tos: accin directa en bulbo raqudeo
Reducen secreciones bronquiales

Efectos secundarios de los

analgsicos opioides
Sistema cardiovascular
A dosis usuales, no tienen mayores

efectos cardiovasculares

Dosis elevadas: hipotensin ortosttica

Vasodilatacin perifrica
Inhibicin de los reflejos baroreceptores

Bradicardia

Piel

Dilatacin de vasos cutneos en cara, cuello y parte superior de trax

Sudoracin y prurito (liberacin local de histamina)

Propiedades farmacolgicas de los

analgsicos opioides
Tracto gastrointestinal
Nuseas, vmitos (accin en bulbo raqudeo)

Estmago, intestino delgado y grueso:

Disminuyen secreciones

Aumentan tono del esfnter anal

Tolerancia parcial (constipacin crnica)

Tracto biliar
Contrae el esfnter de Oddi
Aumenta la presin en el conducto biliar comn
Producen clicos biliares

Propiedades farmacolgicas de los

analgsicos opioides
Tracto urinario
Aumento en el volumen de la vejiga
Retencin urinaria

Tolerancia a estos efectos

Utero/parto
Prolongan el trabajo de parto:

Relajacin de la musculatura uterina

Reduccin de la cooperacin de la parturienta

Depresin respiratoria del neonato

Tolerancia y dependencia fsica

Tolerancia
Luego de uso prolongado: para lograr el mismo efecto
analgsico (efecto euforizante en uso recreacional)
Necesidad de dosis mayores
Intervalos de dosis ms cortos

Tolerancia y dependencia fsica

Abstinencia
Suspensin brusca (consumo crnico)
Administracin
de
agonistas/antagonistas
opioides mixtos a individuos bajo tratamiento con
agonistas puros
Administracin de naloxona/naltrexona a
individuos bajo tratamiento con opioides (utilidad
diagnstica)

Sndrome de Abstinencia
Sntomas
Craving
Inquietud e irritabilidad
Sensibilidad incrementada
al dolor (hiperalgesia)
Nuseas
Clicos abdominales;
dolores musculares
Disforia
Isomnio
Ansiedad

Signos

Dilatacin pupilar
Sudoracin

Piloereccin
Taquicardia
Vmito
Diarrea
Incremento en la
presin arterial
Bostezos frecuentes

Fiebre

Toxicidad aguda con opioides

Trada clnica

Miosis intensa

Coma

Depresin
respiratoria

Tratamiento
Antagonistas opioides: Naloxona; Naltrexona
Soporte cardiorespiratorio

Analgsicos opioides
Morfina
Opioide prototipo y ms ampliamente usado
Va parenteral en dolores agudos
Efecto analgsico aparece entre 20 30 min por va
i.m. o i.v. y a la hora por v.o.

v.o. en dolor crnico: 75 % de la dosis degradada en

hgado (metabolismo de primer paso)

Analgsicos opioides
Metabolismo heptico; dos metabolitos: morfina-6-glucurnido
(mayor efecto analgsico) y morfina-3-glucurnido (efecto
euforizante)
Duracin de la analgesia: 3 4 horas
Slo 1 3 % de la morfina atraviesa la barrera hematoenceflica;
gran parte de sus efectos analgsicos son ejercidos en nociceptores
perifricos

Preparados de liberacin prolongada: analgesia de 12 24 horas.

Analgsicos opioides
Codena
Buena absorcin oral
Convertido a morfina

Analgsico moderado; combinacin con AINES (aspirina,

acetaminofen, diclofenac) y cafena aumenta su eficacia clnica.
Antitusgeno: combinacin con otros antitusgenos, antihistminicos
y mucolticos-expectorantes.
Duracin de su accin: 2-4 horas

Vida media plasmtica: 2-3 horas

Analgsicos opioides
Oxicodona
Buena absorcin oral

Tratamiento del dolor moderado en combinacin con

AINES
Efecto analgsico aparece entre 10 15 min por va oral
Duracin de la analgesia: 2 4 horas

Analgsicos opioides
Dextrometorfano
Antitusgeno, solo o en combinacin con antihistamnicos, mucolticosexpectorantes.
Por s solo carece de efecto analgsico
Antagonista dbil NMDA: potencialmente til como adyuvante en el
tratamiento de dolor crnico inflamatorio y neuroptico, en combinacin con
analgsicos
No causa adiccin

Analgsicos opioides
Meperidina
Agonista ; menos potente que morfina
Buena absorcin oral; 50% degradado por metabolismo de primer
paso
Menos constipacin y retencin urinaria que otros opioides
Uso en dolor agudo

