Sistemas de Calidad y Buenas Prcticas de

Manufactura en la Industria Farmacutica

Lucas Marletta
I Jornadas de Farmacia del Sudoeste Bonaerense, Noviembre 2008

Sistemas de Calidad y Buenas Prcticas de Manufactura

en la Industria Farmacutica
Buenas Prcticas de Manufactura (Normas GMP)
Elementos del Sistema de Calidad
El Problema de la Falsificacin de Medicamentos
Bioequivalencia y Concepto de Bio similaridad

Sistemas de Calidad

Noviembre 2008

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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

Base: Buenas Prcticas de Manufactura (GMP)

NORMAS GMP: Cuales son?
ARGENTINA: Disposicin 2819/2004 ANMAT
OMS 2003
Comunidad Europea (EC, 1998)
EE UU: FDA. CFR 21. Parte 211
PICs (Pharmaceutical Inspectors Convention scheme)
ICH (International Conference for Harmonization // Japn, USA y
Europa)
NUEVAS TENDENCIAS:
ICH Guideline Q10 Pharmaceutical Quality System
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

GMP = Buenas Prcticas de Fabricacin y Control de Medicamentos

DISMINUIR O ELIMINAR LA POSIBILIDAD DE COMETER ERRORES EN
EL DISEO, DESARROLLO, FABRICACIN, CONTROL, LIBERACIN
Y DISTRIBUCIN DEL PRODUCTO.
Por qu se requiere un sistema de calidad?
Asegurar la seguridad, calidad y eficacia del medicamento
Cumplimiento regulatorio
Para su implementacin se requiere:
Compromiso de la Gerencia
Participacin y concientizacin de todo el personal.
Capacitacin
Instalaciones adecuadas
Debe incluir compromiso de proveedores y distribuidores.
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

Base: Buenas Prcticas de Manufactura (GMP)

Normas GMP en PRODUCCIN Y DISTRIBUCIN
Manufactura: procedimientos especificados y consistentes.
Validacin: de los pasos crticos de la fabricacin y ante CAMBIOS.
Personal entrenado (entrenamiento documentado y evaluado)
Instalaciones y equipos adecuados y CALIFICADOS
Equipos, Materiales, Contenedores: Todo ROTULADO e IDENTIFICADO.
Procedimientos: ESCRITOS y APROBADOS
Registros manuales o automticos: durante la Produccin.
Desviaciones: registradas e investigadas. Sistema CAPA.
Trazabilidad de registros. Fcil acceso a los mismos.
Distribucin. RECALL
Reclamos: Respondidos, investigados y registrados. Anlisis de TENDENCIAS.
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

Base: Buenas Prcticas de Manufactura (GMP)

Normas GMP en CONTROL DE CALIDAD
Anlisis de Materias primas, mat de empaque, intermedios, granel y Producto
Terminado.
Instalaciones, instrumentos y personal CALIFICADOS
Reactivos y Estndares de Referencia: caracterizados, almacenados, rotulados
y utilizados adecuadamente.
Especificaciones y mtodos de anlisis y muestreo: ESCRITOS y APROBADOS.
Mtodos analticos VALIDADOS
Registros manuales o automticos del muestreo y anlisis
Desviaciones: registradas e investigadas. OOS (investigacin de resultados
fuera de especificacin)
Liberacin del Producto al Mercado: slo hecha por persona responsable.
Evaluacin incluye el revisado de la documentacin de Produccin.
Retencin de contramuestras (materias primas y Producto Terminado)
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Elementos del Sistema de Calidad

En la Industria Farmacutica
DOCUMENTACIN

VALIDACIN Y
CALIFICACIN

CONTROL DE
CAMBIOS

CUMPLIMIENTO
REGULATORIO
AUDITORIAS
INTERNAS

CAPACITACIN
DEL PERSONAL
CONTROL DE
CALIDAD E IPC

NORMAS GMP

INVESTIGACIN &
DESARROLLO

LIBERACIN DE
PRODUCTOS

CONTROL DE
DESVOS. Capa

RECLAMOS.
RECALL
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Elementos del Sistema de Calidad

