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Anual 2014
AMINOGLICOSIDOS
ORIGEN.
Los aminoglicsidos son de origen natural o semisintticos. El aminoglicsido ms antiguo usado
actualmente es la Estreptomicina, aislado en 1943 de una cepa de Streptomyces griseus; ste
agente no tiene el mismo espectro antimicrobiano de los otros aminoglicsidos y slo es utilizado
en el tratamiento de la tuberculosis, tularemia, plaga y ciertos tipos de endocarditis por
estreptococos o enterococos. En 1949, se descubri la Neomicina B del cultivo de Streptomices
fradiae; debido a su severa toxicidad renal y auditiva cuando se administra por va parenteral, sta
es usada slo en forma tpica, o por va oral; por esta ltima va, en forma semejante a todos los
aminoglicsidos, no es absorbida pero se obtienen efectos antibacterianos en la luz intestinal. En
1957, se obtuvo la Kanamicina, elaborada por Streptomyces kanamyceticus; tambin debido a su
toxicidad y a la emergencia de microorganismos resistentes, la kanamicina ha sido reemplazada
casi totalmente por otros aminoglicsidos desarrollados posteriormente. En 1963, se descubri la
Gentamicina, derivada del actinomiceto Micromonospora purprea y en 1970 se descubri la
Tobramicina, producida por Streptomyces tenebrarius, muy similar en actividad y toxicidad a
gentamicina. Otros aminoglicsidos son semisintticos: Paromomicina, de uso slo intestinal (deriva
de la Neomicina B); Amikacina y Dibekacina (de la Kanamicina), y Netilmicina (de la Sisomicina).
ESTRUCTURA QUMICA.
Los aminoglicsidos estn constituidos por dos o ms aminoazcares unidos por una unin
glicosdica a un ncleo de hexosa, el cual se encuentra usualmente en la posicin central. Esta
hexosa o aminociclitol puede ser estreptidina (encontrado en la estreptomicina) o 2deoxiestreptamina (en el resto de los aminoglicsidos). Estos compuestos son por lo tanto
aminociclitoles aminoglicosdicos.
CLASIFICACIN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUMICA.
De acuerdo al nmero de aminoazcares unidos al aminociclitol y a semejanzas en estructura
qumica algunos autores clasifican a los aminoglicsidos por familias.
1. Familia Neomicina (Neomicina B y Paromomicina).
2. Familias Kanamicina (Kanamicina, Amikacina, Tobramicina y Dibekacina).
3. Familia Gentamicina (Gentamicina y Netilmicina).
CLASIFICACION SEGN SU USO.1. Uso Sistmico: Estreptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Netilimicina, Amikacina,
Dibekacina.
2. Uso Intestinal: Neomicina, Paromomicina.
3. Uso Tpico: Gentamicina, Tobramicina, Neomicina, Kanamicina, Amikacina.
MECANISMO DE ACCION.
Son poderosos y rpidos BACTERICIDAS, siendo este efecto dependiente de su concentracin: a
mayor concentracin, mayor la tasa de muerte bacteriana. Adems poseen efecto postantibitico,
es decir, persistencia de actividad bactericida residual despus que la concentracin srica cae
debajo de las concentraciones inhibitorias mnimas, siendo la duracin de este efecto tambin
dependiente de su concentracin.
Los aminoglicsidos pueden actuar sobre microorganismos grampositivos y gramnegativos . En los
gramnegativos, difunden al espacio periplsmico a travs de las porinas de la membrana externa.
Luego, en ambos tipos de microorganismos, deben ser transportados a travs de la membrana
citoplasmtica por procesos activos que requieren de O2 y son dependientes del transporte de
electrones, a esta primera fase de entrada de aminoglicsidos al citoplasma se le denomina Fase I
dependiente de energa. Puede ser bloqueada o inhibida en condiciones de anaerobiosis, pH cido,
hiperosmolaridad, y por cationes divalentes (Ca y Mg). Al alcanzar el citoplasma, los aminoglicsidos
se unen a los ribosomas. El sitio primario de unin es la subunidad ribosomal 30S, aunque tambin
pueden unirse a receptores en la subunidad 50S. Ellos interfieren con la sntesis proteica en forma
irreversible, provocando: a) salida prematura de ribosomas inmaduros. b) creacin de complejos de
iniciacin anormales, c) lecturas errneas del cdigo gentico con incorporacin de aminocidos
incorrectos a las cadenas polipeptdicas y d) terminacin prematura de la traduccin del ARNm.