Uso prolongado: acumulacin de metabolito txico (normeperidina)

produce sndrome de agitacin motora y convulsiones

Analgsicos opioides
Difenoxilato y loperamida
Congneres de la meperidina

Antidiarreicos: reduccin local directa de peristaltismo intestinal; reduccin

de secrecin GI

Poca tolerancia a efectos constipadores; efectos adversos incluyen dolor

abdominal; casos graves, leo paraltico (loperamida)
Dosis teraputicas: no producen efectos centrales; dosis altas
producir euforia y dependencia (difenoxilato)

pueden

Pobre absorcin oral; atraviesan escasamente barrera hemato-enceflica

(loperamida)
Poco hidrosolubles; va parenteral no utilizada

Analgsicos opioides
Fentanil
Agonista opioide sinttico

Ms corta duracin de accin que meperidina.

Rigidez muscular con dosis altas (inhibicin dopaminrgica
estriatal); antagonizado por naloxona

til en estados dolorosos severos;

requerimientos de anestsicos voltiles)

anestesia (disminuye

Parches transdrmicos de liberacin prolongada: efecto analgsico

de 24-72 horas.

Analgsicos opioides
Metadona
Agonista

Eficaz como analgsico v.o. (cualitativamente similar a morfina)

Larga duracin de accin: acumulacin tisular c/administraciones
repetidas

Supresin de larga duracin del sndrome de abstinencia opioide

(morfina y herona)
Liberada lentamente despus de la suspensin de la dosis
Uso en dolor crnico, manejo de sndrome de abstinencia y
dependencia a opioides

Analgsicos opioides
Tramadol
Agonista dbil; inhibe recaptacin de noradrenalina y serotonina;
antagonista NMDA
Efectos analgsicos no son totalmente antagonizados por naloxona

Tratamiento del dolor leve a moderado (eficacia similar a morfinameperidina); diversos tipos de dolor crnico (menos efectivo)
Efectos adversos incluyen: nusea, vmito, constipacin, sudoracin;
menos depresin respiratoria que morfina
Puede disminuir umbral convulsivo (riesgo de convulsin)
Sntomas tpicos y atpicos de abstinencia (modificacin de diversos
neurotransmisores)

Antagonistas opioides
Naloxona y naltrexona
Bloqueo preferencial de receptores
Revierten efectos de opioides exgenos; efectos mnimos sobre
sistema endgeno en condiciones normales

Rebote: incremento de la frecuencia respiratoria y riesgo de

arritmias (liberacin de catecolaminas)
Naloxona: duracin de accin corta (1-4 horas)
Naltrexona: v.o.; duracin del efecto puede alcanzar las 24 horas

Antagonistas opioides
Usos clnicos
Tratamiento de la intoxicacin aguda
(principalmente depresin respiratoria)

por

opioides

Manejo de la constipacin en consumidores crnicos de

opioides
Diagnstico de dependencia a opioides: dosis bajas
subcutneas desencadenan manifestaciones de abstinencia

Tratamiento de sndromes de abuso: incluyendo alcoholismo

Table 1 Classification of evidence for drug treatments in commonly studied neuropathic pain (NP) conditions and recommendations for use. Treatments are presented in
alphabetical order. Only drugs used at repeated dosages are shown here (with the exception of treatments with longlasting effects such as capsaicin patches). Drugs marked
with an asterisk were found effective in single class II or III studies and are generally not recommended. Drugs marked with two asterisks are not yet available for use

A Diabetic neuropathy was the most studied. Only TCA, tramadol and venlafaxine were studied in non-diabetic neuropathies. B Amitriptyline, clomipramine (diabetic neuropathy), nortriptyline, desipramine,
imipramine. C Tramadol may be considered first line in patients with acute exacerbations of pain especially for the tramadol/acetaminophen combination. D Lidocaine is recommended in elderly patients (see section
2). E Cannabinoids (positive effects in MS) and lamotrigine (positive effects in CPSP but negative results in MS and SCI except in patients with incomplete lesion and brush-induced allodynia in one study based on post
hoc analysis) are proposed for refractory cases. iont., iontophoresis; CPSP, central post-stroke pain; ER, extended release; MS, multiple sclerosis; PHN, post-herpetic neuralgia; SCI, spinal cord injury; TCA, tricyclic
antidepressants; SSRI, Selective serotonin reuptake inhibitor.
Attal et al, 2010. European Journal of Neurology 17, 11131123

Primary mechanism of antidepressants effective for chronic pain

TCA: antidepresivos
tricclicos
TeCA: antidepresivos
tetracclicos
SSRI: inhibidores selectivos
de la recaptacin de
serotonina
SNRI: inhibidores de la
recaptacin de
serotonina/noradrenalina
MAOI: inhibidores de la
monoamino oxidasa

Mika et al. Pharmacological Reports, 2013, 65, 1611-1621