Documentacin

La buena documentacin constituye una parte esencial del

sistema de aseguramiento de calidad.
Documentos escritos claramente, previenen errores
potencialmente generados en comunicaciones orales y
permiten la trazabilidad de la historia de cada lote.
(GMP, European Union, Ed. 1998)

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Elementos del Sistema de Calidad

Documentacin GMP: Requisitos Generales

Cumplimiento con documentacin de Registro Sanitario.
Aprobacin de Garanta de Calidad (docs. GMP crticos)
Claros, ordenados y fciles de revisar
Copia disponible en el sector de trabajo
Requisitos formales por ser Documentos Controlados

Aprobados con fecha y firma (al menos autor y revisor)

Codificacin (N y versin). Fechas de emisin y de vigencia
Historial de cambios.
Originales NO manuscritos ni con agregados posteriores a su aprobacin.
Sistema de distribucin de copias actualizadas y recuperacin de versiones
obsoletas.

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Elementos del Sistema de Calidad

Documentacin GMP: Requisitos Generales

Buenas Prcticas de Documentacin
Registros hechos en forma clara e indeleble (no Lpiz ni corrector).
Corregir slo salvando adecuadamente.
Registros deben hacerse en el momento de realizada la operacin.

Realizado por:

Fecha:

N/A
09/06/2006

Trazabilidad de todas las actividades de manufactura, control y

distribucin.
Archivo hasta al menos un ao despus de vencido el producto
elaborado con esta documentacin.
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Elementos del Sistema de Calidad

Control de Desvos. Sistema CAPA

Todos los desvos con potencial impacto en la calidad de los
productos deben ser documentados e investigados
Deben ser sometidos a la evaluacin de Garanta de Calidad la
que incluir su impacto sobre los productos involucrados.
Deben adoptarse y documentarse las medidas correctivas y/o
preventivas orientadas a eliminar en el futuro la repeticin de las
desviaciones detectadas.
Debe efectuarse un seguimiento de la implementacin de esas
medidas correctivas o preventivas (Sistema CAPA).
Debe efectuarse un anlisis de tendencia, analizando los datos de
los desvos que se produjeron durante el ao, detectar recurrencias,
procesos no robustos, oportunidades de mejora.
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Elementos del Sistema de Calidad

Control de Cambios
Sistema/Organizacin que aprueba cada cambio propuesto,
evalundolo en cuanto a su impacto en:
el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos
en la calidad, seguridad y eficacia del producto y
en los requisitos regulatorios,
determinndose y realizndosele el seguimiento a las acciones
necesarias para garantizar y documentar que luego de la
implementacin del cambio los sistemas mantienen su estado
validado y su cumplimiento regulatorio.
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

El Problema de la Falsificacin de Medicamentos

Definicin de la OMS para falsificacin de productos:
Un producto cuya presentacin ha sido deliberadamente y
engaosamente elaborada para que no refleje su real
contenido o su real origen
Posibles Falsificaciones:
- Ningn ingrediente activo
- Ingrediente activo diferente de lo declarado
- Ingrediente activo en cantidad diferente de lo declarado
- Envase falsificado
- Fecha de vencimiento alterada
- Otras, por ej: Troqueles PAMI falsificados, Contrabando de productos
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

El Problema de la Falsificacin de Medicamentos

Factores que favorecen la falsificacin

- No se necesita inversin importante y genera importantes ganancias
(especialmente en productos de alto valor)
- Quien compra, aplica o utiliza no puede distinguir fcilmente entre original y
falsificado
- Es fcil esconder y contrabandear medicamentos
- La demanda de medicamentos no decrece nunca
- Es fcil trasladar los medios de produccin
- Cadena de distribucin compleja y poco regulada
- Sistemas de regulacin ineficaces
- Sanciones insuficientes
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