Parte de las protenas aberrantes producidas por estas acciones, son incorporadas a la membrana
celular, alterando su estructura y permeabilidad, lo cual favorece una entrada masiva del
aminoglicsido incrementndose sus acciones, permitiendo el escape de contenido citoplasmtico
esencial para la bacteria, producindose rpidamente el efecto letal. Esta segunda fase del
transporte de aminoglicsidos se denomina Fase II dependiente de energa.
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA.
1. Inactivacin de la droga por enzimas microbianas que fosforilan, acetilan adenilan grupos
hidroxilo o amino especficos (mecanismo ms importante). La informacin gentica para estas
enzimas es adquirida por conjugacin o por medio de plsmidos y factores de transferencia de
resistencia. La Amikacina es la menos vulnerable a estas enzimas, en consecuencia cepas
resistentes a los otros aminoglicsidos pueden ser sensibles a la amikacina.
2. Incapacidad del antibitico para penetrar el citoplasma bacteriano: falla para penetrar a travs
de los poros de la membrana externa de los gramnegativos, o a travs de la membrana
citoplasmtica o interna. Tal como se mencion, el transporte a travs de la membrana
citoplsmica es un proceso dependiente de oxgeno lo que explica la resistencia natural de las
bacterias anaerobias estrictas y las aerobias facultativas en condiciones de anaerobiosis.
3. Alteracin de la estructura ribosomal: baja la afinidad por el ribosoma bacteriano, disminuyendo
la fijacin del aminoglicsido (mecanismo menos frecuente).
FARMACOCINTICA.
Vas de administracin:
- Va oral: Se absorben muy pobremente por va oral (menos del 1%), sin embargo en ciertas
condiciones patolgicas (lceras, enfermedad inflamatoria intestinal, enterocolitis necrotizante) su
absorcin puede incrementarse.
- Instilacin en cavidades con superficies serosas y en forma tpica: puede resultar en rpida
absorcin y consiguiente toxicidad.
- Va intramuscular: Todos los aminoglicsidos se absorben rpidamente de inyeccin
intramuscular. Las concentraciones plasmticas mximas ocurren a los 30 a 90 minutos y son
similares a las observadas con la administracin EV de la misma dosis.
- Va intravenosa: son frecuentemente utilizados injustificadamente por esta va a pesar de su
excelente absorcin por va IM. Esta va debera reservarse para casos donde exista insuficiencia
circulatoria perifrica, que no garantice su absorcin IM. Deben administrarse en forma lenta (1530 minutos). Deben conocerse adems las caractersticas de solubilidad, incompatibilidad y otras
interacciones in vitro.
- Va tpica: existen preparados de administracin drmica, tica, oftlmica y pulmonar (inhalacin)
4. La mayor actividad esta dirigida contra bacilos gramnegativos aerbicos estrictos y facultativos,
especialmente Enterobacteriaceas y Ps. aeruginosa, los cuales varan en susceptibilidad a los
aminoglicsidos. Estreptomicina, Gentamicina y Tobramicina son las ms efectivas contra Y.
pestis.
5. Otros microorganismos sensibles a los aminoglicsidos son: Acinetobacter (Amikacina), Brucella
(Gentamicina), F. tularensis (Estreptomicina, Gentamicina o Tobramicina), M. tuberculosis
(estreptomicina, ms activa, y amikacina), M. avium y Nocardia asteroide (Amikacina).
6. Amikacina es la que tiene el espectro ms amplio. Es la ms activa de este grupo contra
Providencia stuartii y Citrobacter.
7. Amikacina y Netilmicina son los menos vulnerables a la inactivacin enzimtica, teniendo accin
contra algunas cepas resistentes a gentamicina y tobramicina.
8. Tobramicina y Gentamicina tienen un espectro similar. Tobramicina es ms activa contra
Pseudomona y Proteus. Gentamicina es ms activa contra Serratia. Usualmente se desarrolla
resistencia cruzada para ambas.