El Problema de la Falsificacin de Medicamentos

Cmo proceder ante una posible falsificacin?
Informar inmediatamente al Laboratorio y/o al ANMAT (INAME):
- Brindar los datos completos de la persona o institucin que realiza el reclamo
(telfono, direccin, email, persona de contacto, etc.)
- Disponer de la/s unidad/es sospechada/s lo ms rpido posible para su
evaluacin por el rea de Calidad del Laboratorio
- Recabar informacin acerca del origen de las unidades sospechadas
(Droguera o Farmacia donde se adquiri el producto, en lo posible copia de
factura o remito)
- Mantener la confidencialidad del caso para no perjudicar las investigaciones
inmediatas.
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

El Problema de la Falsificacin de Medicamentos

Que se investiga ante una posible falsificacin?
Una vez recibida la posible unidad falsificada, deben considerarse los siguientes
puntos:
- Cadena de comercializacin / trazabilidad del lote (en lo posible hasta el
paciente mismo)
- Verificacin detallada del packaging contra muestra de referencia del lote
- Inspeccin visual del producto
- Anlisis del producto
- Si se confirma la falsificacin, inmediatamente se da aviso a ANMAT y a la
JUSTICIA, quienes definen la forma de alertar a la poblacin y pueden obligar al
laboratorio al RECALL del Lote afectado.
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

El Problema de la Falsificacin de Medicamentos

Rol de autoridades sanitarias
- Grupo de Pesquisa de Medicamentos Ilegtimos del INaMe
(Instituto Nacional de Medicamentos, ANMAT)
- Dispone de un grupo de inspectores farmacuticos que realiza
inspecciones en todo el pas para investigar ilcitos con
medicamentos
- Acta en forma conjunta con la Unidad Fiscal Patricios (CABA),
especializada en falsificacin e ilcitos con medicamentos
- Falta: legislacin con penas severas especficas para falsificadores
de medicamentos
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Falsificacin de medicamentos: Casos Reales

Productos Usados Re-llenados

Manipuleo de unidades usadas, llenndolas con agua u otro lquido. Ausencia de
principio activo y/o presencia de residuo de otros activos (ej. Antibiticos)

Estuche re-pegado,
simulando original sellado
con Tamper Evidence
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Falsificacin de medicamentos: Casos Reales

Productos Usados Re-llenados

Manipuleo de unidades usadas, llenndolas con agua u otro lquido. Ausencia de
principio activo y/o presencia de residuo de otros activos (ej. Antibiticos)

Residuo de adhesivo entre el aluminio y el

plstico del sello flip off, simulando un
cierre de seguridad. Sello plstico fijo, no
Sistemas de Calidadgira libremente como en el original.
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Falsificacin de medicamentos: Casos Reales

Estuche y contenido falsificados

Unidad completamente falsificada, estuche, vial, prospecto y etiqueta

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Falsificacin de medicamentos
Qu medidas se pueden tomar para prevenirla?
- MEDIDAS DE SEGURIDAD EN LOS PRODUCTOS
- Sellos u Hologramas de seguridad. Tintas reactivas, cdigos de seguridad secretos
- Envases con evidencia de apertura (que se destruyan al abrirlos)

- DISTRIBUCIN
- Transparencia y verticalidad en la cadena de distribucin.
- Limitacin de la venta a clientes con causas judiciales de falsificaciones u otros ilcitos
relacionados.

- TRAZABILIDAD DE LOS PRODUCTOS

- Trazabilidad por lote en toda la cadena de comercializacin hasta paciente.
- Trazabilidad unidad por unidad en productos de alto costo

- SEGUIMIENTO CON LAS AUTORIDADES DE LOS CASOS DETECTADOS

- Investigacin conjunta con ANMAT de falsificaciones de productos
- Seguimiento de las causas judiciales

- DIFUSIN DE LAS MEDIDAS PREVENTIVAS

- Comunicaciones varias a drogueras, mdicos y autoridades sanitarias
- Campaas de difusin dirigidas a pacientes y al pblico en general
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Sistemas de Calidad en la Industria Farmacutica

Bioequivalencia y Genricos
Biodisponibilidad: Es la cantidad y velocidad con que un
principio activo es absorbido desde una forma
farmacutica y se encuentra disponible en su sitio de
accin.
Bioequivalencia: Es la comparacin de las
biodisponibilidades de una especialidad medicinal tomada
como referencia y una en estudio.
Ambas deben tener una cantidad y velocidad equivalente de activo disponible en su
sitio de accin.
Se comparan los llamados parmetros farmacocinticos
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Bioequivalencia y Genricos

Productos Bioequivalentes
AUC y Cmx EQUIVALENTES
AUC: rea Bajo la curva
Concentracin/Tiempo
Cmax: Concentracin Mxima alcanzada
Tmax: Tiempo en alcanzar la
concentracin mxima

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Bioequivalencia y Genricos

Todos los medicamentos deben someterse a

estudios de Bioequivalencia?

NO
CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA (BCS)
1. ALTA SOLUBILIDAD // ALTA PERMEABILIDAD
2. BAJA SOLUBILIDAD // ALTA PERMEABILIDAD
3. ALTA SOLUBILIDAD // BAJA PERMEABILIDAD
4. BAJA SOLUBILIDAD // BAJA PERMEABILIDAD
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DISOLUCIN
IN VITRO
PODRA ACEPTARSE
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Caso especial: Productos Biolgicos

Complejidad intrnseca

Estructura
Tamao

Eritropoyetina
Aspirina

M
c
ifi
od

Estabilidad

n
i
ac

SistemasGlicosilacin,
de Calidad

Acilacin, etc.

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Desnaturalizacin, Agregacin,
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Degradacin, Oxidacin, ...

Molculas Qumicas Finas

y Productos Biolgicos
Peso Molecular (en Daltons, la unidad standard de masa molecular)
de algunas drogas conocidas

Pequeas molculas

Productos Biolgicos

metformina

166

filgastrim

18,800

rofecoxib

314

interferon

19,625

fluoxetina

346

somatotropina

22,125

ranitidina

351

interferon

22,500

paroxetina

375

eritropoyetina

30,400

simvastatina

419

drnasa

37,000

Indinavir

712

etanercept

75,000

paclitaxel

854

daclizumab

144,000

rituximab

145,000

trastuzumab

146.000

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Fuente:

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Medicamentos Biotecnolgicos: Caractersticas

Tienen probada actividad biolgica.
Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con
productos resultantes de la qumica fina)
Composicin molecular heterognea. Con un perfil de impurezas que depende
del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad
Muy sensibles a las condiciones fsicas (temperatura, pH, medio, etc.) a la accin
enzimtica durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulacin
Son generados y afectados por el material biolgico o gentico de inicio, por el
sistema de expresin, y por la microheterogenicidad celular.
Sus caractersticas estn definidas por los distintos pasos del proceso productivo
propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para
testear estabilidad, identidad de lotes y determinacin de pureza.
Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.
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AUG

Secuencia
Secuenciadel
delgen
genhumano
humano

ATG
Stop

DNA Vector

STOP

Se clona el DNA
en un vector

Es el mismo vector ?

Es la misma
secuencia gentica?

Se transfiere a una clula

Es el mismo
proceso de
fermentacin?

Expresin

Fermentacin

Es la misma lnea
celular
e.g., bacterial or mammalian
cell
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recombinante?

Downstreaming
Extraccin
Concentracin
Purificacin

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Es el mismo
control del
proceso?

Es el mismo
protocolo de
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Downstreaming?

Bio Similares
Genericos vs. Bio similares
Vencimiento de la
patente
Time

Aprobacin de genricos posible

Si son copias identicas (= igual
composicin cuali-cuantitativa):

Molcula pequea

slo se necesita prueba de igual

calidad y de bioequivalencia
no se requieren datos clinicos

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Genricos

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Bio Similares

Genricos vs. Bio similares

Vencimiento de la
patente
Time

Aprobacin de un Bio Similar es posible

Pero: no serncopias idnticas (= igual
composicin cuali-cuantitativa)
No alcanza con slo datos de
Bioequivalencia. Debe requerirse un dossier
completo de calidad, bioequivalencia, y
datos apropiados preclnicos y/o clnicos,
ambos en comparacin al producto de
referencia.

Protena

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Biosimilares (EU)
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Muchas Gracias

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